KR20070094849A - 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직악화, 부상 또는 손상을 치료하거나 또는 예방하거나 또는상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는방법 - Google Patents

신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직악화, 부상 또는 손상을 치료하거나 또는 예방하거나 또는상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는방법 Download PDF

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muscle
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tissue
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앨런 엘. 골드스테인
잭 쥬니어. 핀켈스테인
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리지너크스 바이오 파마소티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 펩티드 작용제, 그의 보존성 변종 또는 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 자극제, 또는 그의 보존성 변종을 포함하는 조성물의 효과량을 치료를 요하는 피검자에게 상기 조직 내에 투여하는 단계를 포함하는, 피검자에서 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나 또는 예방하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 방법 {METHOD OF TREATING OR PREVENTING TISSUE DETERIORATION, INJURY OR DAMAGE DUE TO A NEURO-, MUSCULAR- OR NEURO-MUSCULAR-DEGENERATIVE DISEASE, OR RESTORE TISSUE ADVERSELY AFFECTED BY SAID DISEASE}
본 출원은 2005년 1월 13일자로 출원된 미합중국 가특허 출원 제60/643,307호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나 또는 예방하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 분야에 관한 것이다.
신경-퇴행성 질병, 근육-퇴행성 질병 및 신경-근육-퇴행성 질병들은 피검자의 기억, 뇌 기능, 근육 기능들 및 기타 생리적 기능들을 파괴할 수 있는 쇠약해지는 질병들이다. 그러한 질병들은 유전적일 수 있거나, 또는 환경, 오염된 식품 등의 요인들에 피검자가 노출됨으로써 초래된다. 그러한 질병들은 알츠하이머병, 다발성 경화증(MS), 루 게릭병(근위축성 측상 경화증 또는 ALS), 파킨슨병, 척추 근육 위축증(SMA), 중증 근무력증, 자폐증(autism), 근위축증, 광우병(BSE)을 포함하 는 전염성 스펀지형 뇌염(TSEs) 등을 포함할 수 있다.
근위축증은 근육 내에서 미세한(microscopic) 변화들로 시작되는 진행성 근육 소모(wasting) 및 쇠약으로 특징지워지는 유전성 질환이다. 근육들이 시간이 경과됨에 따라 퇴행함으로써, 인체의 근육 강도가 감소한다.
뒤센느 근위축증(Duchene muscular dystrophy: DMD)은 근육들의 확장으로 특징지워지는 일군의 근위축증들 중의 하나이다. DMD는 가장 우세한 유형의 근위축증이고, 일생 중 초기에 발생하는 근육 퇴행의 빠른 진행을 특징으로 한다. 모두 X-링크되고, 주로 남성들에서 발병하고 - 전 세계적으로 3500명의 남아 중 1명으로 추정된다.
X 염색체 상에서 발견된 DMD에 대한 유전자는 큰 단백질 - 디스트로핀을 인코딩한다. 디스트로핀은 구조적 지지를 위해 근육 세포들 내부에 요구되고; 그것은 표면 막에 내부 세포 골격의 요소들을 고정시킴으로써 근육 세포들을 강화시키는 것으로 생각된다. 그것 없이, 세포막은 투과성이 됨으로써, 세포외 성분들은 세포로 유입되어, 근육 세포가 "폭발하고" 사멸될 때까지 내부 압력을 증가시킨다. 후속하는 면역 응답이 손상에 부가될 수 있다.
베커(Becker) 근위축증(BMD)은 DMD의 훨씬 더 경미한 버전이다. 그의 발병은 보편적으로 십대 또는 청년기에 이루어지고, 그 과정은 DMD의 그것보다 더 느리고, 더 예측하기 어렵다.
미국에, 84,000명 이상의 퇴행성 근위축증 환자들이 있다.
당업계에는 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복시키는 치료 방법들에 대한 필요성이 남아있다.
일 국면에 따라, 피검자에서 이외의 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법은 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 억제하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하기 위해 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 펩티드 작용제, 그의 보존성 변종 또는 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 자극제, 또는 그의 보존성 변종을 포함하는 조성물의 효과량을 그러한 치료를 요하는 피검자에게 상기 조직 내에 투여하는 단계를 포함한다.
상세한 설명
임의의 특정 이론으로 밝혀지지 않았지만, 티모신 베타 4 (Tβ4 또는 TB4) 등의 액틴-격리(sequestering) 펩티드들 및 액틴-격리 펩티드들 또는 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 펩티드 단편들 또는 그의 보존 변종들을 포함하는 다른 시약들은 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상의 반전 또는 예방을 촉진시킨다.
티모신 베타 4는 시험관 내 상피 세포 이동 및 분화 중에 상향-조절되는 단백질로서 초기에 확인되었다. 티모신 베타 4는 원래 흉선으로부터 단리되었고, 여러 조직들에서 식별된 4.9 kDa의 편재하는 폴리펩티드인 43 아미노산이다. 상피 세포 분화 및 이동, T 세포 분화, 액틴 격리, 혈관화 및 상처 치료에서의 역할을 포함하여 이 단백질에 대한 여러 가지 역할들이 개시되어 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병들은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 루 게릭병, 파킨슨병, 척추 근육 위축증, 중증 근무력증, 자폐증, 근위축증(DMD 및 BMD를 포함함), BSE를 포함하는 전염성 스펀지형 뇌염(TSEs) 등을 포함할 수 있지만, 이들로만 제한되지 않는다. 그러한 질병들은 염증 질환들과 연관될 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 염증-관련된 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병에 적용될 수 있다. 일 구체예에 따라, 본 발명은 근위축증 이외의 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병에 적용될 수 있다.
일 구체예에 따라, 본 발명은 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 폴리펩티드일 수 있는 펩티드 작용제, 또는 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병-억제 활성을 갖는 그의 보존성 변종, 바람직하게는 티모신 β4, 및(또는) Tβ4 이소 형태들, 유사체들 또는 유도체들, 예를 들면 KLKKTET, LKKTETQ, 및 Tβ4의 N-말단 변종, Tβ4의 C-말단 변종, 또는 Tβ4의 길항제들을 포함하는 조성물의 효과량을 그러한 치료를 요하는 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피검자에서 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법이다. 본 발명은 또한 산화된 Tβ4를 이용할 수 있다. 다른 구체예들에 따라, 항균제는 티모신 베타 4 또는 산화된 Tβ4 이외의 것이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 조성물들은 티모신 β4 (Tβ4) 및(또는) Tβ4 이소 형태들, 유사체들 또는 유도체들, 예를 들면 산화된 Tβ4, Tβ4의 N-말단 변종들, Tβ4의 C-말단 변종들 및 Tβ4의 길항제들 등의 펩티드 작용제들, 본질적으로 아미노산 서열 LKKTET를 포함하거나 또는 그것으로 구성된 폴리펩티드들 또는 펩티드 단편들 또는 신경-, 근육- 및(또는) 신경-근육-퇴행성 질병-억제 활성을 갖는 그의 보존성 변종들을 포함한다. 본원 명세서에 참고 문헌으로서 인용된 국제 특허 출원 제PCT/US99/17282호는 본 발명에 따라 이용될 수 있는 Tβ4의 이소 형태 뿐만 아니라 본 발명에 따라 이용될 수 있는 아미노산 서열 LKKTET 및 그의 보존성 변종들을 개시하고 있다. 본원 명세서에 참고 문헌으로서 인용된 국제 특허 출원 제PCT/GB99/00833호(WO 99/49883호)는 본 발명에 따라 이용될 수 있는 산화된 티모신 β4를 개시하고 있다. 본 발명이 이하 Tβ4 및 Tβ4 이소 형태들에 관하여 주로 개시되더라도, 다음 설명은 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT, 반드시 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하거나 또는 이것으로 구성된 펩티드들 및 단편들, 또는 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병-억제 활성을 갖는 그의 보존성 변종들, 및(또는) Tβ4 이소 형태들, 유사체들 또는 유도체들, 예를 들면 Tβ4의 N-말단 변종들, Tβ4의 C-말단 변종들 및 Tβ4의 길항제들에 동등하게 적용되도록 의도됨을 이해해야 한다. 본 발명은 또한 산화된 Tβ4를 이용할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 억제하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하기 위해 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 펩티드 작용제, 그의 보존성 변종 또는 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 자극제, 또는 그의 보존성 변종을 포함하는 조성물의 효과량을 그러한 치료를 요하는 피검자에게 상기 조직 내에 투여하는 단계를 포함하는, 피검자에서 근위축증 이외의 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 이 질병은 뒤센느 근위축증 이외의 질병이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 억제하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하기 위해 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 TB4 이외의 펩티드 작용제, 그의 보존성 변종 또는 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 자극제, 또는 그의 보존성 변종을 포함하는 조성물의 효과량을 그러한 치료를 요하는 피검자에게 상기 조직 내에 투여하는 단계를 포함하는, 피검자에서 근위축증을 포함하는 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 상기한 바의 펩티드 작용제을 함유하는 조성물의 효과량과 조직을 접촉시킴으로써 피검자에서 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법을 제공한다. 비제한적인 예로서, 조직은 상기 피검자의 신경 및(또는) 근육 조직으로부터 선택될 수 있다. 접촉은 직접적이거나 또는 전신으로 이루어질 수 있다. 직접 투여의 실례는 예를 들면 직접 도포 또는 흡입에 의해 조직을 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제을 포함하는 용액, 로션, 고약, 겔, 크림, 페이스트, 분무제, 현탁액, 분산액, 하이드로겔, 연고, 또는 오일과 접촉시키는 것을 포함한다. 전신 투여는 예를 들면 주사용 물 등의 제약학적으로 허용되는 담체 중에 본원에 개시된 바의 펩티드를 함유하는 조성물의 정맥내, 복강내, 근육내 주사를 포함한다.
본원에 개시된 바와 같이 본 발명에 사용하기 위한 펩티드 작용제들은 임의의 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 예를 들면 본원에 개시된 펩티드 작용제는 약 0.0001-1,000,000 마이크로그램의 범위의 복용량으로, 더욱 바람직하게는 약 0.1-5,000 마이크로그램 범위의 양으로, 가장 바람직하게는 약 1-30 마이크로그램 범위의 복용량으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 매일, 격일로, 격주로, 격월 등으로 투여일 당 단일 도포 또는 다중 도포로, 예를 들면 투여일 당 2, 3, 4회 이상의 도포로 투여될 수 있다.
많은 Tβ4 이소 형태들이 확인되었으며, Tβ4의 공지된 아미노산 서열과 약 70%, 또는 약 75% 또는 약 80% 이상의 상동성을 갖는다. 그러한 이소 형태들은 예를 들면 Tβ4ala, Tβ9, Tβ10, Tβ11, Tβ12, Tβ13, Tβ14 및 Tβ15를 포함한다. Tβ4와 유사하게, Tβ10 및 Tβ15 이소 형태들은 액틴을 격리시키는 것으로 보였다. Tβ4, Tβ10 및 Tβ15 뿐만 아니라 이들 다른 이소 형태들은 액틴 격리를 매개하거나 또는 결합시키는데 연루된 것으로 보이는 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 공유한다. 임의의 특정 이론에 결부시키고자 희망하지 않더라도, 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제들의 활성들은 그러한 시약들의 항염증 활성에 적어도 부분적으로 기인한다. Tβ4는 또한 액틴 중합 반응(예, β-티모신들은 유리 G-액틴을 격리시킴으로써 F-액틴을 탈중합시키는 것으로 보임)을 조절할 수 있다. 액틴 중합 반응을 조절하는 Tβ4의 능력은 LKKTET 또는 LKKTNT 서열을 통해 액틴에 결합하거나 또는 그를 격리시키는 그의 능력에 기인할 수 있다. 따라서, Tβ4에 의해서와 같이, 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 갖는 Tβ4 이소 형태들을 포함하여 항염증성이고(이거나) 액틴을 결합 또는 격리시키거나, 또는 액틴 중합 반응을 조절하는 다른 단백질들이 본원에 설명된 바와 같이 단독으로 또는 Tβ4와 조합하여 사용되기 쉽다.
본원에 개시된 바의 펩티드 작용제들은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(P13-K)/Akt (단백질 키나제 β) 경로 등의 대사 및 시그널링 효소들을 상향 조절함으로써 뇌 및 기타 신경 혈관 세포들 및 조직들의 아폽틱 사멸을 예방 및(또는) 제한시킬 수 있다. 상향 조절하는 P13-K/Akt 및 하류의 포스포릴화된 Bad 및 프롤린이 풍부한 Akt 생존 키나제는 뉴런 세포들을 보호한다. 또한 상기한 바의 펩티드 작용제들, 예를 들면 Tβ4 및 Tβ4 이소 형태들 또는 Tβ4의 산화된 형태들은 Il-18 등의 염증 사이토킨들 및 IL-8과 같은 케노킨들 및 캐스페이스 2, 3, 8 및 9와 같은 효소들을 하향 조절하는 그들의 능력에 의해 뉴런 세포를 보호하고, 신경 조직의 치료를 고무시킨다.
본원에 개시된 바의 펩티드 작용제들은 염증 케모킨, 사이토킨 및 카파제 활성을 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 바의 펩티드 작용제들은 글루타메이트 유도된 신경 독소를 예방함으로써 뇌 및 척수에서 신경 독성을 예방할 수 있다. 손상된 뇌 및 신경 조직들로부터 흥분 신경 전달 물질인 글루타메이트의 미조절된 방출은 여러 가지 염증 반응들, 기계적 스트레스 변경된 영양 신호들 및 감염된 신경 세포들 및 조직들의 사멸을 초래하는 세포 내의 미토콘드리아 기능 이상 및 에너지 메카니즘들의 주요 매개 인자이다.
따라서, Tβ4 이소 형태들, 예를 들면 Tβ4ala, Tβ9, Tβ10, Tβ11, Tβ12, Tβ13, Tβ14 및 Tβ15 뿐만 아니라 아직 확인되지 않은 Tβ4 이소 형태들을 포함하는, 본원에 개시된 바의 공지된 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드들이 본 발명의 방법들에 이용될 것임이 특히 예상된다. Tβ4 이소 형태들을 포함하여 본원에 개시된 바의 그러한 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드들은 피검자에게 실시된 방법들을 포함하여 본 발명의 방법들에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 Tβ4 뿐만 아니라 Tβ4 이소 형태들인 Tβ4ala, Tβ9, Tβ10, Tβ11, Tβ12, Tβ13, Tβ14 및 Tβ15를 포함하는, 본원에 개시된 바의 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드들 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물들을 추가로 제공한다.
또한, 항염증 활성 및(또는) 액틴 격리 또는 결합 능력을 갖거나, 또는 액틴을 이동시킬 수 있거나 또는 액틴 중합 반응을 조절할 수 있는 다른 시약들 또는 단백질들은 적절한 격리, 결합, 이동화 또는 중합 분석으로 나타내거나, 또는 예를 들면 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드 등의 액틴 결합을 매개하는 아미노산 서열의 존재에 의해 확인되는 바와 같이, 본 발명의 방법들에 유사하게 사용될 수 있다. 그러한 단백질들은 예를 들면 겔졸린, 비타민 D 결합 단백질(DBP), 프로필린, 코필린, 디팩틴, 드나젤, 빌린, 프래그민, 세베린, 캡핑 단백질, β-액틴 및 아쿠멘틴을 포함할 수 있다. 그러한 방법들이 피검자에서 실시된 것들을 포함하므로, 이 방법은 본원에 나타낸 바의 겔졸린, 비타민 D 결합 단백질(DBP), 프로필린, 코필린, 디팩틴, 드나젤, 빌린, 프래그민, 세베린, 캡핑 단백질, β-액틴 및 아쿠멘틴을 포함하는 제약 조성물들을 추가로 제공한다. 따라서, 본 발명은 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 폴리펩티드 및 그의 보존성 변종들의 사용을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "보존성 변종" 또는 그의 문리적 변종들이라는 용어는 아미노산이 또 다른 생물학적으로 유사한 잔기에 의해 대체된 것을 나타낸다. 보존성 변종들의 실례는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌 등의 소수성 잔기가 다른 것들을 대체하고, 극성 잔기가 다른 것을 대체하고, 예를 들면 아르기닌이 리신을, 글루탐산이 아스파르트산을 또는 글루타민이 아스파라긴을 치환하는 등을 포함한다.
Tβ4는 많은 조직 및 세포 유형들로 국지화되고, 따라서 Tβ4 등의 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 시약들 또는 본원에 개시된 바의 다른 펩티드 작용제는 조직 및(또는) 세포로부터 펩티드 작용제의 생산에 영향을 미치도록 조성물에 부가되거나 또는 포함될 수 있다. 그러한 자극제들은 성장 인자들의 부류의 구성원들, 예를 들면 인슐린형 성장 인자(IGF-1), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 변형 성장 인자 베타(TGF-β), 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 티모신 α1(Tα1) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 자극제들은 변형 성장 인자 베타(TGF-β) 또는 변형 성장 인자 베타(TGF-β) 상과 부류의 다른 구성원들이다.
일 구체예에 따라, 피검자들은 본원에 정의된 바의 펩티드 작용제의 피검자에서의 생산을 자극하는 자극제로 처리된다.
추가로, 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는데 일조하는 다른 시약들이 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제과 함께 조성물에 부가될 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 방식으로, 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제은 단독으로 또는 임의의 다음 시약들 중의 하나 이상: 항생제들, VEGF, KGF, FGF, PDGF, TGFβ, IGF-1, IGF-2, IL-1, 프로티모신 α 및(또는) 티모신 α1과 조합하여 효과량으로 부가될 수 있다.
본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 담체 중에 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제의 치료 유효량을 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
치료를 제공하는 실제 복용량 또는 시약, 제형 또는 조성물은 피검자의 체격 및 건강 상태를 포함하는 많은 요인들에 좌우될 수 있다. 그러나, 당업계의 통상의 기술을 가진 자들이라면 사용하기 적절한 복용량을 결정하기 위해 그 방법들을 개시하는 가르침들 및 위의 PCT/US99/17282에 개시된 바의 임상적 복용량을 결정하는 기술들 및 본원에 인용된 참조 문헌들을 사용할 수 있다.
적절한 제형들은 약 0.001-50중량% 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.01-0.1중량% 범위, 가장 바람직하게는 약 0.05중량%의 농도로 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 치료 접근법들은 임의의 종래 투여 기술(예를 들면, 직접 투여, 국소 주사, 흡입 또는 전신 투여를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않음)을 포함하여 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제를 피검자에게 투여하거나 또는 전달하는 여러 경로들을 포함한다. 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제를 사용하거나 또는 함유하는 조성물 및 그 방법은 제약학상 허용되는 비-독성 부형제들 또는 담체들과의 혼합물로 제약 조성물들 내로 제형될 수 있다.
본 발명은 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제와 상호 작용하거나, 이를 증진시키거나 또는 억제하는 항체들의 사용을 포함한다. 상이한 항원 특이성을 갖는 울혈된 모노클로날 항체들로 반드시 구성된 항체들 뿐만 아니라 독특한 모노클로날 항체 제법들이 제공된다. 모노클로날 항체들은 위의 PCT/US99/17282호에 개시된 바의 당업계의 숙련자들에게 잘 공지된 방법들에 의해 단백질의 단편들을 함유하는 항원들로부터 제조된다. 본 발명에 사용된 바의 항체라는 용어는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체들을 포함하도록 의도된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유전자 발현을 조절하는 자극제의 효과량을 투여함으로써 피검자를 치료하는 방법을 제공한다. "조절한다"라는 용어는 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제가 과다 발현될 때 발현의 억제 또는 저지, 및 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제가 불충분하게 발현되었을 때 발현의 유도를 의미한다. "효과량"이라는 용어는 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제의 유전자 발현을 조절하는데 효과적이고, 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상의 증상을 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복시키는 결과를 초래하는 자극제의 양을 의미한다. 상기한 바의 펩티드 작용제의 유전자 발현을 조절하는 자극제는 예를 들면 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 안티센스, 트리플렉스제 또는 리보자임일 수 있다. 예를 들면 상기한 바의 펩티드 작용제의 구조적 유전자 영역으로 또는 촉진제 영역으로 지향된 안티센스가 이용될 수 있다. 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제의 유전자 발현을 조절하는 자극제는 또한 작은 간섭 RNAs(siRNAs)일 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제의 활성을 조절하는 화합물들의 이용 방법을 제공한다. 본원에 개시된 바의 펩티드 작용제(예, 길항제 및 작용 물질)의 활성에 영향을 미치는 화합물들은 펩티드류, 펩티도 모방체류, 폴리펩티드류, 화학적 화합물들, 아연과 같은 무기물들 및 생물학적 작용제들을 포함한다.
본원에 정의된 바의 자극제를 선별하는 방법은 신경-, 근육- 및(또는) 신경-근육-퇴행성 질병을 나타내는 조직을 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 상기 조직 내에서의 활성을 측정하는 단계를 포함하는 것으로, 여기서 상기 조직 내의 상기 펩티드의 활성의 증가는 상기 후보 화합물이 결여된 대응하는 조직 내의 상기 펩티드의 활성의 레벨과 비교할 때 상기 화합물이 상기 자극제를 유도할 수 있음을 지시하는 것이다.

Claims (31)

  1. 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 억제하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하기 위해 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 펩티드 작용제, 그의 보존성 변종 또는 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 자극제, 또는 그의 보존성 변종을 포함하는 조성물의 효과량을 그러한 치료를 요하는 피검자에게 상기 조직 내에 투여하는 단계를 포함하는, 피검자에서 뒤센느 근위축증(Duchene muscular dystrophy) 이외의 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 질병은 상기 피검자에서 염증 질환과 연관된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 질병은 상기 피검자에서 염증 질환을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 항염증제인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 티모신 베타 4(Tβ4)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 Tβ4 이외의 것 및 기타 산화된 Tβ4인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 아미노산 서열 KLKKTET, 아미노산 서열 LKKTETQ, 및 Tβ4의 N-말단 변종, Tβ4의 C-말단 변종, 또는 Tβ4의 이소 형태를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 약 1-30 마이크로그램 범위의 복용량으로 상기 피검자에게 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 시약은 상기 조직에 직접 투여되거나, 또는 상기 피검자에게 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흡입, 경피 또는 경구 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 전신으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 직접적으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 겔, 크림, 페이스트, 로션, 분무제, 현탁액, 분산액, 고약, 하이드로겔 또는 연고 제형의 형태인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 재조합 또는 합성 펩티드인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 질병은 알츠하이머병, 다발성 경화증(MS), 루게릭병(근위축성 측상 경화증 또는 ALS), 파킨슨병, 척추 근육 위축증(SMA), 중증 근무력증, 전염성 스펀지형 뇌염(TSEs) 또는 광우병(BSE) 중의 적어도 하나인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 질병이 신경-퇴행성 질병인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 질병이 근육-퇴행성 질병인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 질병이 신경-근육-퇴행성 질병인 방법.
  18. 신경-, 근육- 및(또는) 신경-근육-퇴행성 질병을 나타내는 조직을 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및 상기 조직 내에서 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 활성을 측정하는 단계를 포함하는 것으로, 여기서 상기 조직 내의 상기 펩티드의 활성의 증가는 상기 후보 화합물이 결여된 대응하는 조직 내의 상기 펩티드의 활성의 레벨과 비교할 때 상기 화합물이 상기 자극제를 유도할 수 있음을 지시하는 것인 제1항 의 자극제의 선별 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 펩티드가 티모신 베타 4인 방법.
  20. 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 억제하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하기 위해 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 펩티드 작용제, 그의 보존성 변종 또는 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 자극제, 또는 그의 보존성 변종을 포함하는 조성물의 효과량을 그러한 치료를 요하는 피검자에게 상기 조직 내에 투여하는 단계를 포함하는, 피검자에서 근위축증을 포함하는 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 항염증제인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 아미노산 서열 KLKKTET, 아미노산 서열 LKKTETQ, 및 Tβ4의 N-말단 변종, Tβ4의 C-말단 변종, 또는 Tβ4의 이소 형태를 포함하는 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 약 1-30 마이크로그램 범위의 복용량으로 상기 피검자에게 투여되는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 시약은 상기 조직에 직접 투여되거나, 또는 상기 피검자에게 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흡입, 경피 또는 경구 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 전신으로 투여되는 것인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 직접적으로 투여되는 것인 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 겔, 크림, 페이스트, 로션, 분무제, 현탁액, 분산액, 고약, 하이드로겔 또는 연고 제형의 형태인 방법.
  28. 제20항에 있어서, 상기 펩티드 작용제은 재조합 또는 합성 펩티드인 방법.
  29. 제20항에 있어서, 상기 시약은 항체인 방법.
  30. 제20항에 있어서, 상기 질병은 베커(Becker) 근위축증인 방법.
  31. 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 억제하거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하기 위해 아미노산 서열 LKKTET 또는 LKKTNT를 포함하는 펩티드 작용제, 그의 보존성 변종 또는 LKKTET 또는 LKKTNT 펩티드의 생산을 자극하는 자극제, 또는 그의 보존성 변종을 포함하는 조성물의 효과량을 그러한 치료를 요하는 피검자에게 상기 조직 내에 투여하는 단계를 포함하는, 피검자에서 근위축증 이외의 신경-, 근육- 또는 신경-근육-퇴행성 질병으로 인한 조직 악화, 부상 또는 손상을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 상기 질병에 의해 불리한 영향을 받는 조직을 회복하는 치료 방법.
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