KR20070092270A - 증식성 질환의 진단을 위한 시아닌 염료의 용도 - Google Patents
증식성 질환의 진단을 위한 시아닌 염료의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5 mg/kg체중 미만 투여시의, 증식성 질환의 진단을 위한 시아닌 염료 SF64의 용도에 관한 것이다.
증식성 질환, 진단 조성물, 폴리펩티드, 종양
Description
본 발명은 0.1 mg/kg체중 미만 투여시의, 증식성 질환, 특히, 종양 질환의 진단을 위한 시아닌 염료, 특히 SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41의 용도에 관한 것이다.
암은 미국인들 사이에서 두번째로 주된 사망 원인이 되고 있고, 미국내에서는 4명 중 한명이 암으로 사망하고 있다. 2004년에는 하루 560,000명 이상의 미국인이 또는 1,500명 이상의 사람들이 암으로 사망하게 될 것이다. 1990년 이래 1800만명 이상이 새로운 암 환자로 진단받았고, 2004년에만 약 140만명이 새로운 암 환자로 진단받게 될 것이다. 이러한 추정은 침윤전 (preinvasive) 암 또는 올해 진단받을 것으로 예측되는 100만명 이상의 비흑색종 피부암 환자는 포함하지 않는다. 암에 대한 재정적 비용은 막대하다. 미국 국립보건원 (National Institute of Health)에 따르면, 2003년 미국내에서 암에 대한 비용은 $1890억 이상이다. 이 액수는 $650억의 직접적인 의료 비용과 $ 1250억의 생산성 손실을 포함하는 것이다. 실질적으로 초기 암 진단에 의해 새로운 암에 의한 사망자수는 감소될 수 있다. 그러므로, 암 선별, 특히, 유방암, 자궁경부암 및 직장결장암에 대한 선별 시 험은, 대부분이 치료될 수 있는 시기인 초기에 이들 질환을 발견함으로써 이에 인한 사망자수를 현저하게 감소시킬 수 있다. 유방암, 자궁경부암 및 직장결장암에 대한 선별 시험은 치료가능한 전암성 (precancerous) 용태를 검출함으로써 실제로 이들 암들이 발전하지 못하도록 할 수 있다.
이상적으로 선별 방법은 감수성이고 특이적이며, 신속하게 실시될 수 있고, 비침윤성이며, 저렴하고, 부작용은 없거나 거의 없다. 예컨대, 유암에 대한 선별 방법의 경우, 현재의 확립된 선별 표준 방법은 유방조영술로도 명명되는 방법인, 유방 조직의 x-선 영상법을 포함한다. 다른 방법은 핵 자기 공명 영상법, 초음파 검사법 및 열 측정 촬영법을 포함한다. 단연 가장 널리 실시되는 선별 방법은 x-선 유방조영술로서, 이는 고도한 특이성 (약 80%)을 갖지만, 이러한 감수성은 주로 방사선과 의사의 영상 자료 해석에 따라 달라진다. 유방조영술의 공간 해상도는 낮고, 보통 검출되는 종양의 크기는 1cm 이상이다. 그러나, 유방조영술은 특히, 폐경 이전의 여성에게 있어서 방사선 노출에 대한 현저하고 누적적인 위험과 관련되고, 나이가 많은 여성일수록 유방 조직이 보다 조밀하고, 충분한 감수성을 얻기 위해 보다 많은 방사선량을 요한다. 유방조영술은 또한 시술시 유방을 힘에 의해 손으로 다룬다는 점에서 비판을 받고 있는데, 이것이 종양 세포의 파종을 용이하게 할 수 있기 때문이다. 과거에는 특히, 종양이 상이한 방법으로 확인된 후, 자기 공명 영상법(MRI)이 더욱더 사용되고 있다. 유방조영술과 같은 x-선 기반 영상 기술과 비교할 때 MRI 영상법은 그의 고 공간 해상도에 기인하여 대단히 우수한 감수성을 갖지만, 특이성이 적고 (특이성이 37% 내지 97% 범위이고, 앞서 유방암으로 진단받지 못한 여성에 대한 예상치는 2% 미만이다), 더욱더 많은 비용이 들고, 시간은 더욱더 많이 소비되고, 따라서, 환자의 대량 선별에 대해서는 수정 가능성이 보다 적다.
최근, 근적외선 (NIR)에서의 확산 광학 단층 촬영법 (DOT)으로 명명되는 추가의 방법이 신규한 영상법으로서 출현하게 되었는데, 이는 다양한 의학적 영상 적용에 있어 고도의 잠재성을 갖는다. 이 기술은 내인성 및 외인성 흡수 및 산란의 양적 영상을 생성하는 능력을 갖는다. 문헌 ([Arridge, S. R. (1995) Appl. Opt. 34: 7395-7409 and Gonatas, C. P. et al. (1995) Phys . Rev . E. 52: 4361-4365]. 문헌 [Ntziachristos, V. et al. (2000) Proc . Nat . Aca . Sci U.S.A. 97: 2767-2772])에는 생체내에서 인간의 유방을 광학적으로 영상화할 때 조영 증강을 위한 인도시아닌 그린(ICG)의 용도가 기재되어 있다. 700 내지 850nm의 스펙트럼 영역에서는 조직의 흡수도가 낮기 때문에 유방과 같이 큰 기관의 광학적 영상화는 흔히 실현가능하다. 사실상, 1920년대 후반부터 빛이 투과조명법에 의한 유방암용 진단 도구로서 연구되어 왔다. 그러나, 투과조명법은 공간 해상도가 낮고, 검출되는 병변의 스펙트럼 정량에서는 거의 아무것도 제공하지 않는다. 그러므로, 투과조명법은 임상적으로 사용될 수 있을 만큼의 충분한 감수성 및 특이성에 이르지 못했다. 기술상의 진보와 함께, 조직내 광전파의 수학적 모델링에서의 광대한 진보를 통해 현재는 확산광을 사용하는 영상화를 위해 단층 촬영 원리를 적용시킬 수 있게 되었다. 확산 광학 단층 촬영법은 빛을 사용하여 조직의 구조를 위치화하고 정량할 수 있는 능력을 극적으로 개선시켰다. 추가로, 상기 방법은 비전리 방사선 (non- ionizing radiation)을 이용하고, 상대적으로 저가의 기계를 사용하기 때문에, 유방암 또는 빛이 접근할 수 있는 다른 암을 대량으로 선별하는데 적합한다. 플루오로크롬 등, 예컨대 인도시아닌 (ICG, 이는 NIR에서 흡수제 및 플루오로포르이다)이 조영제로서 사용되어 왔다. 조영제로서 FCG를 사용하는 DOT의 경우, 크기가 1cm 이상인 유관 암종이 0.25 mg/kg체중의 농도에서 검출될 수 있다고 보고되었다. 근적외선 형광 조영 영상에 사용될 수 있는 다른 형광 조영제는 예를 들면, EP 1 113 822 A1 및 Kai EP 1 113 822 A1 및 Kai [Licha et al. ((2000) Photochemistry and Photobiology 72: 392-398)]에 기재되어 있다.
반복 선별에서 실시되는 임의의 영상화 방법의 경우, 가능한한 부작용이 거의 없는 것이 바람직하다. 영상화 기술이 조영제 같은 물질의 투여를 필요로 한다면, 이는 반복 투여시 발생할 수 있는 잠재성의 위험한 부작용과 약물의 축적을 막기 위해 상기와 같은 물질을 단지 소량으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 선행 기술에서는, 소량으로 투여될 수 있고 DOT의 통상의 선별 적용시에도 여전히 원하는 특이성 및 감수성을 제공할 수 있는 조영제를 확인하는 것이 요구되고 있다.
본 발명을 하기에서 상세히 설명하기 앞서, 본 원에 기술된 특정의 방법론, 프로토콜, 세포주, 벡터, 및 시약은 달라질 수 있는 바, 본 발명을 이로써 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시태양을 기재하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니고, 본 발명의 범주는 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되는 것도 이해하여야 한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 분야의 기술자에 의해 통상적으로 이해되고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게, 본 원에서 사용되는 용어는 문헌 ["A multilingual glossary of bio-technological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and KM, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)]에 기술된 것과 같이 정의된다.
본 명세서 및 그에 이어지는 청구범위를 통해, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 어미 변형은 언급하는 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제시키지는 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
수개의 문서들이 본 명세서 전문에서 인용된다. 상기 또는 하기의 본 원에서 이용되는 각각의 문서 (모든 특허, 특허 출원, 화학 공개문헌, 제조사의 설명서, 사용 설명서 등)는 그의 전문이 참고문헌으로서 인용된다. 본 원에서는 본 발명이 선행 발명의 덕택으로 상기 개시보다 선행할 수 있는 자격이 있음을 승인하는 것으로서 해석되어야 한다.
본 원 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나(a)," "하나(an)," 및 "그(the)"는 문맥상 명확하게 언급되지 않는 한, 복수형도 포함한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 시약"에 관한 언급은 하나 이상의 상기와 같은 상이한 시약을 포함하고, "그 방법"에 대한 언급은 본 원에 기재된 방법에 대하여 수정되거나 치환될 수 있는, 본 분야의 당업자에게 공지되어 있는 등가 단계 및 방법에 대한 언급을 포함한다.
상기 기재된, 선행 기술에서의 필요성을 고려할 때, 놀랍게도, 본 발명자들에 의해 하기 화학식 I의 앞서 공지된 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 예컨대, Na, K, Ca, Mg2+ 등이 발견되었다:
상기 식에서,
L1 내지 L7은 동일하거나 상이하고, 각각은 치환되거나 치환되지 않은 메탄이거나, L3 및 L5는 함께 5 또는 6-원 환을 형성하고, L4는 1 내지 4개, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 의해 치환된 메탄이고, R1 및 R2는 1 내지 5개, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 설폰산기, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되며, R3 내지 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 설폰산기, 카르복실기, 하이드록실기, 알킬(설포알킬)아미노기, 비스(설포알킬)아미노기, 설포알콕시기, (설포알킬)설포닐기 또는 (설포알킬)아미노설포닐기이고, X 및 Y는 동일하거나 상이하고 각각은 하기의 화학식 II의 기이고:
여기에서, R11 및 R12는 1 내지 5개, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는, 치환되지 않은 저급 알킬이다. 이들 화합물은 체중 1 kg당의 양으로, 증식성 질환을 통상적으로 선별하기에 충분한 특이성 및 감수성을 갖는 신호를 제공하되, 상기 양은 충분한 특이성 및 감수성을 얻기 위해서 선행 기술에서 사용되어 왔던 체중 1 kg당의 양보다 현저히 적다.
본 발명과 관련하여 사용되는 특정의 바람직한 화합물은 하기 화학식 III 내지 VI의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물로서,
이들은 명칭 SF64, 5-29, 5-36, 및 5-41로도 공지되어 있고, 이들은 체중 1 kg당의 양으로, 증식성 질환을 통상적으로 선별하기에 충분한 특이성 및 감수성을 갖는 신호를 제공하되, 상기 양은 충분한 특이성 및 감수성을 얻기 위해서 선행 기 술에서 사용되어 왔던 체중 1 kg당의 양보다 현저히 적다. 따라서, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물, 및 특히 SF64, 5-29, 5-36, 및 5-41은 놀랍게도 극소량으로 투여될 수 있고, 그 결과 독성 부작용에 대한 잠재성은 낮다. 추가로, 상기와 같은 저농도에서 검출가능한 종양의 직경은 3 mm 정도로 작고, 종전에 다른 시아닌 염료 등, 예컨대 ICG (이에 대한 검출 한계는 종양 크기 1 cm이고, 즉, x-선 유방조영술과 유사하다)를 사용하여 검출되었던 종양보다 현저히 작다. 3 mm 정도로 작은 종양을 검출할 수 있는 능력은 크기가 10 mm보다 작은 종양을 검출할 수 있는 능력에 비하여 상당히 진보한 것이고, 이는 진단받은 환자가 장기간 생존할 수 있는 것과 중대한 관련성을 갖고 있다. 직경이 1 cm 이상인 종양은 내피 세포를 이미 유인하여 새로운 모세혈관을 형성하고, 즉, 신생혈관증식되고(neo-vasularized), 흔히 이미 종양 세포를 혈액 순환 또는 림프 순환내로 방출시킨다. 그러나, 직경이 3 mm 미만인 종양은 흔히 혈관증식되지 못하고, 영양분 부족으로 추가 성장을 멈추게 된다. 추가 성장을 위해서는 종양의 혈관증식이 필수적이기 때문에, 이들 종양이 내피 세포를 유인할 수 있는 능력을 발생시킬 경우에만 진행될 것이다. 그 결과, 보다 덜 몸 전체로 확산될 수 있고/있거나, 보다 덜 내피 세포를 유인하여 새로운 모세혈관을 형성할 수 있을 것 같은 크기의 종양을 미리 검출할 수 있다면, 암이 생명을 위협하는 질환으로 결코 발전되지 못하도록 예방할 수 있는 기회는 더욱더 많아진다.
따라서, 본 발명의 제1측면은 증식성 질환의 검출용 진단 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도로서, 상 기 진단 조성물은 매 진단 적용시마다 0.5 미만 내지 0.001 mg/kg체중 이상의 양으로 상기 화합물을 포함하는 용도이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
L1 내지 L7은 동일하거나 상이하고, 각각은 치환되거나 치환되지 않은 메틴이고, L4는 1 내지 4개, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 의해 치환된 메탄이고, R1 및 R2는 1 내지 5개, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 설폰산기에 의해 치환되며, R3 내지 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 설폰산기, 카르복실기, 하이드록실기, 알킬(설포알킬)아미노기, 비스(설포알킬)아미노기, 설포알콕시기, (설포알킬)설포닐기 또는 (설포알킬)아미노설포닐기이고, X 및 Y는 동일하거나 상이하고 각각은 하기의 화학식 II의 기이고:
<화학식 II>
여기에서, R11 및 R12는 1 내지 5개, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는, 치환되지 않은 저급 알킬이다.
본 발명과 관련하여 사용되는 특정의 바람직한 화합물은 증식성 질환의 검출용 진단 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 III 내지 VI의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이되, 여기에서, 진단 조성물은 매 진단 적용시마다 0.5 미만 내지 0.001 mg/kg체중 이상의 양으로 상기 화합물을 포함한다:
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
본 발명에 따라 사용할 수 있는 친수성 화합물, 및 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및 5-41의 조영제로서의 능력은 옥시- 및 디옥시-헤모글로빈의 농도, 혈중 산화제 포화도, 조직으로의 조영제 흡수도 및 유기물의 농도에 의해 부분적으로 결정되지만, 증식성 세포 및 조직상에, 또는 증식성 세포 및 조직 주변에서 선별적으로 또는 배타적으로 존재하는 구조에 특이적으로 결합하는 표적 화합물과 결합시켜 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물, 및 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및 5-41의 특이성 및/또는 감수성을 증가시킬 수 있다. 이러한 구조중 몇몇은 증식성 세포와 직접 결합하거나, 증식성 세포 주변에 있는 세포와 결합한다. 전자는 증식성 세포 등, 예를 들면, 소마토스타틴 수용체 또는 표피 성장 인자 수용체 (FGFR)와 같은 성장 인자 수용체에서 변형되거나 과다-발현되는 구조이다. 현재까지 다수의 다양한, 상기와 같은 구조들이 확인되었고, 제한없이, 성장 인자 수용체, G-단백질 커플링 수용체, 기공 단백질, 이온 채널, 약물 유출 펌프, 성장 인자에 대한 부속 결합 부위, 황산 헤파란, 막에 결합된 단백질분해효소, 부착 분자, T 세포 수용체 및 셀렉틴, 특히, EGF, TGF, CEA, 루이스 Y, CD 20, CD 33, 또는 CD 38을 포함한다. 표적될 수 있는 다른 구조는 돌연변이화되거나 재조합된 세포성 유전자의 유일한 유전자 산물에 속하는 T-세포-한정된 암-관련 항원, 특히, 사이클린-의존성 키나제 4(CDK4), p15Ink4b, p53, AFP, β-카테닌, 캐스파제 8, p53, p21Ras 돌연변이, Bcr-abl 융합 산물, MUM-1, MUM-2, MUM-3, ELF2M, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, RAGE, 미오신/m, 707-AP, CDC27/m, ETV6/AML, TEL/Aml1, 덱카인(Dekcain), LDLR/FUT, Pml-RARα, TEL/AMLI; 암-고환 (CT) 항원, 특히, NY-ESO-1, MAGE-패밀리의 구성원 (MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6 MAGE-10, MAGE-12), BAGE, DAM-6, DAM-10, GAGE-패밀리의 구성원 (GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, GAGE-8), NA-88A, CAG-3, RCC-관련 항원 G250; 종양 바이러스 항원, 특히, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-유래 E6 또는 E7 종양단백질, 엡스타인바 바이러스 EBNA2-6, LMP-1, LMP-2; 과다발현성 또는 조직-특이 분화 항원, 특히, gp77, gp100, MART-1/Melan-A, p53, 티로시나제, 티로시나제-관련 단백질 (TRP-1 및 TPR-2), PSA, PSM, MC1R; 광범위하게 발현되는 항원, 염료 ART4, CAMEL, CEA, CypB, HER2/neu, hTERT, hTRT, ICE, Muc1, Muc2, PRAME RU1, RU2, SART-1, SART-2, SART- 3, 및 WT1을 포함한다.
증식성 세포, 특히, 종양 세포는, 내피 세포를 유인하고, 그가 성장하도록 자극시키는 확산성 인자를 생산한다. 그러므로, 종양은 새로운 혈관화가 관찰되는 소수의 부위 중 하나이다. 그 결과, 증식성 종양 내피 및 그에 결합하는 구조를 사용하여 약물을 종양 부위에 특이적으로 표적화시켰다. 혈관형성과 관련된 분자 구조는 예를 들면, WO 96/01653, 문헌 ([Alessi P. et al. (2004)] 및 [Nanda, H. and Saint-Croix (2004)])에서 리뷰된다. 증식성 조직을 형성하는 세포는 혈관형성 및 항-혈관형성 인자를 발현시키고, 혈관형성 저해제가 혈관형성 인자의 효과를 중화시키는 한, 형관형성은 억제된다. 일단 혈관형성 인자의 효과가 우세하다면, 혈관형성이 개시된다. 따라서, 혈관형성의 조절에 관여하는 2개의 구조, 즉, 혈관형성 활성제 및 저해제는 본 발명의 표적 화합물에 의해 결합될 수 있다. 혈관형성 활성제는 제한없이, 분자 구조 등, 예컨대 ED-B 섬유결합소 (ED-BF), 엔도글린(CD105) [Burrows, F. J. et al. (1997) Clin. Cancer Res. 1: 1623-1634], VEGF-패밀리 구성원, 혈관 내피 성장 인자(VEGFR), NRP-1, Ang1, Thie2, PDGF-bb 및 수용체, TGF-β1, TGF-β-수용체, FGF, HGF, MCP-1, 인테그란트 (αvβ3, αvβ5, α5β1), VE-카드헤린, PICAM (CD31), 에프린, 플라스미노젠 활성제, MMPs PAI-I, NOS, COX-2, A733, 케모카인 또는 Id1/Id3을 포함한다. 혈관형성 저해제는 제한없이, 분자 구조 등, 예컨대 VGFR-1, Ang2, TSP-1, -2, 안지오스타틴 및 관련 플라스미노젠 크링글(plasminogen kringles), 엔도스타틴 (콜라겐 (XVII-단편), 바소스타틴, 혈소판 인자 IV, TBVIPs, MMP 저해제, PEX, METH-1, METH-2, IFN-α, -β, -γ, IP-10, IL-4, IL-12, IL-18, 프로락틴, VEGI, SPARC의 단편, 오스테오폰틴 단편 또는 마스핀을 포함한다 (문헌 [Carmeliet, P. and Jain, R.K. (2000) Nature 407: 249-257]; [Yancopoulos, G. D. et al. (2000) Nature 407: 242-248]; [Bergers, G. and Benjamin, L.E. (2002) Nature Reviews Cancer 3: 401-410]; [Hendriks, MJ.C. et al. (2002) Nature Reviews Cancer 3: 411-421]).
바람직한 실시태양에서, 표적 화합물은 혈관형성 특이성 인자 ED-BF, VEGFR 또는 엔도글린에 결합한다. 그들중 ED-BF가 특히 바람직한 표적 구조이다. ED-BF는 또한 종양태아(oncofoetal) 섬유결합소로 명명되는 섬유결합소의 스플라이스 변이체가 되며, 이는 혈관형성시 새로이 성장하는 미소혈관 구조에서 특이적으로 형성된다.
이러한 구조에 결합하는 성분은 바람직하게 펩티드 (2 내지 50개의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 쇄), 단백질 (50개 초과의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 쇄), 핵산, 소분자 또는 당이다. 본 명세서의 나머지 부분에서 펩티드 및 단백질 또한 보편적으로 폴리펩티드로서 언급된다.
바람직한 폴리펩티드는 증식성 세포내 또는 증식성 세포 주변상에서 혈관화되거나 또는 혈관화중인 구조, 특히 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체, 봄베신(bombesin), 봄베신 유사체, 혈관 활성 장관 펩티드(Vasoactive intestinal peptide) (VIP) 및 유사체, 뉴로텐신 및 뉴로텐신 유사체, 뉴로펩티드 Y 및 유사체, 및 인간 항체, 인간화된 항체 및 키메라 항체를 비롯한 항체; 단편, 예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, Facb를 포함하는 항체 결합 영역, 단일쇄 항체, 예컨대 단일쇄 Fvs (scFvs); 및 디아바디(diabody)로 선별적으로 또는 배타적으로 발현되는 구조의 리간드이다.
이와 같은 매우 다양한 항체는 문헌에 기재되어 있으며, ED-BF: L19 및 E8 (문현 [Viti F. et al. (1999) Cancer Res. 59:347-352] 참조)의 경우, EP 0 344 134 B1에 기재되어 있고 영국 살리스버리 포톤 다운에 소재하는 유러피안 컬렉션 오브 애니멀 셀 컬쳐(European Collection of Animal Cell Cultures)에 번호 88042101로 기탁된 하이브리도마로부터 얻을 수 있는 BC-1 모노클로날 항체, 또는 그의 키메라 또는 인간화된 변형체, WO 97/45544 A1에 개시된 특이성 VL 및 VH 서열을 갖는 ED-BF에 대한 항체, WO 99/5857 A2에 개시된 특이성 VL 및 VH 서열을 갖는 ED-BF에 대한 항체, WO 01/62800 A1에 개시된 특이성 VL 및 VH 서열을 갖는 ED-BF에 대한 항체 및 AP38 및 AP39 [Marty C, et al. (2001) Protein Expr. Purif. 21:156-64] 등이 있다. ED-BF에 대하여 특이성인 항체는 문헌 [Ebbinghaus C, et al. (2004) Curr Pharm Des. 10:1537-49]에 보고되어 있다. 모든 이들 항체 또는 그의 항체 결합 단편은 본 발명의 바람직한 용도에서의 혈관형성 특이 결합 성분으로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 항체로는 L19, E8, AP 38 및 AP 39, 또는 그의 단편을 포함하는 결합 영역이다.
VEGF-R에 대한 항체는 베바시주마브(Bevacizumab) (아바스틴(Avastin)™, 제넨테크 앤 로쉬(Genentech and Roche)에 의하여 개발된 rhumAb-VEGF), 항-VEGFR-1 항체 mAb 6.12, 완전 인간 항-VEGFR-2 항체 IMC-2C6 및 IMC-1121, 완전 인간 항-VEGFR-3 mAb HF4-3C5 (모두 임클론 시스템즈 인코포레이티드(Inclone Systems Inc.)) 및 KM-2550 (교와 하코 고교 가부시키가이샤(Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.)), 항-VEGFR-1 항체를 포함한다 [Salgaller ML (2003) Current Opinion in Molecular Therapeutics 5(6):657-667]. 엔도글린에 대한 항체는 SN6h, SN6, SN6a, SN6j, P3D1, P4A4, 44G4, GRE, E-9, CLE-4, RMAC8, PN-E2, MAEND3, TEC4, TEC11, A11, 8E11을 포함한다. 클론 SN6h는 면역조직화학에 의한 상이한 종양 실체에서의 엔도글린의 발현을 광범위하게 연구하는데 사용되었다 ([Wikstrom P. et al. (2002) The Prostate 51:268-275]; [Li C. et al. (2003) Br. J. Cancer 88:1424-1431]; [Saad R. S. et al. (2004) Modern Pathol. 17: 197-203]). 마찬가지로, SN6계 항체 SN6, SN6a 내지 SN6j도 기재되어 있다 [She X. et al. (2004) Int. J. Cancer 108:251-257]. 항체 클론 P3D1, P4A4, 44G4, GRE, E-9, CLE-4, RMAC8, PN-E2, MAEND3, TEC4, TEC11의 경우, 엔도글린의 결합 에피토프가 측정되었다 [Pichuantes S. et al. (1997) Tissue antigens 50:265-276]. 일부의 이들 항체 및 항체 클론 A11의 경우, 엔도글린의 분별 발현이 인간 기원의 정상 및 종양 조직에 대하여 연구되어 왔다 [Duff S. E. et al. (2003) FASEB J. 17:984-992]. WO 02/02614에는 엔도글린 특이성 항체, 예컨대 scFv C4를 추가로 개시하였다. CD105에 대한 항체에 관한 최근의 문헌중 하나에서, 클론 8E11는 면역조직화학에 의한 유방암 환자에서의 전이 위험성의 예견에 대하여 조사하였다 [Dales J. P. et al. (2004) Br. J. Cancer 90:1216-1221]. 이러한 모든 항체 또는 그의 항체 결합 단편을 본 발명의 바람직한 용도에서의 혈관형성 특이 결합 성분으로서 사용할 수 있다.
그 외에도, 다양한 종양 세포 그들 자신에 특이적으로 결합하는 다수의 항체 또는 그의 결합 단편이 선행 기술에 기술되어 있고, 제한없이, G-단백질 커플링 수용체, 기공 단백질, 이온 채널, 약물 유출 펌프, 성장 인자에 대한 부속 결합 부위, 황산 헤파란, 막-결합 단백질 분해효소, 부착 분자, T 세포 수용체 및 셀렉틴, 특히, EGF, TGF, CEA, 루이스 Y, CD20, CD33, 또는 CD38에 대한 항체를 포함한다. 추가로, 돌연변이화되거나 재조합된 세포성 유전자의 유일한 유전자 산물에 속하는 T-세포-규정 암-관련 항원, 특히, 사이클린-의존성 키나제 4(CDK4), p15Ink4b, p53, AFP, β-카테닌, 캐스파제 8, p53, p21Ras 돌연변이, Bcr-abl 융합 산물, MUM-I MUM-2, MUM-3, ELF2M, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, RAGE, 미오신/m, 707-AP, CDC27/m, ETV6/AML, TEL/Aml1, 덱카인, LDLR/FUT, Pml-RARα, TEL/AMLI; 암-고환 (CT) 항원, 특히, NY-ESO-1, MAGE-패밀리의 구성원 (MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6 MAGE-10, MAGE-12), BAGE, DAM-6, DAM-10, GAGE-패밀리의 구성원 (GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, GAGE-8), NA-88A, CAG-3, RCC-관련 항원 G250; 종양 바이러스 항원, 특히, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-유래 E6 또는 E7 종양단백질, 엡스타인바 바이러스 EBNA2-6, LMP-1, LMP-2; 과다발현성 또는 조직-특이 분화 항원, 특히, gp77, gp100, MART-1/Melan-A, p53, 티로시나제, 티로시나제-관련 단백질 (TRP-1 및 TPR-2), PSA, PSM, MC1R; 광범위하 게 발현되는 항원, 염료 ART4, CAMEL, CEA, CypB, HER2/neu, hTERT, hTRT, ICE, Muc1, Muc2, PRAME RU1, RU2, SART-1, SART-2, SART-3, 및 WT1에 대한 항체 또는 그의 결합 단편이 사용될 수 있다.
핵산은 특이적인 결합 성질을 가질 수 있고, 따라서, 표적 성분은 또한 핵산일 될 수 있다는 것도 본 분야에 잘 공지되어 있다. 바람직하게, 상기 핵산은 DNA, RNA, 앱타머, 및 PNA를 포함하고, 여기에서, 앱타머가 특히 바람직하다. 특이적으로 결합하는 앱타머를 확인하는 방법은 본 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, WO 93/24508 A1, WO 94/08050 A1, WO 95/07364 A1, WO 96/27605 A1, 및 WO 96/34875 A1에 기재되어 있다. 상기 문헌에 개시된 방법은 본 원에 의해 구체적으로 참조되고, 예컨대 새롭게 형성되고/거나 증식중인 내피와 같은, 증식성 조직과, 또는 증식성 조직 주변에 있는 조직에 특이적으로 결합하는 앱타머의 확인에 사용될 수 있다. 본 발명의 용도를 위해 특히 바람직한 표적 화합물은 혈관형성 특이 결합 앱타머가다. 본 발명의 용도에서 사용되는 바람직한 앱타머는 특이적으로 ED-BF, 엔도글린 또는 VEGFR을 인식한다.
분자량이 1,000g/몰 미만, 바람직하게는 500g/몰 미만인 소 분자, 즉 비-펩티딜, 비-핵산 화합물의 고성능 스크리닝의 출현으로, 특정의 결합 성질을 갖는 소 분자를 확인할 수 있게 되었다. 그러한 소 분자는 본 발명의 용도에서 표적 성분으로서 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 소 분자는 2,2-디페닐에틸아민이며, 이는 ED-BF에 특이적으로 결합하는 것으로 확인되었다 (취리히에 소재하는 스위스 페더럴 인스티튜트 오브 테크놀로지(Swiss Federal Inst, of Technology)에 제출된 학술 논문인 [Scheuermann J. (2002) Isolation of binding molecules to the EDB domain of fibronectin, a marker of angiogenesis]).
상기 표적 화합물은 본 발명에 사용될 수 있는 화합물, 및 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41에 직접 또는 간접 결합으로 결합할 수 있다. 이와 관련하여, 용어 "직접 결합"은 표적 화합물의 잔기와의 공유 결합을 의미하는 반면, 본 원에서 사용되는 용어 "간접 결합"은 공유 또는 비공유 결합에 의해 연결되는 하나 이상의 추가적인 화학적 잔기가 SF64 염료와 표적 화합물 사이에 위치하는 것을 의미한다. 이들 하나 이상의 추가적인 화학적 잔기는 또한 "스페이서"로서 명명된다. 스페이서는 예컨대, 표적 화합물과 SF64 염료 사이에 공간적인 간격을 제공한다. 상기 개요된 바와 같은 표적 화합물과 본 발명에 사용될 수 있는 화합물, 및 특히, 시아닌 염료 SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41을 결합시키는 수개의 방법은 본 분야에 잘 공지되어 있고, 이는 일반적으로 염료내로 반응성 관능기를 도입시키하고, 반응성 관능기를 갖는 유도체로서 염료를 합성하고/거나 표적내로 합성함으로써 공유 결합을 형성할 수 있다. 상기와 같은 기는 예를 들면, 티오, 하이드록시, 아미노 또는 카르복시 기이다. 본 발명에 사용될 수 있는 화합물, 및 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41의 경우, 결합은 인돌 헤테로사이클의 3번 위치에 위치하는 인돌기 및/또는 메틸기, 또는 헵타트리엔 한가운데 위치하는 메틸기 중 어느 것에 의해 영향을 받을 수 있거나, 헵타트리엔의 임의의 탄소 잔기 위치에서 영향을 받을 수 있다. 그외에도, 표적 화합물과 본 발명에 사용될 수 있는 화합물, 및 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41의 결합은 인돌 질소와 연결되어 있는 알 킬 쇄에서 영향을 받을 수 있다. 바람직하게, 표적 화합물은 인돌의 3번 위치에 위치하는 메틸기, 또는 헵타트리엔의 4-메틸기중 하나에 결합한다.
용어 "수용체의 리간드"는 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드로서, 즉, 수용체의 자연적 결합의 파트너인 것을 언급한다. 수용체 및/또는 그의 리간드와의 상호작용은 상이한 결과를 가질 수 있고, 한편, 리간드 및 수용체는 단순히 예를 들면, 2개의 세포 사이의 테터(tether)로서 작용할 수 있거나, 결합을 통해 수용체의 입체형태상 또는 작용상의 변화를 일으킴으로써, 결과적으로는, 예를 들면, 수용체의 효소적 작용을 활성화시키거나, 세포막내, 세포외 부위, 또는 세포막의 세포질 부위에서 새로운 및/또는 상이한 추가 성분과 수용체를 결합시킬 수 있다. 이와 관련하여, 리간드는 수용체 작용에 대하여 효현적(agonistic) 또는 길항적 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 의미내에서 수용체 리간드는 또한 변형된 리간드로서, 이는 추가의 N- 또는 C-말단 아미노산을 수반할 수 있거나, 수용체에 대한 결합 활성에서 유의적인 감소 없이 그 안에서 아미노산이 대체되어 있는 것이다. 이와 관련하여, 90% 초과까지의 감소를 유의적인 것으로 간주한다. 바람직하게, 변형된 리간드가 특이 결합에 있어 증가를 나타낸다. 그러한 수용체 리간드의 예는 VEGF, 소마토스타틴 및 그의 유사체, 봄베신 또는/및 봄베신 유사체, 혈관 활성 장관 펩티드 (VIP) 및 유사체, 뉴로텐신 및 뉴로텐신 유사체, 뉴로펩티드 Y 및 그의 유사체이다.
바람직하게, 상기의 화학식 I 및/또는 화학식 III 내지 화학식 VI의 화합물은 나트륨염으로서 사용되지만, 나트륨 이외의, 또는 나트륨 대신의 다른 제약학상 허용가능한 염을 사용하는 것, 즉, 분자내의 하나 이상의 나트륨 이온을 칼륨과 같은 다른 알칼리 금속 이온, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속, 트리에틸 암모늄, 트리부틸 암모늄, 피리디늄 등과 같은 유기 양이온을 비롯한 하나 이상의 제약학상 허용가능한 다른 유기 또는 무기 양이온, 리신, 아르기닌 등과 같은 아미노산의 염으로 대체하는 것도 가능하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물 중 특히 바람직한 나트륨 염은 하기 화학식 VII로 도시한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물을 상기-지시된 양으로 사용함으로써 진단될 수 있는 증식성 질환은 바람직하게 종양, 전암 증상, 이형성증, 화생, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 자궁내막증, 및/또는 안 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
진단되는 바람직한 증식성 질환은 종양이다. 종양은 추가로 원발성 종양 또는 그의 전이암으로 분화될 수 있다. 흔히 전이된 세포는 보다 빠르게 성장하고, 고정 의존성은 덜 나타내고, 보다 높은 염색체 배수성을 갖고, 단백질 분해효소 등, 예컨대 콜라겐 분해효소, 기질 금속단백질 분해효소 등의 발현에 기인하여 순환으로부터 유출될 수 있는 능력을 획득하게 된다. 따라서, 바람직하게, 종양은 그가 전이되기 전에 진단된다. 몇몇 종양 등, 예를 들면, 흑색종, 흔히 전이암은 그 의 크기가 단지 1 또는 수 밀리미터일 때, 그 크기가 증가함에 따라 원발성 종양이 형성되는 위험은 전이하고 일반적으로는 증가하는 반면, 다른 종양, 예를 들면, 전립선암에서는 종양 세포가 초기에 몸 전체로 퍼질 수 있는 가능성은 그보다 적다. 본 발명의 용도의 상당 유리한 잇점은 크기가 작은 증식성 병변, 특히, 원발성 종양을 검출할 수 있는 능력이다. 바람직하게, 검출되는 증식성 병변은 10 mm 보다 작고, 바람직하게, 9 mm 보다 작고, 바람직하게, 8 mm 보다 작고, 바람직하게, 7 mm 보다 작고, 바람직하게, 6 mm 보다 작고, 바람직하게, 5 mm 보다 작고, 가장 바람직하게는 4 mm 보다도 작다.
바람직하게, 본 발명의 용도에 의하여 검출되는 암은 위장 또는 결장직장관, 간, 췌장, 신장, 방광, 갑상선, 전립선, 자궁내막, 난소, 고환의 악성 종양, 흑색종, 이형성증성 구강 점막, 침습성 구강 암, 소세포 및 비-소세포 폐 암종; 호르몬-의존성 유방암, 호르몬 비의존성 유방암을 비롯한 유방 종양; 이행 및 편평 세포 암; 신경모세포종, 신경아교종, 성상세포종, 골육종, 수막종을 비롯한 신경계 암; 연조직 육종; 뇌하수체 선종, 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 부신경절종을 비롯한 혈관종 및 내분비성 종양, 림프종 및 백혈병을 비롯한 혈액암 또는 상기 언급한 종양들중 하나로부터 유래하는 전이암이다. 특히 바람직한 종양은 유방암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암이며, 여기에서, 그로부터 종양이 발생되는 기관/조직은 신체밖에서 또는 내시경 수단에 의해 용이하게 접근할 수 있다.
본 발명의 용도에 따라 검출가능한 전암 증상은 바람직하게, 피부의 전암 증상, 특히 광선 각화증, 피부 각질, 광선 구순염, 타르 각화증, 비소 각화증, x-선 각화증, 보웬(Bowen's) 질환, 보웬양 구진증, 악성 흑점, 경화성 태선 및 태선 고무 점막; 소화관의 전암 증상, 특히 홍색판, 백반, 바레트 식도, 플러머-빈슨(Plummer-Vinson) 증후군, 다리 궤양, 거대 비후성 위질환, 경계 암종, 종양 장 폴립, 직장 폴립, 석회화 담낭; 부인과적 전암 증상, 특히 유관 상피내 암종 (CDIS), 경부 상피내 종양 (CIN), 백반, 자궁내막 증식증 (III 급), 외음부 이상증, 외음부 상피내 종양 (VIN), 포상기태; 비뇨기과 전암 증상, 특히 방광 유두종증, 퀴이라 홍색 비후증(Queyrat's erythroplasia), 고환 상피내 종양 (TIN), 백반; 상피내 암종 (CIS); 만성 염증에 의하여 유발된 전암 증상, 특히 화농 피부증, 골수염, 응괴성 여드름, 심상 루푸스, 및 누공으로 구성된 군으로부터 선택된다.
이형성증(dysplasia)은 흔히 암의 전조 증상이며, 주로 상피 조직에서 발견되며; 개개의 세포 균일성 및 세포의 구조적 배향의 손실을 비롯한 비-종양 세포 성장의 가장 무질서한 형태이다. 이형성증 세포는 흔히 비정상적으로 크고 깊게 염색된 핵을 포함하며 다형성을 나타낸다. 이형성증은 만성 자극 또는 염증이 존재하는 부위에서 발생하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따라 진단될 수 있는 이형성증 질환은 제한하는 것은 아니지만, 발한결핍성 외배엽 이형성증, 전후안면두개골(anterofacial) 이형성증, 질식 흉 이형성증, 심장사지(atriodigital) 이형성증, 기관지폐 이형성증, 대뇌 이형성증, 경부 이형성증, 연골외배엽 이형성증, 쇄골두개골 이형성증, 선천성 외배엽 이형성증, 두골간 이형성증, 머리 손목 발목 이형성증, 두개골-골간단 이형성증, 상아질 이형성증, 골간 이형성증, 외배엽 이형성증, 에나멜 이형성증, 뇌-눈 이형성증, 편지(heminelia) 골단 이형성증, 다발성 골단 이형성증, 점상 골단 이형성증, 상피 이형성증, 안면지생식기 이형성증, 턱의 가족성 섬유 이형성증, 가족성 백색 굴곡 이형성증, 섬유근성 이형성증, 골의 섬유 이형성증, 개화성 골 이형성증, 유전 신장-망막 이형성증, 발한성 외배엽 이형성증, 발한저하성 외배엽 이형성증, 림프구 감소성 가슴샘 이형성증, 유방 이형성증, 하악안면 이형성증, 정신 이형성증, 몬디니(Mondini) 이형성증, 단일골 섬유 이형성증, 점막 상피 이형성증, 다발성 골단 이형성증, 안이척추 이형성증, 안이지 이형성증, 안척추 이형성증, 치원 이형성증, 안구하악사지 이형성증, 근단주위 시멘트질 이형성증, 다골성 섬유 이형성증, 가성연골발육부전 척추골단 이형성증, 망막 이형성증, 중격-시신경 이형성증, 척추골단 이형성증, 및 뇌실요골 이형성증을 포함한다.
화생(metaplasia)은 한 유형의 성체 또는 완전 분화된 세포를 또다른 유형의 성체 세포 대신에 대체하는 조절된 세포 성장의 형태이다. 본 발명의 용도에 따라 검출가능한 화생성 질환은 바람직하게, 원인불명 골수 화생, 아포크린 화생, 비정형 화생, 자가실질 화생, 결합 조직 화생, 상피 화생, 장 화생, 화생성 빈혈, 화생성 골화, 화생성 폴립, 골수양 화생, 원발성 골수양 화생, 2차 골수양 화생, 편평 화생, 양막의 편평 화생, 대증 골수양 화생 및 재생성 화생으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따라 검출가능한 안 질환은 바람직하게, 트라코마, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장 및 노년기 황반 변성으로 구성된 군으로부터 선택된다.
자궁내막증은 자궁강 외부의 자궁내막 조직의 증식에 의하여 정의되는 부인과 질환이다. 자궁내막 세포를 증식시키는 것은 전신에 분포될 수 있으며, 자궁내막 병변은 폐 및 다른 기관에서 이미 발견되며, 이러한 점에서 자궁내막 병변의 분포는 미세전이암의 분포와 유사하다. 본 발명의 용도의 바람직한 실시태양에서, 검출되는 자궁내막 병변, 예컨대 자궁내막 세포 무리에는 혈행성 세포 무리, 강내 세포 무리, 관내 세포 무리, 림프 세포 무리, 국소 세포 무리 및/또는 부위 세포 무리가 있다.
본 발명의 용도는 통상의 진단, 즉 개별적으로 나타낸 질환에 대한 선별을 위한 것이 될 수 있다. 그러나, 추가의 실시태양에서, 예를 들면, 표준 x-선 시술, 예컨대 유방조영술, 전신 스캔 또는 MRI을 이용하여 질환을 진단할 경우 접합체를 사용한다. 이어서, 환자를 추가의 전이암 및/또는 소 (추가의) 원발성 종양(들)에 대하여 검사한다. 이러한 검사는 경중도, 예컨대 질환의 단계를 보다 잘 평가하기 위하여, 또는 치료 시술 (예컨대, 약물, 방사선 또는 수술) 이전에, 도중에 및/또는 이후에 및/또는 최적의 치료 옵션을 결정하기 위하여 실시할 수 있다. 치료 시술 이전에 실시할 경우, 본 발명의 진단의 용도는, 그의 고 감수성에 기인하여, 예를 들면, 전이암이 원발성 종양의 부근에 이미 형성되었는지 여부를 결정할 수 있게 하고, 그에 의하여, 치료 요법, 예컨대 종괴절제술이라기 보다는, 보다 정확하게 유방절제술이 유방암에 제안되는지의 여부를 보다 잘 결정할 수 있게 한다.
치료후, 본 발명의 진단 시술의 용도는 치료 시술의 성공 여부를 평가할 수 있게 하고, 후속 치료 요법, 예컨대 방사선 또는 화학요법을 결정할 수 있게 한다. 수술 시술 도중에 사용할 경우, 조직, 예컨대 원발성 종양을 둘러싼 림프절과 같은 조직에서 전이암을 검출할 수 있다. 이러한 실시태양에서, 본 발명의 용도는 외과적 시술 도중에 종양 또는 전이암을 보다 완전하게 제거할 수 있도록 한다.
본 발명의 용도의 추가의 측면에서, 진단용 조성물은 추가로 제약학상 허용가능한 물질, 예를 들면, 삼투압을 조절하기 위한 제약학상 허용가능한 염, 완충제, 방부제, 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 바람직하게 진단용 조성물은 발열성 물질 무함유(pyrogen-free)의 비경구적으로 허용가능한 제약학적 제형의 형태로 공급되되, 이는 수용액일 수 있거나, 투여전 재구성되는 동결건조물일 수 있다. pH 등장성, 안정성 등과 관련성을 갖는, 상기 제약 조성물의 제조 방법은 본 분야의 기술내 포함된다. 본 발명에 따라 사용되는 진단용 조성물은 제약학상 허용가능한 희석제, 예컨대 염화나트륨 및 링거 주사액을 포함할 수 있다. 인간에게 투여할 경우, 본 조성물은 자가 혈청 또는 혈장에 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 용도에서, 진단용 조성물은 비경구적으로, 더욱 바람직하게 정맥내로 투여된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물(들), 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및 5-41을 정맥내로 투여한 후, 대략 수분 경과후에 생체내에서 영상화할 수 있다. 그러나, 원하는 경우, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물(들), 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41을 환자에게 주사한 후, 수 시간 또는 그보다 장시간이 경과한 후에 영상화할 수 있다. 대개의 경우, 투여량중 충분한 양이 약 0.1시간 이내에 영상화하고자 하는 부위에 축적될 것이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물(들), 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41을 사용하였 을 때, 놀랍게도, 조영제는 주사후 48시간 이하의 시간내에 종양을 영상화시켰다는 것이 발견되었다. 이것은 예를 들면, 환자의 정식 진료의가 DOT 사용 1일 또는 2일전에도 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물을 투여할 수 있게 하고, 이어서, 선별 장치에 염료를 분사할 필요없이, 그리고 DOT 수행 당일날 조영제가 분포될 수 있도록 할 필요없이, 전용 선별 장치에서 환자를 즉시 영상화할 수 있도록 하기 때문에 상기는 선행 기술의 염료보다 유리한 추가적인 잇점이 된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 진단용 조성물은 영상화하기 전, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48시간 전에 투여된다.
상기 개요된 바와 같이, 놀랍게도, ICG와 같은 다른 시아닌 염료에 대하여 보고된 바와 같이, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 시아닌 염료, 및 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41은 보다 더 소량으로도 증식성 질환의 검출에 필요한 감수성 및 특이성을 제공하기에는 충분하다고 밝혀졌다. 그러나, 본 발명에 따른 용도의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.4, 약 0.3, 약 0.2, 0.1, 0.1 미만, 약 0.09, 약 0.08, 약 0.07, 약 0.06, 약 0.05, 약 0.04, 약 0.03, 약 0.02, 및 약 0.01 mg/kg체중의 양으로 진단용 조성물에 포함된다. 그 결과, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물(들), 특히 SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41의 바람직한 투여 범위는 0.4 내지 0.001, 0.2 내지 0.001, 0.1 내지 0.001, 0.1 미만 내지 0.001, 0.09 내지 0.001, 0.008 내지 0.001, 0.06 내지 0.001, 0.05 내지 0.001 mg/kg체중이다. 본 발명의 화합물, 특히, SF64, 5-29, 5-36, 및/또는 5-41의 고도한 친수성 및 고도한 수용성에 기인하여, 환자에게 주사되는 주사량은 1 ml 정도로 소량일 수 있고, 이는 현재 10 ml 과량으로 사용되는 주사량에 비하여 현저히 적은 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 용도의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 5 ml 미만, 바람직하게, 4 ml 미만, 바람직하게, 3 ml 미만, 바람직하게, 2 ml 미만 및 더욱더 바람직하게, 약 1 ml로 진단용 조성물에 포함된다.
본 발명의 추가의 측면은 진단 적용시마다 0.5 미만 내지 0.001 mg/kg체중, 바람직하게 0.4 내지 0.001, 0.2 내지 0.001, 0.1 내지 0.001, 0.1 미만 내지 0.001, 0.09 내지 0.001, 0.008 내지 0.001, 0.06 내지 0.001, 0.05 내지 0.001 mg/kg체중의 화합물을 투여하기 위한 진단용 조성물을 제조하기 위한 양으로 화학식 I 및/또는 III 내지 VI의 화합물(들)과, 임의로 상기 개요된 것과 같은 제약학상 허용가능한 염, 담체, 부형제 및/또는 완충제를 포함하는, 진단용 키트이다. 바람직하게, 키트는 동결건조된 형태로 상기 화합물 및 임의의 추가 성분을 포함한다.
추가의 상세한 설명없이, 본 분야의 기술자는 상기 설명을 사용함으로써 본 발명을 완전히 사용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기의 바람직한 특정의 실시태양은 단지 설명하고자 하는 것이며, 어느 방식으로든, 무엇으로든 본 개시를 제한하고자 함이 아닌 것으로 해석되어야 한다.
도 1은 침윤성 유방암을 앓는 여성 환자의 우측 유방에 SF64를 정맥내(i.v.) 주사한 후의 광학 유방조영술이다. 휘점(bright spot)은 i.v. 주사후 침윤성 유방암에 축적된 SF6의 표지된 형광 신호에 의해 형성된다.
도 2는 물질 투여후 6시간째의 실험상 자궁내막증 미세전이암의 생체외 영상화의 예이다. 좌측 패널은 형광 염료의 구조를 나타내고, 우측 패널은 자궁내막 조직의 영상을 나타낸다. 영상은 cm 크기의 눈금을 표시하는 자를 포함한다.
도 3은 물질 투여후 6시간째의 자발성 미소-병변의 생체내 영상화의 예이다. 패널 A는 원 영상을 나타내고, 패널 B는 도립 영상을 나타낸다. 영상은 cm 크기의 눈금을 표시하는 자를 포함한다.
침윤성 유방암을 앓는 여성 환자의 우측 유방에
SF64
를 정맥내(i.v.) 주사한 후의 광학 유방조영술
0.9%의 생리 식염수(normal saline)로 동결건조물을 희석시킨 후, SF64를 0.1 mg/kg체중의 투여량으로 유치 전완부 캐뉼러(indwelling forearm canula)를 경유하여 정맥내로 주사하였다. 엎드린 자세로, 공기로 둘러싸인 영상화 챔버내로 자유롭게 그의 유방을 걸쳐놓고 광학 컴퓨터 단층 촬영 레이저 유방조영술 장치를 사용하여 환자를 영상화하였다.
SF64를 정맥내로 주사한 후 1시간 10분째, 및 형광 모드를 사용하여 영상 재구성을 실시하였을 때 거의 오로지 SF64의 형광 신호만이 나타났다. 조영 염료는 침윤성 유방암에 축적되었는데, 이는 휘점에 의한 영상으로 표시된다. 이것이 영상에서 SF64의 표지된 형광 신호를 가져왔다.
수개의
트리카보시아닌
염료의 형광 양자 수율 측정
화합물 6-4, 5-36, 5-29, 5-41, NIR96009, NIR96005 및 ICG (표 1 참조)를 물 또는 혈장중 농도 2 μM에서 그들의 형광 양자 수율에 대하여 시험하였다. 2개의 매질 모두에서 트리카보시아닌 염료 한가운데에서의 치환이 형광 양자 수율을 개선시킨다는 것이 표 2를 통해 입증된다.
| 화합물 번호 | 혈장 내 최대 형광(nm) | 혈장 내 형광 양자 수율(%) | 물 내 형광 양자 수율(%) | 주석 |
| L4 가 알킬 치환된 화합물 | ||||
| 6-4 | 787 | 17 | 11 | |
| 5-36 | 787 | 17 | 12 | |
| 5-29 | 813 | 9.8 | 8.2 | |
| 5-41 | 799 | 19 | 10 | |
| L4 가 알킬 치환되지 않은 화합물 | ||||
| NIR96009 | 786 | 7.8 | 5.8 | * 문헌참조 |
| NIR96005 | 795 | 7.2 | 5.6 | * 문헌참조 |
| ICG | 829 | 3 | 1 | * 문헌참조 |
| ·Licha et al., Proceedings of the SPIE Vol. 2927 (Bellingham, VA, US), 1996, p. 192-198 | ||||
Capan
-1 종양을 갖는, 누드 마우스에서의 미세전이암 영상화
배양액중에서 컨플루언스 이하(subconfluence)로 성장시킨 Capan-1 종양 세포를, 트립신으로 처리하여 원심분리하고, PBS중에 재현탁시켰다. 트립판 블루로 염색시키고, 세포 농도를 산출한 후, 세포 현탁액을 3×107/㎖의 농도로 설정하였다. 세포 사용시까지 세포 현탁액을 얼음상에서 냉각시켰다. 암컷 누드 마우스 (NMRI-누드, 체중 24-25g) 3마리를 마취시키고, 복강 절개후 각각의 동물의 췌장 피막하에 30 ㎕ (1×106 세포/동물)의 세포 현탁액을 접종하였다. 도 2에 도시한 구조를 갖는 시아닌 염료를 포함하고, EB-DF 항체 AP39에 접합된 (문헌 [Marty C, et al. (2001) Protein Expr. Purif. 21:156-64] 참조) 물질을 0.05 μmol/㎏체중 (체중 1 kg당 0.04 mg의 염료)으로 각각의 동물에 투여하였다. 뚜렷한 종양 성장이 감지될 수 있는 시점에 (종양 세포 이식후 약 12 내지 14주) 이 물질을 정맥내 투여하였다. 물질 투여후 6시간째 동물을 죽이고, 강화된 CCD 카메라를 사용한 형광 신호에 대하여 미세전이암을 포함하는 창자간막을 생체외에서 영상화하였다. 레이저 다이오드 (0.5W 출력)로 생성된 740 ㎚ 파장의 근적외선광을 사용한 창자간막 조사에 의하여 물질의 형광을 여기시켰다. 형광 영상을 디지탈로 저장하였다. 그 후, 미세전이암의 크기를 저 배율 현미경 (Stemi 2000-C, Fa. Carl Zeis)을 사용하여 측정하였다. 직경이 0.5 내지 2.0 mm 범위인 미세전이암 및 더 큰 장간막 전이암으로부터 형광 신호을 얻었으며, 이는 미시적 평가와 일치하였다. 염료 접합체의 효능은 도 2, 우측 패널에 도시한다.
누드 마우스 피부에서 자발성 미소-병변의
생체내
영상화
2마리의 NMRI-누드 마우스에서 피부의 자발성 다중 미세-병변을 관찰하였다. 0.05 μmol/㎏체중 (0.04 mg 염료 kg b.w.)의 도 2에 도시한 염료-AP39 접합체를 각각의 마우스에 정맥내로 투여하였다. 물질 투여후 6시간째 마취된 마우스에서 영상화를 실시하였다. 마취제 이소플루란(이소플루란 쿠라메드(Isofluran Curamed), 독일 칼스류헤에 소재하는 큐라메드 파마 게엠베하(Curamed Pharma GmbH))을 사용하여 단시간 마취를 유발시켰다. 물질의 형광은 다이오드-레이저 (742 nm의 여기 파장, 레이저 다이오드, 0.5W 출력)로 여기시키고, 강화된 CCD-카메라를 사용하여 검출하였다. 형광 영상을 디지탈로 저장하였다. 그 후, 미소-병변의 크기를 저 배율 현미경 (Stemi 2000-C, Fa. Carl Zeis)을 사용하여 측정하였다. 형광 신호는 < 1 mm 보다 작은 미소-병변으로부터 얻었다. 염료 접합체의 효능은 대표예에 기초하여 도 3에 도시한다.
Claims (15)
- 증식성 질환의 검출용 진단 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도로서, 상기 진단 조성물은 매 진단 적용시마다 0.5 미만 내지 0.001 mg/kg체중 이상의 양으로 상기 화합물을 포함하는 용도.<화학식 I>
- 제1항에 있어서, 화합물이 표적 화합물에 결합하는 것인 용도.
- 제2항에 있어서, 표적 화합물이 폴리펩티드, 핵산, 소분자 또는 당으로 구성된 표적 화합물들의 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드가 수용체 리간드, 항체, 단일쇄 항체, 또는 항체 또는 단일쇄 항체의 결합 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 종양, 전암 증상, 이형성증, 화생(metaplasia), 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 자궁내막증, 및/또는 안 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 종양이 원발성 종양 또는 전이암(metastasis)인 용도.
- 제6항에 있어서, 종양이 위장 또는 결장직장관, 간, 췌장, 신장, 방광, 갑상선, 전립선, 자궁내막, 난소, 고환의 악성 종양, 흑색종, 이형성증성 구강 점막, 침습성 구강 암, 소세포 또는 비-소세포 폐 암종; 호르몬-의존성 유방암, 호르몬 비의존성 유방암을 비롯한 유방 종양; 이행 및 편평 세포 암; 신경모세포종, 신경아교종, 성상세포종, 골육종, 수막종을 비롯한 신경계 암; 연조직 육종; 뇌하수체 선종, 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 부신경절종을 비롯한 혈관종 및 내분비성 종양, 림프종 및 백혈병을 비롯한 혈액암, 또는 상기 언급한 종양들 중 하나로부터 유래하는 전이암인 용도.
- 제6항에 있어서, 진단용 화합물이 종양 선별 도중에, 또는 수술 이전에, 수술 도중에 또는 수술 이후에 투여되는 용도.
- 제5항에 있어서, 전암 증상이 피부의 전암 증상, 특히 광선 각화증, 피부 각질, 광선 구순염, 타르 각화증, 비소 각화증, x-선 각화증, 보웬(Bowen's) 질환, 보웬양 구진증, 악성 흑점, 경화성 태선 및 태선 고무 점막; 소화관의 전암 증상, 특히 홍색판, 백반, 바레트 식도, 플러머-빈슨(Plummer-Vinson) 증후군, 다리 궤양, 거대 비후성 위질환, 경계 암종, 종양 장 폴립, 직장 폴립, 석회화 담낭; 부인과적 전암 증상, 특히 유관 상피내 암종 (CDIS), 경부 상피내 종양 (CIN), 백반, 자궁내막 증식증 (III 급), 외음부 이상증, 외음부 상피내 종양 (VIN), 포상기태; 비뇨기과 전암 증상, 특히 방광 유두종증, 퀴이라 홍색 비후증(Queyrat's erythroplasia), 고환 상피내 종양 (TIN), 백반; 상피내 암종 (CIS); 만성 염증에 의하여 유발된 전암 증상, 특히 화농 피부증, 골수염, 응괴성 여드름, 심상 루푸스, 및 누공으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 화생이 원인불명 골수 화생, 아포크린 화생, 비정형 화생, 자가실질 화생, 결합 조직 화생, 상피 화생, 장 화생, 화생성 빈혈, 화생성 골화, 화생성 폴립, 골수양 화생, 원발성 골수양 화생, 2차 골수양 화생, 편평 화생, 양막의 편평 화생, 대증 골수양 화생 및 재생성 화생으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 이형성증이 발한결핍성 외배엽 이형성증, 전후안면두개골(anterofacial) 이형성증, 질식 흉 이형성증, 심장사지(atriodigital) 이형성증, 기관지폐 이형성증, 대뇌 이형성증, 경부 이형성증, 연골외배엽 이형성증, 쇄골두개골 이형성증, 선천성 외배엽 이형성증, 두골간 이형성증, 머리 손목 발목 이형성 증, 두개골-골간단 이형성증, 상아질 이형성증, 골간 이형성증, 외배엽 이형성증, 에나멜 이형성증, 뇌-눈 이형성증, 편지(heminelia) 골단 이형성증, 다발성 골단 이형성증, 점상 골단 이형성증, 상피 이형성증, 안면지생식기 이형성증, 턱의 가족성 섬유 이형성증, 가족성 백색 굴곡 이형성증, 섬유근성 이형성증, 골의 섬유 이형성증, 개화성 골 이형성증, 유전 신장-망막 이형성증, 발한성 외배엽 이형성증, 발한저하성 외배엽 이형성증, 림프구 감소성 가슴샘 이형성증, 유방 이형성증, 하악안면 이형성증, 정신 이형성증, 몬디니(Mondini) 이형성증, 단일골 섬유 이형성증, 점막 상피 이형성증, 다발성 골단 이형성증, 안이척추 이형성증, 안이지 이형성증, 안척추 이형성증, 치원 이형성증, 안구하악사지 이형성증, 근단주위 시멘트질 이형성증, 다골성 섬유 이형성증, 가성연골발육부전 척추골단 이형성증, 망막 이형성증, 중격-시신경 이형성증, 척추골단 이형성증, 및 뇌실요골 이형성증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 안 질환이 트라코마, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장 및 노년기 황반 변성으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 진단용 조성물이 추가로 제약학상 허용가능한 염, 담체, 부형제 및/또는 완충제를 포함하는 것인 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0.1 mg/kg체중 이하의 양으로 진단용 조성물에 포함되는 용도.
- 진단 적용시마다 0.5 미만 내지 0.001 mg/kg체중 이상의 화합물을 투여하기 위한 진단용 조성물을 제조하기 위한 양으로 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 임의로 제약학상 허용가능한 염, 담체, 부형제 및/또는 완충제를 포함하는 진단용 키트.
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