KR20070101314A

KR20070101314A - 약물 처리과정을 개선하기 위한 방법

Info

Publication number: KR20070101314A
Application number: KR1020077018285A
Authority: KR
Inventors: 기안 피. 카메니쉬; 한스페터 닉크; 거하드 그로스
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-02-10
Filing date: 2006-02-08
Publication date: 2007-10-16
Also published as: CA2597332A1; RU2007133712A; US20090306160A1; AU2006212417A1; EP1853235A1; JP2008530043A; WO2006084683A1; BRPI0607058A2; MX2007009591A; CN101111237A; US20080187510A1

Abstract

본 발명은 철 킬레이트제의 생체이용률, 바람직하게는 경구 생체이용률 및/또는 약물 처리과정, 예를 들어 뇌 투과를 개선하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 철 킬레이트제와 배출 단백질 억제제의 조합물을 공동 투여하는 것을 포함한다.

철 킬레이트제, 배출 단백질 억제제, 철 과부하에 의해 유발되는 뇌 질환

Description

약물 처리과정을 개선하기 위한 방법 {METHODS FOR IMPROVING DRUG DISPOSITION}

본 발명은 철 킬레이트제의 처리과정 (특히, 뇌 투과) 및 그의 경구 생체이용률의 개선을 위한 방법을 제공하며, 예를 들어 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 철 킬레이트제와 1종 이상의 배출 단백질 억제제의 조합물을 공동 투여하는 것을 포함한다.

수많은 치료제의 처리과정은 외래 물질을 세포로부터 능동적으로 배출하여, 예를 들어 다중약물 내성 효과를 유도하는 소위 "배출 펌프" 단백질의 작용에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 약물 배출 단백질은 주로 MDR (다중약물 내성 단백질), MRP (다중약물 내성 관련 단백질) 및 BCRP (유방암 내성 단백질) 유형 수송체를 포함한다. 몇몇의 가장 잘 연구된 배출 단백질로는 P-당단백질 (Pgp 또는 MDR1), MRP2 및 MXR (BCR-P)이 있다. 이들 단백질은 모두, 예를 들어 소위 혈액-뇌 장벽에서 발현된다.

처리되지 않은 철의 과부하는 심각한 기관 손상, 특히 간, 심장 및 내분비 기관의 손상을 유발할 수 있으며, 사망에 이르게 할 수 있다. 최근 문헌들은 또한 뇌에서의 철의 과부하가 알츠하이머 (Alzheimer) 질환, 치매 및 파킨슨 (Parkinson) 질환과 같은 질환에 적어도 부분적으로 관여한다는 경향을 지적한다. 철 킬레이트제는 기관에 침착된 철을 이동시켜 배출할 수 있으며, 따라서 철-관련 이환률 및 사망률을 낮춘다.

<발명의 요약>

이에 따라, 약물 처리과정, 특히 뇌에서의 약물 처리과정을 개선하기 위한 한가지 접근법은 1종 이상의 배출 단백질 억제제, 즉 배출 단백질의 기능을 억제하는 화합물을 약물 물질과 공동 투여하는 것이다. 즉, 1종 이상의 배출 단백질 억제제를 치료제 (또한, 특정 배출계에 대한 기질이기도 함)와 공동 투여하는 경우, 치료제의 표적부 (예를 들어, 뇌)에서의 경구 생체이용률 및/또는 약리학상 활성 농도는 극복해야 할 다양한 생물학적 막/장애물에서 배출 메카니즘을 억제함으로써 증진될 수 있다.

본 발명은 철 킬레이트제의 약물 처리과정 (예를 들어, 뇌 투과) 및/또는 경구 생체이용률을 개선하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 철 킬레이트제와 1종 이상의 배출 단백질 억제제의 조합물을 공동 투여하는 것을 포함한다. 1종 이상의 배출 단백질 억제제는 철 킬레이트제의 생체이용률/처리과정이 배출 단백질 억제제가 없는 경우의 생체이용률/처리과정에 비해 개선되는 양으로 투여된다. 1종 이상의 배출 단백질 억제제 및 철 킬레이트제는 조합물이 원하는 치료 효과를 갖는 양으로 공동 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명은 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 처리과정 (특히, 뇌 흡수) 및 생체이용률을 개선하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염과 임의의 가능한 배출 단백질 억제제의 조합물을 공동 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에 적용되는 철 킬레이트제는 제약상 유용성을 갖는 임의의 것들, 예를 들어 인간 또는 동물에서 철의 과잉을 유발하거나, 그에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 치료제와 같은 것들이다.

철 킬레이트제는 1종 이상의 배출 단백질 억제제와 함께 뇌에서 철 킬레이트제의 농도를 증가시키고, 이는 해당 경로 (glycolytic pathway) 효소의 발현 증가 등을 비롯하여 저산소증과 유사한 유익한 효과를 갖는다.

철 킬레이트제는 1종 이상의 배출 단백질 억제제와 함께 간에서 철 킬레이트제의 농도를 증가시키고, 이는 특히 철 킬레이트제가 항-종양제 (anti-neoplastic agent)와 함께 사용되는 경우 간 전이를 치료한다.

철 킬레이트제, 특히 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체와 1종 이상의 배출 단백질 억제제의 조합물의 "공동 투여"라는 용어는 성분들이 제약 조성물, 또는 이의 부분인 단위 투여형으로서 함께 투여될 수 있는 것을 의미한다. 또한, 공동 투여는 철 킬레이트제, 특히 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 및 배출 단백질 억제제를 개별적으로 (그러나, 동일한 치료 요법의 부분으로서) 투여하는 것을 포함한다. 개별적으로 투여되는 경우, 성분들은 원한다면 그렇게 할 수는 있지만 반드시 필수적으로 동시에 투여될 필요는 없다. 따라서, 공동 투여는, 예를 들어 철 킬레이트제, 특히 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 및 1종 이상의 배출 단백질 억제제를 개별 투여량 또는 투여형으로서 (그러나, 동시에) 투여하는 것을 포함한다. 또한, 공동 투여는 다른 시간대에 임의의 순서로의 개별 투여를 포함한다.

본 발명의 철 킬레이트제, 특히 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 염기와의 염, 예컨대 적절한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 제약상 허용되는 전이 금속 염, 예컨대 아연 염; 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 시클릭 아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 히드록시-저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-히드록시-저급 알킬아민, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민과의 염의 형태로 이용될 수 있다. 시클릭 아민은, 예를 들어 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 적합한 모노-저급 알킬아민은, 예를 들어 에틸- 및 tert-부틸아민이고; 디-저급 알킬아민은, 예를 들어 디에틸- 및 디-이소프로필아민이고; 트리-저급 알킬아민은, 예를 들어 트리메틸- 및 트리에틸아민이다. 적절한 히드록시-저급 알킬아민은, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리-에탄올아민이고; 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민은, 예를 들어 N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노에탄올이고; 적합한 폴리히드록시-저급 알킬아민은, 예를 들어 글루코사민이다. 여타 경우에서, 산 부가염, 예를 들어 강 (strong) 무기산 (예컨대, 미네랄산 (mineral acid), 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)과의 부가염; 강 유기 카르복실산 (예컨대, 저급 알칸카르복실산 (예를 들어, 아세트산), 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예를 들어, 말론산, 말레산 또는 푸마르산), 또는 예컨대 히드록시카르복실산 (예를 들어, 타르타르산 또는 시트르산))과의 부가염; 또는 술폰산 (예컨대, 저급 알칸- 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술폰산, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔술폰산)과의 부가염을 형성하는 것이 가능하다. 또한, 산성 기 (예를 들어, 카르복실기) 및 염기성 기 (예를 들어, 아미노기)를 갖는 화학식 I의 화합물은 내부 염의 형태, 즉 양쪽이온성 형태로 존재할 수 있거나, 또는 분자의 일부가 내부 염으로서 존재하고 또다른 일부가 정상 염으로서 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "배출 단백질 억제제"는 임의의 ABC 수송체의 작용을 억제하는 임의의 화합물, 약제 또는 부형제 화합물, 예를 들어 문헌 [Bakos et al., Mol Pharmacol, Vol. 57, pp. 760-768 (2002)] 및 [Maarten et al., AIDS, Vol. 16, pp. 2295-2301 (2002)]에 개시된 것들을 가리킨다.

또한, 철 킬레이트제의 생체이용률을 증진시키는 배출 단백질 억제제가 하나 이상의 다양한 메카니즘에 의해 작동할 수 있다는 것을 주목할 수 있다. 즉, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 배출 단백질 억제제는 경쟁적 또는 비-경쟁적 억제제일 수 있거나, 또는 혼합된 메카니즘에 의해 작동할 수 있다. 상기 억제제가 특정 철 킬레이트제의 배출에 영향을 미칠 수 있을지 어떨지는, 특히 철 킬레이트제와 배출 단백질 억제제의 상대적인 친화도, 철 킬레이트제와 배출 단백질 억제제의 상대적인 수용해도 (이것은 그들이 경쟁적인 상태에 있을 경우 생체내 배출 펌프에서의 둘의 농도에 영향을 미칠 것이기 때문임), 배출 단백질 억제제의 절대적인 수용해도 (배출을 유효하게 억제하기 위해서는 생체내 배출 펌프에서 충분한 농도를 얻어야 하기 때문임), 및 배출 단백질 억제제의 투여량에 따라 달라진다. 본 발명의 목적상, 배출 단백질 억제제는 철 킬레이트제가 경구, 또는 임의의 여타 경로로 투여되는 경우에 철 킬레이트제의 전신적 노출을 개선하고, 뇌 및/또는 혈액 뇌 장벽의 1종 이상의 약물 배출 단백질/활성의 기질 및/또는 억제제인 임의의 화합물이다.

본원 상기에 기재된 바와 같이, 본 발명은 철 킬레이트제, 특히 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 생체이용률을 개선하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 철 킬레이트제와 1종 이상의 배출 단백질 억제제의 조합물을 공동 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 철 킬레이트제 및 1종 이상의 배출 단백질 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.

추가로, 본 발명은 상기 철 킬레이트제의 생체이용률 (바람직하게는 뇌에 대한 생체이용률)을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한, 철 킬레이트제 및 1종 이상의 배출 단백질 억제제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 철 킬레이트제 및 1종 이상의 배출 단백질 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 1종 이상의 배출 단백질 억제제는 MDR1, MRP2 및/또는 MXR 억제제이다.

바람직하게는, 본 발명의 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체는 미국 특허 제6,465,504 B1호에 기재되어 있다. 본 발명의 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체는 화학식 I의 화합물 및 그의 염이다.

식 중,

R₁ 및 R₅는, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;

R₂ 및 R₄는, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건하에 제거될 수 있는 라디칼이고;

R₃은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고;

R₆ 및 R₇은, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.

보다 바람직하게는, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 본 발명의 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체는 MDR1, MRP2 및/또는 MXR 억제제와 공동 투여된다.

본원 상기에 기재된 바와 같이, 철 킬레이트제, 특히 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 및 1종 이상의 배출 단백질 억제제는 제약 조성물로서 공동 투여될 수 있다. 상기 성분들은 임의의 통상적인 투여형으로 함께 투여될 수 있고, 또한 일반적으로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다.

경구 투여를 위하여, 철 킬레이트제, 특히 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 및 1종 이상의 배출 단백질 억제제를 포함하는 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 마이크로에멀션, 단위 용량 패킷 등의 형태를 취할 수 있다. 활성 성분을 하기의 물질과 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다.

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제를 위해, 또한

c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 착향제 및 감미제.

주사용 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이고, 좌약은 이롭게는 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조된다.

상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 여타 치료상 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 제립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 치료 유효량의 철 킬레이트제, 바람직하게는 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체를 1종 이상의 배출 단백질 억제제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 상기 배출 단백질 억제제는 투여 후에 철 킬레이트제의 생체이용률을 통계적으로 유의하게 개선하는 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 생체이용률은 5％ 이상만큼 개선된다.

바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 MDR1, MRP2 및/또는 MXR 억제제를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 및 그의 염을 MDR1, MRP2 및/또는 MXR 억제제와 함께 포함한다.

<화학식 I>

식 중,

R₆ 및 R₇은, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알 킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.

보다 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체를 MDR1, MRP2 및/또는 MXR (또한, BCR-P로 불림) 억제제와 함께 포함한다.

MRP1 억제제는 류코트리엔 C4, NEM-GS, 프로베네시드 (probenecid), 푸로세미드 (furosemid), 페니실린 G 및 인도메타신 (indomethacin)이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 MRP1 억제제는 프로베네시드, 푸로세미드, 페니실린 G 및 인도메타신이다.

MDR1 억제제는 술핀피라존, 리토나비어 (ritonavir), 인디나비어 (indinavir) 및 사퀴나비어 (saquinavir)이다.

MRP-2 억제제는 류코트리엔 C4, NEM-GS, 프로베네시드, 인도메타신, 페니실린 G, 리토나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 푸로세미드, 메토트렉세이트, 술핀피라존이다.

본 발명의 한 실시양태는 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체를 술핀피라존, 리토나비어, 인디나비어 및 사퀴나비어로 이루어진 군으로부터 선택된 MDR1 억제제와 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체를 류코트리엔 C4, NEM-GS, 프로베네시드, 인도메타신, 페니실린 G, 리토나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 푸로세미드, 메토트렉세이트, 술핀피라존으로 이루어진 군으로부터 선택된 MRP-2 억제제와 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체를 프로베네시드 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택된 MRP-2 억제제와 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체를 류코트리엔 C4, NEM-GS, 프로베네시드, 푸로세미드, 페니실린 G 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택된 MRP-1 억제제와 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체를 프로베네시드, 푸로세미드, 페니실린 G 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택된 MRP-1 억제제와 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.

바람직하게는, 철 킬레이트제, 특히 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 생체이용률은 통계적으로 유의하게 개선된다. 한 실시양태에서, 생체이용률은 5％ 이상만큼 개선된다.

혈액-뇌 장벽 (BBB) 및 혈액-CSF 장벽 (BCSFB)은 중추 신경계 (CNS)와 말초 순환 사이의 주요 경계면이다. BBB 및 BCSFB에서 높은 수준으로 발현되는 ATP 수송체 (예컨대, MDR1, MRP2 및 BCRP)에 대한 기질인 화학식 I의 화합물과 같은 약물 화합물은 이들 배출계의 활성에 의해 CNS로부터 매우 효율적으로 제거될 수 있으며, 따라서 뇌 흡수를 제한한다. 배출 단백질 억제제에 의한 하나 또는 여러가지 이들 ATP 수송체의 억제는 뇌에 대한 화학식 I의 화합물의 노출을 개선/증가시킬 수 있다.

약물의 생체이용률은 곡선 아래의 면적 (AUC)을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있으며, 여기서 AUC는 횡축 (X-축)의 시간에 대해 종축 (Y-축)의 약물 혈청 또는 혈장 농도를 플롯팅한다. 일반적으로, AUC에 대한 값은 시험 집단에서 모든 대상체로부터 취해진 수많은 값들을 나타내고, 이에 따라 전체 시험 집단에 걸쳐 평균된 값들을 의미한다.

철 킬레이트제와 1종 이상의 배출 단백질 억제제의 공동 투여는 또한 1종 이상의 배출 단백질 억제제 없이 철 킬레이트제를 투여하는 것에 관한 C_max를 증가시킬 수 있고, 이는 본 발명의 추가적인 측면으로서 제공된다. 또한, C_max는 시험 대상체의 혈청 또는 혈장에서의 최대 약물 농도에 대한 약어로서 당업계에서 잘 이해된다.

본 발명은 개별적으로 공동 투여될 수 있는 화합물들의 조합물을 사용한 치 료법에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 개별 제약 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 하기의 두가지 개별 제약 조성물을 포함한다.

(1) 철 킬레이트제, 특히 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물; 및

(2) 1종 이상의 배출 단백질 억제제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.

(1) 및 (2)의 양은, 이들이 개별적으로 공동 투여될 경우에 철 킬레이트제, 특히 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 뇌 투과도/생체이용률이 통계적으로 유의하게 개선되도록 하는 양이다. 한 실시양태에서, 생체이용률은 5％ 이상만큼 개선된다. 키트는 개별 조성물들을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷 (여기서, 각 구획은 (1) 또는 (2)를 포함하는 다수의 투여형, 예를 들어 정제를 함유함)을 포함한다. 별법으로, 활성 성분-함유 투여형을 분리시키는 것보다는, 키트는 각각이 전체 투여량을 함유 (이에 따라 개별 투여형을 포함함)하는 개별 구획을 함유할 수 있다. 이러한 유형의 키트의 예로는 블리스터 팩 (blister pack)이 있으며, 여기서 각 개별 블리스터는 2개 (이상)의 정제, 즉 제약 조성물 (1)을 포함하는 제1 정제 (1개 이상), 및 제약 조성물 (2)를 포함하는 제2 정제 (1개 이상)를 함유한다. 통상적으로, 키트는 개별 성분들의 투여를 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 개별 성분들이 바람직하게는 상이한 투여형, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여되고, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별 성분들의 적정이 처방의사에 의해 요망되는 경우에 특히 유익하다. 이에 따라, 본 발명의 경우에, 키트는

(1) 제1 투여형으로, 철 킬레이트제, 특히 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 치료 유효량의 조성물;

(2) 제2 투여형으로, 투여 후에 철 킬레이트제, 특히 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 생체이용률이 통계적으로 유의하게 개선되도록 하는 양의 1종 이상의 배출 단백질 억제제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물; 및

(3) 상기 제1 및 제2 투여형을 함유하기 위한 용기

를 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 철 킬레이트제, 바람직하게는 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체의 생체이용률, 바람직하게는 경구 또는 뇌 생체이용률을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 배출 단백질 억제제, 특히 MDR1, MRP2 및/또는 MXR 억제제의 용도에 관한 것이다.

상기 설명은 바람직한 실시양태들을 포함하여 본 발명을 상세히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태들의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위 내에 있다. 추가의 노력 없이, 상기 설명을 이용하여 당업자는 본 발명을 완전한 정도까지 이용할 수 있다고 여겨진다. 이에 따라, 본원의 실시예들은 단지 예시적인 것으로 해석되어야하고, 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

당업계에 공지된 방법들을 이용하여, 예를 들어 곤충 또는 포유동물 세포로 부터의 정제된 막 소낭 (vesicle)에 의해, 또는 선택된 ABC 수송체(들)을 높은 수준으로 발현하는 선별된 세포주에 의해, 약물 물질의 배출에 관여하는 배출 단백질(들)을 식별할 수 있고, 상응하는 동력학적 파라미터, 즉 미카엘리스-멘텐 (Michaelis-Menten) 상수 (K_m), 최대 수송체 활성치 (V_max) 및/또는 V_max의 50％ 억제를 유발하는데 요구되는 억제제 농도 (IC₅₀)를 결정할 수 있다.

실시예 1 ATPase 분석

이 분석에서, ABC 수송체는 ATP 가수분해를 에너지원으로서 이용함으로써 재구성된 세포막으로부터 기질을 제거시킨다. ATP 가수분해는 간단한 비색 반응에 의해 검출될 수 있는 무기 포스페이트 (Pi)를 산출한다. 수송체에 의해 유리된 Pi의 양은 수송체의 활성과 비례한다. ABC 수송체를 함유하는 막 표본은 수송체의 종류에 따라 변화하는 ATPase 활성 기준값을 나타낸다. 수송된 기질은 이 ATPase 활성 기준값을 증가시킨다. 본원에 예시된 바와 같이 (표 1), 화합물 I은 높은 수준의 BCRP (약 1 μM의 K_m 값을 가짐) 또는 MRP2 (약 10 μM의 K_m 값을 가짐)를 발현하는 재구성된 막에서 ATPase 활성을 증가시키고, 이는 화합물 I이 이들 수송체 단백질에 의해 능동적으로 수송된다는 것을 시사한다. MDR1 배출의 활성화는 전혀 관측될 수 없었다.

(표 1: 높은 수준의 BCRP, MRP2 또는 MDR1을 발현하는 재구성된 막에서 화합물 I의 존재 하의 ATPase 활성)

실시예 2 소낭 흡수 분석

이 분석에서, 뒤집어진 (inside-out) 배향을 갖는 막 소낭으로의 ATP-의존성 흡수를 분석하였다. 화합물 I과 ABC 수송체의 상호작용은, 상이한 농도의 화합물 I의 존재 및 부재 (음성 대조군), 또는 잘 알려진 양성 대조군 화합물 (MRP2에 대한 벤즈브로마논 및 BCRP에 대한 술파살라진)하에, 공지된 방사성 프로브 기질 (MRP2에 대한 [³H]LTC₄ [0.2 μM] (LTC₄는 류코트리엔 C₄를 의미함) 및 BCRP에 대한 [³H]E₁S [0.5 μM] (E₁S는 에스트론 술페이트를 의미함))과 함께 정제된 막 소낭을 인큐베이션함으로써 간접적으로 측정하였다. 본원에 예시된 바와 같이 (표 2 및 3), 화합물 I은 BCRP (IC₅₀

1 μM) 및 MRP2 (IC₅₀

50 μM)에 의해 매개된 [³H]E₁S 및 [³H]LTC₄ 수송을 각각 억제한다.

(표 2: BCRP를 과다-발현하는 단리된 막 소낭에서 [³H]E₁S의 소낭 흡수에 대한 화합물 I의 효과)

(표 3: MRP2를 과다-발현하는 단리된 막 소낭에서 [³H]LTC₄의 소낭 흡수에 대한 화합물 I의 효과)

실시예 3 투과도 분석

별법으로, 약물 물질의 시험관내 수송체 친화도는 ABC 수송체를 발현한다고 공지된 세포, 예를 들어 Caco-2 세포주를 통과하는 화합물 투과도를 측정함으로써 분석되고 근사치를 구할 수 있다. 화합물 I과 ABC 수송체(들)의 상호작용은 첨단측 (AP)→기저측 (BL) 및 기저측→첨단측으로 Caco-2 세포 단일층을 통과하는 농도-의존성 화합물 수송을 분석함으로써 측정된다. 본원에 예시된 바와 같이 (표 4), 화합물 I은 하나 또는 여러가지의 눈에 띄는 배출계(들)에 대한 기질로서 명백하게 식별된다. 화합물 I의 낮은 농도에서, 첨단측→기저측 수송은 기저측→첨단측 수송보다 유의하게 낮다. 상기 수송은 농도-의존성이고, 쌍방향 투과도 값은 약 50 μM에서 거의 수렴하며, 이는 배출 수송체의 완전한 포화가 상기 화합물 I의 농도에서 얻어진다는 것을 나타낸다 (겉보기 Km

5 μM).

(표 4: Caco-2 세포 단일층을 통과하는 화합물 I의 쌍방향 수송)

Claims

(a) 철 킬레이트제 및 (b) 1종 이상의 배출 단백질 억제제를 포함하는 조합물.
제1항에 있어서, 철 킬레이트제가 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
제2항에 있어서, 1종 이상의 배출 단백질 억제제가 MDR1 억제제, MRP2 억제제 및 MXR 억제제로부터 선택되는 것인 조합물.
제3항에 있어서, 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체가 화학식 I의 화합물 및 그의 염인 조합물.

<화학식 I>

식 중,

R₁ 및 R₅는, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알 킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;

R₂ 및 R₄는, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건하에 제거될 수 있는 라디칼이고;

R₃은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고;

R₆ 및 R₇은, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.
제4항에 있어서, 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체가 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
뇌의 철 과부하에 의해 유발되는 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 치료 유효량의 철 킬레이트제를 1종 이상의 배출 단백질 억제제와 함께 포함하며, 상기 1종 이상의 배출 단백질 억제제가 투여 후에 상기 철 킬레이트제의 생체이용률을 5％ 이상만큼 개선하는 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
철 과부하에 의해 유발되는 뇌 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 철 킬레이트제와 1종 이상의 배출 단백질 억제제의 조합물을 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
제9항에 있어서, 철 킬레이트제가 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 배출 단백질 억제제가 MDR1 억제제, MRP2 억제제 및 MXR 억제제로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체가 화학식 I의 화합물 및 그의 염인 방법.

<화학식 I>

식 중,

R₁ 및 R₅는, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;

R₂ 및 R₄는, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건하에 제거될 수 있는 라디칼이고;

R₃은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고;

R₆ 및 R₇은, 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 그들 이 결합되는 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.
제12항에 있어서, 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 유도체가 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.