KR20070091630A - 표정 주름을 이완시키는데 적합한 피부 적용을 위한 미용조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 표정 주름(expression wrinkle)을 이완시키는데 적합한, 피부 적용을 위한 미용 조성물에 관계하는데, 상기 조성물은 근섬유(muscular fiber)에 탈수축 작용(decontracting action) 또는 이완 작용을 나타내는 선택된 활성 펩티드 성분 및 근섬유 구성요소에 직접적으로 또는 간접적으로 작용함으로써 근 수축 수준을 감소시키는 적어도 하나의 마이크로-원소를 함유한다. 본 발명의 미용 조성물의 이들 활성 성분은 리포좀에 의해 편의하게 운반된다.

탈수축 작용

Description

표정 주름을 이완시키는데 적합한 피부 적용을 위한 미용 조성물{COSMETIC COMPOSITION FOR SKIN APPLICATION SUITABLE FOR RELAXING EXPRESSION WRINKLES}

본 발명은 표정 주름(expression wrinkle)을 이완시키는데 적합한, 피부 적용을 위한 미용 조성물에 관계한다.

얼굴 주름은 얼굴 피부 상에 다양한 깊이로 존재하는 다소간 선형의 고랑(깊은 주름살)이며, 피부 노화의 징후로서 간주된다.

주름 형성의 원인은 아래 인자의 통합된 작용에 상당히 기인할 수 있다:

i) 전반적인 연대적 피부 노화, ii) 중력, iii) 일광의 작용에 기인한 탄성 콜라겐 섬유의 파괴; iv) 반복된 근육과 관절 움직임의 결과.

이들 인자는 주름이 노화 주름(age wrinkle), 중력 주름(gravitational wrinkle), 화학선 주름(actinic wrinkle) 또는 표정 주름(expression wrinkle)인 지에 따라서, 상이한 방식으로 주름 형성에 영향을 준다.

노화 주름은 진피의 두께 축소, 존재하는 섬유아세포의 숫자 감소, 세포 교체(cellular turnover)와 세포 대사의 저하(slow-down)의 결과로서 형성된다.

중력 주름은 진피의 탄성 섬유와 변경된 콜라겐 다발이 더 이상 중력을 상쇄시키지 못할 때 나타나고, 생물체의 노화 과정에서 생리학적으로 발생한다.

화학선 주름은 탄성 콜라겐 섬유에 대한 일광의 누적 손상에 기인한다. 이들은 광-노출된 부위에서 나타난다. 이들은 일련의 미세하고 넓게 퍼진 주름을 발생시키는 피부 얽힘(skin weave)의 다소간 두드러진 강세(accentuation)에 부합한다.

표정 주름 또는 모방근(mimic muscle) 주름은 본질적으로, 모방근에 의해 발휘되는 반복적 견인(traction)의 결과로서 얼굴 피부에 형성되는 고랑이다.

표정 주름은 30세에, 이미 뚜렷하게 나타나지만 노화가 진행됨에 따라 더욱 깊어진다. 이들은 동작성 주름(dynamic wrinkle)으로 간주되고, 결과적으로, 수축 근육 에너지(contractive muscular energy) 및 수축의 횟수와 직접적으로 관련된다. 이들 주름은 얼굴 모방(facial mimicking)을 많이 이용하는 개체에서 더욱 현저하고, 입이나 눈 주변, 주름현상(wrinkling)에 의한 이마 위, 또는 표정을 위하여 가장 빈번하게 이용되는 부분과 같은 얼굴의 다양한 높은 동작성 포인트(dynamism point)에서 더욱 두드러진다.

이들의 특성과 기원을 더욱 완전하게 이해하기 위하여, 주목할 점은 얼굴 모방근이 눈구멍(eye-socket), 눈꺼풀, 코, 입술, 볼, 입, 귓바퀴, 두피, 목 피부의 윤곽(contour)에 관련된다는 것이다. 얼굴 모방근은 작고 미세하며, 피부 신경 종말(cutaneous nerve ending)을 갖는 공통 인자를 보유하고, 거상근(elevator muscle), 억제근(depressor muscle), 수축근(constrictor muscle) 또는 확장근(dilator muscle)일 수 있다. 이들은 이중의 역할을 한다: 기능적 역할 및 개체의 정신 기능의 객관화(exteriorization). 이들의 거의 전체가 얼굴 앞면부의 피하 결합부(subcutaneous connective)에서 관찰된다. 이들은 얼굴의 골층(bone stratum) 내에 깊은 부착점(insertion)으로부터 피부 표면을 향하여 발생하는데, 깊은 진피 층(dermal stratum)의 수준에서, 이들은 표면 부착점(surface insertion)을 보유한다. 이들의 수축은 근섬유의 방향과 항상 수직하는 접힘(fold)의 형성으로, 얼굴 피부의 움직임을 유발한다. 이들 접힘은 상기 특정 근육에 특이적인, 얼굴 외형의 변형을 유발하고, 개성, 성품 또는 특정 심리 상태의 동작성 표정(dynamic expression)으로서 간주될 수 있다.

근육 조직으로서 얼굴 근육은 수축성 가닥(contractile strand)으로 구성되는 근원섬유(myofibril)라고 하는 수백 개의 긴 수축성 다발(contractile bundle)로 구성되는 근섬유(각 근섬유는 단일 근세포이다)로 이루어진다. 신경 섬유는 시냅스 버턴(synaptic button)이라고 하는 팽창(swelling)으로 종결되는 가지화(branching)를 통하여 근섬유를 자극한다. 수축을 유도하는 신경 자극이 시냅스 버턴의 수준에서, 신경 섬유의 말단에 도달하면, 신경호르몬(neurohumor) 아세틸콜린을 포함하는 다수의 소포가 축적되고, 아세틸콜린은 이들 소포 자체와 신경 막의 융합이후, 시냅스 버턴과 근섬유 사이의 공간(시냅스 공간, synaptic space) 내에서 다량으로 방출된다.

방출된 아세틸콜린 분자는 자체적으로, 특정 수용체, 또는 근세포의 혈장 막(plasmatic membrane)의 전층을 통과하는 도관 단백질(canal protein)에 결합한다. 이들 도관 수용체(canal receptor)는 일반적으로, 닫혀 있고, 다양한 아세틸콜린 분자가 이들에 결합하여 이들의 개방을 유도할 때까지 닫힌 상태를 유지한다. 아세틸콜린에 의한 이들 도관 수용체의 개방으로, 근세포 내에서 다량의 양성 이 온(Na⁺ 나트륨 이온)의 전면적인 통과가 발생한다. Na⁺ 이온의 이러한 흐름은 근육 혈장 막의 극성에서 반전: 활동 전위(action potential)의 발생을 유도하는 막의 탈분극화(depolarization)를 유도한다. 일단 발생된 활동 전위는 이들 자극이 연속 막 부위(successive membrane area)에 적용되는 위치로부터 전파되고, 이의 탈분극화를 유도한다.

이러한 활동 전위는 높은 농도의 칼슘 이온을 포함하는 근세포 내부에 존재하는 기관인 소포체(endoplasmic reticulum)의 일부에서 Ca²⁺ 칼슘 이온의 세포질 내로의 방출을 유도한다. 이들의 방출은 활동 전위의 영향 하에 칼슘 이온을 방출하는 소포체 막(reticulum membrane) 내에 존재하는 전압-의존성 도관의 개방에 기인한다. 이 시점에서, 칼슘이 근세포의 세포질 내로 방출되면, 여기에 존재하는 모든 수축성 가닥이 급속하게 활성화되어 근육의 수축을 유발한다. 이런 이유로, 칼슘은 근육 수축을 유인할 수 있는 실제 스위치로서 기능한다.

최근의 항-주름 치료는 특히, 잠재적인 독성 물질, 보툴리누스 독소(botulinus toxin)의 일부에서, 근섬유에 대한 신경 자극 전달(nerve impulse transmission) 시스템과의 상호작용에 기초한다.

보툴리누스 독소, 통상적으로, 보툴린(Botulin)은 근육 조직(musculature)에서 신경 종말의 수준에서, 아세틸콜린의 방출 중단이후 호흡근(respiratory muscle)의 마비 및 결과적으로, 근육 막에 대한 신경 자극 전달의 차단으로 개체의 사망을 유발할 수 있는 감염의 원인균인 보툴리누스균(Clostridium Botulinum)에 의해 생산된다.

상기 독신은 작용 기전의 발견이후 대략 20년 이상 동안, 다수의 병리학적 상황, 예를 들면, 유전성 사시(hereditary strabismus), 안검경련(blepharospasm), 관절 통증, 심각한 요실금을 완화시킬 수 있는 약제로서 변모해왔다.

1992년에, 한 캐나다 피부학자가 미간 주름, 다시 말하면, 눈썹 위에 놓인 수직 주름을 이완시키기 위한 미용 분야에서 보툴리누스 독소의 이용을 착안하였다. 이러한 착안은 비-치료 분야에서 많이 활용되고 있긴 하지만, 2002년에, 순전히 미용 목적으로의 적용만 FDA의 승인을 받았다. 정형외과 의사 또는 피부과 의사에 의한 표정 주름 내로의 피부 마이크로-주입으로 소량 주입된 보툴리누스 독소는 근육을 탈수축시켜 주름을 이완시킨다. 이탈리아에서는, 2004년 4월에, 정형외과 의사, 악안면(maxillo-facial) 전문의, 피부과 의사, 안과 의사에게만 사용이 승인되었다.

피부 마이크로-주입에 의한 미용 목적으로 보툴리누스 독소의 사용은 주로, 눈썹 사이에 이마의 수직 표정 주름을 이완시키는데 고려된다. 하지만, 이의 사용은 전체적으로, 얼굴의 상부 3분의 1(이마, 미간, 눈)까지 확대되었다.

보툴리누스 독소 치료가 얼굴 주름 치료의 미용 방식을 혁신시키긴 했지만, 이의 사용은 심각한 단점을 수반할 수 있다.

미용 목적으로 보툴리누스 독소의 주입과 관련된 가능 부작용, 예를 들면, 치료된 부위에서 통증, 홍반, 메스꺼움, 부종은 널리 알려져 있으며, 과학 문헌에서 상세하게 보고되고 있다. 또한, 과도한 양은 표정 고정(expression fixture)을 유발할 수 있고, 접종재료(inoculum)에서 실수는 눈썹이나 눈꺼풀의 처짐을 유발할 수 있다.

앞서 명시된 바에 비추어, 국소의 비-침해성 적용으로 표정 주름을 이완시키고, 따라서 이들 미용 치료 방법에 내재된 위험을 감소시키는 미용 산물의 필요성은 명백하다.

본 발명의 목적은 활성 성분의 까다로운 투여 방법(마이크로-주입)에 의존하지 않으면서 표정 주름의 효과적인 이완을 달성할 수 있는 조성물과 미용 방법을 제시하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 보툴린의 국소 적용에 수반되는 전형적인 부작용을 유발하지 않으면서 표정 주름을 이완시킬 수 있는 미용 조성물을 제시하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 얼굴의 피부 미세-수축(micro-contraction)을 감소시킴으로써 표정 주름의 이완 효과를 유도하여 이들을 약화 또는 소멸시킬 수 있는, 보툴리누스 독소 없는 미용 조성물을 제시하는 것이다.

본 발명의 이들 목적은 청구항 1에 지시된 바와 같은 미용 조성물을 제공함으로써 달성된다. 본 발명의 다른 특징은 하기의 특허청구범위에서 명시된다.

본 발명은 근섬유에 탈수축 또는 이완 작용을 나타내는 선택된 펩티드 성분 및 근섬유의 구성요소에 직접적으로 또는 간접적으로 작용함으로써 근육 수축 수준을 감소시키는 마이크로-원소를 결합시킴으로써 상승적 주름-이완 작용이 달성된다는 확증에 기초한다. 이러한 이완 작용은 특히, 표정 주름에서 분명하다.

본 발명의 첫 번째 측면에서, 세포 또는 근육 섬유의 수준에서 다양한 작용 부위에 직접적인 및/또는 간접적인 기전으로 작용함으로써 섬유 자체에 상승적 이완 작용을 나타내고, 따라서 심미적 관점으로부터 표정 주름의 특히 현저한 이완을 유도하는 활성 성분에 기초한 미용 조성물이 제시된다.

본 발명의 첫 번째 측면에 따라, 본 출원인은 조성물의 활성 펩티드 성분이 아래의 아미노산: 알라닌(ala), 아르기닌(arg), 프롤린(pro), 글리신(gly)을 보유하는 펜타펩티드를 포함하는 경우에, 주름에 대한 이러한 상승적 이완 작용이 특히 현저하다는 것을 발견하였다.

바람직한 구체예에서, 상기 펩티드 성분은 쿠라레(curare)-유사 활성을 갖는 5개의 아미노산으로 구성되고, 바람직하게는, 아래의 서열: GLY-PRO-ARG-PRO-ALA을 포함한다.

시냅스 수준에서, GLY-PRO-ARG-PRO-ALA는 근세포의 막 수준에서 존재하고 도관-모양 구조를 보유하는 아세틸콜린 신경전달물질과 수용체와의 결합에서 경쟁한다. 이들 도관 수용체는 일반적으로, 닫혀 있고, 다양한 아세틸콜린 분자가 이들에 결합하여 이들의 개방을 유도할 때까지 닫힌 상태를 유지한다. 아세틸콜린 대신에 상기 펜타펩티드의 결합이후, 이들 도관 수용체는 닫힌 상태로 유지되고, 따라서 막의 탈분극화를 유도하는데 필요한 근세포 내부에 양성 이온(Na⁺ 나트륨 이온)의 통과가 발생하지 않고, 결과적으로, 칼슘 이온의 무-축적으로 인하여 근육 수축이 발생하지 않는다.

전형적으로, 본 발명의 적용에 특히 적합한, gly-pro-arg-pro-ala-NH₂ 유형의 펜타펩티드는 고체상(solid phase) 내에서 화학적 합성 공정으로 획득될 수 있다. 이러한 합성 절차에 따라, 상기 펜타펩티드는 중합성 고형 담체, 예를 들면, 클로로트리틸클로라이드(chlorotritylchloride)-2 수지를 이용하여 합성되는데, 여기서 이들 아미노산은 첫 번째 아미노산부터 시작하여 연속으로 결합된다. 후자는 상기 수지에 결합되고 폴리펩티드 합성동안 사용된 반응물의 작용에 의해 보호(Fmoc-보호)되도록 적절하게 변형된 형태로 사용될 수 있다.

이후, 정제된 올리고펩티드의 생산을 결과하는 이온 교환 크로마토그래피 또는 겔 크로마토그래피에 의한 1회 이상의 정제 단계가 수행된다.

한 구체예에서, 본 발명의 조성물의 활성 펩티드 성분은 신경전달 과정(neurotransmission process)에 개입하여 근섬유의 이완 및 결과적으로, 근육 조직 자체의 이완을 유도하는 아미노산 티로신과 아르기닌을 편의하게 포함하고 근섬유의 탈수축 또는 이완 작용을 나타내는 디펩티드와 연합된 gly-pro-arg-pro-ala-NH₂ 펜타펩티드를 포함한다.

특히, 상기 티로신 아르기닌 디펩티드는

- 중추 신경계(CNS)의 뉴런에서, 근육 조직의 이완에 관여하는 신경펩티드인 메텐케팔린(metenkefaline)의 POMC(Pro-opiomelanocortine) 유전자 전구체의 유전자 발현을 촉진한다.

- 근육 활성을 촉진하는데 관여하는 신경펩티드인 CGRP(칼시토닌 유전자 관련된 펩티드) 합성을 감소시킨다. 한편으로, 아세틸콜린은 근육 섬유의 수축을 유도하고, 다른 한편으로, CGRP는 일련의 연쇄 인산화(chain phosphorylation)를 통하여 수축의 강도를 강화시키고 근세포 내에서 에너지의 생산을 활성화시키는 환형 AMP의 생산을 촉진한다.

한 구체예에서, 티로신-아르기닌 디펩티드는 아세틸화됨으로써 더욱 강한 친지성을 나타내고, 더욱 안정하고, 피부 수준에서 생체-이용가능하다. 신경호르몬의 방출을 효과적으로 조절할 수 있는 형태인 아세틸 티로신-아르기닌-l 세틸 에스테르가 피부와 미용 적용에 특히 적합하다.

다른 구체예에서, 미용 조성물은 앞서 기술된 펜타/디-펩티드 성분 중에서 하나 또는 둘 모두 및 근육 수축의 수준을 감소시키는 마이크로-원소의 연합(association)을 포함한다.

본 발명의 범위 내에서, 마이크로-원소는 근육 섬유에 신경 자극을 제공하는데 작용하고 개입하는 생리학적으로 허용되는 무기 원소를 의미한다. 본 발명의 범위 내에서 적절한 마이크로-원소는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 이들의 염과 생리학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 하나이상의 마이크로-원소를 포함한다.

마이크로-원소 나트륨, 칼륨, 마그네슘의 동시적 존재가 특히 바람직한데, 그 이유는 이들 마이크로-원소가 상이한 기전으로 작용함으로써, 근세포의 2가지 접근 포인트(access point)의 폐쇄를 유도하고, 이들로부터 칼륨 이온의 방출을 상당히 제한하며, 근육 수축 기전을 예방하기 때문이다.

“시험관내” 검사에서, 신경-근육 시냅스의 수준에서 나트륨과 칼륨의 조합의 투여는 근육 이완 작용을 유도하고, 결과적으로, 표정 주름의 이완을 유도하는 것으로 밝혀졌다.

이와 관련하여, 본 출원인은 아니스(anise)의 수성-기초된 추출물 내에서, 나트륨 및 상기한 모든 칼륨염이 풍부한 자연 공급원을 확인하였다. 근육 이완 타입의 이의 작용 기전은 근세포 막의 수준에 존재하는 나트륨-칼륨 펌프를 차단하고 나트륨의 입구를 차단하며 근육 근원섬유의 수축을 예방하는 칼륨에 특이적으로 연관된다. 나트륨의 비-도입 및 근세포 외부에 칼륨의 강한 존재는 막의 탈분극화 및 근세포의 소포체의 수준에 위치하는 칼슘 도관의 개방을 예방한다. 세포 내에서 칼슘 이온의 비-축적은 근세포 내에 포함된 근원섬유가 수축하는 것을 예방하고, 따라서 전체 근육의 수축을 예방한다.

이런 이유로, 아니스 추출물은 표정 주름을 억제하기 위한 미용 조성물을 생산하는데 특히 적합한 나트륨-칼륨의 천연 공급원이다.

Na⁺ 염 및 상기 모든 K⁺ 염이 풍부한 적절한 수용액은 용매로서 물 및 1/2에 상당하는 원료 물질/추출물 비율을 이용한, 핌피넬라 아시눔(Pimpinella Asinum) 열매로부터 수성 추출(aqueous extraction)에 의해 획득된다. 이러한 추출 과정은 전형적으로, 물에 아니스 열매의 용해, 차후의 효소 가수분해, 가용성 상과 불용성 상의 분리, 여과 및 선택적으로, 최종 멸균 여과를 포함한다.

전형적으로, 본 발명의 미용 조성물 내에 마그네슘 및/또는 이의 염/유도체의 존재 역시 최종 항-주름 효과에 중요할 수도 있는데, 그 이유는 이러한 마이크로-원소가 “시험관내” 검사에 의해 입증되는 바와 같이, 근육 조직에 대한 탈수축 활성을 나타내기 때문이다.

마그네슘은 실제로, 근세포의 소포체의 수준에 존재하는 전압-의존성 칼슘 도관을 간섭함으로써 칼슘 이온의 농도에서 감소를 유도한다. 마그네슘은 이들의 개방을 차단함으로써, 소포체(reticulum) 내에 밀어 넣어진 칼슘 이온의 방출을 예방한다. 이들의 방출을 저해함으로써, 수축에 대한 자극 역시 저해된다.

다양한 기간 동안 마그네슘 이온의 농도를 변화시킴으로써, 소포체로부터 방출되는 칼슘 이온의 양이 상기 매체 내에 존재하는 Mg⁺⁺의 동일 농도의 증가에 의해 감소한다는 것이 실험적으로 입증되었다. 특히, 마그네슘 이온의 외부 농도에 대한 칼슘 이온의 출구에서 흐름의 의존을 평가하였다. 획득된 결과는 도 2의 그래프에 도시된다.

본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 마그네슘의 상이한 유도체 중에서, 글루콘산마그네슘은 미용 조성물에 사용에 특히 적합한 것으로 입증되었다.

특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 미용 조성물은 gly-pro-arg-pro-ala의 펜타펩티드와 아세틸 티로신-아르기닌의 디펩티드의 조합 및 나트륨, 칼륨, 글루콘산마그네슘 마이크로-원소를 함유한다. 표정 주름에 대한 항-주름 치료를 필요로 하는 신체 부위에 본 발명의 조성물의 연속적인 국소 적용은 “시험관내” 검사에 의해 확인되는 바와 같이, 근육 섬유의 이완을 유도하고, 따라서 얼굴 표정 근육(expression muscle)의 반복된 수축 움직임에 의해 형성된 주름의 깊이 감소를 유도한다.

한 구체예에서, 본 발명의 조성물은

- 중량으로 0.001% 내지 5%의 나트륨과 칼륨

- 0.001% 내지 5%의 글루콘산마그네슘

- 0.001% 내지 5%의 아세틸 티로실-아르기닐(디펩티드)-1 세틸 에스테르

- 0.001% 내지 5%의 gly-pro-arg-pro-ala-NH₂를 함유한다.

본 출원인은 무-제한적 평가 등급에 따라 정의될 수 있는 주름의 심각도, 예를 들면, 중간 주름, 깊은 주름, 매우 깊은 주름에 관계하여 증가된 용량으로 이들 활성 성분의 이용을 고려한다.

표정 주름을 이완시키기 위하여, 이들 활성 성분은 아래의 작용 절차에 따라, 근세포의 탈수축 기전에 상승적으로 작용한다:

- gly-pro-arg-pro-ala-NH₂의 펜타펩티드는 주로, 시냅스후(post-synaptic) 막에 작용한다. 상기 펜타펩티드는 아세틸콜린(Ach)에 대하여 막 수용체의 경쟁성 길항제이다. 아세틸콜린에 대한 막 수용체가 차단되면, 이온 도관은 닫힌 상태로 유지된다. 나트륨 이온은 근세포 내부로 이동하지 못하고, 따라서, 칼슘 이온의 방출이 유도되지 않고 근육이 이완된 상태로 유지되며, 결과적으로, 표면 조직이 이완되고 주름이 부드러워진다.

- 나트륨과 칼륨의 연합은 근세포 막의 수준에 존재하는 나트륨-칼륨 펌프에 작용하여 이를 차단하고, 결과적으로, 칼슘 도관의 개방을 예방한다. 근세포 내에서 칼슘 이온의 비-축적은 수축이 발생하지 않도록 담보한다.

- 마그네슘은 칼슘의 길항제이고, 근세포의 소포체 상에 존재하는 전압-의존성 칼슘 도관의 일부에서 이의 방출을 저해한다. 이들의 방출을 저해함으로써, 수축에 대한 자극 역시 저해된다.

- 티로신-아르기닌 1 세틸 에스테르의 아세틸 디펩티드는 근육 이완의 메신저 신경펩티드의 합성을 촉진하고 근육 수축의 메신저 매개인자의 합성을 저해한다.

본 발명의 목적 제조물의 바람직한 구체예에 따른, 얼굴 근육의 탈수축성 상승적 활성은 첨부된 도 3에 도시된 상이한 작용 기전의 조합으로 구현된다.

본 발명의 미용 조성물이나 제조물은 피부 마이크로-수축을 차단하고 감소시켜 표정 주름을 이완시키는 최종 효과를 달성하기 위한 피부 적용에 적합한 임의의 형태, 예를 들면, 크림, 에멀젼, 로션, 겔, 오일, 페이스트, 연고, 스프레이 등으로 제공된다.

당분야의 통상적인 절차에 따른 기술에 현재 이용가능한 장치가 이들 조성물의 제조에 이용된다.

한가지이상의 활성 성분은 당업자에게 공지된 절차에 따라, 한가지이상의 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 유화제, 부형제, 보존제, 방향제, 현탁제를 편의하게 추가함으로써, 생리학적으로 허용되는 담체 내에 추가되고 분산된다.

활성 성분의 활성을 연장하고 더욱 우수한 피부 투과 능력을 제공하기 위하여, 이들 활성 성분은 리포좀을 포함하는 트랜스포터 또는 담체 내에 내포되고, 이들 리포좀은 활성 성분을 작용 부위 내로 점진적으로 방출한다. 리포좀은 작용 부위까지 활성 성분의 침투를 용이하게 하는 목적으로 이용된다. 적절하게는, 리포좀은 다층 타입이고, 150-500 nm 범위의 크기를 갖는다. 이들 입자는 일반적으로, 5개의 이상의 층을 보유하고, 그들의 동심 고리가 천천히 파괴된다; 이들은 내용물을 점진적으로 방출하고, 이들 내용물은 외부 상에서 농도가 감소함에 따라 외부로 확산된다. 많은 수의 층은 다른 유형의 소포에 비하여 수용성 분자의 더욱 효과적인 보존(retention)이 가능하다.

특히, 본 발명의 목적 제조물/조성물에 사용되는 리포좀은 프로-리포좀(pro-liposome) 타입, 다시 말하면, 제조의 가공 단계 동안 형성된 리포좀이다. 인지질(phospholipid)은 불규칙하게 조립된 이중층의 형태로 제공되고, 리포좀의 형성은 교반 하에, 활성 성분의 혼합물에 과량의 물의 추가로 유인된다.

얼굴 피부에 미용 조성물의 적용은 손가락에 의해 직접적으로 및/또는 절두된 단부가 달린 외부 적용을 위한 캐뉼러가 구비된 단계적인 주입기 정밀 적용기에 의해 주름의 고랑(furrow) 상에 직접적으로 이러한 제조물을 바를 수 있는 특허 출원된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 미용 조성물의 정밀한 적용으로 인하여, 이러한 적용 장치(Swiss patent application Nr. 01714.04)는 상기 제조물이 주름의 고랑에 직접적으로 정밀하게 적용될 수 있도록 하고, 또한 본 발명의 목적 조성물의 효능 자체를 개선하기 때문에, 기술 혁신을 대표한다.

또한, 활성 성분은 미용 조성물 내에 자유롭게 분산될 수도 있는데, 이는 가급적, 주름의 고랑보다는 얼굴 피부 상에 자유롭게 분산되는 연속 산물에서 활용된다.

도 1에서는 수축 빈도에서 감소 비율을 도시한다.

도 2에서는 마그네슘 이온의 외부 농도에 대한 칼슘 이온의 유출 흐름의 의존을 도시한다.

도 3에서는 상이한 작용 기전을 도시한다.

도 4에서는 수축 빈도에서 감소 비율을 도시한다.

아래의 실시예는 본 발명의 예시를 목적으로 하고, 첨부된 특허청구범위에서 상세하게 기재된 보호 범위를 결코 한정하지 않는다.

실시예 1

리포좀을 이용하여 경피 적용을 위한 공격 제조물(attack preparation)로서 적합하고 Botoina으로 불리는 본 발명에 따른 미용 조성물의 제조:

- 중량으로 1%의 펜타펩티드 gly-pro-arg-pro-ala-NH₂

- 중량으로 4%의 아니스 추출물

- 1%의 글루콘산마그네슘

- 2%의 아세틸 티로실-아르기닐(디펩티드)-1 세틸 에스테르

- 6-8%의 액체 파라핀

- 5-7%의 폴리이소프렌

- 0.1-1%의 스테아릴 알코올 25-에톡실레이트

- 1-2%의 밀의 구균(coccus)-폴리펩티드

- 1-2%의 팔미트산으로 에스테르화된 밀 단백질 에스테르

- 1-3%의 글리세릴 이소스테아레이트

- 1-3%의 프로필렌 글리콜

- 0-1%의 라놀린 오일

- 0-1%의 디메티콘

- 0.1-1%의 레시틴

- 0.001-0.1%의 글리세린

- 0.001-0.1%의 알코올

- 필요에 따라, 보존제/항산화제

- 방향제

- 최대 100%까지 물

실시예 2

연속 미용 제조물로서 적합한 본 발명에 따른 미용 조성물의 제조:

- 중량으로 0.5%의 펜타펩티드 gly-pro-arg-pro-ala-NH₂

- 중량으로 1%의 아니스 추출물

- 0.5%의 글루콘산마그네슘

- 1%의 아세틸 티로실-아르기닐(디펩티드)-1 세틸 에스테르

- 5-7%의 액체 파라핀

- 5-7%의 폴리이소프렌

- 0.1-1%의 스테아릴 알코올 25-에톡실레이트

- 1-2%의 밀의 구균-폴리펩티드

- 1- 2%의 팔미트산으로 에스테르화된 밀 단백질

- 1-3%의 글리세릴 이소스테아레이트

- 1-3%의 프로필렌 글리콜

- 2-3%의 이소스테아릴 알코올

- 0-1%의 라놀린 오일

- 0-1%의 판테놀

- 필요에 따라, 보존제/항산화제

- 방향제

- 최대 100%까지 물

실시예 3

지속 미용 제조물로서 적합한 본 발명에 따른 미용 조성물의 제조:

- 중량으로 0.3%의 펜타펩티드 gly-pro-arg-pro-ala-NH₂

- 중량으로 0.5%의 아니스 추출물

- 0.3%의 글루콘산마그네슘

- 0.5%의 아세틸 티로실-아르기닐(디펩티드)-1 세틸 에스테르

- 6%의 액체 파라핀

- 5%의 폴리이소프렌

- 0.5%의 스테아릴 알코올 25-에톡실레이트

- 2%의 밀의 구균-폴리펩티드

- 2%의 팔미트산으로 에스테르화된 밀 단백질

- 2%의 글리세릴 이소스테아레이트

- 1%의 프로필렌 글리콜

- 3%의 이소스테아릴 알코올

- 0.5%의 라놀린 오일

- 0.5%의 디메티콘

- 방향제

- 필요에 따라, 보존제/항산화제

- 최대 100%까지 물

실시예 4

실시예 1의 목적 제조물의 효능을 평가하기 위하여, 40명의 35세 내지 65세 연령의 여성의 표본에서 자기-평가 검사를 수행하였다.

이들 지원자들은 절두된 단부 캐뉼러가 달린 주입기 적용기를 이용하여, 20일 동안 상기 공격 제제를 주름에 적용하였다.

여성 표본은 아래와 같이 구성되었다:

- 16명의 35세 내지 45세 연령의 여성

- 12명의 46세 내지 55세 연령의 여성

- 12명의 56세 내지 65세 연령의 여성

상기 제제는 특히, 이마 주름, 미간 주름, 아이 컨투어(eye contour), 코-입술(nose-labial) 주름, 립 컨투어(lip contour)의 고랑 내에 밀리리터의 용량으로 적용하였다. 이는 10분간 방치하고, 이후 완전히 흡수될 때까지 손가락 끝으로 마사지하였다.

이들 지원자들은 설문지를 작성함으로써, 20일 치료의 종결 시점에서 표정 주름과 피부 주름의 전반적인 상태에 대한 자기-평가를 표시하였다.

“표정 주름이 감소하였는가?”라는 질문에서, 결과는 아래와 같다:

- 이들 지원자 중에서 75%(40명의 여성 중에서 30명)가 표정 주름이 감소하였다고 답하였다.

- 16명의 35세 내지 45세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 87.5%(16명의 여성 중에서 14명)가 표정 주름이 감소하였다고 답하였다.

- 12명의 46세 내지 55세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 58.3%(12명의 여성 중에서 7명)가 표정 주름이 감소하였다고 답하였다.

- 12명의 56세 내지 65세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 75%(12명의 여성 중에서 9명)가 표정 주름이 감소하였다고 답하였다.

“20일후, 부드러움(smoothness) 및 주름 이완과 관련하여 피부가 개선되었는가?”라는 질문에서, 결과는 아래와 같다:

- 이들 지원자 중에서 80%(40명의 여성 중에서 32명)가 피부가 개선되었다고 답하였다.

- 16명의 35세 내지 45세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 62.5%(16명의 여성 중에서 10명)가 피부가 개선되었다고 답하였다.

- 12명의 46세 내지 55세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 83.3%(12명의 여성 중에서 10명)가 피부가 개선되었다고 답하였다.

- 12명의 56세 내지 65세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 100%의 여성이 피부가 개선되었다고 답하였다.

또한, 이들 지원자들에게 주름을 감소시키기 위한 특정한 적용 방법의 이용에 관한 의견을 제시하도록 요청하였다. “주름의 고랑 상에 주사기와 캐뉼러를 이용한 이러한 제조물의 적용 방법이 주름 감소를 달성하는데 유용하였는가?”라는 질문에서, 결과는 아래와 같다:

- 이들 지원자의 92%(40명의 여성 중에서 37명) “예”라고 답하였다.

- 16명의 35세 내지 45세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 87.5%(16명의 여성 중에서 14명)가 “예”라고 답하였다.

- 12명의 46세 내지 55세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 100%가 “예”라고 답하였다.

- 12명의 56세 내지 65세 연령의 여성으로 구성되는 표본에서, 91.7%(12명의 여성 중에서 11명)가 “예”라고 답하였다.

실시예 5

펜타펩티드에 대한 시험관내 효능 검사

중량으로 0.3%의 농도로 사용된 펜타펩티드 gly-pro-arg-pro-ala-NH₂의 탈수축 능력을 평가하기 위하여 신경-근육 공동-배양 모형에서 수축 빈도를 측정하였다.

활성 성분과 함께 1분과 2시간의 배양(incubation)이후, 30초 동안 확인된 수축을 계산하였다.

0.3%의 상기 펜타펩티드의 이용에서, 수축의 빈도 감소는 아래와 같다:

- 1분후, 수축 빈도에서 평균 감소는 69.75%이었다

- 2시간후, 수축 빈도의 평균 감소는 60.75%이었다.

획득된 데이터는 첨부된 도 4에 도시된 그래프에 요약된다.

실시예 6

미용 적용을 위하여 통합된 2가지 마이크로-원소, 나트륨과 칼륨의 활성을 평가하였다.

시험관내 효능 검사

1, 2, 3%에서 나트륨-칼륨 조합의 탈수축 능력을 평가하기 위하여 신경-근육 모형에서 수축의 존재를 측정하였다. 치료의 시작이전 및 검사된 활성 성분과 함께 20분의 공동-배양이후, 30초 동안 확인된 수축을 계산하였다.

나트륨-칼륨 조합은 근육-이완 활성(myo-relaxing activity)을 나타내고, 아래의 범위까지 근육 수축을 감소시킨다:

나트륨-칼륨 1%: - 27%

나트륨-칼륨 2%: -86%

나트륨-칼륨 3%: -100%

이들 결과는 도 1에 도시된 그래프에 요약된다.

시험관내 효능 검사

각각, 20명, 19명, 20명의 지원자에서 눈가 주름(crow's feet wrinkle), 미간 주름, 코-입술 주름의 외관, 길이, 숫자의 감소를 평가하였다. 이들은 28일 동안 일일 2회 4%의 나트륨-칼륨을 포함하는 에멀젼을 적용하였다. 28일의 종결 시점에서, 아래의 결과가 획득되었다:

눈가 주름:

전체 외관 감소: -40%

전체 길이 감소: -34%

전체 숫자 감소: -13%

- 이들 지원자의 85%에서 관찰된 개선;

미간 주름

전체 외관 감소: -20%

전체 길이 감소: -21%

전체 숫자 감소: -18%

- 이들 지원자의 68%에서 관찰된 개선;

코-입술 주름

전체 외관 감소: -22%

전체 길이 감소: -20%

전체 숫자 감소: -17%

- 이들 지원자의 65%에서 관찰된 개선;

실시예 7

하이드로-글리콜(hydro-glycol) 부형제에 용해된 디펩티드 N-아세틸 티로실-아르기닐(디펩티드) 헥사데실 에스테르의 탈수축 효능을 평가하였다.

시험관내 효능 검사

1. 0.4%, 0.9%, 1.9%의 아세틸 디펩티드의 존재에서 24시간동안 배양된 이간 각화세포의 배양액 내에서 POMC 유전자(이완 신경호르몬)의 유전자 발현의 평가. 기준(reference)과 비교하여, 검사되는 유전자의 최대 과다-발현은 아래와 같다:

- 아세틸 디펩티드-l 세틸 에스테르 0.9% > + 29%

- 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르 1.9% > + 63%

2. 2.8%과 4.7%의 아세틸 디펩티드의 존재에서 6시간동안 배양된 뉴런의 배양액 내에서 CGRP(수축 신경호르몬) 합성의 평가. 기준과 비교하여, CGRP 합성에서 감소가 아래에 상당하는 디펩티드와의 공동 배양이후 관찰된다:

- 아세틸 디펩티드-l 세틸 에스테르 2.8%: -0%

- 아세틸 디펩티드-l 세틸 에스테르 4.7%: -50%

3. 0.9%의 아세틸 디펩티드-l 세틸 에스테르와 함께 5분과 2시간의 배양동안 신경-근육 공동-배양 모형에서 수축 빈도의 평가. 통제되는 3개의 근섬유의 수축은 아래와 같이 감소한다:

- 아세틸 디펩티드-l 세틸 에스테르와 함께 5분의 배양이후, 3개의 섬유 중에서 1개가 20% 이상의 수축 저해를 보인다.

- 아세틸 디펩티드-l 세틸 에스테르와 함께 2시간의 배양이후, 3개의 섬유 모두 100%의 수축 저해를 보인다.

획득된 결과는 아래의 표에 요약된다.

근섬유 수축의 감소

	음성 기준	양성 기준 (α-bungarotoxin)	아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르(0.9%)
			5분후	2시간후
섬유 1	0	차단	>20%	차단
섬유 2	0	차단	<20%	차단
섬유 3	0	차단	<20%	차단

Claims (21)

1. 표정 주름(expression wrinkle)을 이완시키는데 적합한 미용 조성물에 있어서, 근섬유(muscular fiber)에 탈수축 작용(decontracting action)을 나타내는 적어도 하나의 펩티드, 근섬유의 수축을 감소시키는 적어도 하나의 마이크로-원소, 미용적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 펩티드는 디펩티드, 펜타펩티드, 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 펩티드는 아래의 아미노산: 알라닌(ala), 아르기닌(arg), 프롤린(pro), 글리신(gly)을 포함하는 펜타펩티드인 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
4. 제 2항 또는 3항에 있어서, 펜타펩티드는 서열 GLY-PRO-ARG-PRO-ALA을 보유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
5. 제 1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 디펩티드는 아미노산 티로신과 아르기닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
6. 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 디펩티드는 아세틸화되어 더욱 강한 친지성을 나타내는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
7. 제 6항에 있어서, 아세틸화된 디펩티드는 아세틸 티로신-아르기닌-1 세틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
8. 제 1항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 펩티드는 gly-pro-arg-pro-ala-NH₂의 펜타펩티드 및 디펩티드 티로신-아르기닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
9. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 마이크로-원소는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 이들의 염, 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체와 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
10. 제 1항 내지 9항중 어느 한 항에 있어서, 나트륨-칼륨 마이크로-원소의 연합은 수성 아니스 추출물의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
11. 제 1항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, 마이크로-원소는 글루콘산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
12. 제 1항 내지 11항중 어느 한 항에 있어서, 마이크로-원소는 나트륨, 칼륨, 글루콘산마그네슘의 연합인 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
13. 제 1항 내지 12항중 어느 한 항에 있어서, gly-pro-arg-pro-ala-NH₂ 펜타펩티드, 아세틸 티로신- 아르기닌-l 세틸 에스테르 디펩티드, 나트륨, 칼륨, 글루콘산마그네슘, 미용적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
14. 제 1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 중량으로 0.001% 내지 5%의 나트륨과 칼륨, 중량으로 0.001% 내지 5%의 글루콘산마그네슘, 중량으로 0.001% 내지 5%의 아세틸 티로실-아르기닐-l 세틸 에스테르, 0.001% 내지 5%의 gly-pro- arg-pro-ala-NH₂ 펜타펩티드를 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
15. 제 1항 내지 14항중 어느 한 항에 있어서, 피부 적용을 위한 미용 크림의 형태인 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
16. 제 1항 내지 15항중 어느 한 항에 있어서, 담체는 리포좀을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
17. 제 16항에 있어서, 리포좀은 다층 타입인 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
18. 제 16항 또는 17항에 있어서, 리포좀은 150-500 nm 범위의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
19. 주름의 이완을 위한 미용 치료 방법에 있어서, 치료가 필요한 경우에, 제 1항 내지 18항중 어느 한 항에 따른 조성물의 미용 효과량의 피부 적용을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 치료 방법.
20. 제 19항에 있어서, 절두된 단부가 달린 외부 적용을 위한 캐뉼러가 구비된 단계적인 주입기 정밀 적용기에 의해 주름의 고랑(furrow) 상에 직접적으로, 미용 조성물의 적용을 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 치료 방법.
21. 제 19항 또는 20항에 있어서, 주름은 표정 주름(expression wrinkle)인 것을 특징으로 하는 미용 치료 방법.

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