KR20070104941A - 탈수 축합반응에 의한 캡시노이드의 제조법, 캡시노이드의안정화 방법 및 캡시노이드 조성물 - Google Patents
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Abstract
효소를 사용한 에스테르화에 의한 캅시노이드를 제조하는 방법에서, 탈수제를 사용하지 않으면서 짧은 시간 동안에 고수율로 캡사노이드를 편리하게 수득하는 방법이 제공된다. 화학식 1의 지방산 및 화학식 2의 하이드록시메틸페놀을 용매의 부재하에 또는 저극성 용매 중에서, 촉매로서 효소를 사용하여 축합시켜, 화학식 3의 에스테르 화합물을 수득한다. 추가로, 안정화를 위하여, 화학식 4의 지방산을 화학식 3의 에스테르 화합물에 첨가한다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
상기 화학식에서, 각 기호는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
탈수 축합반응, 캡시노이드, 캡시노이드 조성물, 에스테르화, 탈수제
Description
본 발명은 탈수 축합 반응에 의한 캡시노이드(capsinoid)의 제조법, 캡시노이드의 안정화 방법 및 캡시노이드 조성물에 관한 것이다.
캡시쿰 아눔 엘.(Capsicum annuum L.)의 매운 성분인 캡사이신((E)-N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-8-메틸-6-노넨아미드)은 비만의 억제, 에너지 대사 촉진 등과 같은 생리학적 활성을 가진다. 그러나, 이의 극단적으로 강한 매운맛 때문에, 캡사이신은 제한된 양으로만 이용될 수 있고, 식품 첨가제, 약제학적 제품 등으로서 이용될 수 없다.
최근, Yazawa 등이 태국 토착종인 매우 매운 품종 CH-19의 과실로부터 선택된 맵지 않은 과실을 수년 동안 확립함으로써, 캡시쿰 아눔 엘.의 맵지 않은 품종인 CH-19 Sweet을 개발하여 보고하였다(참조문헌: Yazawa, S.; Suetome, N.; Okamoto, K.; Namiki, T. J. Japan Soc. Hort. Sci. 1989, 58, 601-607).
CH-19 Sweet는 매운맛이 없는 다량의 캡시노이드를 함유한다. 캡시노이드는 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트 및 노르디하이드로캡시에이트를 함량순으로 포함하고, 첫 번째가 가장 높으며, 다음의 구조를 가진다.
이들 캡시노이드는 캡사이신과 동일한 생리학적 활성을 가지며 매운맛이 없다. 따라서, 캡시노이드는 식품 첨가제 또는 약제학적 제품으로서 이용될 수 있다. 그러나, 천연 원료로부터 다량으로 고순도의 캡시노이드를 제조하는 것은 제한적이며, 다량으로 편리하게 캡시노이드를 제조하기 위한 새로운 합성법이 요구되어왔다.
캡시노이드의 에스테르 결합을 형성하기 위해, 바닐릴 알콜과 지방산 유도체를 축합하는 것이 일반적인 관행이다.
바닐릴 알콜은 1차 하이드록실 그룹 및 페놀 하이드록실 그룹의 두가지 반응 부위를 가진다. 염기의 존재하에서 바닐릴 알콜 및 지방산의 산성 클로라이드를 축합하는 방법(예, Kobata, K.; Todo, T.; Yazawa, S.; Iwai, K.; Watanabe, T. J. Agric. Food Chem. 1998, 46, 1695-1697)과 같은 통상적인 에스테르화 방법에 의하면, 산성 클로라이드가 1차 하이드록실 그룹 및 페놀 하이드록실 그룹 모두와 반응할 수 있으므로, 목적 캡시노이드의 수율이 낮아진다.
따라서, 통상적인 에스테르화 방법에 의한 캡시노이드의 합성을 위해서, 바닐릴 알콜의 페놀 하이드록실 그룹이 선택적으로 보호되어야 한다. 그러나, 이는 에스테르화 전 및 후에 보호 및 탈보호를 필요로 하므로, 제조에 필요한 단계의 수를 바람직하지 않게 증가시킨다. 추가로, 캡시노이드는 탈보호 동안에 불안정하고 쉽게 분해되는 문제를 수반한다.
1차 하이드록실 그룹만을 선택적으로 반응시키기 위한 방법으로서, 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응 (예, Appendino, G.; Minassi, A.; Daddario, N.; Bianchi, F.; Tron, G. C. Organic Letters 2002, 4, 3839-3841) 및 LiClO4의 이용법(Bandgar, B. P.; Kamble, V. T.; Sadavarte, V. S.; Uppalla, L. S. Synlett 2002, 735-738)이 언급될 수 있다. 전자는 반응 후에 부산물로서 트리페닐포스파인 옥사이드 및 환원된 디에틸 아조디카르복실레이트가 생겨 정제를 어렵게 한다는 점에서 결함이 있고, 후자는 본 발명자들에 의해 실험이 충실하게 반복되었지만, 논문에서 기술하는 수율을 재현할 수 없었다. 따라서, 두 가지 방법 모두 산업적인 실행에 적합하지 않다.
반면, 1차 하이드록실 그룹이 단독으로, 효소를 이용하는 에스테르화 방법에 의해 선택적으로 반응될 수 있다. 이 방법은 쉽게 이용할 수 있는 시약 및 편리한 수단이라는 점으로부터 산업적인 실행에 적합한 것으로 고려된다. 효소를 이용한 방법의 구체적 예로는 아세톤 용매 중에서 리파아제의 일종인 고정된 효소 Novozym 435 (제조원: Novozyme)를 이용하여 바닐릴 알콜과 지방산을 축합하는 방법을 포함한다(예, JP-A-2000-312598). 그러나, 효소를 이용한 반응이 에스테르화 동안 생성된 물과의 평형 반응이므로, 반응은 오랜 시간이 걸리고 수율이 약 60%로 낮다. 수율을 증가시키기 위해, 에스테르화 방향으로 평형을 전환하기 위해 출발 물질의 하나를 과량으로 이용할 수 있다. 그러나, 이는 반응 후에 남은 출발 물질을 생성 산물로부터 분리하기 위한 단계를 필요로 한다(단계를 복잡하게 함). 탈수제로서 분자체를 첨가하면, 수율은 증가하지만, 단지 약 80%까지이며, 탈수제가 여과에 의해 제거될 필요가 있다. 효소의 재사용을 위해서, 효소 및 탈수제는 반응 후에 케이크로부터 분리할 필요가 있다.
나아가, 캡시노이드는 불안정하고, 유기 용매에서 단순한 용해에 의해 분해되는 것으로 알려져 있다(예,Sutoh, K.; Kobata, K.; Watanabe, T. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 4026-4030). 따라서, 캡시노이드의 산업적 제조 후에 캡시노이드의 안정한 분리 및 보존을 위한 기술이 필요하게 되었다.
발명의 개요
그러므로 본 발명의 목적은, 탈수제를 사용하지 않으면서 짧은 시간 내에 고수율로 편리하게 캡시노이드를 제공하는, 효소를 이용한 에스테르화에 의해 캡시노이드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 생성되는 캡시노이드를 안정한 조건하에서 분리함으로써, 생산된 캡시노이드를 안정하게 보존하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 문제를 해결하기 위한 시도로 집중적인 연구를 수행하였고, 효소를 이용하는 축합반응에서, 생성된 물이 반응 혼합물로부터 빠르게 분리되어 탈수제를 사용하지 않더라도 반응을 가속화시키기 때문에, 용매의 부재하에 또는 저극성 용매 중에서의 축합반응이 짧은 시간 내에 고수율로 캡시노이드를 편리하게 제공하는 것을 발견했다. 나아가, 본 발명자는 캡시노이드와 지방산이 몇 퍼센트 공존하는 것이 캡시노이드의 안정한 분리뿐만 아니라 캡시노이드의 장기간 보존을 가능하게 한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 다음을 제공한다.
[1] 용매의 부재하에 또는 저극성 용매 중에서 촉매제로서 효소를 사용하여, 화학식 1의 지방산(이 후에 지방산 (1)로 또한 지칭됨)과 화학식 2의 하이드록시메틸페놀(이후에 하이드록시메틸페놀 (2)로 또한 지칭됨)을 축합함을 포함하여, 화학식 3의 에스테르 화합물(이후에 에스테르 화합물 (3)으로 또한 지칭될 것이다)을 제조하는 방법:
상기 화학식 1, 2 및 3에서,
R1이 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나, 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고,
R2 내지 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐옥시 그룹 또는 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐옥시 그룹이며,
이 중 R2 내지 R6 중의 하나 이상은 하이드록실 그룹이다.
[2] 상기한 [1]에 있어서, 저극성 용매가 헵탄, 헥산, 펜탄, 톨루엔, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논 및 1,2-디메톡시에탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 용매인 방법.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 하이드록시메틸페놀 (2)가 바닐릴 알코올 인 방법.
[4] 상기한 [1] 내지 [3] 중의 어느 하나에 있어서, 지방산 (1)을 하이드록시메틸페놀 (2)의 과량으로 사용하여, 축합 후 반응 혼합물 중에 지방산 (1)을 함유시키는 방법.
[5] 상기한 [1] 내지 [3] 중의 어느 하나에 있어서, 지방산 (1)과 하이드록시메틸페놀 (2)의 축합 후에, 화학식 4의 지방산(이후에 지방산 (4)로 또한 지칭됨)을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
상기 화학식 4에서,
R1'이 5 내지 25개의 탄소 원자를 가지는 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나, 5 내지 25개의 탄소 원자를 가지는 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이다.
[6] 상기한 [4]에 있어서, 축합 반응 후에, 수득된 에스테르 화합물 (3)을 지방산 (1)과의 혼합물로서 예비적으로 분리하기 위한 정제 단계를 추가로 포함하는 방법.
[7] 상기한 [5]에 있어서, 축합 반응 후에, 수득된 에스테르 화합물 (3)을 지방산 (4)와의 혼합물로서 예비적으로 분리하기 위한 정제 단계를 추가로 포함하는 방법.
[8] 상기한 [1] 내지 [7] 중의 어느 하나에 있어서, R1이 헥실 그룹, 5-메틸 헥실 그룹, 트랜스-5-메틸-3-헥세닐 그룹, 헵틸 크룹, 6-메틸헵틸 그룹, 5-메틸헵틸 그룹, 트랜스-6-메틸-4-헵테닐 그룹, 옥틸 그룹, 7-메틸옥틸 그룹, 트랜스-7-메틸-5-옥테닐 그룹, 노닐 그룹, 8-메틸노닐 그룹, 7-메틸노닐 그룹, 트랜스-8-메틸-6-노네닐 그룹, 트랜스-8-메틸-5-노네닐 그룹, 트랜스-7-메틸-5-노네닐 그룹, 데실 그룹, 9-메틸데실 그룹, 트랜스-9-메틸-7-데세닐 그룹, 트랜스-9-메틸-6-데세닐 그룹, 운데실 그룹 및 도데실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹인 방법.
[9] 상기한 [1] 내지 [8] 중의 어느 하나에 있어서, 효소가 리파아제인 방법.
[10] 상기한 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 축합을 15℃ 내지 90℃에서 수행하는 방법.
[11] 상기한 [1] 내지 [10]의 어느 하나에 있어서, 화학식 8의 에스테르 화합물(이후에 화합물 (8)로서 또한 지칭함)을 가수분해시키고, 수득된 화합물을 (A) 염기와 반응시켜 염 결정을 형성시키고 당해 결정을 이의 유리 형태로 전환시키고/시키거나 (B) 증류시킴으로써, 지방산 (1)을 수득하는 방법.
상기 화학식 8에서,
R1은 상기 정의한 것과 같고,
Rc는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹, 3급부틸 그룹, 알릴 그룹 또는 벤질 그룹이다.
[12] 상기한 [11]에 있어서, 화학식 5의 화합물(이후에 화합물 (5)로서 또한 지칭됨)을 화학식 6의 그리냐르 시약(이후에 그리냐르 시약 (6)으로 또한 지칭됨)으로 전환시키고, 그리냐르 시약 (6)을 화학식 7의 화합물(이후에 화합물 (7)로 또한 지칭됨)과 교차 결합 반응을 시킴으로써 에스테르 화합물 (8)을 수득하는 방법.
상기 화학식 5 내지 7에서,
Ra는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나 2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고,
X는 할로겐 원자이고,
Rb는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹 또는 2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹 (단, Ra 및 Rb의 탄소 원자의 합은 5 내지 25이다)이고,
Rc는 상기 정의한 것과 같고,
Y는 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 그룹, ρ-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이다.
[13] 상기한 [1] 내지 [10] 중에 있어서, 화학식 10의 지방산(이후에 지방산 (10)으로 또한 지칭됨) 및 이의 시스 이성체의 혼합물을 염기와 반응시켜 이의 염을 형성시키고, 형성된 염의 결정화도 및 용해도의 차이에 근거하여 지방산 (10)의 염을 정제한 다음, 당해 염을 이의 유리형으로 전환시킴으로써, 지방산 (1)을 수득하는 방법.
상기 화학식 10에서,
Rd 및 Re가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이고,
m 이 0 또는 1이며,
n 은 1 내지 5의 정수이다.
[14] 에스테르 화합물 (3) 및 화학식 11의 지방산(이후에 지방산 (11)로 지칭됨)을 포함하는 (단, 식물로부터의 유지 추출물이 아닌) 조성물.
상기 화학식 11에서,
R1"은 5 내지 25개의 탄소원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나, 5 내지 25개의 탄소원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이다.
[15] 상기한 [14]에 있어서, 지방산 (11)이 에스테르 화합물 (3)에 대해 0.1 wt% 내지 30 wt%의 비율로 함유되는 조성물.
[16] 상기한 [14] 또는 [15]에 있어서, 유지 조성물, 유화제, 방부제 및 항산화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 증량제 또는 담체로서 추가로 포함하는 조성물.
[17] 지방산 (4)를 첨가함으로써 에스테르 화합물 (3)의 분해를 방지함을 포함하여, 에스테르 화합물 (3)을 안정화시키는 방법.
[18] 상기한 [17]에 있어서, 지방산 (4)가 에스테르 화합물 (3)에 대해 0.1wt% 내지 30wt%의 비율을 함유되는 방법.
본 발명에 따르면, 다량의 캡시노이드가 효소를 이용하여 짧은 시간에 고수율로 편리하게 제조될 수 있다. 추가로, 탈수제 (예, 분자체 등)가 필요하지 않기 때문에, 효소는 여과에 의한 간단한 회수로 재사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 상기 반응은 소량의 효소로 고수율로 진행될 수 있다. 따라서, 효소의 양을 감소시킬 수 있고, 효소를 쉽게 회수할 수 있다. 나아가, 생성된 캡시노이드는 지방산의 공존 상태에서 분리에 의해 안정하게 수득될 수 있다. 이런 방법으로, 본 발명은 캡시노이드를 산업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 안정화 방법에 따르면, 추가로, 캡시노이드는 캡시노이드와 지방산의 공존에 의해 안정하게 보존될 수 있다.
발명을 실현하기 위한 최선의 방법
본 발명의 양태는 다음에서 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어는 다음에서 설명한다.
R1에 의해 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹" 의 " 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹"은 선형이거나 분지될 수 있다. 구체적 예로는 n-펜틸 그룹, 2급-펜틸 그룹, 3급-펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, n-헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 5-메틸헥실 그룹, 헵틸 그룹, 6-메틸헵틸 그룹, 5-메틸헵틸 그룹, 4,4-디메틸펜틸 그룹, 옥틸 그룹, 2,2,4-트리메틸펜틸 그룹, 7-메틸옥틸 그룹, 노닐 그룹, 8-메틸노닐 그룹, 7-메틸노닐 그룹, 데실 그룹, 9-메틸데실 그룹, 운데실 그룹, 도데실 그룹, 테트라데실 그룹, 헥사데실 그룹, 옥타데실 그룹, 이코실 그룹, 데코실 그룹, 펜타코실 그룹 등이 포함된다. 이들 외에, 구체적 예로로 이의 다양한 분지쇄 이성체가 포함된다. 바람직한 것은 6 내지 12개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이다.
R1으로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹"의 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹"은 선형이거나 분지 될 수 있고, 이중 결합의 수가 하나 이상일 수 있다. 구체적 예로는 펜테닐 그룹(예, 4-펜테닐 그룹, 3-펜테닐 그룹 등), 헥세닐 그룹 (예, 2-헥세닐 그룹, 4-헥세닐 그룹 등), 5-메틸-3-헥세닐 그룹, 5-메틸-4-헥세닐 그룹, 헵테닐 그룹 (예, 2-헵테닐 그룹, 3- 헵테닐 그룹, 5-헵테닐 그룹 등), 6-메틸-4-헵테닐 그룹, 옥테닐 그룹(예, 3-옥테닐 그룹, 6-옥테닐 그룹 등), 7-메틸-5-옥테닐 그룹, 노네닐 그룹(예, 3-노네닐 그룹, 7-노네닐 그룹), 8-메틸-6-노네닐 그룹, 8-메틸-5-노네닐 그룹, 7-메틸-5-노네닐 그룹, 데세닐 그룹(예, 8-데세닐 그룹 등), 9-메틸-7-데세닐 그룹, 9-메틸-6-데세닐 그룹, 운데세닐 그룹 (예, 9-운데세닐 그룹 등), 도데세닐 그룹(예, 10-도데세닐 그룹 등), 테트라데세닐 그룹, 4,8,12-테트라데카트리에닐 그룹 , 펜타데세닐 그룹(예, 13-펜타데세닐 그룹 등), 헥사데세닐 그룹, 헵타데세닐 그룹(예, 15-헵타데세닐 그룹 등), 옥타데세닐 그룹(예, 16-옥타데세닐 그룹 등), 17-노나데세닐 그룹, 이코세닐 그룹(예, 18-이코세닐 그룹 등), 헤니코세닐 그룹(예, 19-헤니코세닐 그룹 등), 도코세닐 그룹(20-도코세닐 그룹 등), 펜타코세닐 그룹 등이 포함된다. 이들 외에, 구체적 예로는 이의 다양한 분지쇄 이성체가 포함된다. 바람직한 것은 6 내지 12개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹이다. 이중 결합의 입체 구조는 트랜스 형 또는 시스 형일 수 있으며, 트랜스 형이 바람직하다.
R1이 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"의 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹" 및 R1으로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹" 의 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹은 임의로 1 내지 4개의 치환체를 가진다. 치환체로서, 알킬 그룹, 할로겐 그룹, 할로알킬 그룹, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 아실 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 머캅토 그룹 등이 언급될 수 있다. 이들 중, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹으로서, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 이소 부틸 그룹 등이 언급될 수 있다.
R1으로서, 헥실 그룹, 5-메틸헥실 그룹, 트랜스-5-메틸-3-헥세닐 그룹, 헵틸 그룹, 6-메틸헵틸 그룹, 5-메틸헵틸 그룹, 트랜스-6-메틸-4-헵테닐 그룹, 옥틸 그룹, 7-메틸옥틸 그룹, 트랜스-7-메틸-5-옥테닐 그룹, 노닐 그룹, 8-메틸노닐 그룹, 7-메틸노닐 그룹, 트랜스-8-메틸-6-노네닐 그룹, 트랜스-8-메틸-5-노네닐 그룹, 트랜스-7-메틸-5-노네닐 그룹, 데실 그룹, 9-메틸데실 그룹, 트랜스-9-메틸-7-데세닐 그룹, 트랜스-9-메틸-6-데세실 그룹, 운데실 그룹 및 도데실 그룹이 캡시노이드로서 목적 에스테르 화합물 (3)의 유용성 면에서 바람직하다.
지방산 (1)이 단일 화합물 또는 R1이 상기 정의 중에서 다양한 둘 이상의 화합물의 혼합물일 수 있으며, 바람직한 것은 단일 화합물이다. 바닐닐 알콜과 지방산의 축합 반응에 의한 캡시노이드의 합성에 의해 천연 캡시노이드의 가수분해에 의해 수득된 지방산을 이용할 때, 이러한 지방산 (1)은 트랜스-8-메틸-6-노넨산, 8-메틸노난산, 7-메틸옥탄산 등의 혼합물이다. 합성 물질 등을 이용하여 천연 존재 비를 갖는 캡시노이드 조성물을 재생산하기 위해, 본 방법에 의해 독립적으로 합성된 각각의 캡시노이드를 상기와 동일한 존재비로 혼합할 수 있다. 본 발명의 목적 은 상기와 동일한 존재 비로 상응하는 지방산 (1)의 혼합물을 이용하는 본 방법을 수행함으로써 또한 이루어질 수 있다.
R2 내지 R6으로 나타내는 "1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹"은 선형이거나 분지될 수 있다. 구체적 예로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹 등이 포함되며, 이들은 상기한 R1로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"의 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹"과 유사하다. 바람직한 것은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이다.
R2 내지 R6으로 나타내는 "2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹"은 선형이거나 분지될 수 있으며, 이중 결합의 수는 하나 이상이다. 구체적 예로는 비닐 그룹, 알릴 그룹, 프로페닐 그룹, 이소프로페닐 그룹, 부테닐 그룹 등이 포함되고, 이들은 R1로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹"의 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹"과 유사하다. 바람직한 것은 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 알케닐 그룹이다.
R2 내지 R6으로 나타내는 "2 내지 25개의 탄소 원자를 가지는 알키닐 그룹"은 선형이거나 분지될 수 있고, 3중 결합의 수는 하나 이상일 수 있다. 구체적 예로는 에티닐 그룹, 프로피닐 그룹, 펜티닐 그룹, 헥시닐 그룹, 옥티닐 그룹, 노니닐 그룹 등이 포함된다. 바람직한 것은 2 내지 12개의 탄소 원자를 가진 알키닐 그룹이다.
R2 내지 R6에 의해 나타내는 "1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹" 은 선형이거나 분지될 수 있고, 알킬 잔기가 R2 내지 R6으로 나타내는 상기한 "1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹" 과 동일한 알콕시 그룹이 예가 될 수 있다. 바람직한 것은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹이다.
R2 내지 R6으로 나타내는 "2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐옥시 그룹은 선형이거나 분지될 수 있고, 이중 결합의 수는 하나 이상일 수 있다. 이의 예로는 알케닐 잔기가 R2 내지 R6으로 나타내는 상기한 "2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹" 과 동일한 알케닐옥시 그룹이 포함된다. 바람직한 것은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시 그룹이다.
R2 내지 R6으로 나타내는 "2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐옥시 그룹"은 선형이거나 분지될 수 있고, 삼중 결합의 수는 하나 이상일 수 있다. 이의 예로는 알키닐 잔기가 R2 내지 R6에 의해 나타내어지는 상기한 "2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐 그룹" 과 유사한 알키닐옥시 그룹이 포함된다. 바람직한 것은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알키닐옥시 그룹이다.
R2 내지 R6로서, 수소 원자, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 알릴 그룹, 비닐 그룹 및 비닐옥시 그룹이 바람직하다.
R2 내지 R6 중, 이들 중 하나 이상이 하이드록실 그룹이고, R4는 바람직하게 하이드록실 그룹이다. 추가로, R2 내지 R6의 단지 하나만 하이드록실 그룹인 것이 바람직하다.
R2 내지 R6의 바람직한 조합은 R2, R5 및 R6이 수소 원자이고, R3은 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 알릴 그룹, 비닐 그룹 또는 비닐옥시 그룹이고, R4가 하이드록 실 그룹인 조합이다. 특히, 캡시노이드로서 목적 에스테르 화합물 (3)의 유용성의 측면으로부터, R3이 메톡시 그룹(예, 하이드록시메틸페놀 (2)가 바닐릴 알콜이다)인 것이 가장 바람직하다.
하이드록시메틸페놀 (2)가 상기한 정의를 가진 단일 화합물 또는 두 종류 이상의 화합물의 혼합물이며, 바람직한 것은 단일 화합물이다.
R1'으로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"은 R1에 의해 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹" 과 유사한 것들이 예가 된다.
R1'으로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹"은 R1로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹" 과 유사한 것들이 예가 된다.
R1'으로서, 헥실 그룹, 5-메틸헥실 그룹, 트랜스-5-메틸-3-헥세닐 그룹, 헵틸 그룹, 6-메틸헵틸 그룹, 5-메틸헵틸 그룹, 트랜스-6-메틸-4-헵테닐 그룹, 옥틸 그룹, 7-메틸옥틸 그룹, 트랜스-7-메틸-5-옥테닐 그룹, 노닐 그룹, 8-메틸노닐 그룹, 7-메틸노닐 그룹, 트랜스-8-메틸-6-노네닐 그룹, 트랜스-8-메틸-5-노네닐 그룹, 트랜스-7-메틸-5-노네닐 그룹, 데실 그룹, 9-메틸데실 그룹, 트랜스-9-메틸-7-데세닐 그룹, 트랜스-9-메틸-6-데세닐 그룹, 운데실 그룹 및 도데실 그룹이 바람직하고, R1'이 R1으로서 선택된 그룹과 동일한 것이 가장 바람직하다. 즉, 지방산 (1)의 R1 및 지방산 (4)의 R1'은 바람직하게 동일 그룹이다.
R"로서 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"은 R1으로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"과 유사한 것들이 예가 될 수 있다.
R"로서 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹"은 R1으로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹"과 유사한 것들이 예가 될 수 있다.
R1"으로서, 헥실 그룹, 5-메틸헥실 그룹, 트랜스-5-메틸-3-헥세닐 그룹, 헵틸 그룹, 6-메틸헵틸 그룹, 5-메틸헵틸 그룹, 트랜스-6-메틸-4-헵테닐 그룹, 옥틸 그룹, 7-메틸옥틸 그룹, 트랜스-7-메틸-5-옥테닐 그룹, 노닐 그룹, 8-메틸노닐 그룹, 7-메틸노닐 그룹, 트랜스-8-메틸-6-노네닐 그룹, 트랜스-8-메틸-5-노네닐 그룹, 트랜스-7-메틸-5-노네닐 그룹, 데실 그룹, 9-메틸데실 그룹, 트랜스-9-메틸-7-데세닐 그룹, 트랜스-9-메틸-6-데세닐 그룹, 운데실 그룹 및 도데실 그룹이 바람직하고, R1"는 R1으로서 선택된 그룹과 동일한 것이 가장 바람직하다. 즉, 지방산 (1)의 R1 및 지방산 (11)의 R"는 바람직하게 같은 그룹이다.
본 발명은, 용매의 부재하에 또는 저극성 용매 중에서 촉매로서 효소를 사용하여 지방산 (1)과 하이드록시메틸페놀 (2)을 축합하는 것을 특색으로 포함하는 에스테르 화합물 (3)의 제조법을 제공한다.
용매의 부재하에 또는 저극성 용매(물과 혼화되지 않거나 물과 거의 혼화되지 않는, 예, 톨루엔 등)중에서 수행되는 본 발명의 방법에 따르면, 하이드록시메틸페놀 (2)(예, 바닐릴 알콜)을 완전히 용해시킬 수 있는 고극성 용매(물과 혼화되는, 예, 아세톤, 디옥산 등)의 사용을 반드시 요구하는 축합 반응을 촉진하기 위해 알려진 방법과 달리, 생성된 물이 반응 혼합물로부터 빠르게 분리되기 때문에, 반응은 탈수제를 사용하지 않아도 촉진될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 다음의 관점에서 공지된 방법보다 뛰어나다.
(ⅰ) 축합 반응에 의해 생성된 물이 반응 혼합물로부터 빠르게 분리되고 반응계에서 제거되기 때문에, 평형이 에스테르 생산 쪽으로 전환되고 전환 비율이 유리하게 높아진다. 따라서, 이는 출발 물질 중 어느 하나를 과량으로 요구하지 않으며, 출발 물질보다 몇 배나 많은 중량의 과량의 효소 촉매를 또한 요구하지 않는다.
(ⅱ) 축합 반응에 의해 생성된 물의 스캐빈져(scavenger) (예, 탈수제)로서 분자체의 첨가가 필요하지 않으므로, 효소는 여과 후 분자체로부터 분리할 필요가 없으며. 효소는 쉽게 재사용할 수 있다.
(ⅲ) 전환 비율(수율)이 높고 부산물이 없기 때문에, 여과에 의해 효소 촉매를 제거하기 위해 반응 완료 후 저극성 용매를 첨가하고 여과액을 농축하거나 또는 효소 촉매의 제거 후 분할하고 유기층을 농축함을 포함하는 편리한 후처리 단독으로, 크로마토그래피에 의한 여과없이, 양질의 목적 생산물이 수득될 수 있다.
본 발명에서 사용될 지방산은 시판될 수 있거나 공지된 방법(예, Kaga, H.; Goto, K.; Takahashi, T.; Hino, M.; Tokuhashi, T.; Orito, K. Tetrahedron 1996, 52, 8451-8470에서 기술한 방법)에 의해 합성될 수 있다.
목적 화합물인 대부분의 에스테르 화합물 (3) (예, 캡시노이드 등)이 주위 온도에서 유성 상태에 있으므로, 재결정화에 의한 정제는 수행할 수 없다. 안정성 의 관점에서, 감압하에서의 증류에 의한 정제도 또한 어렵다. 상기한 것처럼, 정제의 방법이 제한적이므로, 가장 높은 순도의 가능성을 가진 지방산 (1)이 높은 순도를 가진 에스테르 화합물 (3)의 제조를 위한 출발 물질로서 바람직하다. 따라서, 에스테르화 반응을 위해 최소 97 wt% 이상의 순도를 가진 지방산 (1)의 이용이 바람직하다. 높은 순도를 가진 이러한 지방산을 수득하기 위해, 공지된 방법 등에 의해 수득된 지방산, 특히 입체 이성체 등과 같은 불순물을 함유하는 지방산을 바람직하게는 일단 지방산의 염 결정을 형성시켜 정제한 후, 유리형으로 전환시킨다. 지방산이 다음의 반응식에 제시된 교차 결합 방법에 의해 합성되는 경우에, 높은 순도를 가진 지방산은, 부산물의 생성을 억제하기 위한 촉매 등의 선택에 의해 반응 조건을 최적화하고, 가수분해 후, 염기성 수용액 등에 지방산을 용해시키고, 유기 용매를 이용한 추출에 의해 부산물을 제거함으로써, 또는 증류에 의해, 수득될 수 있다. 임의로, 일단 지방산의 염 결정을 형성시켜 정제한 다음, 당해 결정을 이의 유리형으로 전환하는 방법은 또한 높은 순도의 지방산을 수득하기 위한 방법으로서 바람직하다.
다음에서, 교차 결합 방법 및 이의 염 결정으로서 지방산을 정제하는 방법에 의해 지방산을 합성하는 방법이 제시되었다.
먼저, 교차 결합 방법에 의해 지방산을 합성하는 방법을 설명한다.
상기 반응식에서, X는 할로겐 원자이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나, 2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이며 (이때, Ra 및 Rb의 탄소원자의 합계는 5 내지 25이다), Rc는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹, 3급-부틸 그룹, 알릴 그룹 또는 벤질 그룹이고, Y는 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 그룹, ρ-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이고, R1은 상기 정의한 것과 같다.
Ra 및 Rb는 각각 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나, 2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고, 이때 Ra 및 Rb의 탄소 원자의 합계는 5 내지 25개이고, 단, 치환체가 탄소 원자를 함유하는 경우, 치환체의 탄소 원자는 배제될 수 있다.
Ra 또는 Rb로 나타내는 "1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"의 " 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹"으로서, 탄소 원자의 수가 1 내지 24개인, R2 내지 R6에 대한 "1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹"이 언급될 수 있다.
Ra 또는 Rb로 나타내는 "2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹"의 " 2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹"으로서, 탄소 원자의 수가 2 내지 24개인, R2 내지 R6에 대한 "2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹"이 언급될 수 있다.
Ra 또는 Rb로 나타내는 "1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"의 " 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹" 및 Ra 또는 Rb로 나타내는 "2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹"의 "2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹"은 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체로서, R1으로 나타내는 "5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹"의 " 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹" 이 가질 수 있는 것들과 유사한 치환체 등이 언급될 수 있다.
Ra로 나타내는 그룹 및 Rb로 나타내는 그룹은 교차 결합 반응에 의해 결합되어 R1으로 나타낸 그룹(예, 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹 또는 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹)이 될 것이다. 그러므로, Ra 및 Rb는 R1의 구조에 의해 적절히 결정된다.
X 또는 Y로 나타내는 할로겐 원자로서, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 언급될 수 있고, 브롬 원자가 바람직하다.
교차 결합 반응에서, 화합물 (5)는 처음에 그리냐르 시약 (6)으로 전환된 후, 화합물 (7)과 교차 결합 반응하여 에스테르 화합물 (8)을 생성한 후, 가수분해 되어 지방산 (1)을 생성한다.
화합물 (5) 및 화합물 (7)은 공지된 방법 등에 따르는 합성에 의해 수득될 수 있고, 이들이 시판된다면, 상업적 제품이 그 자체로 이용될 수 있다.
화합물 (5)는 통상의 방법에 따라 마그네슘과 화합물 (5)을 반응시킴으로써 그리냐르 시약(6)으로 전환될 수 있다.
예를 들어, 저온(바람직하게 -20℃ 내지 15℃, 더 바람직하게는 -5℃ 내지 10℃, 특히 바람직하게는 -3℃ 내지 5℃의 반응 혼합물 온도)에서 구리 촉매의 존재하에 용매 중에서, 그리냐르 시약 (6) 및 그리냐르 시약에 대한 1 내지 3의 당량의 양인 화합물 (7)을 15분 내지 30시간 동안 반응시킴으로써, 그리냐르 시약 (6) 및 화합물 (7)사이의 교차 결합 반응이 수행될 수 있다.
용매로서, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리디민(DMPU) 등 및 이들의 혼합된 용매가 이용될 수 있다.
구리 촉매로서, Li2CuCl4, CuI, CuBr, CuCl, CuBrㆍMe2S 등이 언급될 수 있다. 구리 촉매는 화합물 (7)에 대해 0.5 내지 20 몰%, 바람직하게는 1 내지 3 몰%의 양으로 이용될 수 있다. CuBr이 더 적은 부산물을 생성하기 때문에 촉매로서 더욱 바람직하다.
반응의 원활한 진행을 위해, 트리메틸클로로실란 등과 같은 첨가제가 화합물 (7)에 대해 0.5 내지 4 당량 (바람직하게는 1 내지 2 당량)의 양으로 이용될 수 있다.
상기한 결합 반응에 의해 수득된 에스테르 화합물 (8)의 가수분해는 공지된 방법(산을 이용하는 방법, 알칼리를 이용하는 방법 등)으로 수행될 수 있다.
에스테르 화합물 (8)을 가수분해함으로써 수득된 지방산 (1)은 염기성의 수용액 중에서 용해시키고, 에테르, t-부틸, 메틸 에테르, 핵산, 헵탄 등과 같은 유기 용매로 추출하여, 케톤, 알콜 등과 같은 부산물을 효율적으로 제거한다.
지금부터, 일단 지방산을 염 결정으로서 수득하여 지방산을 정제하고 염 결정을 이의 유리형으로 전환하는 방법이 설명된다.
불순물은 공지된 방법 등으로 수득된 지방산 또는 상기한 가수분해에 의해 수득된 지방산 (1)으로부터 염기와 염 결정을 형성함으로써 제거될 수 있다. 지방산 (1)의 정제 방법은 설명의 편리성을 위해 아래에서 설명되겠지만, 아래에 설명된 방법은 공지된 방법 등에 의해 수득된 지방산에 유사하게 적용될 수 있다.
예를 들어, 용매 중에서 지방산 (1) 및 염을 교반함으로써, 염 결정이 형성될 수 있다.
염기로서, 무기 염기(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨 등의 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로겐카보네이트 등), 유기 아민(예, 에틸렌디아민, 1,3-디아미노프로판, 1,3-디아미노-2-프로파놀, 사이클로헥실하민, 4-메톡시벤질아민, 에탄올아민, (S)- 또는 (R)-페닐글리신올, (S)- 또는 (R)-페닐알라닌올, 시스-2-아미노사이클로헥사놀, 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀, (1S, 2R)-시스-1-아미노-2-인다놀, L-리신, L-아르기닌 등), 암모니아 등이 언급될 수 있다. 사용될 염기의 양은 지방산 (1)에 대하여 0.8 내지 1.2 당량, 바람직하게 0.9 내지 1.1 당량이다.
용매로서, 예를들어, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 아세테이트; 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, THF 등과 같은 에테르; 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 아세톤 등과 같은 케톤; 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 및 이들의 혼합된 용매가 이용될 수 있다.
상기한 바와 같이 염기와 지방산 (1)의 염 결정을 형성하고, 필요에 따라 재결정화에 의해, 알콜, 케톤 등과 같은 지방산 (1)이외의 반응 부산물이 효율적으로 편리하게 제거될 수 있다.
그 후, 수득된 염 결정을 산성 수용액(예, 염산, 시트르산 수용액 등)에 첨가하고, 혼합물을 유기 용매(예, 헥산, 헵탄 등)로 추출하고, 유기 용매를 증발시켜 목적의 지방산 (1)을 높은 순도로 수득한다.
지방산 (1)이 화학식 10으로 나타내는 화합물 및 이의 시스 이성체의 혼합물일 때, 당해 혼합물은 염기와 반응하여 이의 염을 형성할 수 있고, 지방산 (10)의 염은 형성된 염의 결정화도 또는 용해도의 차이에 근거하여 이의 시스 이성체로부터 분리할 수 있다.
화학식 10
상기 화학식 10에서, Rd 및 Re가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬그룹이고, m 은 0 또는 1이고, n은 1 내지 5의 정수이다.
Rd 또는 Re로 나타내는 " 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹"의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 3급-펜 틸 그룹, 헥실 그룹 등이 포함되고, Rd 및 Re에 대해 메틸 그룹이 바람직하다.
m 은 0 또는 1이고, 바람직하게는 0이다.
n 은 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 3 또는 4이고, 더욱 바람직하게는 4이다.
이의 시스 이성체로부터 지방산 (10)을 분리하기 위해, 상기한 바와 같은 염기와 지방산 (1)의 염 결정의 형성과 동일한 방법으로 이의 염을 형성시킬 수 있다.
형성된 염의 결정화도 또는 용해도의 차이에 근거하여, 지방산 (10)의 염을 이의 시스 이성체의 염으로부터 분리하는 방법으로서, 결정 침전, 슬러리 세척, 재결정 등이 언급될 수 있다.
지방산(10)을 이의 시스 이성체로부터 분리하는 하나의 예를 지금 보일 것이다. 트랜스-8-메틸-6-노넨산 및 이의 시스 이성체(시스-8-메틸-6-노넨산)의 혼합물(트랜스 형 88%, 시스 형 12%)의 경우에서, 그 중에서 이성체의 염을 시스-2-아미노사이클로헥산올을 염기로 이용하여 형성시키고, 시스 이성체의 염을 2 내지 3회의 이성체의 염의 결정 침전에 의해 제거하여, 트랜스-8-메틸-6-노넨산의 비율을 97% 이상으로 증가시킬 수 있다.
수득된 염 결정을 산성 수용액(예, 염산, 시스트산 수용액 등)에 첨가하고, 혼합물은 유기 용매(예, 핵산 등)를 이용하여 추출하고, 유기 용매를 증발시켜 지방산 (10)을 수득한다.
염기와 지방산 (1)의 염 결정의 형성에 의한 이러한 정제 방법의 적용에 의 해, 케톤, 알콜 등과 같은 중성 물질뿐만 아니라 부산물로서 생기는, 목적 산물 이외의 지방산 (산성 물질)이 동시에 제거될 수 있다.
지방산 (10) 및 이의 시스 이성체의 상기한 분리 및 정제 방법은 상기한 결합 반응에 의해 수득된 지방산에 제한되지 않으며, 공지된 방법에 의해 수득된 지방산 (10)의 정제 방법처럼 유사하게 적용될 수 있다.
본 발명에서 이용될 하이드록시메틸페놀 (2)는 공지된 방법에 따른 합성에 의해 수득될 수 있고, 시판될 경우, 상업 제품이 이용될 수 있다.
축합의 작업은 지방산 (1)과 히이드록시메틸페놀 (2)의 축합 반응이 진행되는 한 특히 제한되지 않는다. 예를 들어, 지방산 (1) 및 하이드록시메틸페놀 (2) 및 효소를 반응 용기에 첨가하고, 필요한 경우, 저극성 용매를 첨가하고, 필요한 경우, 혼합물을 가열한다. 대안으로, 지방산 (1) 및 하이드록시메틸페놀 (2)를 저극성 용매중에 용해시키고, 필요한 경우, 효소를 필수적으로 첨가한다.
본 발명에서 이용될 효소로서, 지방산 (1)과 하이드록시메틸페놀(2)의 축합 반응을 매개할 수 있는 한 어떠한 것이라도 특별한 제한 없이 사용될 수 있고, 에스테라제가 대표적으로 이용된다. 에스테라제로서, 리파아제가 통상적으로 이용되고, 미생물로부터 유래한 것, 동물로부터 유래한 것 또는 식물로부터 유래한 것 또한 이용될 수 있다. 이들 중, 미생물로부터 유래한 리파아제가 바람직하다. 특히, 캔디다( Candida ) 속 (예, 캔디다 안타크티아 (Candida antarctica), 캔디다 사이클린드라시아 (Candida cylindracea ) 등), 슈도모나스 (Pseudomonas ) 속 (예, 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens ), 슈도모나스 sp., 슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas cepacia ) 등), 알칼리제네스 (Alcaligenes ) 속(예, 알칼리제네스 sp. 등), 아스퍼길러스 (Aspergillus) 속(예, 아스퍼길러스 니거 (Aspergillus niger) 등.) 및 리조푸스 (Rhizopus) 속(예, 리조푸스 델레마 (Rhizopus delemar ), 리조푸스 오리제 (Rhizopus oryzae ) 등)에서 유래한 리파아제가 언급될 수 있다. 이러한 리파아제는 이들을 생산할 수 있는 미생물의 배양에 의해 수득될 수 있지만, 또한 상업 제품이 바람직하게 이용될 수 있다. 이러한 시판되는 리파아제로서, 리파아제 PS "아마노(Amano)", 리파아제 AK " 아마노", 리파아제 AS "아마노", 리파아제 AYS " 아마노" (모두 Amano Enzyme Inc.에 의해 제조됨), 리포자임 CALB L(Novozymes)등이 언급될 수 있다.
이러한 효소의 각각은 단독으로 또는 이의 혼합물로서 이용될 수 있다.
효소가 반응 용액에 첨가될 수 있는 한 어떤 형태로든 이용될 수 있지만, 효소의 회수 등이 편리하므로 고정화 효소를 이용하는 것이 바람직하다. 고정화 효소로서, 리파아제 PS-C "아마노" Ⅰ(세라믹 상에 고정화됨), 리파아제 PS-C "아마노" Ⅱ(세라믹상에서 고정화됨) 및 리파아제 PS-D "아마노" Ⅰ(규조토 상에 고정화됨)(모두 Amano Enzyme Inc.에 의해 제조됨), 노보짐 435, 리포자임(Lipozyme) RM IM 및 리포자임 TL IM (모두 노보자임 A/S에서 제조됨) 등과 같은 리파아제의 고정화 효소가 이용될 수 있다. 이들 중, 리파아제 PS "아마노" 및 리포자임 CALB L이 저가라는 점에서 바람직하고, 리파아제 PS-C "아마노" 등과 같은 리파아제의 고정화 효소는 재활용성의 관점에서 바람직하다. 리파아제 PS-C "아마노" 또는 리파아제 PS-D "아마노" Ⅰ을 사용하면, 반응 혼합물이 약간 착색된다. 착색이 없다는 점에서, 노보자임 435가 바람직하다.
첨가해야 할 효소의 양은 효소의 활성 및 첨가해야할 용매 및 출발 물질의 양에 따라 다양하지만, 지방산 (1)의 0.01 내지 60 wt%, 바람직하게는 0.1 내지 30 wt%로부터 선택될 수 있다. 추가로, 효소는 과량으로 사용하기 위해 반응 도중에 과량으로 추가로 첨가될 수 있다.
반응은 용매 없이 또는 저극성 용매 중에서 수행될 수 있다.
본원에서, 저극성 용매는 물과 거의 혼화되지 않는 저극성 용매를 의미한다. 구체적 예로는 헵탄, 헥산, 펜탄, 톨루엔, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논 및 1,2-디메톡시에탄으로부터 선택된 한 종류의 용매 및 이의 두 종류 이상의 혼합된 용매가 포함된다. 짧은 반응 시간, 작업의 편리함 및 비용 절감의 측면에서 용매 없이 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물은 톨루엔 또는 최소량의 헵탄 또는 헥산의 이용에 의해 더욱 효율적으로 교반될 수 있다.
저극성 용매가 사용될 때, 첨가될 용매의 양은 용매의 종류, 이용될 효소의 활성, 출발 물질의 양, 각 시약의 농도 등을 고려하여 적당하게 결정되며, 수율 등의 관점에서, 이는 일반적으로 지방산 (1)의 1g 당 0.05 내지 100mL, 바람직하게 0.3 내지 50mL이다.
반응을 용매 없이 수행할 때, 하이드록시메틸페놀 (2) (예, 바닐릴 알콜)는 유성의 지방산 (1)에 충분히 용해되지 않으며 반응계는 균일하지 않다. 그러나, 교반 작업은 영향을 받지 않으며, 반응이 진행되면서 반응계가 균일해진다.
반응계는 약하게 감소된 압력하에 놓이거나, 불활성 가스가 반응 혼합물의 표면에 불어질 수 있으며, 이에 따라 생성된 물이 효과적으로 제거되고 반응이 촉진될 수 있다. 톨루엔을 용매로 사용하는 경우에, 물과의 공비 현상을 이용하여 감압하에서 농축을 수행하며, 이에 따라 탈수 반응이 촉진될 수 있다.
반응에 사용된 지방산 (1) 및 하이드록시메틸페놀 (2) (예, 바닐릴 알콜 등)이 에스테르 화합물 (3)(예, 캡시노이드 등)을 고수율로 제공하는 몰비로 이용될 수 있다. 당업자는 간단한 예비 실험에 의해 목적 에스테르 화합물 (3)에 상응하는 지방산 (1) 및 하이드록시메틸페놀 (2)의 비를 결정할 수 있다. 예를 들어, 지방산 (1): 바닐릴 알콜의 비는 0.8:1 내지 1.2:1의 범위, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1.1:1의 범위로부터 적절하게 선택될 수 있다. 이러한 반응 조건하에서, 크로마토그래피에 의한 정제가 필요없을 정도로 낮은 수준의 부산물을 함유하는 에스테르 화합물 (3) (즉, 캡시노이드)은 다소 과량의 지방산의 이용에 의해 제조될 수 있다. 반응의 진행을 모니터하는 동안 출발 물질의 하나를 추가로 첨가하는 것은 당연히 가능하다.
반응 온도로서, 온도는 사용될 효소가 가장 효율적으로 반응할 수 있는 온도를 선택할 수 있고, 당업자는 간단한 예비적 시험에 의해 온도를 결정할 수 있다. 사용될 효소의 종류에 따라 최적 온도가 달라지기 때문에, 완전히 말할 수는 없지만 온도는 일반적으로 15℃ 내지 90℃이고, 더 바람직하게는 35℃ 내지 65℃이다. 예를들어, 노보짐 435 또는 리파아제 PS "아마노"가 리파아제로서 이용될 때, 반응은 약 50℃까지 가열함으로써 촉진될 수 있다. 또한 물 및 충분히 용융된 지방산의 분리를 촉진하기 위해서 약 50℃까지 가열하는 것이 또한 바람직하다.
반응 시간은 이용될 효소의 활성, 출발 물질의 양, 각 시약의 농도 등을 고려하고, 수율 등의 관점에서 적절히 결정된다. 이는 일반적으로 3 내지 90시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다.
반응의 완료 후, 에스테르 화합물 (3)은 통상적인 방법에 따라 분리될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시메틸페놀 (2)가 불용성인, 유기 용매 (예, 하이드록시메틸페놀 (2)가 바닐릴 알콜일 때, 헥산, 헵탄 등)를 첨가하여, 반응하지 않은 하이드록시메틸페놀을 침전시킴으로써, 하이드록시메틸페놀 (2) 및 효소를 여과한다. 그 후, 예를 들어, 5 내지 10%의 시트르산 수용액을 여액에 분할하여 첨가하고 유기층을 감압하에서 농축하여 에스테르 화합물 (3)을 수득한다 (HPLC 분석에 의해 99% 이상의 순도를 가진 에스테르 화합물 (3)은 90 면적% 이상의 고수율로 수득될 수 있다). 더 높은 수율을 가진 에스테르 화합물 (3)을 수득하기 위해, 분리 및 정제를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.
효소를 재사용할 때, 효소는 단독으로 여과하여야 한다. 이 시기에 효소가 하이드록시메틸페놀 (2)로 오염되면, 혼합물은 다음 반응을 위해 사용할 수 있다. 유기 용매에 용해시킴으로써 하이드록시메틸페놀 (2)를 제거할 수 있고, 효소를 단독으로 다음 반응에 이용할 수 있다.
수득된 에스테르 화합물 (3)은 지방산 (4)와의 공존에 의해 안정화될 수 있다.
에스테르 화합물 (3)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하고 정제할 때, 과량으로 반응 혼합액에 존재하는 지방산 (1)은 에스테르 화합물(3)의 Rf 값과 유 사한 Rf 값을 가진다. 따라서, 에스테르 화합물 (3)의 분리 및 정제에는 어려움이 따른다. 본 발명자는 과량으로 첨가했을 때 반응 혼합물에 남아있는 지방산 (1) 및 에스테르 화합물 (3)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제하려고 시도하였고, 수득된 순수한 에스테르 화합물 (3)이 쉽게 분해된다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 바닐릴 데카노에이트는 데칸산 및 바닐릴 알콜로부터 합성되었을 때, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 데칸산으로부터 분리 및 정제하여, 순수한 바닐릴 데카노에이트를 수득하고, 이를 아세토니트릴에서 용해시키고 HPLC에 의해 분석하였다. 결과로서, 바닐릴 데카노에이트의 순도는 95.6 면적%였다. 그러나, 샘플을 62 시간 후에 재분석하였을 때, 순도는 82.0면적%까지 감소한다. 이 결과는 바닐릴 데카노에이트가 분해된다는 것을 의미한다. 바닐릴 데카노에이트는 데칸산으로부터 분리될 때 불안정하게 되는 것으로 생각된다. 그러므로, 에스테르 화합물 (3)으로부터 분리하기 어려운 지방산 (1)은, 에스테르 화합물 (3)의 안정성의 관점에서 분리되기보다 공존하며 남아있는 것이 바람직하다.
캡시노이드를 함유하는 식물로부터 추출에 의해 수득된 캡시노이드는 추출에 이용된 오일 염기에서 비교적으로 안정하다는 것이 알려져 있지만, 합성에 의해 수득된 캡시노이드를 안정화시키는 방법은 알려져 있지 않다.
본 발명자는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에스테르 화합물 (3)을 정제할 때, 지방산 없는 분리보다는 지방산과 함께 예비적 분리에 의해 수득된 에스테르 화합물 (3)이 안정하다는 것을 ,즉, 지방산의 공존이 에스테르 화합물 (3)을 안정화시키는 데에 기여한다는 것을 발견하였고, 본 발명의 안정화 방법을 완성하였 다. 예를 들어, 디하이드로캡시에이트를 다소 과량의 지방산을 이용하여 합성하였고, 디하이드로캡시에이트에 비해 약 2 wt%로 남아있는 과량의 지방산과 함께 예비적으로 분리함으로써 수득된 디하이드로캡시에이트를 HPLC에 의해 분석하였다. 결과로서, 순도는 99 면적% 이상이었고, 디하이드로캡시에이트는 헥산 중에서 5℃에서 30일 이상 동안 분해없이 안정하게 보존될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
그러므로, 에스테르 화합물 (3)은, 축합반응에 하이드록시메틸페놀 (2)보다 더 과량으로 지방산 (1)을 이용하고, 축합 후 정제 단계 동안 반응 혼합물에 함유된 지방산 (1)과의 혼합물로서 에스테르 화합물 (3)을 예비적으로 분리함으로써 안정한 상태로 수득될 수 있다.
대안적으로, 에스테르 화합물 (3)은, 지방산 (1)과 하이드록시메틸페놀 (2)를 축합하고, 이에 지방산 (4)를 첨가하고, 정제 단계 동안에, 지방산 (4)와의 혼합물로서 에스테르 화합물 (3)을 예비적으로 분리함으로써 안정한 상태에서 수득될 수 있다. 지방산 (4)는 지방산 (1)과 하이드록시메틸페놀 (2)의 축합 후 및 정제 단계 전에 첨가될 수 있다.
지방산 (4)를 수득하기 위한 방법으로서, 상기한 교차 결합 방법에 의거한 합성법 및 지방산 염의 증류 또는 결정화에 근거한 정제 방법이 바람직하다.
예비적인 분리의 방법은, 에스테르 화합물 (3) 및 지방산 (지방산 (1) 또는 지방산 (4))의 혼합물이 다른 성분으로부터 수득될 수 있고, 예를 들어 정지 상으로서 실리카 겔을 이용하는 실리카 겔 크로마토크래피로 수행될 수 있는 한, 특별하게 제한되지 않는다.
일 예로, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 예비적 분리를 수행할 때, 이의 상태는 조 생성물의 1g 당 10g의 실리카 겔이 채워져 있는 컬럼 및 용리액으로서 디에틸 에테르 : 헥산= 15: 85의 혼합된 용매를 포함하고, 이에 의해 에스테르 화합물 (3)과 지방산이 거의 동시에 용출된다. 용출된 분획을 수집하고 감압하에서 농축하여 에스테르 화합물 (3) 및 소량의 지방산의 혼합물을 수득한다.
이 방법으로 지방산과의 혼합물로서 에스테르 화합물 (3)의 예비적인 분리에 의해, 정제를 위해 사용될 실리카 겔의 양은 적을 수 있고, 수득된 에스테르 화합물 (3)은 단독의 에스테르 화합물 (3)의 분리와 비교했을 때, 더 높은 안정성을 가질 수 있다.
에스테르 화합물 (3)이 단독으로 분리되거나 안정화를 위해서 충분하지 않은 양의 지방산과의 혼합물로서 예비적으로 분리되었을 때(이런 경우, 에스테르 화합물 (3)은 본 발명의 방법 이외의 제조 방법에 의해 수득될 수 있다), 에스테르 화합물 (3)은 지방산 (4)를 에스테르 화합물 (3)에 첨가함으로써 안정화될 수 있다.
예를 들어, 아세토니트릴 중의 9.1 wt%의 데칸산을 데칸산으로부터 분리한 순수한 바닐릴 데카노에이트에 첨가하였을 때, 19.5 시간 후에 바닐릴 데카노에이트의 순도는 97.6 면적% 였고, 순도는 유지되었다.
바닐릴 데카노에이트는, 예를들어, 다음의 평형 상태에 있다고 생각된다.
상기한 것처럼, 본 발명자는 다소 과량의 지방산이 공존할 때, 에스테르 화합물 (3)이 극도로 안정하지만, 에스테르 화합물 (3)이 지방산과 일단 분리된 이후에는 시간이 지남에 따라 더 낮은 순도를 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 이는 에스테르 화합물 (3)의 분해에 의해 생성된 퀴논메티드가 순차적으로 지방산뿐만 아니라 상기한 바닐릴 데카노에이트의 페놀 하이드록실 그룹과 반응한다는 사실에 기인한다고 생각된다. 그러므로, 지방산의 공존으로 인해, 에스테르 화합물 (3)의 생성 쪽으로 평형이 이동하기 때문에, 에스테르 화합물 (3)의 분해가 억제되고 안정화가 실현될 수 있다고 생각된다.
본 발명자는 또한, 상응하는 지방산 (4)의 다소 과량을 지방산 등으로부터의 분리에 의해 부분적으로 분해된 에스테르 화합물 (3)에 추가로 첨가하는 것이 에스테르 화합물 (3)의 분해를 막고 이의 안정화를 이끌고, 결국, 순도를 증가시킨다(회복한다)는 것을 밝혀내었다. 이는 상기한 것과 동일한 기작 때문에, 에스테르 화합물 (3) 및 분해된 산물 사이의 평형을 에스테르 화합물 (3)의 생성 쪽으로 이동시키는 상응하는 지방산의 첨가에 기인하는 것이라고 생각된다.
첨가될 지방산 (4)는 에스테르 화합물 (3) 및 지방산 (4)를 함유하는 조성물의 용도에 의존하여 적절히 선택되는 반면, 지방산 (4)의 R1'은 에스테르 화합물 (3), 특히 가장 바람직하게는 지방산 (1)의 R1과 동일한 그룹이다.
지방산은 에스테르 화합물 (3)에 대해 0.1wt% 내지 30wt%, 바람직하게는 1wt% 내지 5wt%의 범위 내에서 공존해야한다. 그러므로, 과량의 지방산 (1)이 축합반응에 사용되면, 사용될 지방산 (1)의 양은, 과량의 지방산이 상기한 범위 내에서 반응 혼합물에 함유되도록, 조절되어야 한다. 축합 후에 지방산 (4)가 첨가될 때 및 에스테르 화합물 (3)의 분리 후에 지방산 (4)가 첨가될 때, 둘 모두의 안정화를 위해서, 지방산은 상기한 범위 내에서 존재하도록 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 에스테르 화합물 (3) 및 지방산 (11)을 포함한다. 이 조성물은 예를 들어, 식물로부터 수득된 유지의 추출물이 아닌 상기한 바와같이, 인위적으로 수득된 조성물이고, 비만의 억제, 에너지 대사의 촉진 등의 생리적 활성을 가지며, 식품 첨가제 및 약제학적 제품으로서 이용될 수 있다.
지방산 (11)은 에스테르 화합물 (3)을 오염시키는, 예를 들어, 상기한 제조 방법에서 하이드록시메틸페놀 (2)보다 과량으로 첨가하여 남은 지방산 (1) 및 별도로 첨가된 지방산 (4) 등으로부터 유래한 성분이다.
이 조성물에서, 지방산 (11)은 바람직하게 에스테르 화합물 (3)의 0.1wt% 내지 30wt%, 더 바람직하게는 1wt% 내지 5wt%의 범위 내에서 함유된다.
이 조성물은 유지, 유화제, 방부제 및 항산화제의 조성물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 첨가제들이 함유되었을 때도, 지방산 (11)의 공존이 에스테르 화합물 (3)의 안정화에 효과적이라는 것은 당연하다.
유지의 조성물로서, 예를 들어, 중쇄 트리글리세라이드, 캐놀라 오일 등과 같은 식물성 유지, 어유 등과 같은 동물성 유지 등이 언급될 수 있다.
유화제로서, 예를 들어, 글리세린 지방산 에스테르, 수크로오즈 지방산 에스테르, 솔비탄 지방산 에스테르 등이 언급될 수 있다.
방부제로서, 예를 들어, 우도(udo) 추출물, 일본 때죽나무 벤조인의 추출물, 럼풋 로만(rumput roman) 추출물 등이 언급될 수 있다.
항산화제로서, 예를 들어, 비타민 E, 비타민 C, 레시틴, 로즈마리 추출물 등이 언급될 수 있다.
에스테르 화합물 (3) 및 지방산 (11)을 함유하는 본 발명의 조성물은 오랜 기간 동안 분해되지 않고 안정하게 보존될 수 있으며, 극도로 유용한데 그 이유는 합성에 의해 수득된 에스테르 화합물의 첨가물 또는 외부 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고농도의 벌크 형태로 장기간 안정하게 보존하는 것을 가능하게 하기 때문이다.
본 발명은 제한으로 간주되지 않은 실시예를 참고하여 아래에서 상세하게 설 명될 것이다. 다음의 실시예에서, 합성된 화합물의 구조는 핵 자기 공명 스펙트럼 (Bruker AVANCE400 (400MHz))에 의해 확인하였다. GC-MS는 5890시리즈Ⅱ, 5972시리즈, 7673CONTROLLER (모두 휴헷-팩커드 사)를 이용하여 측정하였다. 유리 지방산 함량은 핵 자기 공명스펙트럼의 피크 정수 값으로부터 계산하거나, 지방산 분석 키트 (YMC)를 이용하여 분석하였다.
캡시노이드의 HPLC 측정 조건은 다음과 같다.
HPLC 조건:
컬럼 : Inertsil C8 3u ㎛ (직경 4.0㎜ x 100㎜)
용리액: 하기한 용리액 A,B의 혼합된 용매이고, 완충액은 구배 용출법에 의해 용출되었다.
완충액: 30mM KH2PO4 (pH=2.0, H3PO4)
용리액 A: CH3CN: 완충액=80:20
용리액 B: CH3CN: 완충액=0:100
구배 조건: 0분:A/B=(20/80); 15분:A/B=(70/30); 30분:A/B=(100/0); 45분:A/B=(100/0); 45.1분:A/B=(20/80); 50분:A/B=(20/80)
탐지: UV210 ㎚
온도: 실온
실시예
1. 8-
메틸노난산의
합성(교차 결합 방법의 예)
아르곤 대기하에서, 마그네슘 터닝 (turning) (6.12g, 252mmol)을 THF (100mL)에 현탁시켰다. 이소펜틸 브로마이드 (34.6 g, 229mmol)로부터 200mg을 실온에서 첨가하였고, 발열성 및 발포를 확인하였다. THF (50mL)를 첨가하였고, THF (65mL)중의 이소펜틸 브로마이드의 전체 잔존 용액을 실온에서 한 시간에 걸쳐 적가하였고, 혼합물을 2시간 이상 교반하였다. 이 시기에, 약한 환류 상태가 이루어졌다. 반응 용액을 THF로 세척하면서, 면 마개를 통해 여과하여, THF 중의 이소펜틸마그네슘의 용액(총량 180mL)을 수득하였다.
아르곤 대기하에서, 구리 (Ⅰ) 클로라이드 (426mg, 4.30mmol)를 NMP (55.2mL, 575mmol)에 용해시켰다. 반응 용기를 0℃(빙조)까지 냉각시켰고, THF (35mL)중의 에틸 5-브로모발러레이드 (30.0g, 144mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 미리 준비한 이소펜틸마그네슘 브로마이드의 THF 용액을 0℃(빙조)에서 1.5시간 동안 천천히 적가하였다. 45분 동안 같은 온도에서 추가로 교반한 후, 반응은 포화된 염화암모늄 수용액 (200mL)을 이용하여 조심스럽게 급랭시키고, 혼합액을 헵탄 (200mL)을 이용하여 두 번 추출하였다. 합한 헵탄층은 포화된 염화암모늄 수용액 (100mL), 물 (100mL) 및 포화된 염수 (100mL)로 세척하였고, 무수의 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고, 감압하에서 농축하여 담황색의 오일 (30.8g)을 수득하였다. 이로부터 29.6g을 감압(1.2mmHg, 69-71℃)하에서 증류하여 무색의 투명한 오일로서 에틸 8-메틸노나노에이트 (20.6g, 수율 74.7%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.860 (d, 6H, J=6.63Hz), 1.13-1.33 (m, 11H), 1.48-1.64 (m, 3H), 2.28 (t, 2H, J=7.55Hz), 4.12(q, 2H, J=7.13Hz).
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.60, 22.98, 25.36, 27.56, 28.30, 29.54, 29.89, 34.75, 39.31, 60.47, 174.2.
수득된 에틸 8-메틸노나노에이트로부터, 19.20g을 에탄올 (72.0mL)중에 용해시키고 2M의 NaOH 수용액 (72.0mL)을 0℃(빙조)에서 천천히 첨가하였다. 혼합액을 60℃에서 1 시간 동안 오일 욕조를 이용하여 교반하며 가열하고, 반응 용기는 실온으로 회복시키고, 에탄올을 감압하에서 증발시켰다. 2M NaOH (30mL) 및 물 (30mL)을 상기 용액에 첨가하고 당해 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 (100mL)로 세척하였다. 수성 층을 다시 한번 3급-부틸 메틸 에테르 (100mL)로 세척하였다. 수성층을 2M HCl 수용액 (150mL)으로 조심스럽게 산성화시키고, 혼합물을 헵탄 (150mL)으로 2회 추출하였다. 합한 헵탄층을 물 (100mL)로 세척한 후 포화된 염수 (100mL)로 세척하였고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 담황색 오일의 조 생성물로서 8-메틸노난산 (15.9g, 조 수율 96.6%)을 수득하였다. GCMS 분석의 결과에 따르면, 이는 구조적으로 판명되지 않은 불순물 A (0.01%), B (0.03%), C (0.04%) 및 D (0.07%)를 함유하며, 8-메틸노난산의 순도는 99.6%였다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.862 (d, 6H, J=6.64Hz), 1.14-1.17 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 6H), 1.48-1.65 (m, 3H), 2.35 (t, 2H, J=7.52Hz).
13C-NMR (CDCl3, δ): 22.95, 25.04, 27.55, 28.12, 29.47, 29.88, 34.51, 39.31, 181.0.
GC-MS: M=172.
실시예
2.
사이클로헥실아민
염의 형성에 의한 8-
메틸노난산의
정제(지방산 염 결정에 의한 정제의 예)
실시예 1에서 수득된 8-메틸노난산 조 생성물로부터, 8.00g을 헵탄(30mL) 에 용해시켰다. 사이클로헥실아민 (6.91mL, 60.4mmol)을 0℃에서 천천히 적가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하여 8-메틸노난산 사이클로헥실아민 염(15.7g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, d):0.81-0.85 (m, 6H), 1.11-1.20 (m, 3H), 1.24-1.35 (m, 10H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.15-2.19 (t, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H).
융점 : 70.1-70.6℃
10% 시트르산 수용액 (50mL) 및 헵탄 (50mL)을 염 (이로부터 15.6g)에 첨가하여 분할시켰다. 수성층을 헵탄 (50mL)으로 추출하였고, 합한 헵탄층을 10% 수성의 시트르산 (50mL), 물 (50mL), 및 포화된 염수 (50mL)로 세척하였다. 헵탄층을 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하여, 여액을 감압하에서 농축하여 무색 의 투명한 오일로서 8-메틸노난산 (7.69g)을 수득하였다.
이로부터 7.18g을 감압(1.1mmHg, 103℃)하에서 증류하여 8-메틸노난산 증류 산물(6.80g, 8-메틸노난산 조 생성물으로부터의 수율, 91.0%)을 수득하였다. GCMS 분석의 결과에 따르면, 상기한 불순물 A, B, C 및 D는 검출 한계보다 낮았고, 8-메틸노난산의 순도는 99.7%였다.
실시예
3.
시스
-2-
아미노사이클로헥사놀
염에 의한 8-
메틸
-6-
노넨산의
트랜스형 및 시스형의 분리 (지방산 염 결정의 형성에 의한 정제 방법의 예)
공지된 방법(J. Org. Chem. 1989, 54, 3477-3478)에 의해 수득된 8-메틸-6-노넨산 (이성체 비 트랜스:시스=88:12, 800mg, 4.mol)을 클로로포름 (10mL)에 용해시켰고, 클로로포름 (5mL) 중의 시스-2-아미노사이클로헥사놀 (460mg, 4.00 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 갑압하에서 농축하고, 잔여물을 다시 클로로포름 (4mL)에 용해시켰고, 헥산(12mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였고, 침전된 결정은 여과에 의해 수집하였다. 헥산 (10mL)을 수득된 결정에 첨가하였고 혼합물을 10%의 시트르산 수용액 (8mL)으로 3회 및 포화된 염수(10mL)로 1회 세척하였으며, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고 여액을 감압하에서 농축하여 8-메틸-6-노넨산 (이성체 비율 트랜스: 시스=29:1, 408mg, 2.40mmol)을 수득하였다.
8-메틸-6-노넨산(이성체 비 트랜스: 시스=29:1, 408mg, 2.40mmol)을 다시 클로로포름 (10mL)에 용해시켰고, 클로로포름 (5mL)중의 시스-2-아미노사이클로헥사 놀 (249 mg, 2.16 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였고, 잔여물은 다시 클로로포름 (3mL)에 용해시켰고, 헥산 (12mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 헥산 (15mL)을 수득된 결정에 첨가하였고, 혼합물을 10% 시트르산 수용액 (10mL)으로 3회 및 포화된 염수 (10mL)로 1회 세척하였고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과시켰고 여액을 감압하에 농축하여 트랜스-8-메틸-6-노넨산 (250mg, 1.47 mmol, 순도 98.8%, 수율 35.1%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ):0.96 (d, 6H, J=6.8Hz), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.18-2.38 (m, 1H), 2.35 (t, 2H, J=7.4Hz), 5.28-5.42 (m, 2H).
실시예
4. 8-
메틸노난산의
합성 (촉매로서
CuBr
을 이용하여 높은 순도로 합성하는 방법)
온도계를 갖춘 500mL의 삼구 플라스크에 아르곤을 채우고 CuBr (481mg, 3.36 mmol)을 첨가하였다. NMP (43.11mL, 449 mmol)를 첨가하고 실온에서 용해시키고, 반응 용기를 -20℃로 냉각시켰다. THF (10mL)를 첨가하고 에틸-6-브로모-n-헥사노에이트 (25.0g, 112mmol)를 적가하였다 (내부 온도 -8℃). 10분간 교반한 후, 별도로 제조된 THF 중의 이소부틸마그네슘 브로마이드 용액(160mL)을 60분에 걸쳐 천천히 적가하였다.
적가의 완료 90분 후, 10%의 염화암모늄 수용액 (120mL)을 천천히 적가하여 반응을 급랭시키고, 혼합물을 n-헥산 (120mL)로 추출하였다. n-헥산 층을 10% 염화암모늄 수용액 (100mL), 물 (100mL) 및 포화된 염수 (50mL)로 세척하고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 에틸 8-메틸노나노에이트의 조 생성물 24.2g을 담황색 오일로서 수득하였다. GC-MS에 의해 측정된 순도는 97.5%였다.
수득된 에틸 8-메틸노나노에이트로부터, 22.2g을 500mL 가시형 플라스크에 넣고, 에탄올(77mL)에 용해시켰다. 2M NaOH 수용액 (77mL, 154mmol)을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 적가의 완료 후, 혼합액을 오일 욕조 안에서 60℃에서 90분 동안 교반하면서 가열하였다. TLC에 의해 출발 물질의 소멸을 확인한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.
에탄올을 감압하에서 증발시켰다. 물 (40mL)을 상기 용액에 첨가하고 당해 용액은 t-부틸 메틸 에테르 (80mL)로 세척하였다. 수성층을 t-부틸 메틸 에테르 (80mL)로 추가로 세척하였다. 그 후 수성 층을 2M 수성의 HCl 용액 (120mL)으로 산성화시켰고, 혼합물을 n-헥산 (80mL)으로 추출하였다. n-헥산층을 물 (80mL), 물 (40mL) 및 포화된 염수 (40mL)로 세척하였고, 무수의 황산마그네슘상에서 건조하여 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 담황색으로서 17.3g의 8-메틸노난산을 수득하였다. 이로부터 15.3g을 감압하에서 증류하여, 담황색으로서 12.7g의 8-메틸노난산을 수득하였다. GC-MS에 의해 측정한 순도는 99.9% 이상이었다. 에틸 6-브로모-n-헥사노에이트로부터의 총 수율, 81%.
실시예
5.
디하이드로캡시에이트의
합성-1
8-메틸노난산 (1.00g, 5.80mmol), 바닐릴 알콜 (851mg, 5.52mmol) 및 노보짐 435 (50mg)를 측정하여 플라스크(25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 오일 욕조 안에서 50℃에서 20시간 동안 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헥산 (25mL)을 첨가하고, 노보짐 435 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 헥산 (25mL)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 5% 시트르산 수용액 (25mL) 및 포화된 염수 (25mL)로 세척하고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (1.66g)을 수득하였다. 분석의 결과로서, 디하이드로캡시에이트의 수율은 89.7%였고, HPLC에 의한 순도는 99.5 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 8.0wt%의 8-메틸노난산을 함유하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86 (d, 6H, J=6.60Hz), 1.12-1.37 (m, 8H), 1.46-1.64 (m, 3H), 2.32 (t, 2H, J=7.56Hz), 3.89 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.63 (br, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H)
실시예
6.
캡시에이트의
합성
트랜스-8-메틸-6-노넨산 (1.00g, 5.87 mmol), 바닐릴 알콜 (1.085g, 7.04mmol) 및 노보짐 435 (100mg)를 측정하여 플라스크(25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하며 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽 위에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헥산 (25mL)을 첨가하고, 노보짐 435 및 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 헥산 (25mL)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 5% 시트르산 수용액 (25mL) 및 포화된 염수 (25mL)로 세척하고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 바닐릴 알콜 이외의 극성 불순물의 생성은 TLC에 의해 확인되었으므로, 잔여물을 50mL의 헥산에 용해시키고 1.5g의 실리카 겔이 채워진 짧은 컬럼에 통과시키고, 실리카 겔을 헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 비 10:1)의 혼합된 용매로 충분히 세척하였다. 상기한 불순물은 TLC에 의해 용리액에서는 검출되지 않았다. 용리액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 캡시에이트(1.56g, 수율 86.6%)를 수득하였다. 이 캡시에이트는 미량의 트랜스-8-메틸-6-노넨산을 함유하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (d, 6H, J=6.74Hz), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.33 (t, 2H, J=7.52Hz), 3.89 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.26-5.39 (m, 2H), 5.63 (br, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H)
실시예
7.
바닐릴
데카노에이트의
합성-1
데칸산 (1.00g, 5.80mmol), 바닐릴 알콜(880mg, 5.71mmol) 및 노보짐 435(25mg)을 측정하여 플라스크 (25mL)에 넣고, 헥산(0.5mL)을 첨가하였다. 마개가 없는 플라스크 속의 혼합물을 오일 욕조 내에서 교반하면서 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헥산 (25mL)을 첨가하고, 노보짐 435 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 헥산 (25mL)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 5% 시트르산 수용액 (25mL) 및 포화된 염수 (25mL)로 세척하고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 바닐릴 데카노에이트 및 데칸산의 혼합물 (1.69g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 바닐릴 데카노에이트의 수율은 93.1%였다. 혼합물은 바닐릴 데카노에이트에 대해 2.9wt%의 데칸산을 함유하였다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.18-1.30 (m, 12H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J=7.7Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.64 (br, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H)
실시예
8.
바닐릴
데카노에이트의
합성-2 (효소의 반복적인 사용)
데칸산(2.00g, 11.61mmol), 바닐릴 알콜 (1.74g, 11.27mmol) 및 노보짐 435 (100mg)을 측정하여 플라스크 (25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 속의 혼합물을 오일 욕조 내에서 교반하면서 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽 위에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헥산 (50mL)을 첨가하고, 노보짐 435 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 5% 시트르산 수용액 (25mL) 및 포화된 염수 (25mL)로 세척하고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 바닐릴 데카노에이트 및 데칸산의 혼합물 (3.41g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 바닐릴 데카노에이트의 수율은 94.1%였다. 혼합물은 바닐릴 데카노에이트에 대해 6.0wt%의 데칸산을 함유하였다.
상기 작업은 노보짐 435 및 소량의 바닐릴 알콜을 함유하는 상기 작업에 의해 수거된 혼합물을 촉매로서 이용하여 반복하였다. 바닐릴 데카노에이트 및 데칸 산의 혼합물 (3.42g)이 무색의 오일로서 수득되었다. 분석의 결과에 따르면, 바닐릴 데카노에이트의 수율은 95.5%였다. 혼합물은 바닐릴 데카노에이트에 대해 3.2wt%의 데칸산을 함유하였다.
상기 작업은 노보짐 435 및 소량의 바닐릴 알콜을 함유하는 상기 작업에 의해 수거된 혼합물을 촉매로서 이용하여 반복하였다. 바닐릴 데카노에이트 및 데칸산의 혼합물 (3.47g)이 무색의 오일로서 수득되었다. 분석의 결과에 따르면, 바닐릴 데카노에이트의 수율은 94.8%였다. 혼합물은 바닐릴 데카노에이트에 대해 5.1wt%의 데칸산을 함유하였다.
상기 작업은 노보짐 435 및 소량의 바닐릴 알콜을 함유하는 상기 작업에 의해 수거된 혼합물을 촉매로서 이용하여 반복하였다. 바닐릴 데카노에이트 및 데칸산의 혼합물 (3.46g)이 무색의 오일로서 수득되었다. 분석의 결과에 따르면, 바닐릴 데카노에이트의 수율은 95.4%였다. 혼합물은 바닐릴 데카노에이트에 대해 4.1wt%의 데칸산을 함유한다.
실시예
9.
디하이드로캡시에이트의
합성-2
8-메틸노난산 (1.50g, 8.70 mmol), 바닐릴 알콜 (1.34g, 8.70mmol) 및 리파아제 PS "아마노(Amano)" (375mg)를 측정하여 플라스크(25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 55℃에서 45시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헵탄 (10mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 10분 동안 교반하였다. 리파아제 PS "아마노" 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜이 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하고, 수득된 오일 (2.48g)을 HPLC에 의해 분석하여, 디하이드로캡시에이트가 94.0 면적%로 함유되어 있음을 알아냈다. 혼합물을 헵탄 (15mL) 및 10% 시트르산 수용액 (15mL)으로 분할시키고 수성층을 헵탄 (15mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 헵탄층을 포화된 염수 (15mL)로 세척하고 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (2.45g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 80.9%였으며, HPLC에 의한 순도는 97.4 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 12.6wt%의 8-메틸노난산을 함유하였다.
실시예
10.
디하이드로캡시에이트의
합성-3
8-메틸노난산 (1.50g, 8.70mmol), 바닐릴 알콜 (1.34g, 8.70 mmol) 및 리파아제 PS-C "아마노" Ⅰ(세라믹 상에 고정된 효소: 375mg)을 측정하여 플라스크(25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 55℃에서 45시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽 위에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헵탄 (10mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고정화 효소 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하고, 수득된 오일 (2.68g)을 HPLC에 의해 분석하여, 디하이드로캡시에이트가 92.9 면적%가 함유되어 있음을 알아냈다. 혼합물을 헵탄 (15mL) 및 10% 시트르산 수용액 (15mL)으로 분할시키고 수성층을 헵탄 (15mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 헵탄층을 포화된 염수 (15mL)로 세척하고 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (2.61g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 95.5%였으며, HPLC에 의한 순도는 97.1 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 1.97wt%의 8-메틸 노난산을 함유하였다.
실시예
11.
디하이드로캡시에이트의
합성-4
8-메틸노난산 (1.65g, 9.59mmol), 바닐릴 알콜 (1.34g, 8.70mmol) 및 리파아제 PS-C "아마노" Ⅰ(세라믹 상에 고정화된 효소: 335mg)을 측정하여 플라스크 (25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 45℃에서 37.5시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽 위에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헵탄 (10mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고정화 효소 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하고, 수득된 오일을 HPLC에 의해 분석하여, 디하이드로캡시에이트가 95.7 면적%로 함유되어 있음을 알아내었다. 혼합물을 헵탄 (20mL) 및 10% 시트르산 수용액 (20mL)으로 분할시키고 수성층을 헵탄 (20mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 헵탄층을 포화된 염수 (15mL)로 세척하고 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (2.50g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 73.1%였으며, HPLC에 의한 순도는 99.3 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 27.4wt%의 8-메틸노난산을 함유한다.
실시예
12.
디하이드로캡시에이트의
합성-5
8-메틸노난산 (1.54g, 8.95mmol), 바닐릴 알콜 (1.34g, 8.70 mmol)을 측정하여 플라스크(25mL)에 넣고, 헵탄(0.5mL)에 용해시켰다. 리파아제 PS-C "아마노" Ⅰ(세라믹 상에 고정된 효소: 335mg)을 첨가하고 혼합물을 55℃에서 13.5시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽 위에서 물의 부착이 관찰되었다. 플라스크를 실온으로 회복시키고, 헵탄 (5mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고정화 효소 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하고, 수득된 오일 (2.42g)을 HPLC에 의해 분석하여, 디하이드로캡시에이트가 97.2 면적%로 함유되어 있음을 알아내었다. 혼합물을 헵탄 (15mL) 및 10% 시트르산 수용액 (15mL)으로 분할시키고 수성층을 헵탄 (15mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 헵탄층을 물 (10mL) 및 포화된 염수 (10mL)로 세척하고 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (2.42g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 72.3%였으며, HPLC에 의한 순도는 99.6 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 24.8wt%의 8-메틸노난산을 함유하였다.
실시예
13.
디하이드로캡시에이트의
합성-6
8-메틸노난산 (1.54g, 8.95mmol), 바닐릴 알콜 (1.34g, 8.70 mmol) 및 리파 아제 PS-C "아마노" Ⅰ(세라믹 상에 고정화된 효소: 335mg)를 측정하여 플라스크(25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 55℃에서 13.5시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽에서 물의 부착이 관찰되었다. 플라스크를 실온으로 회복시키고, 헵탄 (5mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고정화 효소 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하고, 수득된 오일 (2.73g)을 HPLC에 의해 분석하여, 디하이드로캡시에이트가 96.3 면적%로 함유되어 있음을 알아내었다. 혼합물을 헵탄 (15mL) 및 10% 시트르산 수용액 (15mL)으로 분할시키고 수성층이 헵탄 (15mL)로 추가로 추출하였다. 합한 헵탄층을 물 (10mL) 및 포화된 염수 (10mL)로 세척하고 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (2.67g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 95.5% 였고, HPLC에 의한 순도는 99.3 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 4.18wt%의 8-메틸노난산을 함유한다.
실시예
14.
바닐릴
데카노에이트의
합성-3
데칸산(25.0g, 145 mmol), 바닐릴 알콜 (21.7g, 141mmol) 및 노보짐 435 (723mg)을 측정하여 플라스크 (25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 속의 혼합물을 오일 욕조 내에서 교반하면서 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽에서 물의 부착이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고, 헥산 (100mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고정화 효소 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 헥산 (100mL) 및 10%의 시트르산 용액 (200mL)을 여액에 첨가하여, 분할시켰다. 수성층을 헥산 (150mL)로 추가로 추출하고, 합한 헥산층을 10% 시트르산 수용액 (100mL), 물 (100mL) 및 포화된 염수 (100mL)로 세척하였다. 헥산층을 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 바닐릴 데카노에이트 및 데칸산의 혼합물 (43.7g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 바닐릴 데카노에이트의 수율은 97.0%였고, HPLC에 의한 순도는 98.6 면적%였다. 혼합물은 바닐릴 데카노에이트에 대해 3.94wt%의 데칸산을 함유하였다.
실시예
15.
디하이드로캡시에이트의
합성-7
8-메틸노난산 (1.54g, 8.95mmol), 바닐릴 알콜 (1.34g, 8.70 mmol) 및 노보짐 435 (67.0mg)를 측정하여 플라스크(25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽 위에서 물의 부착이 관찰되었다. 플라스크를 실온으로 회복시키고, 헵탄 (5mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 노보짐 435 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하고, 수득된 무색의 오일 (2.74g)을 HPLC에 의해 분석하여, 디하이드로캡시에이트가 96.0 면적%로 함유되어 있음을 알아내었다. 혼합물을 헵탄 (15mL) 및 10% 시트르산 수용액 (15mL)으로 분할시키고 수성층을 헵탄 (15mL)로 추가로 추출하였다. 합한 헵탄층을 물 (10mL) 및 포화된 염수 (10mL)로 세척하고 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (2.65g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 97.6%였으며, HPLC에 의한 순도는 99.8 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 1.12wt%의 8-메틸노난산을 함유하였다.
실시예
16.
디하이드로캡시에이트의
합성-8
8-메틸노난산 (1.54g, 8.95mmol), 바닐릴 알콜 (1.34g, 8.70mmol) 및 노보짐 435 (8.90mg)를 측정하여 플라스크(25mL)에 넣었다. 마개가 없는 플라스크 내의 혼합물을 55℃에서 45시간 동안 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 가열하면서 2 내지 3시간 교반한 후에, 플라스크 상부의 벽 위에서 물의 부착이 관찰되었다. 플라스크를 실온으로 회복시키고, 헵탄 (10mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 노보짐 435 및 소량의 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하고, 수득된 무색의 오일 (2.67g)을 HPLC에 의해 분석하여, 디하이드로캡시에이트가 97.2면적%로 함유되어 있음을 알아내었다. 혼합물을 헵탄 (15mL) 및 10% 시트르산 수용액 (15mL)으로 분할시키고 수성층을 헵탄 (15mL)로 추가로 추출하였다. 합한 헵탄층을 물 (15mL) 및 포화된 염수 (15mL)로 세척하고 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물 (2.67g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 95.9%였으며, HPLC에 의한 순도는 99.4 면적%였다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 3.86 wt%의 8-메틸노난산을 함유하였다.
실시예
17.
디하이드로캡시에이트의
합성-9
8-메틸노난산 (310g, 1.80mol) 및 노보짐 435 (9.0g)를 측정하여 1L 사구 플라스크에 넣었다. 혼합물을 50℃에서 오일 욕조 내에서 교반하면서 가열하였다. 이 후, 바닐릴 알콜 (90g, 0.58mol)을 첨가하고, 혼합물을 트랩을 조이는 펌프를 이용하여 감압(74mmHg)하에서 동일 온도에서 가열하면서 교반하였다. 바닐릴 알콜 (90g, 0.58mol)을 1 시간 후 및 2 시간 후에 각각 첨가하고, 혼합물을 가열된 감압 반응으로 반응시켰다. 감압은 반응의 시작으로부터 45시간 후에 정지시켰고 가열하의 교반도 정시지켰다. 이 시기에, 트랩은 물을 함유하였다. 반응 혼합물이 실온으로 회복된 것을 확인한 후, n-헥산 (465mL)을 1시간에 걸쳐 적가하였고, 혼합물을 대기압 및 실온에서 교반하였다.
교반을 20시간 후에 정지시켰고, 혼합물을 n-헥산 (155mL)으로 세척하면서 여과시켰다. 10% 시트르산 수용액(775mL)을 여액에 첨가하여, 분할시켰다. n- 헥산층을 물(775 mL), 물 (310mL) 및 15% 염수 (310mL)로 세척하고, 무수의 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 황산마그네슘을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축하여, 무색의 오일로서 디하이드로캡시에이트 및 8-메틸노난산의 혼합물(532g)을 수 득하였다. 분석의 결과에 따르면, 디하이드로캡시에이트의 수율은 96%이고 HPLC에 의한 순도는 99.2 면적%이다. 혼합물은 디하이드로캡시에이트에 대해 3.1wt%의 8-메틸노난산을 함유하였다.
실시예
18.
바닐릴
데카노에이트의
합성-4
데칸산(10.0g, 58.1mmol), 바닐릴 알콜 (8.05g, 52.2mmol) 및 리파아제 PS-C "아마노" Ｉ (세라믹 상에 고정된 효소: 1.44g)을 측정하여 플라스크 (500 mL)에 넣고, 톨루엔 (200mL)을 첨가하였다. 아르곤 대기에서, 혼합물을 오일 욕조 내에서 40℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 탈수를 공비 효과에 의해 촉진하였다. 톨루엔 (150mL)을 추가로 농축물에 첨가하고, 혼합물을 오일 욕조내에서 40℃에서 20시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 다시 농축하고 헵탄 (200mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 고정화 효소 및 침전된 바닐릴 알콜을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축하여, 바닐릴 데카노에이트 및 데칸산의 혼합물 (15.8g)을 수득하였다. 분석의 결과에 따르면, 바닐릴 데카노에이트의 수율은 98%였고, HPLC에 의한 순도는 97.9 면적%였다. 혼합물은 바닐릴 데카노에이트에 대한8.6wt%의 데칸산을 함유하였다.
실시예
19.
바닐릴
옥타노에이트의
합성
실시예 5와 동일한 방법으로, 시판되는 옥탄산을 이용하여, 바닐릴 옥타노에 이트를 61%의 수율로 합성하였다 (29.9 wt%의 옥탄산을 함유).
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (d, 3H, J=7.10Hz), 1.20-1.35 (m, 8H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J=7.40Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 3H).
실시예
20.
바닐릴
운데카노에이트의
합성
실시예 5와 동일한 방법으로, 시판되는 운데칸산을 이용하여, 바닐릴 운데카노에이트를 98%의 수율로 합성하였다 (3.3wt%의 운데칸산을 함유).
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (d, 3H, J=6.76Hz), 1.20-1.35 (m, 14H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J=7.68Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 3H).
실시예
21.
바닐릴
9-
메틸데카노에이트의
합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 9-메틸데칸산을 이소펜틸 브로마이드 및 에틸 6-브로모헥사노에이트로부터 78%의 수율로 합성하고 (감압하에서 증류에 의해 정제), 이 화합물을 이용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 바닐릴 9-메틸데카노에이트를 91%의 수율로 합성하였다 (3.1wt%의 9-메틸데칸산을 함유).
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86 (d, 6H, J=6.64Hz), 1.12-1.35 (m, 10H), 1.45- 1.55 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J=7.44Hz), 3.89 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H).
실시예
22.
바닐릴
10-
메틸운데카노에이트의
합성
실시예 1과 같은 방법으로, 10-메틸운데칸노에이트산을 이소펜틸 브로마이드 및 에틸 7-브로모헵타노에이트로부터 81%의 수율로 합성하고 (감압하에서 증류에 의해 정제), 이 화합물을 이용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 바닐릴 10-메틸운데카노에이트를 98%의 수율로 합성하였다 (8.5wt%의 10-메틸데칸산을 함유).
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86 (d, 6H, J=6.64Hz), 1.10-1.40 (m, 12H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J=7.68Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H).
실시예
23.
바닐릴
6-
메틸옥타노에이트의
합성
실시예 1과 같은 방법으로, 6-메틸옥탄산을 1-클로로-2-메틸부탄 및 에틸 4-브로모부타노에이트로부터 83%의 수율로 합성하고 (감압하에서 증류에 의해 정제), 이 화합물을 이용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 바닐릴 6-메틸옥타노에이트를 80%의 수율로 합성하였다 (6.7 wt%의 6-메틸옥탄산을 함유).
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80-0.90 (m, 6H), 1.05-1.19 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J=7.56Hz), 3.89 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.85-6.91 (m, 3H).
실시예
24.
바닐릴
7-
메틸노나노에이트의
합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 7-메틸노난산을 1-클로로-2-메틸부탄 및 에틸 5-브로모펜타노에이트로부터 90%의 수율로 합성하고 (감압하에서 증류에 의해 정제), 이 화합물을 이용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 바닐릴 7-메틸노나노에이트를 93%의 수율로 합성하였다 (6.8wt%의 7-메틸데칸산을 함유).
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80-0.90 (m, 6H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J=7.72Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.85-6.91 (m, 3H).
실시예
25.
바닐릴
8-
메틸데카노에이트의
합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 8-메틸데칸산을 1-클로로-2-메틸부탄 및 에틸 6-브로모헥사노에이트로부터 87%의 수율로 합성하고 (감압하에서 증류에 의해 정제), 이 화합물을 이용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로 바닐릴 8-메틸데카노에이트를 88%의 수율로 합성하였다 (9.6wt%의 8-메틸데칸산을 함유).
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80-0.90 (m, 6H), 1.02-1.20 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 9H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J=7.72Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.85-6.91 (m, 3H).
참조
실시예
1. 지방산이 없을 때
캡시노이드의
안정성
바닐릴 데카노에이트를 바닐릴 알콜 및 데칸산으로부터 독립적으로 합성하고, 안정성을 시험하였다. 데칸산을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하고, 정제한 생성물을 아세토니트릴에 용해시켜 HPLC로 분석하여 95.6 면적%임을 알아냈다. 샘플을 62시간 후에 재분석하였을 때, 순도는 82.0 면적%로 감소하였고, 바닐릴 데카노에이트가 분해되었다는 것을 확인하였다.
실시예
26. 지방산의 공존에 의한 안정화의 예-1
데칸산을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하고, 정제된 생성물, 바닐릴 데카노에이트를 아세토니트릴에 용해시키고, 9시간 후 HPLC로 분석하여 90.4 면적%임을 알아냈다. 정제된 생성물인 바닐릴 데카노에이트의 아세토니트릴 용액에 9.1 wt%의 데칸산을 첨가하고, 혼합물을 19.5 시간 후에 HPLC로 분석하여, 데칸산의 첨가가 없을 때와 비교했을 때 순도의 증가를 보이는 97.6 면적%임을 알아냈다. 유사하게, 16.7 wt%, 28.7 wt% 및 44.8 wt%의 데칸산을 바닐릴 데카노에트에 첨가하면, 데칸산의 첨가가 없을 때와 비교했을 때 98.1 면적%, 98.1 면적%, 97.9 면적%의 더 높은 순도가 수득되었다.
실시예
27. 지방산의 공존에 의한 안정화의 예-2
3.2wt%의 지방산을 함유하는 실시예 5와 동일한 방법으로 수득된 캡시에이트를 HPLC에 의해 분석하여 97.8 면적%의 순도를 알아냈다. 이 캡시에이트를 5℃에서 30일 동안 헥산 용매에서 보존하고, HPLC로 분석하였다. 결과에 따르면, 97.6 면적%의 순도가 유지되는 것으로 밝혀졌다.
실시예
28. 지방산의 공존에 의한 안정화의 예-3
2.0wt%의 지방산을 함유하는 실시예 15와 동일한 방법으로 수득된 디하이드로캡시에이트를 HPLC로 분석하여, 99.2 면적%의 순도임을 알아냈다. 이 디하이드로캡시에이트를 5℃에서 30일 동안 헥산 용매에서 보존하고되, HPLC로 분석하였다. 결과에 따르면, 99.3 면적%의 순도가 유지되는 것으로 밝혀졌다.
캡시노이드가 통상적인 기술 및 경제적인 효소를 이용하여 짧은 시간에 고수율로 편리하게 합성될 수 있으므로, 본 발명의 방법은 캡시노이드의 산업적 제조에 유용하다. 나아가, 에스테르 화합물 (캡시노이드) 및 지방산의 공존은 통상적으로 불안정한 캡시노이드의 안정한 공급과 보존을 가능하게 한다. 그러므로, 에스테르 화합물 및 지방산을 포함하는 본 발명의 조성물은 식품 첨가제 또는 약제학적 제품으로 이용될 수 있다.
본 출원은 본원에 참조로 전문이 인용된, 일본에 출원된 특허 출원 제 2005- 043154 호 및 미국에 출원된 특허 출원 제 60/702,606호에 기초한다.
Claims (18)
- 용매의 부재하에 또는 저극성 용매 중에서 촉매로서 효소를 사용하여, 화학식 1의 지방산과 화학식 2의 하이드록시메틸페놀을 축합함을 포함하여, 화학식 3의 에스테르 화합물을 제조하는 방법.화학식 1
화학식 2
화학식 3
상기 화학식 1, 2 및 3에서,R1이 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나, 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고,R2 내지 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹, 2 내 지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐옥시 그룹 또는 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐옥시 그룹이며,R2 내지 R6 중의 하나 이상은 하이드록실 그룹이다. - 제1항에 있어서, 저극성 용매가 헵탄, 헥산, 펜탄, 톨루엔, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논 및 1,2-디메톡시에탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 용매인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2의 하이드록시메틸페놀이 바닐릴 알콜인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 지방산을 화학식 2의 하이드록시메틸페놀의 과량으로 사용하여, 축합 후 반응 혼합물 중에 화학식 1의 지방산을 함유시키는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 지방산과 화학식 2의 하이드록시메틸페놀의 축합 후, 화학식 4의 지방산을 첨가함을 추가로 포함하는 방법.화학식 4
상기 화학식 4에서,R1'은 5 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나 5 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이다. - 제4항에 있어서, 축합 반응 후, 수득된 화학식 3의 에스테르 화합물을 화학식 1의 지방산과의 혼합물로서 예비적으로 분리하기 위한 정제 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 축합 반응 후, 수득된 화학식 3의 에스테르 화합물을 화학식 4의 지방산과의 혼합물로서 예비적으로 분리하기 위한 정제 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 헥실 그룹, 5-메틸헥실 그룹, 트랜스-5-메틸-3-헥세닐 그룹, 헵틸 그룹, 6-메틸헵틸 그룹, 5-메틸헵틸 그룹, 트랜스-6-메틸-4-헵테닐 그룹, 옥틸 그룹, 7-메틸옥틸 그룹, 트랜스-7-메틸-5-옥테닐 그룹, 노닐 그룹, 8-메틸노닐 그룹, 7-메틸노닐 그룹, 트랜스-8-메틸-6-노네닐 그룹, 트랜스-8-메틸-5-노네닐 그룹, 트랜스-7-메틸-5-노네닐 그룹, 데실 그 룹, 9-메틸데실 그룹, 트랜스-9-메틸-7-데세닐 그룹, 트랜스-9-메틸-6-데세닐 그룹, 운데실 그룹 및 도데실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 효소가 리파아제인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 축합을 15℃ 내지 90℃에서 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 8의 에스테르 화합물을 가수분해시키고, 수득된 화합물을 (A) 염기와 반응시켜 염 결정을 형성시키고 당해 결정을 이의 유리형으로 전환시키고/시키거나 (B) 증류시킴으로서 화학식 1의 지방산을 수득하는 방법.화학식 8
상기 화학식 8에 있어서,R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,Rc는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹, 3급-부틸 그룹, 알릴 그룹 또는 벤질 그룹이다. - 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 그리냐르 시약으로 전환시키고 당해 그리냐르 시약을 화학식 7의 화합물과 교차 결합 반응시킴으로써 화학식 8의 에스테르 화합물을 수득하는 방법.화학식 5Ra-X화학식 6Ra-MgX화학식 7
상기 화학식 5 내지 7에서,Ra는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나 2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고;X는 할로겐 원자이고;Rb는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나 2 내지 24개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고, 단, Ra 및 Rb의 탄소 원자의 합은 5 내지 25이며,Rc는 제11항에서 정의한 바와 같고,Y는 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 그룹, ρ-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 트 리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이다. - 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 10의 지방산과 이의 시스 이성체의 혼합물을 염기와 반응시켜 이의 염을 형성시키고, 형성된 염의 결정화도 및 용해도의 차이에 근거하여 화학식 10의 지방산의 염을 정제한 다음, 당해 염을 이의 유리형으로 전환시킴으로써 화학식 1의 지방산을 수득하는 방법.화학식 10
상기 화학식 10에서,Rd 및 Re는 각기 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이고,m은 0 또는 1이고,n은 1 내지 5의 정수이다. - 화학식 3의 에스테르 화합물 및 화학식 11의 지방산을 포함하는, 단, 식물로부터의 유지 추출물이 아닌 조성물.화학식 3
화학식 11
상기 화학식 3 및 11에 있어서,R1이 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나, 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고,R2 내지 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐옥시 그룹 또는 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐옥시 그룹이며,R2 내지 R6의 하나 이상은 하이드록실 그룹이고;R1"은 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이다. - 제14항에 있어서, 화학식 11의 지방산이 화학식 3의 에스테르 화합물에 대해 0.1wt% 내지 30wt%의 비율로 함유되는 조성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 유지 조성물, 유화제, 방부제 및 항산화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 증량제 또는 담체로서 추가로 포함하는 조성물.
- 화학식 4의 지방산을 첨가함으로써 화학식 3의 에스테르 화합물의 분해를 방지함을 포함하여, 화학식 3의 에스테르 화합물을 안정화시키는 방법.화학식 3
화학식 4
화학식 3 및 4에 있어서,R1은 5 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나 5 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이고,R2 내지 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹, 2 내 지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐 그룹, 1 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹, 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알케닐옥시 그룹 또는 2 내지 25개의 탄소 원자를 가진 알키닐옥시 그룹이며,R2 내지 R6의 하나 이상은 하이드록실 그룹이고;R1'은 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이거나 5 내지 25개의 탄소 원자를 가진 치환되지 않거나 치환된 알케닐 그룹이다. - 제17항에 있어서, 화학식 4의 지방산이 화학식 3의 에스테르 화합물에 대해 0.1wt% 내지 30wt%의 비율로 함유되는 방법.
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