CN115297883A - 细胞渗透性环肽及其用途 - Google Patents

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CN115297883A CN202080093855.7A CN202080093855A CN115297883A CN 115297883 A CN115297883 A CN 115297883A CN 202080093855 A CN202080093855 A CN 202080093855A CN 115297883 A CN115297883 A CN 115297883A
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S·鲁宾
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Abstract

本文描述了抑制MDM2或MDM2和MDM4的环肽、含有这些环肽的药物组合物，以及使用这些环肽抑制MDM2或MDM2和MDM4的方法。

Description

细胞渗透性环肽及其用途
交叉引用
本申请要求2019年11月21日提交的美国临时申请US62/938,864和2020年7月1日提交的美国临时申请US63/047,178的权益，其各自通过引用并入本文。
发明概述
在某些实施方案中，本文公开了化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗疾病中的用途。此外，本公开涉及可用作MDM2抑制剂或MDM2/MDM4双重抑制剂的环肽、其组合物及其在治疗诸如癌症的疾病中的用途。此外，本公开内容涉及可用作MDM2抑制剂或MDM2/MDM4双重抑制剂的环肽、其组合物及其用于诱导衰老细胞死亡的用途，特别是用于治疗与衰老细胞增殖相关的疾病或病症的用途。
在一个方面，本公开提供了一种环肽，包含：
9-11个氨基酸残基，其独立地选自在生理pH下不带电荷的氨基酸残基；
第一β发夹区和第二β发夹区；
并具有以下特征之一：
至少四个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环，其中所述单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代；
至少四个氨基酸残基，其具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链，其中单环碳环和单环杂环独立地任选被取代；以及
至少三个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环。
在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续的氨基酸残基。在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe和D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe和D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip和D-NMe-Val。在一些实施方案中，对于两个连续残基，一个是D而另一个是L。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-Pro。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-NMe-Val和L-Pro。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
在一些实施方案中，第二β发夹区包含第二两个连续氨基酸残基。在一些实施方案中，第二β发夹区包含第二两个连续残基，其独立地选自：D-Pro、拟肽(peptoid)(例如，肌氨酸、N-异丙基甘氨酸、N-苄基甘氨酸、N-2-(甲氧乙基)甘氨酸等)、D-N-烷基化氨基酸和L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，第二β发夹区包含第二两个连续残基，其独立地选自：D-Pro、拟肽和L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是拟肽，另一个是L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是L-NMe-Ala，另一个是N-(2-甲氧乙基)甘氨酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-N-烷基化氨基酸，另一个是L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-NMe-Ala，另一个是L-NMe-Ala。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-N-烷基化氨基酸，另一个是拟肽。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-NMe-Ala，另一个是N-(2-甲氧乙基)甘氨酸。
在一些实施方案中，至少两个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。在一些实施方案中，至少三个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。
在一些实施方案中，环肽的分子量为800-1300Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为800-1200Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为900-1200Da。
在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环的至少四个氨基酸残基，其中所述单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个可以被取代。
在一些实施方案中，环肽的特征在于，具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸残基，其中所述单环碳环和单环杂环独立地任选被取代。在一些实施方案中，具有选自-烯烃基-(任选取代的单环碳环)和-烯烃基-(任选取代的单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸中的每一个彼此不相邻。在一些实施方案中，具有选自-烯烃基-(任选取代的单环碳环)和-烯烃基-(任选取代的单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸中的两个彼此相邻。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环的至少三个氨基酸残基。在一些实施方案中，每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
在一些实施方案中，环肽的至少三个主链氮原子是叔氮。在一些实施方案中，环肽的四个或五个主链氮原子是叔氮。在一些实施方案中，环肽的四个主链氮原子是叔氮。在一些实施方案中，环肽的五个主链氮原子是叔氮。在一些实施方案中，叔氮主链氮原子(tertiary backbone nitrogen atoms)中的一个或多个是杂环烷基环的一部分。在一些实施方案中，叔氮中的一个或多个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自：卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的一个或多个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自：卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的一个或多个叔氮具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自：卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，每个叔氮独立地由
Figure BDA0003739081430000051
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，其中
Figure BDA0003739081430000052
代表与相邻氨基酸残基的连接点。在一些实施方案中，每个叔氮独立地由
Figure BDA0003739081430000053
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，并且其中
Figure BDA0003739081430000054
表示与相邻氨基酸残基的连接点。
在一些实施方案中，环肽具有10个氨基酸残基。
在一些实施方案中，环肽由式I表示：
Figure BDA0003739081430000055
其中：
R1、R6和R8独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R4是氢或C1-4烷基，或R4和R14与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R5选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；或R5和R15与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R7选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R7和R17与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R9是氢或C1-6烷基，或R9和R19与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R10是氢或C1-4烷基，或R10和R20与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R11、R12、R13、R16和R18独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R14选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R14和R4与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R15选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R15和R5与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R17选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R17和R7与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R19选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R19和R9与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；以及
R20选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R20和R10与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式I表示：
Figure BDA0003739081430000071
其中：
R1、R6和R8独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R4是氢或C1-4烷基，或R4和R14与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R5选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；或R5和R15与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R7是氢或C1-6烷基，或R7和R17与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R9是氢或C1-6烷基，或R9和R19与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R10是氢或C1-4烷基，或R10和R20与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R11、R12、R13、R16和R18独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R14选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R14和R4与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R15选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R15和R5与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R17选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R17和R7与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R19选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R19和R9与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；和
R20选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R20和R10与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式II表示：
Figure BDA0003739081430000081
其中：
R21、R23、R26和R28独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R24是氢或C1-4烷基，或R24和R34与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R25是氢或C1-4烷基，或R25和R35与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R30是氢或C1-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R22、R27和R29独立地选自氢和C1-6烷基；
R31、R32、R33、R36和R38独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R37和R39独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R34选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R34和R24与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R35选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R35和R25与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；和
R40选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R40和R30与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式II表示：
Figure BDA0003739081430000091
其中：
R21、R23、R26和R28独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R24是氢或C1-4烷基，或R24和R34与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R25是氢或C1-4烷基，或R25和R35与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R30是氢或C1-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R22、R27和R29独立地选自氢和C1-6烷基；
R31、R32、R33、R36和R38独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R37和R39独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R34选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R34和R24与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R35选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R35和R25与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；和
R40选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R40和R30与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R31、R32、R33、R36和R38各自为氢。
在一些实施方案中，R34、R35、R37、R39和R40中的至少四个不是氢。在一些实施方案中，R34、R35、R37、R39和R40中的四个不是氢。在一些实施方案中，R34、R35、R37、R39和R40不是氢。
在一些实施方案中，R24和R34、R25和R35以及R30和R40中的至少一个与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R24和R34与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，R25和R35与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R37、R39和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R35、R37、R39和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。
在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R22、R27和R29独立地选自C1-6烷基。在一些实施方案中，R22、R27和R29选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-CH2-(C3-8碳环)和-CH2-(3-10元杂环)。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自苯甲基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基任选地被取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自：
Figure BDA0003739081430000111
在一些实施方案中，环肽由式IIa表示：
Figure BDA0003739081430000112
在一些实施方案中，环肽由式IIb表示：
Figure BDA0003739081430000113
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式III表示：
Figure BDA0003739081430000121
其中：
R41、R45、R46和R48独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R42选自氢和C1-6烷基；
R43选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R44是氢或C1-4烷基，或R44和R54与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R47选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R49是氢或C1-6烷基，或R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R50是氢或C1-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R51、R53、R56和R58独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R52和R55独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R54选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R54和R44与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R57选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R57和R47与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R59选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R59和R49与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R60选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R60和R50与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式III表示：
Figure BDA0003739081430000131
其中：
R41、R45、R46和R48独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R42选自氢和C1-6烷基；
R43选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R44是氢或C1-4烷基，或R44和R54与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R47选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R49是氢或C1-6烷基，或R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R50是氢或C1-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R51、R53、R56和R58独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R52和R55独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R54选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R54和R44与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R57选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R57和R47与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R59选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R59和R49与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R60选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R60和R50与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R51、R53、R56和R58各自为氢。
在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60中的至少四个不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60中的四个不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60不是氢。
在一些实施方案中，R44和R54以及R50和R60中的至少一个与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54与中间原子一起形成4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R55、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R52、R55、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。
在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
在一些实施方案中，R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
在一些实施方案中，R42、R47和R49独立地选自C1-6烷基。在一些实施方案中，R42、R47和R49选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-CH2-(C3-8碳环)和-CH2-(3-10元杂环)。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自苯甲基、吡啶基甲基和噻唑基甲基，其中苯基、吡啶基和噻唑基任选地被取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自：
Figure BDA0003739081430000151
在一些实施方案中，环肽由式IIIa表示：
Figure BDA0003739081430000152
在一些实施方案中，环肽由式IIIb表示：
Figure BDA0003739081430000161
其中R41'、R45'、R46'和R48'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽选自表3和表4中的那些，或其任何一种的药学上可接受的盐，
另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所述的环肽和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本公开提供了一种抑制MDM2的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的环肽。
在另一方面，本公开提供了一种抑制MDM2和MDM4的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的环肽。
在另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的环肽。
在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞白血病。在一些实施方案中，疾病或病症与衰老细胞的增殖有关。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自：2型糖尿病、亨廷顿病、非酒精性脂肪肝和高脂血症。在一些实施方案中，疾病或病症选自：心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、肺病、眼病、耳病、肾病和皮肤病。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中特别阐述。通过参考以下阐述说明性实施方案的详细描述，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，其中利用了本发明的原理，以及附图：
图1显示在MOLM-13小鼠异种移植模型中，静脉内施用化合物35后平均肿瘤体积随时间的变化。
图2显示在MOLM-13小鼠异种移植模型中，静脉内施用化合物35后治疗第13天的肿瘤体积。
图3显示在MOLM-13小鼠异种移植模型中，静脉内施用化合物35后肿瘤体积随时间的变化。
图4显示在MOLM-13小鼠异种移植模型中，静脉内施用化合物35后体重随时间的变化。
图5显示在MOLM-13小鼠异种移植模型中，静脉内施用化合物35后平均血浆浓度随时间的变化。
发明详述
小鼠双微体2同源物(MDM2)和小鼠双微体4同源物(MDM4)已显示出作为治疗各种癌症的治疗靶标的前景。MDM2和MDM4通过E3泛素连接酶活性和抑制p53转录激活，成为p53抑癌基因的负调控因子。此外，由于破坏p53和MDM2或MDM4之间的蛋白-蛋白相互作用可导致衰老细胞死亡，因此MDM2和MDM4抑制剂的开发为治疗与衰老细胞增殖相关的疾病或失调提供了机会。与衰老相关的疾病种类繁多，包括心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、肺部疾病、眼科疾病、耳部疾病、肾脏疾病和皮肤病。具体实例包括2型糖尿病、亨廷顿病、非酒精性脂肪肝和高脂血症。
环肽已成为潜在有用的MDM2和/或MDM4抑制剂。MDM2/p53蛋白-蛋白相互作用和/或MDM4/p53蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂作为癌症的潜在治疗剂是有吸引力的。β发夹区在自然界中经常被发现作为展示蛋白-蛋白识别所必需的残基的一种手段。这些天然蛋白质的β发夹区域可以通过精心设计的环肽进行模拟，从而使环肽可能用作难以接近的靶标(如MDM2和MDM4)的抑制剂。
尽管它们有望作为治疗剂，但环肽的用途可能受药代动力学特性差，特别是细胞渗透性差、溶解度低和清除率高的限制。需要具有改善的药代动力学特性(如改善的细胞渗透性)的MDM2抑制剂和MDM2/MDM4双重抑制剂用于治疗疾病。
本公开描述了克服溶解度差和细胞渗透性差的药代动力学挑战的环肽。具体而言，本公开提供了经优化以增强细胞渗透性和溶解度的环肽。
在某些实施方案中，本文公开了可用作MDM2抑制剂的环肽。在某些实施方案中，本文公开的环肽可用作MDM2/MDM4双重抑制剂。在某些实施方案中，环肽包含9-11个氨基酸，其独立地选自在生理pH下不带电荷的氨基酸残基；以及第一β发夹区和第二β发夹区。在某些实施方案中，环肽的特征还在于以下之一：至少四个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环，其中单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代；至少四个氨基酸残基，其具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链，其中单环碳环和单环杂环独立地任选被取代；以及至少三个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环。
在某些实施方案中，本文公开的环肽在生化和细胞测定中均表现出高细胞渗透性和对MDM2的有效抑制。在某些实施方案中，本文公开的环肽在生化和细胞测定中均显示出高细胞渗透性和对MDM2和MDM4的有效抑制。在某些实施方案中，本文公开的环肽具有治疗癌症的潜力。
定义
除非另外定义，本文使用的所有科技术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述/该(the)”包括复数指示，除非上下文另有明确规定。
如本文所用，氨基酸的缩写是常规的，并且可以如下：丙氨酸(A，Ala)；精氨酸(R，Arg)；天冬酰胺(N,Asn)；天冬氨酸(D,Asp)；半胱氨酸(C,Cys)；谷氨酸(E，Glu)；谷氨酰胺(Q，Gln)；甘氨酸(G，Gly)；组氨酸(H，His)；异亮氨酸(I，Ile)；亮氨酸(L，Leu)；赖氨酸(K，赖氨酸)；蛋氨酸(M，Met)；苯丙氨酸(F,Phe)；脯氨酸(P,Pro)；丝氨酸(S，Ser)；苏氨酸(T，Thr)；色氨酸(W，Trp)；酪氨酸(Y，Tyr)；缬氨酸(V，Val)。其他氨基酸包括瓜氨酸(Cit)；同型半胱氨酸(Hey)；羟脯氨酸(Hyp)；鸟氨酸(Orn)；和甲状腺素(Thx)。在生理pH下不带电荷的氨基酸的实例包括但不限于：丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
在本公开的实施方案中，包含一定数量氨基酸残基的环肽是其中环肽的主链包含所述数量的氨基酸残基的环肽。换言之，每个氨基酸残基都是内环的。例如，为了本公开的目的，以下将被认为是包含十个氨基酸残基的环肽：
Figure BDA0003739081430000191
作为另一个实例，以下也将被认为是包含十个氨基酸残基的环肽，而不是包含十一个氨基酸残基的环肽：
Figure BDA0003739081430000192
“连续的”氨基酸残基是在没有插入环内原子的情况下共价结合串联的那些内环氨基酸。以下是两个连续脯氨酸残基的实例，其中一个是D，另一个是L：
Figure BDA0003739081430000193
相反，以下是两个不连续的脯氨酸残基的示例：
Figure BDA0003739081430000194
当多个连续氨基酸残基将第一β发夹区和第二β发夹区隔开时，例如至少三个连续氨基酸，该数量是指从第一β发夹区的C端开始并于第二β发夹区的N端终止的残基数，和/或从第二β发夹区的C端开始并于第一β发夹区的N端终止的残基数。例如，以下说明了一个实施方案，其中两个β发夹区被三个连续的氨基酸残基隔开，此三个连续的氨基酸残基从第一β发夹区的C端开始并于第二β发夹区的N端终止，以及三个连续的氨基酸残基从第二β发夹区的C端开始并于第一β发夹区的N端终止：
Figure BDA0003739081430000201
对于另一个实例，以下说明了一个实施方案，其中两个β发夹区被三个连续的氨基酸残基隔开，此三个连续的氨基酸残基从第一β发夹区的C端开始并于第二β发夹区的N端终止，以及两个连续的氨基酸残基从第二β发夹区的C端开始并于第一β发夹区的N端终止：
Figure BDA0003739081430000202
“相邻”残基通过N-或C-末端彼此共价结合。彼此不相邻的氨基酸残基在N-末端和C-末端两侧具有至少一个氨基酸或其他原子将氨基酸残基与另一个隔开。例如，对于以下结构：
Figure BDA0003739081430000203
缬氨酸残基与丝氨酸残基相邻，但缬氨酸与半胱氨酸残基不相邻，而丝氨酸残基与缬氨酸和半胱氨酸残基都相邻。
当与化学部分(moiety)如烷基、烯基或炔基一起使用时，术语“Cx-y”意指包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括含有1-6个碳的直链烷基和支链烷基。术语–Cx-y烯烃基是指在烯烃基链中具有x至y个碳的取代或未取代的烯烃基链。例如-C1-6烯烃基可以选自：亚甲基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊二烯基和己烯基，其中任何一个任选被取代。
“烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基。烷基基团可以含有1-12个碳原子(例如C1-12烷基)，如1-8个碳原子(C1-8烷基)或1-6个碳原子(C1-6烷基)。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基通过单键连接到分子的其余部分。烷基任选地被一个或多个取代基(如本文所述的那些取代基)取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2三氟乙基、1,2二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。
如本文所用，术语“碳环”是指饱和的、不饱和的环或芳环，其中环的每个原子都是碳。碳环包括3-10元单环、6-12元双环、6-12元桥环和螺环。双环碳环的每个环可以选自饱和的、不饱和的环和芳环。在一个示例性实施方案中，芳环(例如苯基)可以稠合到饱和的或不饱和的环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。在化合价允许的情况下，双环碳环包括饱和的、不饱和的环和芳族双环的任何组合。双环碳环包括环尺寸的任何组合，例如，4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。
如本文所用，术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和的、不饱和的环或芳环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3-10元单环、6-12元双环和6-12元桥环。在化合价允许的情况下，双环杂环包括饱和的、不饱和的环和芳族双环的任何组合。在一个示例性实施方案中，芳环(例如吡啶基)可以稠合到饱和环或不饱和环，例如环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯。双环杂环包括环尺寸的任何组合，例如4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子的芳环。示例性的单环杂芳环是5-6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选1或2个杂原子。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、恶二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
术语“取代的”是指具有取代基的部分，该取代基取代一个或多个碳或可取代的杂原子上的氢，例如化合物的NH或NH2。应当理解，“取代”或“用…取代”包括隐含的前提条件，即这种取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，并且所述取代产生稳定的化合物，即，不会通过诸如重排、环化、消除等方式自发发生转化的化合物。在某些实施方案中，被取代是指具有取代基的部分，该取代基取代同一碳原子上的两个氢原子，如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和直链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。
在一些实施方案中，取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的任一个可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个Ra在化合价允许的情况下可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基，卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；并且其中每个Rb独立地选自直接键或直链或支链烯烃基、亚烯基或炔基链，并且每个Rc是直链或支链烯烃基、亚烯基或炔基链。
如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的其他成分相容且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂、蜡栓剂；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
如本文所用，“治疗/处理(treatment/treating)”是指用于获得关于疾病、病症或医学病症的有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可以包括例如根除或改善正在治疗的潜在疾病。此外，治疗益处可以包括例如根除或改善与潜在疾病相关的一种或多种生理症状，从而在受试者中观察到改善，尽管受试者可能仍患有潜在疾病。在某些实施方案中，为了预防益处，将组合物施用于有发生特定疾病风险的受试者，或施用于报告有疾病的一种或多种生理症状的受试者，即使该疾病的诊断可能尚未进行。通过施用本文所述的化合物进行的治疗，不需要医学专业人员的参与。
如本文所用，术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或其任何组合。
化合物
在某些方面，本公开提供了环肽。在一个方面，本公开提供了一种环肽，其包含：
9-11个氨基酸残基，其独立地选自在生理pH下不带电荷的氨基酸残基；
第一β发夹区和第二β发夹区；
并具有以下特征之一：
至少四个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环，其中所述单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代；
至少四个氨基酸残基，其具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链，其中单环碳环和单环杂环独立地任选被取代；以及
至少三个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环。
在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续的氨基酸残基。在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe和D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe和D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip和D-NMe-Val。在一些实施方案中，对于两个连续残基，一个是D而另一个是L。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-Aze。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-Pro。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pip和L-Pro。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pip和L-Aze。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pip和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-Pip和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-NMe-Val和L-Pro。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-NMe-Val和L-Aze。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-NMe-Val和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，两个连续氨基酸残基是D-NMe-Val和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
在一些实施方案中，第二β发夹区包含第二两个连续氨基酸残基。在一些实施方案中，第二β发夹区包含第二两个连续残基，其独立地选自：D-Pro、拟肽、D-N-烷基化氨基酸和L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，第二β发夹区包含第二两个连续残基，其独立地选自：D-Pro、拟肽和L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是拟肽，另一个是L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是L-NMe-Ala，另一个是N-(2-甲氧乙基)甘氨酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-Pro，另一个是拟肽。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-Pro，另一个是L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-Pro，另一个是L-NMe-Ala。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-Pro，另一个是N-(2-甲氧乙基)甘氨酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-N-烷基化氨基酸，另一个是L-N-烷基化氨基酸。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-NMe-Ala，另一个是L-NMe-Ala。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-N-烷基化氨基酸，另一个是拟肽。在一些实施方案中，对于第二两个连续残基，一个是D-NMe-Ala，另一个是N-(2-甲氧乙基)甘氨酸。
在一些实施方案中，至少两个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。在一些实施方案中，至少三个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。在一些实施方案中，两个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。在一些实施方案中，三个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。在某些实施方案中，第一β发夹区和第二β发夹区之间的连续氨基酸的数目是指从第一β发夹区的C端开始并于第二β发夹区的N端终止的氨基酸的数目。在某些实施方案中，连续氨基酸的数量是指从第二β发夹区的C端开始并于第一β发夹区的N端终止的残基的数量。在某些实施方案中，连续氨基酸的数量是指从第一β发夹区的C端开始并于第二β发夹区的N端终止的残基的数量，并且连续氨基酸的数量是指从第二β发夹区的C端开始并于第一β发夹区的N端终止的残基数，例如，从第一β发夹区的C端开始并于第二β发夹区的N端终止的三个连续氨基酸，以及从第二β发夹区的C端开始并于第一β发夹区的N端终止的三个连续的氨基酸。
在一些实施方案中，环肽的分子量为800-1300Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为800-1200Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为900-1200Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为800-900Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为900-1000Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为1000-1100Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为1100-1200Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为1200-1500Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为1200-1400Da。在一些实施方案中，环肽的分子量为1100-1300Da。
在一些实施方案中，环肽具有至少四个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环，其中单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代。在一些实施方案中，包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环的至少四个氨基酸残基彼此不相邻。在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环的四个氨基酸残基，其中单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代。在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的单环碳环的环的三个氨基酸残基和包含独立地选自任选取代的单环杂环的环的一个氨基酸残基。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个可以被取代。在一些实施方案中，任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是吡啶，其中每个环独立地任选被取代。在一些实施方案中，包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环的至少四个氨基酸残基独立地选自苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)丙氨酸和4-卤代苯丙氨酸。
在一些实施方案中，环肽具有至少四个具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链的氨基酸残基，其中单环碳环和单环杂环独立地任选被取代。在一些实施方案中，具有选自-烯烃基-(任选取代的单环碳环)和-烯烃基-(任选取代的单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸中的每一个彼此不相邻。在一些实施方案中，具有选自-烯烃基-(任选取代的单环碳环)和-烯烃基-(任选取代的单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸中的两个彼此相邻。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，环肽的特征在于，具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链的四个氨基酸残基，其中单环碳环和单环杂环独立地任选被取代。在一些实施方案中，环肽的特征在于，具有独立地选自-烯烃基-(单环碳环)的侧链的三个氨基酸和具有选自-烯烃基-(单环杂环)的侧链的一个氨基酸，其中单环碳环和单环杂环独立地任选被取代。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是吡啶，其中每个环独立地任选被取代。在一些实施方案中，具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸残基独立地选自苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)丙氨酸和4-卤代苯丙氨酸.
在一些实施方案中，环肽具有包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环的至少三个氨基酸残基。在一些实施方案中，包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环的至少三个氨基酸残基彼此不相邻。在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环的三个氨基酸残基。在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环的四个氨基酸残基。在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的苯基的环的三个氨基酸残基和包含选自任选取代的单环杂芳基的环的一个氨基酸残基。在一些实施方案中，环肽的特征在于，包含独立地选自任选取代的苯基的环的三个氨基酸残基和包含选自任选取代的吡啶的环的一个氨基酸残基。在一些实施方案中，每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，每个杂芳基环是独立地任选被取代的吡啶。在一些实施方案中，包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环的至少三个氨基酸残基独立地选自苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)丙氨酸和4-卤代苯丙氨酸。
在一些实施方案中，环肽的至少三个主链氮原子是叔氮。在一些实施方案中，环肽的四个或五个主链氮原子是叔氮。在一些实施方案中，环肽的四个主链氮原子是叔氮。在一些实施方案中，环肽的五个主链氮原子是叔氮。
在一些实施方案中，叔氮主链氮原子中的一个或多个是杂环烷基环的一部分。当两个或更多个叔氮主链氮原子是杂环烷基环的一部分时，这些环彼此不同。例如，当存在两个杂环烷基环的叔氮主链氮原子部分时，一个氮是第一脯氨酸部分的一部分，第二个氮是第二脯氨酸部分的一部分。
在一些实施方案中，一个叔氮主链氮原子是杂环烷基环的一部分。在一些实施方案中，一个叔氮主链氮原子是第一杂环烷基环的一部分，并且第二个叔氮主链氮原子是第二杂环烷基环的一部分。在一些实施方案中，一个叔氮主链氮原子是第一杂环烷基环的一部分，第二个叔氮主链氮原子是第二杂环烷基环的一部分，并且第三个叔氮主链氮原子是第三杂环烷基环的一部分。在一些实施方案中，一个叔氮主链氮原子是第一杂环烷基环的一部分，第二个叔氮主链氮原子是第二杂环烷基环的一部分，第三个叔氮主链氮原子是第三个杂环烷基环的一部分，并且第四个叔氮主链氮原子是第四个杂环烷基环的一部分。在一些实施方案中，一个叔氮主链氮原子是第一杂环烷基环的一部分，第二个叔氮主链氮原子是第二杂环烷基环的一部分，第三个叔氮主链氮原子是第三杂环烷基环的一部分，第四个叔氮主链氮原子是原子是第四个杂环烷基环的一部分，第五个叔氮主链氮原子是第五个杂环烷基环的一部分。
在一些实施方案中，一个或多个叔氮具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，一个或多个叔氮具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，一个或多个叔氮具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，一个或多个叔氮具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮之一具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮之一具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的两个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的两个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的三个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的三个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的四个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的四个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的五个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。在一些实施方案中，叔氮中的五个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。
在一些实施方案中，每个叔氮独立地由
Figure BDA0003739081430000311
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，其中
Figure BDA0003739081430000312
代表与相邻氨基酸残基的连接点。在一些实施方案中，每个叔氮独立地由
Figure BDA0003739081430000313
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，其中
Figure BDA0003739081430000314
代表与相邻氨基酸残基的连接点。在一些实施方案中，每个叔氮独立地由
Figure BDA0003739081430000315
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，并且其中
Figure BDA0003739081430000316
表示与相邻氨基酸残基的连接点。在一些实施方案中，每个叔氮独立地由
Figure BDA0003739081430000317
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，并且其中
Figure BDA0003739081430000318
表示与相邻氨基酸残基的连接点。在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000321
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000322
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000323
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000324
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000325
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000326
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000327
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000328
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA0003739081430000329
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA00037390814300003210
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA00037390814300003211
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA00037390814300003212
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA00037390814300003213
在一些实施方案中，一个或多个叔氮是
Figure BDA00037390814300003214
在一些实施方案中，环肽具有8个氨基酸残基。在一些实施方案中，环肽具有9个氨基酸残基。在一些实施方案中，环肽具有10个氨基酸残基。在一些实施方案中，环肽具有11个氨基酸残基。在一些实施方案中，环肽具有12个氨基酸残基。
在一些实施方案中，环肽由式I表示：
Figure BDA0003739081430000331
其中：
R1、R6和R8独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R4是氢或C1-4烷基，或R4和R14与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R5选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；或R5和R15与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R7选自氢；和C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；或R7和R17与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R9是氢或C1-6烷基，或R9和R19与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R10是氢或C1-4烷基，或R10和R20与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R11、R12、R13、R16和R18独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R14选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R14和R4与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R15选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R15和R5与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R17选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R17和R7与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R19选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R19和R9与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；和
R20选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R20和R10与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式I表示：
Figure BDA0003739081430000341
其中：
R1、R6和R8独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R4是氢或C1-4烷基，或R4和R14与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R5选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；或R5和R15与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R7是氢或C1-6烷基，或R7和R17与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R9是氢或C1-6烷基，或R9和R19与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R10是氢或C1-4烷基，或R10和R20与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R11、R12、R13、R16和R18独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R14选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R14和R4与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R15选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R15和R5与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R17选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R17和R7与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R19选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R19和R9与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；以及
R20选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R20和R10与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式II表示：
Figure BDA0003739081430000361
其中：
R21、R23、R26和R28独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R24是氢或C1-4烷基，或R24和R34与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R25是氢或C1-4烷基，或R25和R35与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R30是氢或C1-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R22、R27和R29独立地选自氢和C1-6烷基；
R31、R32、R33、R36和R38独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R37和R39独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R34选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R34和R24与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R35选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R35和R25与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；和
R40选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R40和R30与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式II表示：
Figure BDA0003739081430000371
其中：
R21、R23、R26和R28独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R24是氢或C1-4烷基，或R24和R34与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R25是氢或C1-4烷基，或R25和R35与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R30是氢或C1-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R22、R27和R29独立地选自氢和C1-6烷基；
R31、R32、R33、R36和R38独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R37和R39独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R34选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R34和R24与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R35选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R35和R25与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；以及
R40选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R40和R30与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R31是氢。在一些实施方案中，R32是氢。在一些实施方案中，R33是氢。在一些实施方案中，R36是氢。在一些实施方案中，R38是氢。在一些实施方案中，R31和R32各自为氢。在一些实施方案中，R31和R33各自为氢。在一些实施方案中，R31和R36各自为氢。在一些实施方案中，R31和R38各自为氢。在一些实施方案中，R32和R33各自为氢。在一些实施方案中，R32和R36各自为氢。在一些实施方案中，R32和R38各自为氢。在一些实施方案中，R33和R36各自为氢。在一些实施方案中，R33和R38各自为氢。在一些实施方案中，R36和R38各自为氢。在一些实施方案中，R31、R21和R33各自为氢。在一些实施方案中，R31、R32和R36各自为氢。在一些实施方案中，R31、R32和R38各自为氢。在一些实施方案中，R31、R33和R36各自为氢。在一些实施方案中，R31、R33和R38各自为氢。在一些实施方案中，R31、R36和R38各自为氢。在一些实施方案中，R32、R33和R36各自为氢。在一些实施方案中，R32、R33和R38各自为氢。在一些实施方案中，R32、R36和R38各自为氢。在一些实施方案中，R33、R36和R38各自为氢。在一些实施方案中，R31、R32、R33和R36各自为氢。在一些实施方案中，R31、R32、R33和R38各自为氢。在一些实施方案中，R31、R33、R36和R38各自为氢。在一些实施方案中，R31、R32、R36和R38各自为氢。在一些实施方案中，R32、R33、R36和R38各自为氢。在一些实施方案中，R31、R32、R33、R36和R38各自为氢。
在一些实施方案中，R34、R35、R37、R39和R40中的至少四个不是氢。在一些实施方案中，R34、R35、R37、R39和R40中的四个不是氢。在一些实施方案中，R34、R35、R37和R39不是氢。在一些实施方案中，R34、R35、R37和R40不是氢。在一些实施方案中，R35、R37、R39和R40不是氢。在一些实施方案中，R34、R35、R39和R40不是氢。在一些实施方案中，R34、R37、R39和R40不是氢。在一些实施方案中，R34、R35、R37、R39和R40不是氢。
在一些实施方案中，R24和R34、R25和R35以及R30和R40中的至少一个与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R24和R34、R25和R35以及R30和R40中的至少两个与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R24和R34与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，R25和R35与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，R30和R40与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，R24和R34以及R25和R35与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，R24和R34以及R30和R40与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，R25和R35以及R30和R40与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，R24和R34、R25和R35、以及R30和R40与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R37、R39和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R35、R37和R39中的每一个选自甲基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R35、R37和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R35、R39和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R35、R37、R39和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。
在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R30和R40与中间原子形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R30和R40与中间原子一起使用形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-SF5和-OCH3的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-SF5和-OCH3的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自-CHF2、-OBz、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自-CHF2、-OBz和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R22、R27和R29独立地选自C1-6烷基。在一些实施方案中，R22、R27和R29选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R22、R27和R29选自：甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一些实施方案中，R27是甲基。在一些实施方案中，R29是甲基。在一些实施方案中，R27和R29各自为甲基。
在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-C3-8碳环、-3-10元杂环、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-CH2-(C3-8碳环)和-CH2-(3-10元杂环)。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-SF5和-OCH3的取代基取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自苯甲基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-SF5和-OCH3的取代基取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自苯甲基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代。在一些实施方案中，R21、R23、R26和R28独立地选自：
Figure BDA0003739081430000411
在一些实施方案中，R21是
Figure BDA0003739081430000412
并且R23、R26和R28独立地选自
Figure BDA0003739081430000413
Figure BDA0003739081430000414
在一些实施方案中，R21是
Figure BDA0003739081430000415
R23是
Figure BDA0003739081430000416
并且R26和R28独立地选自
Figure BDA0003739081430000417
在一些实施方案中，R21是
Figure BDA0003739081430000418
R23是
Figure BDA0003739081430000419
R26是
Figure BDA00037390814300004110
并且R28是
Figure BDA00037390814300004111
在一些实施方案中，环肽由式IIa表示：
Figure BDA00037390814300004112
在一些实施方案中，环肽由式IIb表示：
Figure BDA0003739081430000421
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自：
Figure BDA0003739081430000422
在一些实施方案中，R21'是
Figure BDA0003739081430000423
并且R23'、R26'和R28'独立地选自
Figure BDA0003739081430000424
Figure BDA0003739081430000425
在一些实施方案中，R21'是
Figure BDA0003739081430000426
R23'是
Figure BDA0003739081430000427
并且R26'和R28'独立地选自
Figure BDA0003739081430000428
在一些实施方案中，R21'是
Figure BDA0003739081430000429
R23'是
Figure BDA00037390814300004210
R26'是
Figure BDA00037390814300004211
并且R28'是
Figure BDA00037390814300004212
在一些实施方案中，环肽由式IIc表示：
Figure BDA00037390814300004213
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IId表示：
Figure BDA0003739081430000431
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IIe表示：
Figure BDA0003739081430000432
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IIf表示：
Figure BDA0003739081430000441
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IIg表示：
Figure BDA0003739081430000442
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式III表示：
Figure BDA0003739081430000443
其中：
R41、R45、R46和R48独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R42选自氢和C1-6烷基；
R43选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R44是氢或C1-4烷基，或R44和R54与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R47选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R49是氢或C1-6烷基，或R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R50是氢或C1-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R51、R53、R56和R58独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R52和R55独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R54选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R54和R44与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R57选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R57和R47与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R59选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R59和R49与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R60选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R60和R50与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，环肽由式III表示：
Figure BDA0003739081430000461
其中：
R41、R45、R46和R48独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R42选自氢和C1-6烷基；
R43选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R44是氢或C1-4烷基，或R44和R54与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R47选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R49是氢或C1-6烷基，或R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R50是氢或C1-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R51、R53、R56和R58独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R52和R55独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R54选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R54和R44与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R57选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R57和R47与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R59选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R59和R49与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R60选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R60和R50与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R51是氢。在一些实施方案中，R53是氢。在一些实施方案中，R56是氢。在一些实施方案中，R58是氢。在一些实施方案中，R51和R53各自为氢。在一些实施方案中，R51和R56各自为氢。在一些实施方案中，R51和R58各自为氢。在一些实施方案中，R53和R56各自为氢。在一些实施方案中，R53和R58各自为氢。在一些实施方案中，R56和R58各自为氢。在一些实施方案中，R51、R53和R56各自为氢。在一些实施方案中，R51、R53和R58各自为氢。在一些实施方案中，R51、R56和R58各自为氢。在一些实施方案中，R53、R56和R58各自为氢。在一些实施方案中，R51、R53、R56和R58各自为氢。
在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60中的至少四个不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60中的四个不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55和R57不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55和R59不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R57和R59不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R57和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R55、R57和R59不是氢。在一些实施方案中，R52、R55、R57和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R55、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R57、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R54、R55、R57和R59不是氢。在一些实施方案中，R54、R55、R57和R60不是氢。在一些实施方案中，R54、R55、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R54、R57、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R55、R57、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60中的至少五个不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60中的五个不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57和R59不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R55、R57、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R54、R55、R57、R59和R60不是氢。在一些实施方案中，R52、R54、R55、R57、R59和R60不是氢。
在一些实施方案中，R44和R54、R47和R57、R49和R59、以及R50和R60中的至少一个与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54、R47和R57、R49和R59、以及R50和R60中的至少两个与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54以及R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54以及R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54以及R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R47和R57以及R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R47和R57以及R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R49和R59以及R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54、R47和R57、以及R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54、R47和R57、以及R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54、R49和R59、以及R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R47和R57、R49和R59以及R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R44和R54、R47和R57、R49和R59、以及R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R52、R55和R59中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R52、R55和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R52、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R55、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R52、R55、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。在一些实施方案中，R52、R55、R57、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。
在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CF3、-CHF2、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CF3、-CHF2、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60一起与中间原子形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-SF5和-OCH3的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-CF3、-CHF2、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-CF3、-CHF2、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、-CH3、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、-CH3、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-SF5和-OCH3的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，R39是任选被一个或多个独立地选自-CHF2、-OBz和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
在一些实施方案中，R42，R47和R49独立地选自C1-6烷基。在一些实施方案中，R42，R47和R49选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R42，R47和R49选自：甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一些实施方案中，R42是甲基。在一些实施方案中，R47是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R49是甲基。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，并且R49是氢。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是甲基，并且R49是氢。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是乙基，并且R49是氢。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是异丙基，并且R49是氢。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是叔丁基，R49是氢。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，并且R49是甲基。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是甲基，并且R49是甲基。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是乙基，并且R49是甲基。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是异丙基，并且R49是甲基。在一些实施方案中，R42是甲基，R47是叔丁基，并且R49是甲基。
在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自：–C3-8碳环、3-10元杂环、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-SF5和-OCH3的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自–CH2-(C3-8碳环)和–CH2-(3-10元杂环)。在一些实施方案中，R41、R45、R46和R48独立地选自：苯甲基、吡啶基甲基和噻唑基甲基，其中苯基、吡啶基和噻唑基任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3和-OCH3的取代基取代。在一些实施方案中，R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自：
Figure BDA0003739081430000521
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000522
并且R45’、R46’和R48’独立地选自
Figure BDA0003739081430000523
Figure BDA0003739081430000524
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000525
R45’是
Figure BDA0003739081430000526
R46’和R48’独立地选自
Figure BDA0003739081430000527
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000528
R45’是
Figure BDA0003739081430000529
R46’是
Figure BDA00037390814300005210
R48’是
Figure BDA0003739081430000531
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000532
R45’是
Figure BDA0003739081430000533
并且R46’和R48’独立地选自
Figure BDA0003739081430000534
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000535
R45’是
Figure BDA0003739081430000536
R46’是
Figure BDA0003739081430000537
并且R48’是
Figure BDA0003739081430000538
在一些实施方案中，环肽由式IIIa表示：
Figure BDA0003739081430000539
在一些实施方案中，环肽由式IIIb表示：
Figure BDA00037390814300005310
其中R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自任选被取代的苯基和任选被取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自：
Figure BDA00037390814300005311
Figure BDA00037390814300005312
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA00037390814300005313
并且R45’、R46’和R48’独立地选自
Figure BDA00037390814300005314
Figure BDA0003739081430000541
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000542
R45’是
Figure BDA0003739081430000543
并且R46’和R48’独立地选自
Figure BDA0003739081430000544
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000545
R45’是
Figure BDA0003739081430000546
R46’是
Figure BDA0003739081430000547
并且R48’是
Figure BDA0003739081430000548
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA0003739081430000549
R45’是
Figure BDA00037390814300005410
并且R46’和R48’独立地选自
Figure BDA00037390814300005411
在一些实施方案中，R41’是
Figure BDA00037390814300005412
R45’是
Figure BDA00037390814300005413
R46’是
Figure BDA00037390814300005414
并且R48’是
Figure BDA00037390814300005415
在一些实施方案中，环肽由IIIc表示：
Figure BDA00037390814300005416
其中R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IIId表示：
Figure BDA00037390814300005417
Figure BDA0003739081430000551
其中R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IIIe表示：
Figure BDA0003739081430000552
其中R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IIIf表示：
Figure BDA0003739081430000553
其中R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由IIIg表示：
Figure BDA0003739081430000561
其中R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽由式IIIh表示：
Figure BDA0003739081430000562
其中R41’、R45’、R46’和R48’独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，环肽选自表3和表4中的那些，或其中任一个的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于1.0x10-7cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于1.0x10-6cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于1.0x10-5cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于1.0x10-4cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于1.0x10-3cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于0.01cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于0.1cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于1.0cm S-1的细胞渗透性值。在一些实施方案中，本文公开的环肽的细胞渗透性值由Caco-2分析(assay)确定。在一些实施方案中，本文公开的环肽的细胞渗透性值由MDR1-MDCK分析确定。
在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于5.0x10-8M的溶解度值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于5.0x10-7M的溶解度值。在某些实施方案中，本文公开的环肽具有大于5.0x10-6M的溶解度值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于5.0x10-5M的溶解度值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于5.0x10-4M的溶解度值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于5.0x10-3M的溶解度值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于0.05M的溶解度值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于0.5M的溶解度值。在一些实施方案中，本文公开的环肽具有大于5.0M的溶解度值。在一些实施方案，本文公开的环肽的溶解度值由动力学溶解度分析确定。在一些实施方案中，本文公开的环肽的溶解度值由平衡溶解度分析确定。在一些实施方案中，本文公开的环肽的溶解度值由散射比浊度分析(nephelometric assay)确定。在一些实施方案中，本文公开的环肽的溶解度值由浊度分析确定。在一些实施方案中，本文公开的环肽的溶解度值由直接的UV分析确定。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。氘化形式可以通过在美国专利US5,846,514和US6,334,997中描述的步骤制备。如美国专利US5,846,514号和US6,334,997所述，氘化可以提高代谢稳定性和/或效率，从而增加药物作用的持续时间。
除非另有说明，本文所述的化合物旨在包含仅有一个或多个同位素富集原子的情况下变化的化合物。例如，除了用氘或氚取代氢、或用13C或14C富集的碳取代碳外，具有当前结构的化合物在本公开的范围内。
本文公开的化合物任选包含在一个或多个构成这种化合物的原子处的原子同位素的非天然比例。例如，这些化合物可以用同位素标记，例如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I的同位素取代都在考虑的范围。本文公开的环肽的所有同位素变体(无论是否具有放射性)都包含在本披露范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的某些或所有的1H原子被2H原子取代。含氘化合物的合成方法在本领域是已知的，仅通过非限制示例包括以下合成方法。
氘取代的化合物是使用各种方法合成的，例如，其描述于Dean,Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications ofRadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compoundsvia Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化的起始材料很容易获得，并用于本文描述的合成方法，以提供含氘化合物的合成。大量含氘的试剂和组成成分可从化学供应商(如Aldrich化学公司)商购上获得。
本文公开的环肽还包括那些化合物、其药学上可接受的盐和具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物的结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和化合物的无定形形式，以及它们的混合物。
在某些情况下，本文所述的化合物可能以非对映异构体，对映异构体或其他立体异构形式存在。本文呈现的化合物包括所有非对映异构体，对映体和差向异构体形式及其适当的混合物。立体异构体可以通过色谱法分离，或通过形成非对映异构体并通过重结晶、色谱法或其任何组合进行分离(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981，通过引用将其并入本文)。也可以通过立体选择性合成获得立体异构体。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。同样，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)一起存在。本文提出的化合物的溶剂化物形式也被认为是本文公开的。
可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和方法学是本领域已知的，包括，例如，R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(1991)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中描述的那些。
本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化，如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化步骤(例如过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层色谱法、厚层色谱法、或这些程序的组合)来实现。可以通过参考下面的示例获得合适的分离和离析程序的具体说明。然而，也可以使用其他等效的分离或离析程序。
本公开还意在涵盖所公开化合物的体内代谢产物。此类产物可以由例如主要由于酶促过程所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生。因此，本公开包括这样的化合物，其通过包括将本公开的化合物施用于哺乳动物一段足以产生其代谢产物的时间的方法而产生。此类产物通常通过以可检测剂量向动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人施用放射性标记的本公开化合物，允许有足够的时间发生新陈代谢，并将其转化产物从尿液、血液或其他生物样本分离。
药物制剂
本公开的环肽被配制在任何合适的药物制剂中。本公开的药物制剂通常包含活性成分(例如，本文公开的环肽)和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，包括但不限于：惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和助剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体或赋形剂选自：水、乙醇、甘油、壳聚糖、藻酸盐、软骨素、维生素E、矿物油和二甲亚砜(DMSO)。
药物制剂以任何合适的形式提供，其基于施用途径确定。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可以配制成用于施用于受试者的剂型。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服、静脉内、动脉内、气雾剂、肠胃外、口腔、局部、透皮、直肠、肌肉内、皮下、骨内(intraosseous)、鼻内、肺内、透粘膜、吸入和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，剂型被配制用于口服施用。例如，药物组合物可以配制成丸剂、片剂、胶囊、吸入器、液体悬浮液、液体乳剂、凝胶或粉末的形式。在一些实施方案中，药物组合物可以配制成液体、凝胶、半液体、半固体或固体形式的单位剂量。
每种环肽的施用量将取决于所治疗的哺乳动物、疾病或病症的严重程度、施用速率、环肽的特性和处方医师的判断。在一些实施方案中，有效剂量以脉冲给药方式提供(即，化合物连续几天施用，施用后连续休息几天)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服施用的药物组合物，其包含至少一种本文公开的环肽和适合于口服施用的药物赋形剂。该组合物是固体、液体、凝胶、半液体或半固体的形式。在一些实施方案中，所述组合物还包含第二试剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服施用的固体药物组合物，其包含：(i)本文公开的环肽；(ii)适合口服施用的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物还包含：(iii)第三试剂或甚至第四试剂。在一些实施方案中，每种化合物或试剂以治疗有效量存在。在其他实施方案中，一种或多种化合物或试剂以亚治疗量存在，并且化合物或试剂协同作用以提供治疗有效的药物组合物。
适用于口服施用的本公开的药物组合物可以呈现为离散剂型，如硬胶囊或软胶囊、扁囊剂、锭剂、菱形锭剂或片剂，或各自含有预定量的活性成分的液体或气溶胶喷雾剂作为粉末或颗粒、溶液或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液、或可分散粉末或颗粒、或糖浆或酏剂。此类剂型可以通过任何药学方法制备，其通常包括使活性成分与载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如果需要，将产品塑造为所需的呈现形式来制备组合物。例如，片剂可以通过压制或模塑制备，任选地与一种或多种辅料成分一起制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地与赋形剂(例如，但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合。模压片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状环肽的混合物来制备。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于注射的药物组合物，其包含本文公开的环肽和适用于注射的药物赋形剂。组合物中试剂的组分和含量如本文所述。
在某些实施方案中，其中包含本文公开的环肽用于注射施用的形式包括水性或油性混悬剂，或乳剂，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液，以及类似的药物媒介物。
盐水中的水溶液也通常用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可以例如，通过使用包衣(如卵磷脂)以在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂来保持。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。
无菌可注射溶液，通过将本文公开的环肽以所需的量与如上列举的各种其他成分(根据需要)一起掺入到合适的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，分散体是通过将各种已灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备的，其含有基础分散介质和如上列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，某些理想的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。
药物组合物也可以由本文所述的环肽和一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂适用于经皮、吸入、舌下、口腔、直肠、骨内(intraosseous)、眼内、鼻内、硬膜外或脊髓内施用。这种药物组合物的制备在本领域中是众所周知的。参见，例如，Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G,eds.,Handbook of Clinical DrugData,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002；Pratt and Taylor,eds.,Principles of DrugAction,Third Edition,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung,ed.,Basic andClinical Pharmacology,Ninth Edition,McGraw Hill,2003；Goodman and Gilman,eds.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty-Second Edition(ThePharmaceutical Press,London,1999)。
本公开还提供了试剂盒。所述试剂盒可以包括本文公开的环肽和一种或多种附加试剂，其在合适的包装中，书面材料可以包括使用说明、临床研究的讨论、副作用列表等。这样的试剂盒还可以包括这样的信息，如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的总结等，其指示或确定组合物的活性和/或优点，和/或描述剂量、施用方式、副作用、药物相互作用，或其他对医疗服务人员有用的信息。此类信息可能基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究，以及基于人体临床试验的研究。该试剂盒可以进一步包含另一种试剂。在一些实施方案中，本文公开的环肽和试剂作为分别的组合物在试剂盒内分别的容器中提供。在一些实施方案中，本文公开的环肽和试剂作为单一组合物在试剂盒的容器内提供。合适的包装和使用的附加物品(例如，用于液体制剂的量杯、箔包装以最小化暴露于空气等)是本领域已知的，并且可以包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可被提供、销售和/或推广给医务服务者，包括医生、护士、药剂师、处方人员等。在一些实施方案中，试剂盒也可以直接销售给消费者。
使用方法
一方面，本公开提供了一种抑制MDM2的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的环肽。另一方面，本公开提供了一种抑制MDM2和MDM4的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的环肽。
另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的环肽。在一些实施方案中，用于治疗疾病或病症的方法包括向所述受试者施用MDM2抑制剂。在一些实施方案中，用于治疗疾病或病症的方法包括向所述受试者施用MDM2/MDM4双重抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的环肽是MDM2抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的环肽是MDM2/MDM4双重抑制剂。
在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症选自：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞白血病。在一些实施方案中，疾病或病症与衰老细胞的增殖有关。在一些实施方案中，与衰老细胞增殖相关的疾病或病症选自：2型糖尿病、亨廷顿病、非酒精性脂肪肝和高脂血症。在一些实施方案中，与衰老细胞增殖相关的疾病或病症选自：心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、肺部疾病、眼病、耳部疾病、肾病和皮肤病。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种治疗癌症病症的方法，其中本文公开的环肽(例如，MDM2抑制剂，或MDM2/MDM4双重抑制剂)在抑制癌症细胞增殖、抑制癌细胞转移、降低与癌细胞存在相关症状的严重程度或发生率和促进对肿瘤细胞的免疫反应的一种或多种方法中有效。在一些实施方案中，所述方法包括向癌细胞施用治疗有效量的本文公开的环肽。在一些实施方案中，癌症选自：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞白血病。在一些实施方案中，本文公开的环肽是MDM2抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的环肽是MDM2/MDM4双重抑制剂。在一些实施方案中，施用发生在体外。在一些实施方案中，施用在体内进行。
如本文所用，本文公开的环肽的治疗有效量是指足以影响预期应用的量，包括但不限于本文定义的疾病治疗。在本发明主题的方法中还考虑了使用亚治疗量的本文公开的环肽来治疗预期的疾病状况。
本文所公开的环肽的施用量，将根据预期应用(体外或体内)、或受试者和所治疗的疾病状况(例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等)而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
在一些实施方案中，疗效是基于治疗增殖性病症(如癌症)的效果来测量的。一般而言，本文公开的方法和组合物关于治疗增殖性病症(例如癌症，无论是良性的还是恶性的)的疗效，可以通过该方法和组合物促进抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤的血管化、肿瘤细胞的根除、肿瘤生长速率的降低和/或至少一个肿瘤的尺寸的减小的程度来测量。本文讨论了确定疗效时要考虑的几个参数。临床医生可以为特定情况建立适当的参数组合。本文公开的方法在治疗癌症(例如，减小肿瘤大小或根除癌细胞)中的进展，可以使用任何合适的方法来确定，如目前在临床中用于跟踪肿瘤大小和癌症进展的那些方法。用于评价通过本文公开的方法和组合物治疗癌症的主要疗效参数，优选是肿瘤尺寸的减小。可以使用任何合适的技术(如尺寸测量)，或使用可用的计算机软件(如Wake Forest University开发的能够准确估计肿瘤体积的FreeFlight软件)，估计肿瘤体积来计算肿瘤大小。肿瘤大小可以通过使用例如CT、超声、SPECT、螺旋CT、MRI、拍照等肿瘤可视化来确定。在治疗期完成后手术切除肿瘤的实施方案中，肿瘤组织的存在和肿瘤大小，可以通过对待切除组织的总体分析和/或通过对切除组织的病理学分析来确定。
在一些理想的实施方案中，作为本文公开的方法和组合物的结果，肿瘤的生长是稳定的(即，一个或多个肿瘤的大小增加不超过1％、5％、10％、15％或20％，和/或不扩散)。在一些实施方案中，肿瘤稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周或更多周。在一些实施方案中，肿瘤稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月。在一些实施方案中，肿瘤稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年。优选地，本文公开的方法将肿瘤的尺寸减小至少约5％(例如，至少约10％、15％、20％或25％)。更优选地，肿瘤尺寸减小至少约30％(例如，至少约35％、40％、45％、50％、55％、60％或65％)。甚至更优选地，肿瘤尺寸减少至少约70％(例如，至少约75％、80％、85％、90％或95％)。最优选地，肿瘤被完全消除，或降低到检测水平以下。在一些实施方案中，受试者在治疗后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周或更多周保持无肿瘤(例如处于缓解期)。在一些实施方案中，受试者在治疗后保持无肿瘤至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月。在一些实施方案中，受试者在治疗后保持无肿瘤至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年。
在一些实施方案中，本文公开的方法在减小肿瘤大小方面的疗效，可以通过测量完成治疗期后手术切除的肿瘤的坏死(即死亡)组织的百分比来确定。在一些进一步的实施方案中，如果切除组织的坏死百分比大于约20％(例如，至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或100％)，更优选约90％或更大(例如，约90％、95％或100％)，则治疗是临床有效的。最优选地，切除组织的坏死百分比为100％，即不存在或检测不到肿瘤组织。
本文公开的方法的疗效可以通过一些次要参数来确定。次要参数的实例包括但不限于：新肿瘤的检测、肿瘤抗原或标志物(例如CEA、PSA或CA-125)的检测、活检、外科降级(即肿瘤从不可切除到可切除的外科阶段转变)、PET扫描、存活、疾病无进展生存、疾病进展时间、生活质量评估如临床效益反应评估等，所有这些都可以指向人类癌症的总体进展(或消退)。活检在检测组织内癌细胞的根除方面尤其有用。放射免疫检测(RAID)用于使用由肿瘤产生和/或与肿瘤(“肿瘤标志物”或“肿瘤相关抗原”)相关的标志物(抗原)的血清水平来定位和将肿瘤分期，并且可以用作治疗前诊断鉴别、治疗后复发诊断指标、治疗后疗效指标。可被评估作为疗效指标的肿瘤标志物或肿瘤相关抗原的实例，包括但不限于：癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)、CA-125、CA19-9、神经节苷脂分子(例如GM2、GD2和GD3)、MART-1、热休克蛋白(例如gp96)、唾液酸化Tn(STn)、酪氨酸酶、MUC-1、HER-2/neu、c-erb-B2、KSA、PSMA、p53、RAS、EGF-R、VEGF、MAGE和gp100。其他肿瘤相关抗原是本领域已知的。RAID技术与内窥镜检测系统相结合还可以有效地将小肿瘤与周围组织区分开来(参见例如美国专利US4,932,412)。
在另外的理想实施方案中，根据本文公开的方法治疗人类患者的癌症，由以下结果中的一个或多个证明：(a)肿瘤完全消失(即，完全响应)；(b)与治疗前的肿瘤大小相比，治疗期结束后至少4周内肿瘤大小减少约25％至约50％；(c)与治疗前的肿瘤大小相比，治疗期结束后至少4周内肿瘤大小减少至少约50％；以及(d)与治疗前的肿瘤相关抗原水平相比，治疗期结束后约4-12周，特定肿瘤相关抗原水平至少降低2％(例如，降低约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)。虽然优选肿瘤相关抗原水平至少降低2％，但肿瘤相关抗原水平的任何降低都是通过本文公开的方法治疗患者癌症的证据。例如，对于不可切除的局部晚期胰腺癌，与治疗前的CA19-9相比，疗效可以通过治疗期结束后4-12周CA19-9肿瘤相关抗原水平至少降低10％来证明。类似地，对于局部晚期直肠癌，与治疗前的CEA水平相比，疗效可以通过治疗期结束后4-12周CEA肿瘤相关抗原水平至少降低10％来证明。
关于生活质量评估，如临床效益反应评估，按照本公开治疗的疗效可以在疼痛强度、镇痛剂用量和/或远期生活质量评估评分(Karnofsky Performance Scale score)方面得到证明。替代地或另外地，人类患者中癌症的治疗由以下来证明：(a)与患者在治疗前报告的疼痛强度相比，在治疗完成后如12周内的任何连续4周期间，患者报告的疼痛强度至少降低50％(例如至少降低60％、70％、80％、90％或100％)；(b)与患者在治疗前报告的镇痛剂用量相比，在治疗完成后如12周内的任何连续4周期间，患者报告的镇痛剂用量降低至少50％(例如降低至少60％、70％、80％、90％或100％)，和/或(c)与治疗前患者报告的远期生活质量评估评分相比，在治疗期完成后如12周内的任何连续4周期间，患者报告的远期生活质量评估评分至少增加20分(例如，至少增加30分、50分、70分或90分)。
人类患者的增殖性病症(例如癌症，无论是良性的还是恶性的)的治疗，理想地由上述结果中的一个或多个(以任何组合)来证明，尽管所参考的测试和/或其他测试的可选的或附加结果可以证明疗效。
在一些实施方案中，肿瘤大小由于本文公开的方法而减小，优选地在受试者中没有显著的不良反应。采用美国国家癌症研究所(NCI)的癌症治疗评估程序(CTEP)，对不良反应进行分类或“分级”，0级代表最小的不良副作用，4级代表最严重的不良反应。理想地，本文公开的方法与最小的不良反应相关，例如，由CTEP/NCI分级的0级、1级或2级不良反应。然而，如本文所讨论的，肿瘤尺寸的减小虽然是优选的，但并不是必需的，因为尽管有肿瘤细胞被根除，肿瘤的实际大小可能不会缩小。癌细胞的根除足以实现疗效。同样，肿瘤尺寸的任何减小都足以实现治疗效果。
人类各种癌症的检测、监测和评级，进一步描述于Cancer Facts and Figures2001,American Cancer Society,New York,N.Y.，和国际专利申请WO01/24684。因此，临床医生可以使用标准测试来确定本文公开的方法的各种实施方案在治疗癌症中的功效。然而，除了肿瘤大小和扩散外，临床医生在评估疗效时也可能考虑患者的生活质量和生存率。
在一些实施方案中，本文公开的环肽的施用提供了改善的疗效。改善的疗效可以使用本领域已知的任何方法来测量，包括但不限于本文所述的那些。在一些实施方案中，改善的疗效是改善至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、100％、110％、120％、150％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、1000％或更多，使用适当的测量标准(例如肿瘤尺寸减小、肿瘤大小稳定的持续时间、无转移事件的持续时间、无病存活的持续时间)。提高的疗效还可以表示为倍数的提高，如至少约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1000倍、10000倍或更多,使用适当的测量标准(例如肿瘤尺寸减小、肿瘤大小稳定的持续时间、无转移事件的持续时间、无病存活的持续时间)。
测量MDM2和/或MDM4的生物效应的抑制，可以包括对生物样品(如来自受试者的样品)进行测定。取决于测定，可以选择多种样品中的任何一种。样品的实例包括但不限于：血液样品(例如血浆或血清)、呼出气冷凝物样品、支气管肺泡灌洗液、痰液样品、尿液样品和组织样品。
可以监测正接受本文公开的环肽治疗的受试者以确定治疗的效果，并且可以基于受试者对治疗的生理反应来调整治疗方案。例如，如果MDM2和/或MDM4抑制的生物学效应的抑制高于或低于阈值，则可以分别减少或增加给药量或给药频率。如果确定治疗有效，则该方法可进一步包括继续治疗。如果确定治疗有效，该方法可包括维持、逐渐减少、降低或停止治疗中化合物的施用量。如果确定化合物无效，该方法可以包括增加化合物在治疗中的施用量。或者，如果确定治疗无效，该方法可以包括停止治疗。在一些实施方案中，如果生物学效应的抑制高于或低于阈值，如在缺乏反应或不良反应的情况下，中止使用本文公开的环肽的治疗。生物学效应可以是多种生理指标中任何一种的变化。
通常，MDM2抑制剂是抑制MDM2的一种或多种生物学效应的化合物。MDM2的生物学效应的实例包括但不限于p53的泛素化和p53转录激活的抑制。此类生物效应可被抑制约或大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多。
通常，MDM2/MDM4双重抑制剂是抑制MDM2和MDM4的一种或多种生物学效应的化合物。MDM2和MDM4的生物学效应的实例包括但不限于p53的泛素化和p53转录激活的抑制。此类生物效应可被抑制约或大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多。
在一些其他实施方案中，本发明主题的方法可用于治疗与MDM2相关的疾病状况。任何由MDM2的异常活性或表达水平直接或间接导致的疾病状况，都可以是预期的疾病状况。在一些其他实施方案中，本发明主题的方法可用于治疗与MDM2和MDM4相关的疾病状况。由MDM2和MDM4的异常活性或表达水平直接或间接导致的任何疾病状况，都可以是预期的疾病状况。在一些实施方案中，疾病状况是增殖性病症，例如本文所述，包括但不限于癌症。在一些实施方案中，疾病状况是癌症。在一些实施方案中，癌症选自：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞白血病。
在一些实施方案中，施用本公开的化合物来治疗癌症以外的病症。在一些实施方案中，本公开的化合物诱导衰老细胞的死亡。在一些实施方案中，诱导衰老细胞死亡来治疗与衰老细胞增殖相关的病况。在一些实施方案中，施用本公开的化合物以治疗与衰老细胞增殖相关的疾病或病症。与衰老细胞增殖相关的示例性疾病或病症包括：心血管疾病、炎症或自身免疫疾病、代谢疾病、肺部疾病、眼病、耳病和皮肤病。
与衰老细胞增殖相关的心血管疾病的非限制性实例，包括但不限于：动脉粥样硬化、心绞痛、心律失常、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、颈动脉疾病、心内膜炎、冠状动脉血栓症、心肌梗塞、高血压、主动脉瘤、心脏舒张功能障碍、高胆固醇血症、高脂血症、二尖瓣脱垂、外周血管疾病、心脏抗应激、心肌纤维化、脑动脉瘤和中风。
与衰老细胞增殖相关的炎性或自身免疫性疾病的非限制性实例，包括但不限于：骨关节炎、骨质疏松症、炎性肠病和椎间盘突出。
与衰老细胞增殖相关的代谢疾病的非限制性实例，包括但不限于：糖尿病和代谢综合征。
与衰老细胞增殖相关的肺部疾病的非限制性实例，包括但不限于：特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、肺气肿、支气管扩张和肺功能丧失。
眼科疾病的非限制性实例，包括但不限于：白内障、黄斑变性、青光眼和圆锥角膜。
与衰老细胞增殖相关的耳部疾病的非限制性实例，包括但不限于传导性听力损失。
与衰老细胞增殖相关的皮肤病的非限制性实例，包括但不限于：湿疹、牛皮癣、色素沉着过度、皮肤伤口愈合受损、脱发、皮疹、特应性皮炎、荨麻疹、与光敏性或光老化相关的疾病和病症、皱纹、瘙痒、感觉迟钝、湿疹、嗜酸性皮肤病、反应性中性粒细胞皮肤病、天疱疮、类天疱疮、免疫大疱性皮肤病、皮肤纤维组织细胞增生、皮肤淋巴瘤和皮肤狼疮。
某些实施方案考虑了人类受试者，如已被诊断为患有或有风险发展或获得增殖性疾病病症的受试者。某些其他实施方案考虑了非人类受试者，例如非人类灵长类动物，如猕猴、黑猩猩、大猩猩、长尾黑颚猴、红毛猩猩、狒狒或其他非人类灵长类动物，包括本领域已知的作为临床前模型的非人类受试者。某些其他实施方案考虑了哺乳动物的非人受试者，例如小鼠、大鼠、兔、猪、绵羊、马、牛、山羊、沙鼠、仓鼠、豚鼠或其他哺乳动物。还考虑了其他实施方案，其中受试者或生物源可以是非哺乳类脊椎动物，例如，另一种高等脊椎动物，或鸟类、两栖动物或爬行类物种，或另一种受试者或生物源。在本公开的某些实施方案中，使用转基因动物。转基因动物是一种非人动物，其中动物的一个或多个细胞包括非内源性(即异源)核酸，并且作为染色体外元件存在于其细胞的一部分中或稳定整合入其种系DNA(即，在其大部分或所有细胞的基因组序列中)。
联合疗法
在一些实施方案中，本文公开了用于进一步组合治疗的方法，其中除了本文所述的环肽之外，使用了一种或多种已知调节其他途径、或相同途径的其他组分、或甚至靶蛋白的重叠组的第二试剂。一方面，此类疗法包括但不限于将包含本文所述的环肽的组合物与一种或多种化疗剂、治疗性抗体、免疫治疗剂和放射治疗组合，以在需要时提供协同作用或累积的疗效。
在一些实施方案中，本文公开了用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法和药物组合物，其包含一定量的本文描述的环肽，并组合有一定量的抗癌剂(例如，化疗剂)。许多化疗剂目前在本领域中是已知的，并且可以与本文公开的环肽组合使用。
在一些实施方案中，本文公开了一种使用本文所述环肽或药物组合物的方法，并组合有其他肿瘤治疗方法(包括手术、电离辐射、光动力疗法、或埋植剂)，例如组合有皮质类固醇、激素，或用作放射增敏剂。
实验性的
除非另有说明，所有试剂均购自商业供应商而无需进一步纯化。必要时采用标准方法进行溶剂干燥。实验部分使用以下缩写：COMU＝((1-氰基-2-乙氧基-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMSO＝二甲亚砜；Fmoc＝9-芴基甲氧羰基；HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐；HPLC＝高效液相色谱；MeOH＝甲醇；N2＝氮气；SPPS＝固相肽合成；FA＝甲酸；Xaa＝任何氨基酸；UV＝紫外线；DIC＝N,N'-二异丙基碳二亚胺；HFIP＝六氟异丙醇；MS＝质谱；FITC＝异硫氰酸荧光素；DTT＝二硫苏糖醇；MDM2＝小鼠双微体2同源物；HDM2＝人类双微体2同源物；FAM＝荧光素亚酰胺；MDM4＝小鼠双微体4同源物；HDM4＝人类双微体4同源物；FBS＝胎牛血清。
环肽合成
步骤1：加载2-氯三苯甲基树脂
将Fmoc-Xaa(10mmol)在真空干燥器中用无水硫酸钙
Figure BDA0003739081430000691
干燥过夜。将干燥的氨基酸溶解在含有DIPEA(40mmol)的干燥DCM(50mL)中，用分子筛干燥。超声处理反应混合物直至Fmoc-Xaa完全溶解。在N2气流下加入2-氯三苯甲基树脂(5g)，并将反应混合物振摇4小时。用1:2:17的MeOH/DIPEA/DMF(15mL)的溶液处理树脂，并振摇(3x15分钟)。将树脂用DMF(3x15mL)洗涤，然后用DCM(3x15mL)洗涤。通过去保护后Fmoc释放的UV定量来计算树脂负载的程度。
第2步：氨基酸偶联
将Fmoc-Xaa(4当量)、DIPEA(6当量)和HATU(3.8当量)加入到树脂的DMF(2mL)溶液中，并将反应混合物在室温下振摇1小时。树脂用DMF(3x3mL)洗涤，然后用DCM(3x3mL)洗涤。
第3步：树脂上Fmoc去保护
用20％4-甲基-哌啶的DMF(3mL)溶液处理树脂，并在室温下振摇20分钟。或者，用2％哌啶和2％DBU的DMF(3mL)溶液处理树脂，并在室温下振摇10分钟，两次。树脂用DMF(3x3mL)洗涤，然后用DCM(3x3mL)洗涤。
第4步：拟肽偶联
1M溴乙酸/0.5M DIC的2:1的DMF溶液，在室温下通过振摇20分钟活化。使所得沉淀物沉降并收集上清液，并在室温下与去保护树脂一起振摇20分钟。树脂用DMF(3x3mL)洗涤，然后用DCM(3x3mL)洗涤。用在DMF中的1M胺溶液处理树脂，并在室温下振摇1小时。
第5步：肽切割
为了切割完整的线性肽，用5倍树脂体积的30％HFIP的DCM溶液处理树脂，并振摇1小时。用5倍树脂体积的DCM洗涤树脂。用5倍树脂体积的30％HFIP的DCM溶液处理树脂，并振摇30分钟。
第6步：用COMU环化
将干燥的线性肽溶解在含有DIPEA(9当量)的MeCN(2mL)中，并将所得溶液逐滴加到含有COMU(4当量)的1:10MeCN/DCM溶液中，最终浓度为每毫升1毫克粗肽。将反应混合物在室温下振摇16小时，直到通过LCMS监测实现完全环化。真空浓缩反应混合物。
第7步：肽的纯化
COMU环化的副产物，通过在配备有Xbridge BEH C18 OBD
Figure BDA0003739081430000701
5μm、10x250 mm柱的Waters HPLC系统上进行质量导向纯化来去除，用经0.1％FA改性的H2O/MeCN洗脱。在Waters HPLC系统和配备CORTECS T3 2.7μm 4.6x50的Waters 3100质谱仪上，采用经0.1％FA改性的H2O/MeCN梯度，通过HPLC-MS分析肽纯度。
荧光偏振测定1
人MDM2(HDM2)1-116(20μL)和FITC标记的p53(18-26)分别50nM和10nM于pH7.4的10mM Tris、50mM NaCl、0.01％Tween20和1mM DTT中，被分发到不透明的黑色384孔板中。溶解在DMSO中的化合物，被针板转移(～200nL)到含有MDM2/p53溶液的384孔板中。孵育10分钟后，在配备有Fluorescein FP盒的美谷酶标仪(Molecular Devices SpectraMax)读板器上读取荧光偏振。除了单独的探针(阳性对照)和探针/MDM2(阴性对照)之外，每个板上还包括线性p53(18-26)的滴定作为附加对照。用Prism或协作药物发现(Collaborative DrugDiscovery)拟合IC50值。
荧光偏振测定2
人MDM2(HDM2)1-116(20μL)和FAM标记的RFMDYWEGL-NH2分别50nM和10nM于pH7.4的10mM Tris、50mM NaCl、0.01％Tween20和1mM DTT中，被分发到不透明的黑色384孔板中。溶解在DMSO中的化合物，被针板转移(～100-200nL)到含有MDM2/p53溶液的384孔板中。孵育60分钟后，在配备有Fluorescein FP盒的美谷酶标仪(Molecular Devices SpectraMax)读板器上读取荧光偏振。除了单独的探针(阳性对照)和探针/MDM2(阴性对照)之外，每个板上还包括线性p53(18-26)的滴定作为附加对照。使用Prism或协作药物发现(Collaborative Drug Discovery)拟合IC50值。
荧光偏振测定2
人MDM4(HDM4)1-114(20μL)和FAM标记的RFMDYWEGL-NH2分别100nM和10nM于pH7.4的10mM Tris、50mM NaCl、0.01％Tween20和1mM DTT中，被分发到不透明的黑色384孔板中。溶解在DMSO中的化合物，被针板转移(～100-200nL)到含有MDM4/p53溶液的384孔板中。孵育60分钟后，在配备有Fluorescein FP盒的美谷酶标仪读板器上读取荧光偏振。除了单独的探针(阳性对照)和探针/MDM4(阴性对照)之外，每个板上还包括线性p53(18-26)的滴定作为附加对照。使用Prism或Collaborative Drug Discovery拟合IC50值。
细胞荧光检测
MOLM-13细胞，在含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI培养基的T75培养瓶中于37℃和5％CO2下悬浮生长。在含有10％FBS的PRMI中，将40μL MOLM-13细胞以每孔1,500个细胞的密度接种到黑色、透明底部的384孔板的第1-22列中。第23和24列填充有40μL培养基作为阳性对照。将溶解在DMSO中的100nL化合物针板转移到384孔板的第3-22列中。第1列和第2列用作阴性对照孔。将板在37℃和5％CO2下孵育72小时。孵育后，给予细胞10μL在RPMI中的2mM刃天青(Resazurin)和10％FBS，并孵育3小时。在美谷酶标仪i3x读板器上读取荧光强度(激发波长＝535nm，发射波长＝585nm)。
平行人工膜渗透性测定(PAMPA)
在渗透性测定中，使用具有0.45μm疏水性Immobilon-P膜支持物(Millipore)的96孔供体板和96孔特氟龙(Teflon)受体板。通过将150μL的每种环肽溶液(10μM在pH7.4的5％DMSO/PBS中)一式三份添加到孔中来制备供体孔。制备在十二烷中的1％(w/v)的卵磷脂溶液，并在使用前超声处理5分钟。将十二烷卵磷脂溶液(5μL)应用于供体板孔中的膜支持物。通过向每个孔中加入300μL 5％DMSO/PBS(pH7.4)来制备受体板。然后将供体板放在受体板的顶部，使人造膜与下面的缓冲液接触。在供体孔上盖上盖子，用玻璃蒸发皿盖住系统，在室温下放置10小时。将湿纸巾放在腔室内以防止蒸发。
一旦测定完成，将来自供体孔和受体孔的100μL等分至96孔样品板并密封。样品在LC/MS检测器上以SIM模式进行分析，其中受体和供体浓度表示为对应于ESI+模式的(精确质量+一个质子)或ESI-模式的(精确质量-一个质子)的m/z曲线下的积分。
将LC/MS峰积分用于计算针对保留(ER)调整的平衡值：
ER＝(PAVA+PDVD)/(VA+VD)
其中PA是受体的峰积分，VA是受体的体积(cm3)，PD是供体的分析物到标准峰的峰，VD是供体的体积。
计算每个样品的透射率百分比(％T)：
％T＝(PA/ER)x100
并且，％T值被转换为与时间无关的Pe值：
Pe＝[(VAx VD)/(V0 x A x t)]x ln(1-(％T/100))
其中V0是总体积(cm3)，A是膜的可及过滤面积(0.24cm2)，以及t是孵育时间(s)。从至少三个数据点计算每种化合物的平均％T和Pe值，不包括极端偏远的渗透性值。计算平均值的标准偏差。因为在ER中考虑了回收百分比，所以在计算中假定没有化合物损失。
MOLM-13小鼠异种移植模型
110只雌性nu/nu小鼠，在左下腹侧皮下注射MOLM-13细胞(每只动物5x106个细胞，在200μL的1:1PBS/Matrigel中)。根据表1，将小鼠分成8个治疗组并施用媒介物(5％乙醇、12.5％Solutol HS、12.5％PEG300和70％50mM PBS)、依达奴林(idasanutlin)、或化合物35：
表1
组 治疗 途径 剂量(mg/kg) N 每周的治疗
1 媒介物 静脉注射(IV) 0 10 3
2 媒介物 腹膜内施用(IP) 0 10 7
3 媒介物 口服(PO) 0 10 7
4 依达奴林 口服(PO) 30 10 7
5 化合物35 静脉注射(IV) 20 10 3
6 化合物35 静脉注射(IV) 50 10 3
7 化合物35 腹膜内施用(IP) 20 10 7
8 化合物35 腹膜内施用(IP) 50 10 7
监测小鼠2周。静脉内化合物35相对于媒介物的平均肿瘤体积随时间的变化如图1所示。在治疗第13天静脉内化合物35相对于媒介物的肿瘤体积如图2所示。用静脉内化合物35治疗的每只小鼠肿瘤体积随时间的变化如图3所示。用静脉内化合物35治疗的每只小鼠体重随时间的变化如图4所示。
化合物35的药代动力学参数
用化合物35(1mg/kg)静脉内处理小鼠，并且在不同时间点采集血浆以确定药代动力学参数。平均血浆浓度随时间的变化如图5所示，获得的所有药代动力学参数概述于表2中：
表2
Figure BDA0003739081430000731
在一些实施方案中，本文所述的环肽是表3中描述的环肽：
表3
Figure BDA0003739081430000732
Figure BDA0003739081430000741
Figure BDA0003739081430000751
Figure BDA0003739081430000761
Figure BDA0003739081430000771
Figure BDA0003739081430000781
Figure BDA0003739081430000791
*:A<1.0μM；1.0μM≤B<2.5μM；2.5μM≤C<5.0μM；5.0μM≤D
**:从ChemDraw版本19.1中的化学结构生成的SMILES字符串。
在一些实施方案中，本文所述的环肽是表4中描述的环肽：
表4
Figure BDA0003739081430000792
Figure BDA0003739081430000801
Figure BDA0003739081430000811
Figure BDA0003739081430000821
Figure BDA0003739081430000831
Figure BDA0003739081430000841
*:A<25.0nM；25.0nM≤B<50.0nM；50.0nM≤C<100.0nM；100.0nM≤D
**:A<50.0nM；50.0nM≤B<100.0nM；100.0nM≤C<150.0nM；150.0nM≤D
***:从ChemDraw版本19.1中的化学结构生成的SMILES字符串。

Claims (109)

1.一种环肽，包含：
9-11个氨基酸残基，其独立地选自在生理pH下不带电荷的氨基酸残基；
第一β发夹区和第二β发夹区；
并具有以下特征之一：
至少四个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环，其中所述单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代；
至少四个氨基酸残基，其具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链，其中单环碳环和单环杂环独立地任选被取代；以及
至少三个氨基酸残基，其包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环。
2.根据权利要求1所述的环肽，其中所述第一β发夹区包含两个连续的氨基酸残基。
3.根据权利要求2所述的环肽，其中所述第一β发夹区包含两个连续的氨基酸残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe和D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。
4.根据权利要求2或3所述的环肽，其中所述第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip、L-NMe-Phe和D-NMe-Val，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
5.根据权利要求4所述的环肽，其中所述第一β发夹区包含两个连续残基，其独立地选自：L-Pro、D-Pro、L-Aze、D-Pip和D-NMe-Val。
6.根据权利要求5所述的环肽，其中对于所述两个连续残基，一个是D而另一个是L。
7.根据权利要求6所述的环肽，其中所述两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-Pro。
8.根据权利要求6所述的环肽，其中所述两个连续氨基酸残基是D-NMe-Val和L-Pro。
9.根据权利要求6所述的环肽，其中所述两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。
10.根据权利要求9所述的环肽，其中所述两个连续氨基酸残基是D-Pro和L-NMe-Phe，其中L-NMe-Phe的苯基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的环肽，其中所述第二β发夹区包含第二两个连续氨基酸残基。
12.根据权利要求11所述的环肽，其中所述第二β发夹区包含第二两个连续残基，其独立地选自：D-Pro、拟肽、D-N-烷基化氨基酸和L-N-烷基化氨基酸。
13.根据权利要求12所述的环肽，其中所述第二β发夹区包含第二两个连续残基，其独立地选自：D-Pro、拟肽和L-N-烷基化氨基酸。
14.根据权利要求13所述的环肽，其中对于所述第二两个连续残基，一个是拟肽，另一个是L-N-烷基化氨基酸。
15.根据权利要求14所述的环肽，其中对于所述第二两个连续残基，一个是L-NMe-Ala，另一个是N-(2-甲氧乙基)甘氨酸。
16.根据权利要求12所述的环肽，其中对于所述第二两个连续残基，一个是D-N-烷基化氨基酸，另一个是L-N-烷基化氨基酸。
17.根据权利要求16所述的环肽，其中对于所述第二两个连续残基，一个是D-NMe-Ala，另一个是L-NMe-Ala。
18.根据权利要求13所述的环肽，其中对于所述第二两个连续残基，一个是D-N-烷基化氨基酸并且另一个是拟肽。
19.根据权利要求18所述的环肽，其中对于所述第二两个连续残基，一个是D-NMe-Ala，另一个是N-(2-甲氧乙基)甘氨酸。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的环肽，其中至少两个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。
21.根据权利要求20所述的环肽，其中至少三个连续氨基酸将第一β发夹区与第二β发夹区隔开。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的环肽，其中所述环肽的分子量为800-1300Da。
23.根据权利要求22所述的环肽，其中所述环肽的分子量为800-1200Da。
24.根据权利要求23所述的环肽，其中所述环肽的分子量为900-1200Da。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的环肽，其特征在于，包含独立地选自任选取代的单环碳环和任选取代的单环杂环的环的至少四个氨基酸残基，其中所述单环碳环和单环杂环中的至少一个被取代。
26.根据权利要求25所述的环肽，其中所述任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。
27.根据权利要求25或26所述的环肽，其中所述任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的环肽，其中所述任选取代的单环碳环是苯基，并且任选取代的单环杂环是杂芳基环，其中至少一个苯基或杂芳基环被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的环肽，其中每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个可以被取代。
30.根据权利要求1-24中任一项所述的环肽，其特征在于，具有选自-烯烃基-(单环碳环)和-烯烃基-(单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸残基，其中所述单环碳环和单环杂环独立地任选被取代。
31.根据权利要求30所述的环肽，其中具有选自-烯烃基-(任选取代的单环碳环)和-烯烃基-(任选取代的单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸中的每一个彼此不相邻。
32.根据权利要求30或31所述的环肽，其中具有选自-烯烃基-(任选取代的单环碳环)和-烯烃基-(任选取代的单环杂环)的侧链的至少四个氨基酸中的两个彼此相邻。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的环肽，其中每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的环肽，其中每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的环肽，其中每个单环碳环是苯基，并且每个单环杂环是杂芳基环，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
36.根据权利要求30-35中任一项所述的环肽，其中每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
37.根据权利要求1-24中任一项所述的环肽，其特征在于，包含独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基的环的至少三个氨基酸残基。
38.根据权利要求37所述的环肽，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代。
39.根据权利要求37或38所述的环肽，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的环肽，其中每个苯基和杂芳基环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
41.根据权利要求37-40中任一项所述的环肽，其中每个杂芳基环独立地选自：噻吩、噻唑、恶唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑和咪唑，其中任何一个任选被一个或多个独立地选自卤素、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的环肽，其中所述环肽的至少三个主链氮原子是叔氮。
43.根据权利要求42所述的环肽，其中所述环肽的四个或五个主链氮原子是叔氮。
44.根据权利要求43所述的环肽，其中所述环肽的四个主链氮原子是叔氮。
45.根据权利要求43所述的环肽，其中所述环肽的五个主链氮原子是叔氮。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的环肽，其中所述叔氮主链氮原子中的一个或多个是杂环烷基环的一部分。
47.根据权利要求42-46中任一项所述的环肽，其中所述叔氮中的一个或多个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自：卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2。
48.根据权利要求42-47中任一项所述的环肽，其中所述叔氮中的一个或多个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自：卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。
49.根据权利要求42-48中任一项所述的环肽，其中所述叔氮中的一个或多个具有在每个叔氮处独立选择的任选取代的C1-C6烷基取代基，并且其中C1-C6烷基上的取代基独立地选自：卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2。
50.根据权利要求42-49中任一项所述的环肽，其中每个叔氮独立地由
Figure FDA0003739081420000071
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，并且其中
Figure FDA0003739081420000072
代表与相邻氨基酸残基的连接点。
51.根据权利要求42-50中任一项所述的环肽，其中每个叔氮独立地由
Figure FDA0003739081420000073
表示，其中RA是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-C6烷基，并且其中
Figure FDA0003739081420000074
表示与相邻氨基酸残基的连接点。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的环肽，其中所述环肽具有10个氨基酸残基。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的环肽，其由式I表示：
Figure FDA0003739081420000081
其中：
R1、R6和R8独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R4是氢或C1-4烷基，或R4和R14与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R5选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；或R5和R15与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R7选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R7和R17与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R9是氢或C1-6烷基，或R9和R19与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R10是氢或C1-4烷基，或R10和R20与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R11、R12、R13、R16和R18独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R14选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R14和R4与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R15选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R15和R5与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R17选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R17和R7与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R19选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R19和R9与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；以及
R20选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R20和R10与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的环肽，由式I表示：
Figure FDA0003739081420000091
其中：
R1、R6和R8独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R4是氢或C1-4烷基，或R4和R14与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R5选自氢、C1-4烷基、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；并且其中C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；或R5和R15与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R7选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R7和R17与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R9是氢或C1-6烷基，或R9和R19与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R10是氢或C1-4烷基，或R10和R20与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R11、R12、R13、R16和R18独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R14选自氢；和C1-4烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R14和R4与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R15选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R15和R5与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R17选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R17和R7与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R19选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R19和R9与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；以及
R20选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R20和R10与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的环肽，由式II表示：
Figure FDA0003739081420000111
其中：
R21、R23、R26和R28独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R24是氢或C1-4烷基，或R24和R34与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R25是氢或C1-4烷基，或R25和R35与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R30是氢或C1-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R22、R27和R29独立地选自氢和C1-6烷基；
R31、R32、R33、R36和R38独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R37和R39独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R34选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R34和R24与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R35选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R35和R25与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；以及
R40选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R40和R30与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的环肽，由式II表示：
Figure FDA0003739081420000121
其中：
R21、R23、R26和R28独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R24是氢或C1-4烷基，或R24和R34与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R25是氢或C1-4烷基，或R25和R35与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R30是氢或C1-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R22、R27和R29独立地选自氢和C1-6烷基；
R31、R32、R33、R36和R38独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R37和R39独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R34选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R34和R24与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；
R35选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R35和R25与中间原子一起形成5-7元杂环烷基；和
R40选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R40和R30与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
57.根据权利要求56所述的环肽，其中R31、R32、R33、R36和R38各自为氢。
58.根据权利要求56或57所述的环肽，其中R34、R35、R37、R39和R40中的至少四个不是氢。
59.根据权利要求58所述的环肽，其中R34、R35、R37、R39和R40中的四个不是氢。
60.根据权利要求58所述的环肽，其中R34、R35、R37、R39和R40不是氢。
61.根据权利要求56-60中任一项所述的环肽，其中R24和R34、R25和R35以及R30和R40中的至少一个与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
62.根据权利要求61所述的环肽，其中R24和R34与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。
63.根据权利要求61所述的环肽，其中R25和R35与中间原子一起形成5-6元杂环烷基。
64.根据权利要求56-63中任一项所述的环肽，其中R37、R39和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。
65.根据权利要求56-62或64中任一项所述的环肽，其中R35、R37、R39和R40中的每一个选自甲基和甲氧乙基。
66.根据权利要求56-63中任一项所述的环肽，其中R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R30和R40与中间原子一起形成5-7元杂环烷基。
67.根据权利要求66所述的环肽，其中R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
68.根据权利要求66或67所述的环肽，其中R40是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
69.根据权利要求56-63中任一项所述的环肽，其中R39是任选被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基。
70.根据权利要求56-69中任一项所述的环肽，其中R22、R27和R29独立地选自C1-6烷基。
71.根据权利要求70所述的环肽，其中R22、R27和R29选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
72.根据权利要求56-71中任一项所述的环肽，其中R21、R23、R26和R28独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。
73.根据权利要求72所述的环肽，其中R21、R23、R26和R28独立地选自-CH2-(C3-8碳环)和-CH2-(3-10元杂环)。
74.根据权利要求73所述的环肽，其中R21、R23、R26和R28独立地选自苯甲基和吡啶基甲基，其中所述苯基和吡啶基任选被取代。
75.根据权利要求74所述的环肽，其中R21、R23、R26和R28独立地选自：
Figure FDA0003739081420000151
76.根据权利要求56-75中任一项所述的环肽，其中所述化合物由式IIa表示：
Figure FDA0003739081420000152
77.根据权利要求76所述的环肽，其中所述化合物由式IIb表示：
Figure FDA0003739081420000153
其中R21'、R23'、R26'和R28'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
78.根据权利要求1-54中任一项所述的环肽，由式III表示：
Figure FDA0003739081420000161
其中：
R41、R45、R46和R48独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代；
R42选自氢和C1-6烷基；
R43选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R44是氢或C1-4烷基，或R44和R54与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R47选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R49是氢或C1-6烷基，或R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R50是氢或C1-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R51、R53、R56和R58独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R52和R55独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R54选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R54和R44与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R57选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R57和R47与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R59选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R59和R49与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R60选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R60和R50与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
79.根据权利要求1-54或78中任一项所述的环肽，由式III表示：
Figure FDA0003739081420000171
其中：
R41、R45、R46和R48独立地选自氢、-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-CH3、-CF3、-CHF2、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代；
R42选自氢和C1-6烷基；
R43选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R44是氢或C1-4烷基，或R44和R54与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R47选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-6烷基；或R47和R57与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R49是氢或C1-6烷基，或R49和R59与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R50是氢或C1-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R51、R53、R56和R58独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R52和R55独立地选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；
R54选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R54和R44与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R57选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R57和R47与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R59选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R59和R49与中间原子一起形成4-7元杂环烷基；
R60选自氢；和任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C1-4烷基；或R60和R50与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
80.根据权利要求79所述的环肽，其中R51、R53、R56和R58各自为氢。
81.根据权利要求79或80所述的环肽，其中R52、R54、R55、R57、R59和R60中的至少四个不是氢。
82.根据权利要求81所述的环肽，其中R52、R54、R55、R57、R59和R60中的四个不是氢。
83.根据权利要求81所述的环肽，其中R52、R54、R55、R57、R59和R60不是氢。
84.根据权利要求79-83中任一项所述的环肽，其中R44和R54、以及R50和R60中的至少一个与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
85.根据权利要求84所述的环肽，其中R44和R54与中间原子一起形成4-6元杂环烷基。
86.根据权利要求79-85中任一项所述的环肽，其中R55、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。
87.根据权利要求79-86中任一项所述的环肽，其中R52、R55、R59和R60中的每一个选自甲基、乙基和甲氧乙基。
88.根据权利要求79-85中任一项所述的环肽，其中R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3、-SF5和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
89.根据权利要求79-85或88中任一项所述的环肽，其中R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基，或R50和R60与中间原子一起形成4-7元杂环烷基。
90.根据权利要求89所述的环肽，其中R60是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
91.根据权利要求79-85中任一项所述的环肽，其中R59是任选被一个或多个独立地选自卤素、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-CN、-NO2、C1-4烷基、-OH、-OBz、-OCH3、-OCF3和-OCHF2的取代基取代的C2-4烷基。
92.根据权利要求79-91中任一项所述的环肽，其中R42、R47和R49独立地选自C1-6烷基。
93.根据权利要求92所述的环肽，其中R42、R47和R49选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
94.根据权利要求79-93中任一项所述的环肽，其中R41、R45、R46和R48独立地选自-(C1-4烯烃基)-(C3-8碳环)和-(C1-4烯烃基)-(3-10元杂环)，其中C3-8碳环和3-10元杂环任选被取代。
95.根据权利要求94所述的环肽，其中R41、R45、R46和R48独立地选自-CH2-(C3-8碳环)和-CH2-(3-10元杂环)。
96.根据权利要求95所述的环肽，其中R41、R45、R46和R48独立地选自苯甲基、吡啶基甲基和噻唑基甲基，其中所述苯基、吡啶基和噻唑基任选被取代。
97.根据权利要求96所述的环肽，其中R41、R45、R46和R48独立地选自：
Figure FDA0003739081420000201
98.根据权利要求79-97中任一项所述的环肽，其中所述化合物由式IIIa表示：
Figure FDA0003739081420000202
99.根据权利要求98所述的环肽，其中所述化合物由式IIIb表示：
Figure FDA0003739081420000211
其中R41'、R45'、R46'和R48'独立地选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基。
100.根据权利要求1所述的环肽，其中所述环肽选自表3和表4中的那些，或其任何一种的药学上可接受的盐。
101.一种药物组合物，包含权利要求1-100中任一项的环肽和药学上可接受的赋形剂。
102.一种抑制MDM2的方法，包括将权利要求1-100中任一项的环肽施用于有需要的受试者。
103.一种抑制MDM2和MDM4的方法，包括将权利要求1-100中任一项的环肽施用于有需要的受试者。
104.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-100中任一项所述的环肽。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述癌症选自：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞白血病。
107.根据权利要求104所述的方法，其中所述疾病或病症与衰老细胞的增殖有关。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述与衰老细胞增殖相关的疾病或病症选自：心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、肺病、眼病、耳病、肾病和皮肤病。
109.一种诱导有需要的受试者的衰老细胞死亡的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-100中任一项的环肽。
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