KR20070086850A - 헤테로방향족 글루코키나제 활성화제 - Google Patents

헤테로방향족 글루코키나제 활성화제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 화학식 I의, 3-포지션에서의 치환기는 선택적으로 치환된 페닐 고리이고, 2-포지션에서의 치환기는 알킬 또는 시클로알킬기인 2,3-디-치환 N-헤테로방향족 프로피온아미드; 이것을 포함하는 약학적인 조성물; 및 이것의 사용 방법을 기술한다. 프로피온아미드는 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 인슐린 분비를 증가시키는 글루코키나아제 활성화제이다.
Figure 112007047941107-PCT00082
프로피온아미드, 제 2형 당뇨병, 인슐린, 글루코키나아제 활성화제

Description

헤테로방향족 글루코키나제 활성화제{HETEROAROMATIC GLUCOKINASE ACTIVATORS}
본 발명은 2,3-디-치환 N-헤테로방향족 프로피온아미드, 이것을 포함하는 약학적 조성물 및 이것의 사용 방법에 관한 것이다. 프로피온아미드는 제 2형 당뇨병의 치료에서 인슐린의 분비를 증가시키는 글루코키나제 활성화제로서 유용하다.
글루코키나제(GK)는 포유류에서 발견되는 4가지 헥소키나제 중 하나이다[Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973]. 헥소키나제는 글루코오스의 대사 작용에서 첫번째 단계, 즉, 글루코오스의 글루코오스-6-포스페이트로의 변환을 촉매작용한다. 글루코키나제는 제한된 세포내의 분포를 가지며, 주로 췌장의 β-세포 및 간의 실질세포에서 발견된다. 게다가, GK는 전신 글루코오스 항상성에서 중대한 역할을 하는 것으로 알려진, 이러한 두 가지 세포 형태에서 글루코오스 대사작용을 위한 속도-조절 효소이다[Chipkin, S. R., Kelly, K. L., and Ruderman, N. B. in Joslin's Diabetes (C. R. Khan and G. C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-1 15, 1994]. GK가 절반의 최대 활성을 나타내는 글루코오스의 농도는 대략 8mM이다. 다른 세 개의 헥소키나아제는 훨씬 낮은 농도의 글루코오스로 포 화된다(<1mM). 그런까닭에, GK 경로를 통한 글루코오스의 플럭스는, 공복 상태(5mM)로부터 탄수화물을 함유하는 식사에 따르는 식후(
Figure 112007047941107-PCT00001
10-15mM) 수준까지, 혈액에서의 글루코오스 농도가 증가함에 따라 상승한다[Printz, R. G., Magnuson, M. A., and Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier, and D. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993]. 이러한 발견들은 GK가 β세포와 간세포에서의 글루코오스 센서로서 기능한다는 가설에 수년간 기여하였다(Meglasson, M. D. and Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). 최근 몇 년간, 유전 형질 전환 동물의 연구는 GK가 실제로 전신 글루코오스 항상성에서 중대한 역할을 한다는 것을 확인해왔다. GK가 과발현되는 동물들은 향상된 글루코오스 내성을 갖는 반면, GK를 발현하지 않는 동물들은 출생 후 며칠안에 심각한 당뇨병으로 죽는다(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). 글루코오스 노출의 증가는, β-세포에서 GK를 통해 증가된 인슐린 분비에 연결되고, 간세포에서 증가된 글리코겐 축적과, 아마도 감소된 글루코오스 생산에 연결된다.
청소년기의 제 2형 성숙기개시 당뇨병(MODY-2)이 GK 유전자에서의 돌연변이가 기능의 상실로 말미암는다는 발견은, GK가 또한 인간의 글루코오스 센서로서 기능한다는 것을 제안한다.(Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). 인간의 글루코오스 대사작용의 조절에서 GK에 대한 중요한 역할을 지지하는 부가적인 증거는, 증가된 효소의 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태 를 발현하는 환자의 확인에 의해 제공되었다. 이러한 환자는 혈장 인슐린의 부적합하게 높은 수준과 관계가 있는 공복상태 저혈당증을 보인다(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). 한편, GK 유전자의 돌연변이가 대부분의 제 2형 당뇨병 환자에게서 발견되지 않지만, 그것에 대하여, GK를 활성화하고 이로써 GK 센서 시스템의 감도를 증가시키는 화합물은 모든 제 2형 당뇨병의 고혈당증 특성의 치료에서 여전히 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서 글루코오스 대사작용의 플럭스를 증가시킬 것이고, 증가된 인슐린 분비와 연결될 것이다. 그러한 약품은 제 2형 당뇨병 치료에 유용하다. 몇몇의 GK 활성화제가 알려져있다. 예를 들어, US 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.) 및 WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S) 참조.
발명의 개요
어떤 측면에서, 본 발명은 글루코키나제 활성화제로서 유용한, 새로운 2,3-디-치환 N-헤테로방향족 프로피온아미드 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는 새로운 약학적인 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 당뇨병 환자에 투여하는 것을 포함하는 제 2형 당뇨병의 새로운 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 당뇨병 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 질환의 새로운 치료 방법을 제공하며, 여기서 질병 또는 질환은 대사장애, 혈당저하, 고혈당증, 내당능장애(IGT), 신드롬 X, 다낭난소증후군, 공복 혈당 장애(IFG), 제 1형 당뇨병, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 제 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로 진행의 지연, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시키는 것으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료용의 새로운 2,3-디-치환 N-헤테로방향족 프로피온아미드를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 제 2형 당뇨병 치료용 약물의 제조를 위한, 새로운 2,3-디-치환 N-헤테로방향족 프로피온아미드의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 새로운 2,3-디-치환 N-헤테로방향족 프로피온아미드의 질병 또는 질환 치료용 약물의 제조를 위한 새로운 용도를 제공하며, 질병 또는 질환은 대사장애, 혈당저하, 고혈당증, 내당능장애(IGT), 신드롬 X, 다낭난소증후군, 공복 혈당 장애(IFG), 제 1형 당뇨병, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 제 2형 당뇨병의 비인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로 진행의 지연, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시 키는 것으로부터 선택된다.
이들 목적 및 다른 대상 목적은, 하기의 상세한 설명을 통해 명백하게 될 것이며, 화학식 I의 화합물
Figure 112007047941107-PCT00002
(상기식에서, 고리 A는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리이다), 또는 약학적으로 허용가능한 그것들의 염이 효과적인 글루키나제 활성화제로서 기대된다는 발명자의 발견에 의해 이루어졌다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.
Figure 112007047941107-PCT00003
상기식에서, *는 비대칭 원자를 나타내고;
R1은 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, 퍼플루오로C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되고;
R2는 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, C3-6시클로알킬-SO2-, 퍼플루오로-C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NH2로부터 선택되고;
R3는 C3-7시클로알킬 및 C2-4알킬로부터 선택된다;
고리 A는, 나타낸 C=N에 더하여, 탄소 원자, 및 S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로원자로 구성되는, 모노-치환 또는 디-치환 5 내지 6원 헤테로방향족 고리이고;
p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
고리 A가 모노-치환일 때; 치환기는 하기로부터 선택되고: -CHO; -(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-OC(O)R7;-(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C3-8시클로알킬;-(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -O-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10원 헤테로고리; -S(O)2-NR10R11; -NR8R9; 및 -NHC(O)R7; 여기서 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12로 치환되고 단, R8 및 R9는 모두 H가 될 수 없고;
고리 A가 디-치환일 때; 치환기는 하기로부터 선택되고: Cl; F; Br; I; -CN; -NO2; CF3; -SCN; -CHO; C1-8알킬; -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소 원자 및 S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n 5-10원 헤테로고리; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로 원자로 구성되는 -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-OR7; -O-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; -O-(CH2)n-헤테로시클릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -S(O)2-NR10R11; -(CH2)n-NR8R9; 및 -NHC(O)R7; 여기서 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12으로 치환되고;
n은, 각 경우에, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 독립적으로 선택된다;
R5는, 각 경우에, H, C1-6알킬, 및 퍼플루오로-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6알킬이고;
R7는, 각 경우에, C1-8 알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8는, 각 경우에, H, C1-8알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 및 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R9는, 각 경우에, H, C1-8 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 및 탄소 원자, 및 S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, R8 및 R9는, 그것들이 부착된 질소 원자와 함께, R8 및 R9가 부착된 질소 원자에 더하여, 탄소 원자, 및 S(O)p, O, N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로 원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하며;
R10은, 각 경우에, 하기로부터 독립적으로 선택되고: H; C1-6 알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소 원자와 S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-NHR7; 및 -(CH2)n-NR7R7;
R11은, 각 경우에, 하기로부터 독립적으로 선택되고: H; C1-6 알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소 원자와 S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-NHR7; 및 -(CH2)n-NR7R7;
또 다르게는, R10 및 R11은, 그것들이 부착된 질소와 함께, R10 및 R11이 부착된 질소 원자에 더하여, 탄소 원자 및 S(O)p, O, N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하고;
R12는, 각 경우에, C1-6알킬, Cl, F, Br, I, NO2, -CN, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)OR, NR8R9, NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, 및 S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된다;
R13은, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고,
R14는, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 모노-치환이고, 치환기는 하기로부터 선택되며: -(CH2)n-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OR7; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OH;-(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; 그리고 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-6 원 헤테로고리, 그리고 상기 치환기는 0 내지 1 C1-4 알킬로 치환되고; 그리고,
R7은, 각 경우에, C1-4 알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 디-치환이며, 치환기는 하기로부터 선택되며: Cl; CF3; C1-4 알킬; -(CH2)C(O)OR7; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; 그리고 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5 내지 6원 헤테로고리, 그리고 상기 치환기는 0 내지 1 C1-4알킬로 치환되고; 그리고,
R7은, 각 경우에, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공하며, 여기서 R8 및 R9는, 그것들이 부착된 질소와 함께, 피페라진, 호모피페라진, 및 몰핀으로부터 선택된 헤테로고리를 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공하며, 여기서 R10 및 R11은, 그것들이 부착된 질소와 함께, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 피롤리딘, 및 몰핀으로부터 선택된 헤테로고리를 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 나타낸 비대칭 탄소가 R 배치에 있는 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가 C3-5 시클로알킬로부터 선택되는 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가 시클로펜틸인 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 고리 A가 티아졸인 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 H, Cl, F, Br, I, 퍼플루오로-C1-6알킬, NO2, NH2, C1-6알킬-SO2, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되고
R2가 H, Cl, F, Br, I, 퍼플루오로-C1-6알킬, NO2, NH2, C1-6알킬-SO2-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되는 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2가 C1-6알킬-SO2-인 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 모두 Cl인 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 H이며, R2가 C1-6알킬-SO2인 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 Cl, CF3, 및 CH3로부터 선택되며, R2가 C1-6알킬-SO2-인 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 H이며, R2가 CH3-SO2-인 신규 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화합물은 하기로부터 선택되는 신규 화합물을 제공한다:
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르;
3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드;
3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-2-일]-프로피온아미드;
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르;
{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르;
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산;
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산;
{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산;
3-시클로펜틸-N-[5-(2-디에틸아미노에틸설파닐)티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온아미드; 및,
3-시클로펜틸-N-[5-(메틸설파닐)티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온아미드;
또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르;
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드;
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-2-일]-프로피온아미드;
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르;
(R)-{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르;
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산;
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산;
(R)-{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산;
(R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디에틸아미노에틸설파닐)티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온아미드; 및,
(R)-3-시클로펜틸-N-[5-(메틸설파닐)티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온아미드;
또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염.
다른 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는 새로운 약학적 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 당뇨병 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 제 2형 당뇨병을 치료하는 새로운 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 치료적으로 유효한 화합물을 당뇨병 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 질환의 새로운 치료 방법을 제공하며: 여기서, 질병 또는 질환은 대사장애, 혈당저하, 고혈당증, 내당능장애(IGT), 신드롬 X, 다낭난소증후군, 공복 혈당 장애(IFG), 제 1형 당뇨병, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 제 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로 진행의 지연, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시키는 것으로부터 선택된다.
다른 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112007047941107-PCT00004
상기식에서, *는 비대칭 원자를 나타낸다;
R1은 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, 퍼플루오로-C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되고;
R2는 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, C3-6시클로알킬-SO2-, 퍼플루오로-C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NH2로부터 선택되고;
R3는 C3-7시클로알킬 및 C2-4알킬로부터 선택되고;
고리 A는, 나타낸 C=N에 더하여, 탄소 원자, 및 S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2헤테로원자로 구성된 모노-치환 또는 디-치환 5 내지 6원 헤테로방향족 고리이고;
고리 A가 모노-치환일때; 치환기는 하기로부터 선택되고: -CHO; -SCN, -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴;-(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10원 헤테로아릴; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -O-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; 탄소원자 및, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -S(O)p-(CH2)n, -S(O)2-NR10R11; -NR8R9; 및 NHC(O)R7; 여기서 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12로 치환되고 단, R8 및 R9는 모두 H가 될 수 없고;
고리 A가 디-치환일 때; 치환기는 하기로부터 선택되고: Cl; F; Br; I; -CN; -NO2; CF3; -SCN; -CHO; C1-8알킬; -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소 원자와 S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성된 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-OR7; -O-(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -S(O)2-NR10R11; -(CH2)n-NR8R9; 및 -NHC(O)R7; 여기서 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12로 치환되고;
R5는, 각 경우에, H, C1-6알킬, 및 퍼플루오로-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6알킬이고;
R7은, 각 경우에, C1-8알킬 및 C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8는, 각 경우에, H, C1-8 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R9는, 각 경우에, H, C1-8 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, R8 및 R9는, 그것들이 부착된 질소와 함께, R8 및 R9가 부착된 질소원자에 더하여, 탄소 원자 및 S(O)p, O, N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하며;
R10은, 각 경우에, 하기로부터 독립적으로 선택되고: H; C1-6 알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; -(CH2)n-NHR7; 및 -(CH2)n-NR7R7;
R11은, 각 경우에, 하기로부터 독립적으로 선택되고: H; C1-6 알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-NHR7; 및 -(CH2)n-NR7R7로부터 독립적으로 선택된다;
또 다르게는, R10 및 R11은, 그것들이 부착된 질소와 함께, R10 및 R11이 부착된 질소 원자에 더하여, 탄소 원자 및 S(O)p, O 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하고; 상기 형성된 헤테로고리는 0 내지 2 R12로 치환되고;
R12는, 각 경우에, C1-6 알킬, Cl, F, Br, I, NO2, -CN, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)OR, NR8R9, NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, 및 S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택되고;
R13은, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는, 각 경우에, O, 1 , 및 2로부터 선택되고;
n은, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로부터 독립적으로 선택되며; 그리고, 각 경우에, m은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
한 가지 구체예에서 여기의 고리 A는 모노-치환이며, 치환기는 하기로부터 선택되며: -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OR7; -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OH; -(CH2)O-2-S(O)p-(CH2)n-NR10R11, -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; 및 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5 내지 6원 헤테로고리, 그리고 상기 치환기는 0-1 C1-4 알킬로 치환되고; 그리고
R7은, 각 경우에, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서 여기의 고리 A는 모노-치환이며, 치환기는 하기로부터 선택된다: -S(O)2-CH2-C(O)OR7; -S(O)2-CH2-C(O)OH; -S-CH2-C(O)OR7; -S-CH2-CH2-C(O)OR7; -S-CH2-C(O)OH-S-CH2-CH2-C(O)OH; -S-(CH2)2-NR10R11; -S-CH2-C(O)NR10R11; 및 피페라진; 그리고, R7은, 각 경우에, C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서 여기의 고리 A는 디-치환이며, 치환기는 하기로부터 선택되며: Cl; CF3; C1-4 알킬; -(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; 그리고, 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5 내지 6원 헤테로고리; 그리고,
R7은, 각 경우에, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서 여기의 고리 A는 디-치환이며, 치환기는 하기로부터 선택되며: Cl; CH3; -CH2-C(O)OR7; -CH2-C(O)OH; 및 CH3로 선택적으로 치환된 -S(O)2-피페라진; 그리고,
각 경우에, R7은 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서 여기의 m은 0이다.
다른 구체예에서 여기의 n은 1이다.
다른 구체예에서 여기의 n은 2이다.
다른 구체예에서 여기의 R8 및 R9는, 그것들이 부착된 질소와 함께, 피페라진, 호모피페라진, 및 모르포린으로부터 선택된 헤테로고리를 형성한다.
다른 구체예에서 여기의 R10 및 R11은, 그것들이 부착된 질소와 함께, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 피롤리딘, 및 모르포린으로부터 선택된 헤테로고리를 형성한다.
다른 구체예에서 상기의 나타낸 비대칭 탄소는 R 배치에 있다.
다른 구체예에서 상기의 R3는 C3-5시클로알킬로부터 선택된다.
다른 구체예에서 상기의 R3는 시클로펜틸이다.
다른 구체예에서 상기의 고리 A는 티아졸이다.
다른 구체예에서 상기의 R1은 H, Cl, F, Br, I, 퍼플루오로-C1-6 알킬, NO2, NH2, C1-6 알킬-SO2-, 및 -SO2NR13R14으로부터 선택되고; 그리고,
R2 는 H, Cl, F, Br, I, 퍼플루오로-C1-6 알킬, NO2, NH2, C1-6 알킬-SO2-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택된다.
다른 구체예에서 상기의 R2는 C1-6알킬-SO2이다.
다른 구체예에서 상기의 R1 및 R2는 모두 Cl이다.
다른 구체예에서 상기의 R1은 H이며, R2는 C1-6 알킬-SO2-이다.
다른 구체예에서 상기의 R1은 Cl, CF3 및 CH3 이고, R2는 C1-6 알킬-SO2-이다.
다른 구체예에서 상기의 R1은 H이고, R2는 CH3-SO2-이다.
다른 구체예에서 상기의 화합물은 하기로부터 선택된다:
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르
3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르
{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산
{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디에틸아미노-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸설파닐-티아졸-2-일)-프로피온아미드
3-시클로펜틸-N-(5-디에틸카르바모일메틸설파닐-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-설포닐}-아세트산
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산
(R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피오닐산 에틸 에스테르
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-모르포린-4-일-2-옥소-에티설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-티아졸-2-일}-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디메틸아미노-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-모르포린-4-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
(R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피오닐산
또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염.
본 발명의 부가적인 측면은 하기를 포함하는 약학적인 조성물을 제공한다: 약학적으로 허용가능한 담체 및 발명 또는 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염.
본 발명의 부가적인 측면은 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 당뇨병 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 제 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
부가적인 측면에서 본 발명은 본 발명의 치료적으로 유효한 양의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다: 여기서 질병 또는 질환은 대사장애, 혈당저하, 고혈당증, 내당능장애(IGT), 신드롬 X, 다낭난소증후군, 공복 혈당 장애(IFG), 제 1형 당뇨병, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 제 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시키는 것으로부터 선택된다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물에서 별표(*)로 표현된 비대칭 중심이 있다. 결과, 본 발명의 화합물은 라세미일 수 있거나 화학식 Ia 및 Ib에서 나타난 입체화학을 갖는다.
Figure 112007047941107-PCT00005
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 R 배치에 있다(예를 들어, 화학식 Ia).
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 적당한 비율로, 하나 이상의 활성 물질과 조합하여 투여된다. 하나 이상의 활성 물질과 조합되어 사용될 때, 화합물의 결합은 바람직하게는 상승적 조합이다. 상승작용은 조합하여 투여되었을 때의 화합물을 효과가 단일 약품으로서 투여되었을 때보다 부가적인 효과가 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적이하 농도에서 가장 명확하게 입증된다. 상기의 더 이상의 활성 약제는 당뇨치료제, 항고지질혈증제, 비만치료제, 고혈압치료제, 그리고 당뇨병과 관계거나 당뇨병의 결과로서 발생하는 합병증의 치료를 위한 약제로부터 선택될 수도 있다.
적합한 당뇨병 치료제는 경구 활성 저혈당제 뿐만 아니라, 인슐린, 여기에 참고문헌으로서 제시한 WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것과 같은 GLP-1(펩티드-1과 같은 글루카곤) 유도체를 포함한다.
적합한 경구 활성 저혈당제는 바람직하게는 이미다졸, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리다인디온즈, 인슐린 증감제, α-글루코시다아제 억제제, 췌장 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상의 약제 활성, 예를 들어, 여기에 참고문헌으로서 제시한 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 칼륨 채널 개시제, 오르미티글리니드와 같은 칼륨 채널 개시제, 나테글리니드 또는 BTS-67582와 같은 칼륨 채널 차단제, WO 99/01423 및 WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 것과 같은 글루카곤 길항제, 이것들은 모두 참고문헌으로 여기에 포함되며, 여기에 참고문헌으로 포함되는 WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 것과 같은 GLP-1 길항제, DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV) 억제제, PTPasa(protein tyrosine phosphatase) 억제제, 글루코오스신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극을 포함하는 간효소 억제제, 당흡수 조절제, GSK-3(glycogen synthase kinase-3) 억제제, 지방과잉혈증 치료제 고지혈증 치료제와 같은 지방 대사작용을 변형하는 화합물, 음식 섭취를 낮추는 화합물, 및 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069와 같은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 및 RXR(retinoid X receptor) 작용제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드 또는 글리부라이드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 비구아니드, 예를 들어, 메트포민과 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 메그리티니드, 예를 들어, 레파글리니드 또는 세나글리니드/나테글리니드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 티아졸리딘디온 인슐린 증감제, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037, T 174, 여기에 참고문헌으로 포함되는, WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121, 및 WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation)에서 개시된 화합물과 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 인슐린 증감제, 예를 들어, GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501 , AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, 여기에 참고문헌으로 포함되는 WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191 , WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation), WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451 , WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190, 및 WO 00/63189 (Novo Nordisk PJS)에서 개시된 화합물과 조합하여 투여될 수도 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 예를 들어, WO 97/09040 (Novo Nordisk PJS)에서 기술된 화합물과 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 췌장의 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널상에서 작용하는 약물, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라마이드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582, 레파글리니드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 고지혈증 치료제 또는 지혈증 치료제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 젬피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비만치료제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수도 있다. 그러한 약품은 CART(cocaine amphetamine regulated transcript) 작용제, NPY (neuropeptide Y) 길항제, MC3(melanocortin 3) 작용제, MC4(melanocortin 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF(tumor necrosis factor) 작용제, CRF(corticotropin releasing factor) 작용제, CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein) 길항제, 유로코르틴 작용제, CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140과 같은 β3 아드레날린 작용제, MSH(melanocyte-stimulating hormone) 작용제, MCH(melanocyte-concentrating hormone) 길항제, CCK(chole-cystokinin) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴, 세로자트 또는 시탈로프람), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 프롤락틴 또는 태반성 락토겐과 같은 성장 인자, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (thyreotropin releasing hormone) 작용제, UCP 2 또는 3(uncoupling protein 2 or 3) 조절제, 렙틴 작용제, DA(dopamine) 작용제 (bromocriptin, doprexin), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제, TR β 작용제, 아드레날린 CNS 자극 약품, AGRP (agouti related protein) 억제제, 여기에 참고문헌으로 포함되는 WO 00/42023, WO 00/63208 및 WO 00/64884H3에서 개시된 것과 같은 히스타민 길항제, 엑센딘-4, GLP-1 작용제, 섬모 향신경성 인자, 및 옥신토모둘린으로 구성되는 군으로부터 선택될 수도 있다. 또한 비만치료제는 부프로피온(우울증치료제), 토피라메이트(항경련약), 에코피팜(도파민 D1/D5 길항제), 및 날트렉손(마취성 길항제)이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 비만치료제는 렙틴이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 비만치료제는 세로토닌이며 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어, 시부트라민이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 비만치료제는 리파아제 억제제, 예를 들어, 올리스타트이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 비만치료제는 아드레날린 작용의 CNS 자극제, 예를 들어, 덱삼페타민, 암페타민, 펜터민, 마진돌 펜디 메트라진, 디에틸프로피온, 펜플루라민, 덱스펜플루라민이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 하나 이상의 혈압 강하제와 결합하여 투여된다. 혈압강하제의 예는 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤과 같은 β-차단제, 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리지노프릴, 퀴나프릴, 라미프릴과 같은 ACE (angiotensin converting enzyme) 억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신과 같은 α-차단제가 있다. 더 이상의, 참고문헌은 Remington[The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 인슐린, 인슐린 유도체 또는 인슐린 유사체와 조합하여 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린은 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28ProB2 9인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28ProB2 9인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB2 9LysB 30인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB2 9LysB 30인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리소콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린, 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로 구성되는 군으로부터 선택된 인슐린 유도체이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린 유도체는 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린은 산에서 안정화된 인슐린이다. 산에서 안정화된 인슐린은 하기의 아미노산 잔기 치환 중 하나를 갖는 인간 인슐린의 유사체로부터 선택될 수도 있다:
Figure 112007047941107-PCT00006
A21G
Figure 112007047941107-PCT00007
A21G, B28K, B29P
Figure 112007047941107-PCT00008
A21G, B28D
Figure 112007047941107-PCT00009
A21G, B28E
Figure 112007047941107-PCT00010
A21G, B3K, B29E
Figure 112007047941107-PCT00011
A21G, desB27
Figure 112007047941107-PCT00012
A21G, B9E
Figure 112007047941107-PCT00013
A21G, B9D
Figure 112007047941107-PCT00014
A21G, B1OE 인슐린.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린은 인슐린 유사체이다. 인슐린 유사체는 하기로부터 구성되는 군으로부터 선택될 수도 있다: 포지션 B28은 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이며, 포지션 B29는 Lys 또는 Pro인 유사체; des(B28-B30); des(B27); 또는 des(B30) 인간 인슐린.
다른 구체예에서 유사체는, 포지션 B28은 Asp 또는 Lys이며, B29는 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린의 유사체이다.
다른 구체예에서 유사체는 des(B30) 인간 인슐린이다.
다른 구체예에서 인슐린 유사체는, 포지션 B28은 Asp인 인간 인슐린의 유사체이다.
다른 구체예에서 유사체는 포지션 B3이 Lys이며, 포지션 B29는 Glu 또는 Asp인 유사체이다.
다른 구체예에서 본 발명 화합물과 조합하여 사용되는 GLP-1 유도체는 GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39), 그것의 인슐린 친화성 부분, 그것의 인슐린 친화성 유사체, 그것의 인슐린 친화성 유도체이다. GLP-1 (1-37)의 인슐린 친화성 부분은 전체 서열이 GLP-1(1-37)의 서열에서 발견될 수 있고 적어도 하나의 말단 아미노산이 제거된 인슐린 친화성 펩티드이다. GLP-1(1-37)의 인슐린 친화성 부분의 예는 GLP-1(1-37)의 포지션 1-6에서 아미노산 잔기가 제거된 GLP-1(7-37)이다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 부분의 예는 엑센딘-4(1-38) 및 엑센딘-4(1-31)이다. 화합물의 인슐린 친화성은 본 기술분야에서 잘 알려진, 시험관내 또는 시험관외 분석에 의해 결정될 수도 있다. 예를 들어, 화합물이 동물에게 투여되고, 시간에 따라 인슐린 농도를 모니터링 할 수도 있다. GLP-1(1-37) 및 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 유사체는 하나 이상의 아미노산 잔기는 다른 아미노산 잔기로 교환되고 및/또는, 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실되고 및/또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 부가된 각각의 분자를 말하며, 상기 유사체는 인슐린 친화성이거나 아니면 인슐린 친화성 화합물의 프로드러그이다. GLP-1(1-37)의 인슐린 친화성 유사체의 예는, 포지션 8의 알라닌이 메티오닌에 의해 대체되고, 포지션 1 내지 6의 아미노산 잔기가 제거된 Met8-GLP-1(7-37), 포지션 34의 발린이 알라닌으로 대체되고, 포지션 1 내지 6의 아미노산 잔기는 결실된 Arg34-GLP-1(7-37)이 있다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 유사체의 예는 포지션 2 및 3의 아미노산 잔기가, 각각 세린 및 아스파르트 산으로 대체된 Ser2Asp3-엑센딘-4(1-39)이 있다(이러한 개개의 유사체는 또한 엑센딘-3로서 당업계에서 공지되어있다). GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 유도체 및 그것의 유사체는 당업자가 이러한 펩티드의 유도체가 된다고 생각하는 것, 즉, 원래 펩티드 분자에서는 존재하지 않는 적어도 하나의 치환체를 갖는 것이며, 상기 유도체는 인슐린 친화성이거나 아니면 인슐린 친화성 화합물의 프로드러그이다. 치환기의 예는 아미드, 탄수화물, 알킬기 및 지방 친화성의 치환기이다. GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39) 및 그것의 유사체의 인슐린 친화성 유도체는 GLP-1(7-36)-아미드, Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37) 및 Tyr31-엑센딘-4(1-31)-아미드이다. 더 이상의, GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39), 그것의 인슐린 친화성 부분, 그것의 인슐린 친화성 유사체 및 그것의 인슐린 친화성 유도체는 WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286, 및 WO 00/09666에 기술되어 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 하나 이상의 상기 언급된 화합물, 예를 들어, 메트포민 및 글리부리드와 같은 설포닐우레아; 설포닐우레아 및 아카보스; 나테글리니드 및 메트포민; 아카보스 및 메트포민; 설포닐우레아, 메트포민 및 트로글리타존; 인슐린 및 설포닐우레아; 인슐린 및 메트포민; 인슐린, 메트포민 및 설포닐우레아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴; 등과 조합하여 투여된다.
식이요법 및/또는 운동과 함께 본 발명에 따르는 화합물, 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질의 임의의 적합한 조합은 본 발명의 범주 내에서 고려되는 것으로 이해되어져야 한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적인 조성물은, 예를 들어, 메트포민 및 글리부리드와 같은 설포닐우레아와 조합한 발명의 화합물; 설포닐우레아 및 아카보스; 나테글리니드 및 메트포민; 아카보스 및 메트포민; 설포닐우레아, 메트포민 및 트로글리타존; 인슐린 및 설포닐우레아; 인슐린 및 메트포민; 인슐린 및 로바스타틴; 등과조합한 발명의 화합물을 포함한다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여, 1회 또는 복수회의 투약으로, 투여될 수도 있다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물은, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액 뿐만 아니라, 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 구강, 직장, 비강, 폐, 국소(볼 및 혀밑을 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내, 진피내를 포함)경로(구강 경로가 바람직하다)와 같은 임의의 적합한 경로로 투여하기 위해 특이적으로 제형화될 수 있으며, 바람직한 경로는 치료대상의 일반적 상태 및 연령, 치료되는 질병의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이다.
구강 투여용 약학적 조성물에는 하드 또는 소프트 캡슐, 정제, 트로키(troche), 드라제(dragees), 환제, 로겐(lozenge), 분말 및 과립과 같은 고체 투약형이 포함된다. 적절한 경우, 이는 장용 코팅과 같은 코팅을 이용하여 제조될 수 있거나 또는 이는 당업계에서 주지된 방법에 따라 서방성 또는 지속 방출성과 같은 활성 성분의 방출을 제어하도록 제형화될 수 있다. 구강 투여용 액체 투약형에는 용액, 에멀션, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 및 엘릭서제(elixir)가 포함된다.
비경구 투여용 약학 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 복원되는 멸균 분말이 포함된다. 데포(depot) 주사 제형물이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로서 생각된다. 다른 적합한 투여 형태에는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등이 포함된다.
전형적인 구강 투약량은 1일에 약 0.001 내지 약 100mg/체중kg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 50mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 10mg/체중kg의 범위에서, 1 내지 3 회 투약과 같은 1회 이상의 투약으로 투여된다. 정확한 투약량은 투여 빈도 및 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료 대상의 일반적 상태, 치료되는 질병의 성질 및 심각성, 및 치료되어야 하는 임의의 수반 질병, 및 당업자에게 자명한 기타 요인에 의존할 것이다.
제형물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 편리하게 제공될 수도 있다. 1일 1 내지 3회와 같이, 1일 1회 이상의 구강 투여를 위한 전형적인 단위 투약형은 0.05 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200mg을 함유할 수도 있다.
정맥내, 경막내, 근육내와 같은 비경구 경로 및 유사한 투여에 관해, 일반적으로 투여량은 구강 투여를 위해 이용된 투여량의 약 절반 정도이다.
본 발명의 화합물은 자유 물질 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로서 일반적으로 이용된다. 자유 염기로 이용되는 화합물의 산 부가 염과 자유 산으로 이용되는 화합물의 염기 부가 염이 예이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 적합한 유기 또는 무기산과 자유 염기를 반응시키거나, 적합한 유기 또는 무기 염기와 자유 산을 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 말한다. 본 발명에 따르는 화합물이 자유 염기를 함유할 때, 그러한 염은, 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다. 본 발명에 따르는 화합물이 자유 산을 함유할 때, 그러한 염은, 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다.
히드록시기가 있는 생리학적으로 허용가능한 화합물의 염은 나트륨이나 암모늄 이온과 같은 적합한 양이온과 결합한, 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 다른 염은, 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수도 있고, 이것은 본 발명의 더 앞선 관점을 형성한다.
적합한 무기 산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합함 유기 산의 대표적 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 글리콜산, 젖산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모인산, 비스메틸렌, 살리실산, 에탄디설포닐산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아린산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설포닐산, p-톨루엔설포닐산 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가 염의 다른 예는 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 실려 있는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속 염의 예에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등이 포함된다. 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염의 예에는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄 염 등이 포함된다.
비경구 투여용으로, 멸균 수용액 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 화학식 (I)의 신규 화합물의 용액을 사용할 수도 있다. 상기 수용액은 적절하게 완충시켜야 하고, 액체 희석제를 우선 충분한 염수 및 글루코오스로 등장화 시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용될 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인 지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는, 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은, 당업계에서 공지된 임의의 서방성 물질을 포함할 수도 있다. 본 발명의 신규 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 약학 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 상기 제형물은 약학계에 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 통상적으로 제공될 수도 있다.
구강 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐 또는 정제와 같은 불연속 단위(각각은 소정량의 활성 성분을 함유함)로서 존재할 수도 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수도 있다. 더욱이, 구강에 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체에서의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션 형태일 수도 있다.
구강 용도로 의도된 조성물은 임의의 공지된 방법에 따라서 제조될 수도 있으며, 그러한 조성물은 약학적으로 훌륭하고 입에 맞는 조제약을 위해서, 당미제, 향미제, 착색제, 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수도 있다. 정제는 정제의 제조용으로 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수도 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 비활성 희석제; 과립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 활석과 같은 비활성 희석제 일 수도 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있으나, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 기술에 의해 코팅될 수도 있으며, 그것에 의하여 더 긴 시간에 걸처 지속적인 활성을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수도 있다. 그것은 또한 제어된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, 여기에 참고문헌으로 제시한, U.S. 특허 Nos. 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874,에 기술된 기술에 의해 코팅될 수도 있다.
구강용 제형물은 또한 하드 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있으며, 활성 성분은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 또는 백토(kaolin) 또는 소프트 젤라틴 캡슐과 혼합되며, 여기서 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조용으로 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들면, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무, 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 자연 발생 인지질, 또는 산화 알킬렌의 지방산과의 축합생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 산화물의 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화 에틸렌의 축합생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화 에틸렌의 축합생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 향미제, 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 당미제를 함유할 수도 있다.
유성의 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일에 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁 제형화 될 수도 있다. 유성의 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 상기의 것과 같은 당미제, 및 향미제는 입에 맞는 경구 조제약을 제공하기 위해 첨가될 수도 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조용으로 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 활성 화합물을 분산제 또는 습윤제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어, 당미제, 향미제, 및 착색제가 또한 존재할 수도 있다.
본 발명의 약학적인 조성물은 또한 수중유 에멀션 형태가 될 수도 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 그것의 혼합물일 수도 있다. 적합한 에멀션화제는 자연 발생 고무, 예를 들면, 아카시아검 또는 트래거캔스 고무, 자연 발생 인지질, 예를 들면, 대두, 레시틴, 그리고 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르의 산화에틸렌과의 축합생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 될 수도 있다. 에멀션은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽과 엘릭서제는 당미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화 될 수도 있다. 상기 제형물은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 약학적인 조성물은 멸균의 주사가능 수성 또는 유성의 현탁액 일 수도 있다. 이 현탁액은 상기 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지 방법에 따라 제형화 될 수도 있다. 살균 주사 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액과 같은, 멸균 주사 용액 또는 현탁액 일 수도 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, 및 등장의 염화 나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적때문에, 어떤 자극성이 적은 고정유도 모노 또는 디글리세라이드를 사용하여 사용될 수도 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사용 약의 제조에서 사용된다.
조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 조성물은 상온에서 고체이지만, 직장의 온도에서는 액체이고 직장에서 녹아, 약물을 방출시키는 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 물질은 예를 들면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 용도를 위해서는, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고제, 젤리, 현탁액의 용액 등이 생각된다. 이러한 용도의 목적을 위하여, 국소 용도는 구강 세정액 및 가글액을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 유니라멜라 베시클(small unilamellar vesicles), 대형 유니라멜라 베시클(large unilamellar vesicles) 및 멀티라멜라 베시클과 같은, 리포좀 전달 체계의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수도 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 중 일부는 용매 화합물을 형성할 수도 있다. 상기 용매 화합물은 또한 본 발명의 범주 안에 포함된다.
따라서, 더 구체적으로는, 본 발명에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석액을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
고체 담체가 경구 투여용으로 사용된다면, 제조는 분말 또는 환약 형태로 하드 젤라틴 캡슐에 있도록 정제화될 수도 있거나, 트로키 또는 로겐(lozenge)의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 다양하지만 보통 약 25mg 내지 1g일 것이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀션, 소프트 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비 수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 액체의 형태일 수 있다.
통상적인 정제 기술에 의해 제조될 수도 있는 전형적인 정제는 하기를 함유한다.
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코어:
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활성 화합물(자유 화합물 또는 그것의 염으로서) 5.0 mg
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Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
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Cellulose, microcryst.(Avicel) 31.4 mg
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Amberlite®IRP88* 1.0 mg
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Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
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코팅:
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히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 9 mg
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Mywacett 9-40 T** 약 0.9 mg
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Polacrillin potassium NF, 정제 붕해제, Rohm and Haas.
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**아크릴화된 모노글리세라이드는 필름 코팅용 가소제로서 사용된다.
원한다면, 본 발명의 약학적 조성물은, 상기 기술된 것과 같은 더 이상의 활성 물질과 조합하여 본 발명에 따르는 화합물을 포함할 수도 있다.
정의
여기에 사용된, "치환되다"는 하나 이상의 수소 원자가 지정된 치환기에 의해 대체되는 것이다. 오직 약학적으로 안정한 화합물이 커버되는 것으로 생각된다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 같은 원자 번호이지만 다른 질량수를 갖는, 이들 원자를 포함한다. 일반적인 예시의 방법으로 한정하는 것 없이, 수소의 동위 원소는 3중 수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
여기에 사용된, "알킬"은 탄소 원자의 지정된 수(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8)를 갖는 직선형 사슬 및 가지형 알킬기를 모두 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 및 t-부틸을 포함하지만, 이것에 한정되지는 않는다. 바람직한 알킬기는 메틸 및 에틸이다.
여기에 사용된, "퍼플루오로-알킬"은 상기 정의된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬기의 모든 수소는 플루오로로 대체된다. 바람직한 퍼플루오로-알킬기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 헵타플루오로프로필을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
여기에 사용된, "알콕시"는 상기 정의된 저급 알킬기가 산소를 통해 분자의 나머지에 연결되고, 탄소 원자의 지정된 수를 갖는 직선형 사슬 및 가지형 사슬 알킬기를 모두 포함하는 것을 의미한다. 알콕시의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, 및 t-부톡시를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시이다. 여기 사용된, "알콕시-알킬"은 알킬기가 산소를 통해 다른 알킬기에 연결되고, 이는 분자의 나머지에 연결된 것을 의미한다.
여기에 사용된, "시클로알킬"은 지정된 탄소 수를 갖고 탄소 원자 사이에 오직 단일 결합만을 갖는 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜틸이다.
여기에 사용된, "아릴"은, 지정된 탄소 원자 수에 의존하는, 페닐, 비페닐(biphenyl), 인덴, 플루오렌, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), 안트라센(1-안트라세닐, 2-안트라세틸, 3-안트라세닐), 및 페난트릴과 같은 단핵 또는 다핵의 방향족 탄화수소를 의미한다.
헤테로 방향족 고리 A는, 나타낸 질소 원자를 갖고 나타낸 아미노기의 아민에 고리탄소에 의해 연결된, 산소, 질소, 또는 황으로 구성되는 군으로부터 선택된, 0 내지 2의 부가적인 헤테로 원자를 갖는, 5- 또는 6- 원 헤테로방향족 고리이다. 만약, 황이 존재한다면, 모노- 또는 디-산화될 수 있다. 만약 두 번째 질소가 존재한다면, N, NH, 또는 치환된 N이 될 수 있다. 헤테로방향족 고리는 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 및 피라졸릴을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 아미드 결합을 통해 연결되는, 헤테로방향족 고리의 고리 탄소 원자는 임의의 치환기를 함유할 수 없다. 바람직한 5-원 헤테로방향족 고리는 2 또는 3 헤테로원자를 함유하고, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 및 티아디아졸릴이 특히 바람직하다. 바람직한 6-원 헤테로방향족 고리는, 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
여기에 사용된, "헤테로고리"는 탄소 원자 및 하나의 헤테로원자로부터 최대 수로 지정된 것으로 구성되는 모노-, 비-, 또는 트리 고리를 의미하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된다. 만약, 황이 존재한다면, 그것은 S, S(O), 또는 S(O)2 일 수 있다. 만약, 질소가 존재한다면, 그것은 N, NH, 치환된 N, 또는 N-산화물일 수 있다. 헤테로고리는 비-방향족 고리이지만, 고리 이중결합을 함유할 수도 있다. 만약, 헤테로고리가 모노고리이라면, 0-2 고리 이중결합이 존재할 수도 있다. 만약, 헤테로고리가 비시클릭(2고리)이라면, 0-4 고리 이중결합이 존재할 수도 있다. 만일 헤테로고리가 트리시클릭(3고리)라면, 0-6 개의 고리 이중결합이 존재할 수도 있다. 바람직한 헤테로고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 및 모르포린을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에 사용된, "헤테로아릴"은, 탄소 원자 및 하나의 헤테로원자로부터 지정된 최대수까지로 구성되는, 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 방향족 고리를 의미하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된다. 만약, 황이 존재한다면, S, S(O), 또는 S(O)2 일 수 있다. 만약, 질소가 존재한다면, 그것은 N, NH, 치환된 N, 또는 N-산화물일 수 있다. 만약 헤테로아릴이 비시클릭이라면, 하나 또는 두 개의 고리 모두 헤테로 원자를 가질 수 있다. 만약, 헤테로아릴이 트리시클릭이라면, 고리중 하나, 둘, 또는 세 개 모두 헤테로원자를 가질 수 있다. 만약 헤테로아릴이 비시클릭이라면, 고리 중 하나 또는 두 개 모두 방향족일 수도 있다. 만약 헤테로아릴이 트리시클릭이라면, 고리 중 하나, 둘, 또는 모든 세 개 모두가 방향족일 수 있다.
"헤테로아릴"의 예는, 티오펜(2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴(2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 퀴나졸린, 플루오로레닐, 크산테닐, 이소인다닐, 벤즈히드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴(1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피라졸릴(1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴), 이미다졸릴(1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이소옥사졸릴(이조옥사조-3-일, 이소옥사조-4-일, 이소옥사즈-5-일), 이소티아졸릴(이소티아조-3-일, 이소티아조-4-일, 이소티아즈-5-일), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐(3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴(2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸란일(2-벤조[b]푸란일, 3-벤조[b]푸란일, 4-벤조[b]푸란일, 5-벤조[b]푸란일, 6-벤조[b]푸란일, 7-벤조[b]푸란일), 2,3-디히드로-벤조[b]푸란일(2-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일)), 벤조[b]티오페닐 (벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-4-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 벤조[b]티오펜-6-일, 벤조[b]티오펜-7-일), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐 (2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-2-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-3-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-4-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-5-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-6-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-7-일), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴(1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤즈옥사졸릴(2-벤즈옥사졸릴, 3-벤즈옥사졸릴, 4-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 7-벤즈옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 벤조[1,3]디옥솔 (2-벤조[1,3]디옥솔, 4-벤조[1,3]디옥솔, 5-벤조[1,3]디옥솔, 6-벤조[1,3]디옥솔, 7-벤조[1,3]디옥솔), 퓨리닐, 및 테트라졸릴 (5-테트라졸릴, N-테트라졸릴)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에 사용된, "치료적으로 유효한 양"은 단독으로 또는 활성 글루코키나아제와 조합하여 투여되었을 때 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 생각된다.
여기에 사용된, "처치" 또는 "치료"는 포유류, 특히, 인간 질병 상태의 치료를 커버하며, (a) 상기 포유류가 질병 상태의 소인이 있지만, 아직 그것을 갖는다고 진단되지 않았을 때, 포유류에서 발생하는 질병 상태를 예방하는 것; (b) 질병 상태를 억제, 예를 들어, 그것의 진전을 억제하거나 지연; 및/또는 (c) 질병 상태를 완화, 예를 들어, 질병 상태 그 자체 또는 질병 상태의 어떤 증상의 퇴보를 초래하는 것을 포함한다.
효용
글루코키나아제 활성 분석 (I)
글루코키나아제 활성은, 글루코키나아제의 화합물 활성을 결정하기 위해, 글루코오스 6-포스페이트 탈수소효소와 결합하여, 분광학적으로 분석하였다. 최종 분석은 50mM의 헤페스, pH 7.1, 50mM KCl, 5mM MgCl2, 2mM 디티오트레이톨, 0.6mM NADP, 1mM ATP, 0.195μM G-6-P 탈수소효소(Roche제, 127 671), 및 15nM 재조합 인간 글루코키나아제를 함유한다. 글루코키나아제는 N-말단의 His-태그((His)8-VEQILA......Q466)로 N-말단이 절단된 인간의 간 클루코키나아제이며, 간에서 추출된 GK에 상응하는 효소적 활성을 갖는 용해성 단백질로서, E.coli에서 발현된다.
His-태그된 인간의 글루코키나아제(hGK)의 정제를 하기와 같이 수행하였다: 50mL E.coli 배양으로터 상기 세포 덩어리를, 0.25mg/mL 리소자임 및 50μg/mL 아지드화 나트륨을 첨가한 5mL의 추출 버퍼 A(25mL 헤페스, pH 8.0, 1mM MgCl2, 150mM NaCl, 2mM 머캅토에탄올)로 재현탁하였다. 실온에서 5분 후에, 5mL의 추출 버퍼 B (1.5M NaCl, 100mM CaCl2, 100mM MgCl2, 0.02mg/mL DNase 1 , 프로테아제 억제제 정제 (Complete® 1697498): 20mL 버퍼마다 1 정제)를 첨가하였다. 그 후 추출물을 30분동안 15.000g에서 원심분리하였다. 결과의 상청액을 Ni2+로 하전된 1mL 금속 킬레이트 친화성 크로마토그래피 (MCAC) 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 20mL 이미다졸을 함유하는 2 볼륨 버퍼 A로 세척하였고, 버퍼 A에서 20 내지 500mM 이미다졸의 20분 기울기를 사용하여, 결합된 his-태그된 hGK를 용리하였다. 분획을 SDS-겔-전기이동을 사용하여 검사하였으며, hGK(MW: 52 KDa)를 함유하는 분획을 모았다. 최종적으로, 최종의 연마 및 버퍼 교환을 위하여 겔 여과 단계를 사용하였다. hGK 함유 분획을 Superdex® 75 (16/60) 겔여과 컬럼에 로딩하였고, 버퍼 B(25mM 헤페스, pH 8.0, 1mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1mM 디티오트레이톨)로 용리하였다. 정제된 hGK을 SDS-겔 전기이동 및 MALDI 질량 분석으로 검사하였고, 최종적으로, 20% 글리세롤을 첨가 추 동결시켰다. 50mL E.coli 배양으로부터의 수득률은, 일반적으로 90%이상의 순도를 갖는 hGK, 약 2-3 mg이었다.
실험을 위한 화합물을 화합물의 원하는 농도, 예를 들어, 1, 5, 10, 25 또는 50μM를 산출하기 위한 충분한 양으로 최종 2.5% DMSO농도의 웰에 첨가하였다. 글루코오스를 2, 5, 10 또는 15 mM의 최종 농도에 첨가한 후에 반응을 시작하였다. 분석을 96-웰 UV 플레이트를 사용하였고, 사용한 최종 분석 볼륨은 200μl/웰 이었다. 플레이트를 25℃에서 5분간 배양하였고, 반응 속도를 SpectraMax®에서 매 30초 마다 5분간 340nm에서 측정하였다. 각 화합물의 결과를, 글루코키나아제 효소 및 화합물이 없는 "블랭크"로부터 뺀 후에, 화합물이 없는 분석에서의 글루코키나아제 효소의 활성과 비교한 글루코키나아제의 배수 활성으로서 표시하였다. 실시예 각각의 화합물들을 본 분석에서 글루코키나아제의 활성을 나타내었다. 30μM 이하의 농도에서, 화합물이 없는 분석으로부터의 결과보다 1.5-배 더 높은 글루코키나아제 활성을 제공하는 화합물은 글루코키나아제의 활성화제인 것으로 간주되었다.
화합물의 글루코오스 민감도는 10μM의 화합물 농도 및 5 및 15 mM의 글루코오스 농도에서 측정되었다.
글루코키나아제 활성 분석(II)
분리된 래트 간세포 에서 글리코겐 축적의 측정;
간세포를 두 단계 관류 기술에 의해 임의로 먹이를 준 래트로부터 분리하였다. 트리판 블루 배제로 평가한 세포 생존능력은 일관되게 80%보다 더 컸다. 0.1μM 덱사메타손, 100단위/mL 페니실린, 100mg/mL 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민 및 4% FCS를 갖는 1nM 인슐린으로 보충된 기본 배지(Medium 199 (5.5mM 글루코오스))에서, 세포를 콜라겐-코팅한 96 웰 플레이트 상에 30,000 세포/웰의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 죽은 세포를 제거하기 위하여 처음 플레이팅의 1시간 후에 배지를 기본적인 배지로 교환하였다. 배지를 24시간 후에 글리코겐 합성을 유도하기 위한 9.5mM 글루코오스 및 10nM 인슐린으로 보충된 기본 배지로 교환하였고, 실험을 다음날 실시하였다. 간세포를 미리 가온한(37℃) 버퍼 A(117.6mM NaCl, 5.4mM KCl, 0.82mM Mg2SO4, 1.5mM KH2PO4, 20mM 헤페스, 9mM NaHCO3, 0.1% w/v HSA, 및 2.25 mM CaCl2, 37℃에서 pH 7.4 )로 두 번 세척하였고, 15mM 글루코오스를 함유하고, 실험 화합물의 농도를 증가시키는, 예를 들어, 180분동안 1, 5, 10, 25, 50 또는 100μM과 같은, 100μL 버퍼 A에서 배양하였다. 글리코겐 함유량을 표준 절차를 사용하여 측정하였다(Agius, L.et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990)). 본 분석에서 사용했을 때, 화합물이 없는 분석의 결과와 비교하여 글리코겐 함유량에서 상당한 증가가 있는 화합물은, 본 분석에서 활성을 갖는 것으로 간주되었다.
글루코키나아제 활성 분석(III)
INS-1E 세포에서 글루코키나아제 활성화제에 의한 인슐린 분비의 자극
Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992)에서 기술된 것과 같이 글루코오스 반응성 β-세포 라인 INS-1E를 배양하였다. 그 후 세포를 96 웰 세포 배양 플레이트에서 파종하였고, 웰마다 약 5×104의 밀도로 성장시켰다. 글루코오스 의존성 인슐린 분비의 자극을, 예를 들어, 1, 5, 10, 25, 50 또는 100μM의 농도로 글루코키나아제 활성 화합물의 첨가가 있는 경우와 없는 경우 2.5 내지 15 mM의 글루코오스 농도에서 Krebs Ringer 헤페스 버퍼에서의 2시간 동안의 배양에 의해 시험하였고, ELISA (n=4)에 의한 인슐린 농도의 측정을 위해 상청액을 모았다. 본 분석에서 사용했을 때, 화합물이 없는 분석으로부터의 결과와 비교하여 글루코오스에 반응의 인슐린 분비에서의 상당한 증가를 제공한 화합물은 본 분석에서 활성을 갖는 것으로 간주되었다.
합성
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법과 함께, 화학식(I)의 화합물의 제조에서 중간물로서 유용한 화합물의 합성 방법도 또한 제공한다. 화합물들을 실시예에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 여기에 참고문헌으로서 포함되는, US2004/0014968는 유용한 합성방법을 제공한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더 쉽게 이해될 것이고, 이는 설명을 위한 목적이며, 후술하는 청구항에 정의된 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
하기의 기기를 사용하였다:
Figure 112007047941107-PCT00026
Agilent series 1100 G1312A Bin Pump
Figure 112007047941107-PCT00027
Agilent series 1100 Column 컴파트먼트
Figure 112007047941107-PCT00028
Agilent series 1100 G1315A DAD 다이오드 어레이 검출기
Figure 112007047941107-PCT00029
Agilent series 1100 MSD
Figure 112007047941107-PCT00030
Sedere 75 Evaporative Light Scattering 검출기
Figure 112007047941107-PCT00031
상기 기기는 HP Chemstation 소프트웨어로 조절한다.
Figure 112007047941107-PCT00032
HPLC 펌프는 하기를 함유하는 두 개의 용리액 저장소에 연결하였다:
Figure 112007047941107-PCT00033
A:
Figure 112007047941107-PCT00034
수중 0.05% TFA
Figure 112007047941107-PCT00035
B:
Figure 112007047941107-PCT00036
아세토니트릴 중 0.05% TFA
분석은 40℃에서 아세토니트릴 기울기를 가지고 용리되는 컬럼상에 샘플의 적합한 양(바람직하게는 1μL)을 주입함으로써, 실행되었다.
사용한 HPLC 조건, 검출기 설정 및 질량 분광계 설정은 하기의 표에 제시하였다.
Figure 112007047941107-PCT00037
컬럼
Figure 112007047941107-PCT00038
Waters Xterra MS C-18×3mm id 5μm
Figure 112007047941107-PCT00039
기울기
Figure 112007047941107-PCT00040
7.5분 동안 5%-100% 아세토니트릴 선형
Figure 112007047941107-PCT00041
1.5 mL/min에서
Figure 112007047941107-PCT00042
검출
Figure 112007047941107-PCT00043
210nm (DAD로부터 아날로그 출력)
Figure 112007047941107-PCT00044
ELS (ELS로부터 아날로그 출력)
Figure 112007047941107-PCT00045
MS
Figure 112007047941107-PCT00046
이온화 모드 API-ES
Figure 112007047941107-PCT00047
스캔 100-1000 amu 단계 0.1 amu
약어의 리스트
Figure 112007047941107-PCT00048
TFA - 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)
Figure 112007047941107-PCT00049
DIPEA - 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamin)
Figure 112007047941107-PCT00050
DIC - 1,3-디이소프로필 카르보디이미드(1,3-Diisopropyl carbodiimide)
Figure 112007047941107-PCT00051
DCC - 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드(1,3-Dicyclohexyl carbodiimide)
Figure 112007047941107-PCT00052
HOBt - N-히드록시벤조트리아졸(N-Hydroxybenzotriazole)
Figure 112007047941107-PCT00053
DCM - 디클로로메탄(Dichloromethane)
Figure 112007047941107-PCT00054
DMF - N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)
Figure 112007047941107-PCT00055
TEA - 트리에틸아민(Triethylamine)
Figure 112007047941107-PCT00056
THF - 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)
실시예 1
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르 (화합물 1)
Figure 112007047941107-PCT00057
요오도메틸시클로펜탄 : 염화메탄설포닐(13.8mL, 178mmol)을 한방울씩, 0℃에서 무수피리딘(35mL) 중 시클로펜탄메탄올(16.2g, 162mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반하고, 물(200mL)에 붓고, 염화메틸렌(3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 1M HCl (3×20mL) 및 염수(2×20mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공상태에서 증발시켰다. 잔여물을 무수 아세톤(20mL)에 용해시키고, 아세톤(50mL)중 요오드화나트륨(24g, 162mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 환류하였다. 형성된 침전물을 여과하였고, 여과액을 진공상태에서 증발하였다. 잔여물을 증류하였고, 71-75℃(110 Torr)에서 비등하는 분획을 수집하여 요오도메틸시클로펜탄을 얻었다. 수득률: 13.8g(41%). 1H-NMR(CDCl3, δppm): 3.21(d, J=6.9Hz, 2H); 2.18(hept, J=7.5 Hz, 1H); 1.95-1.45 (m, 6H); 1.35-1.11 (m, 2H).
메틸 4-(메탄설포닐)페닐 아세테이트: 4-(메탄설포닐)페닐아세트산(21.8g, 101mmol), 메탄올(250mL), 및 농황산(1mL)의 용액을 16시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공상태에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 10% 수성 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트(200mL)에 흡수하였다. 분리된 수층을 에틸 아세테이트(2×200mL)로 더 추출하였고, 합한 유기층을 물(100mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 진공상태에서 증발시켜 메틸 4-(메탄설포닐)페닐 아세테이트를 얻었다. 수득률: 24.0g(100 %). 1H-NMR(CDCl3, δppm): 7.91 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.73(s, 3H); 3.05 (s, 3H).
메틸 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오네이트: 건조 테트라히드로푸란(60mL) 중 디이소프로필아민(8.9mL, 63mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(18mL)을 -78℃까지 냉각하였다. 헥산(39mL, 63mmol)중 부틸리튬의 1.6M 용액을 서서히 첨가하였고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(60mL) 중의 메틸 4-(메탄설포닐)페닐 아세테이트(13.69g, 60mmol) 용액 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디 논(18mL)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간동안 교반하였고, 테트라히드로푸란(10mL) 중의 요오도메틸시클로펜탄(13.8g, 66mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 그 후에 -78℃에서 0.5시간동안 교반하였고, 밤새도록 그대로 두어서 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 퀀칭하고, 그 후에 진공상태에서 테트라히드로푸란을 제거하기위하여 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하였고, 염수(2×200mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 진공상태에서 농축하였다. 잔여물의 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트(75:25))는 오일로서 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오네이트를 제공하였다. 수득률: 12.24g (65%). 1H-NMR (CDCl3, δppm): 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H); 3.72 (t, J=7.8 Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 2.21-2.05 (m, 1H); 1.95-1.70 (m, 8H); 0.95-1.25 (m, 2H).
3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산: 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산(2.8 g, 9.0 mmol), 1N 수산화나트륨(19 mL), 및 메탄올(25 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올을 제거하기위하여 진공상태에서 농축하였고, 2N HCl(9mL)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산의 백색 결정을 얻었다. 수득률: 2.3g(87%). 녹는점: 160-161℃. 1H-NMR (CDCl3, δppm): 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.54 (d, J=8.2 Hz, 2H); 3.72 (t, J=7.8 Hz, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.15-2.08 (m, 1H); 1.9-1.45 (m, 8H); 1.05-1.20 (m, 2H).
건조 염화메틸렌(5mL) 및 건조 DMF(1mL)의 혼합물 중 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산(200mg, 0.67mmol)의 용액에 HOBT(20mg) 및 DCC(155mg, 0.75mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 건조 DMF(1mL)중의 (2-아미노-5-메틸티아졸-4-일)-아세트산에틸에스테르(220mg, 0,78 mmol) 및 DIPEA(135μl, 102mg, 0.79mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 18시간동안 실온에서 교반을 계속하였다. 진공상태에서 혼합물을 증발시켰고, 잔여물을 실리카겔 컬럼(헵탄:에틸 아세테이트(7:3))에서 정제하여, {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르를 얻었다. 수득률: 120mg (37%). 1H-NMR (CDCl3): δ8.86 (broad s, 1 H), 7.91 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.81-1.43 (m, 7H), 1.24 (t, 3H), 1.16-1.06 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 480 (M+1); Rt = 4.09 min.
실시예 2
3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드 (화합물 2)
Figure 112007047941107-PCT00058
N-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드: DCM(50mL) 및 TEA(3.2mL, 23.6mmol)중의 2-아세트아미도-4-메틸-5-염화티아졸설포닐(3g, 11.8mmol)의 용액에 대하여 N-메틸피페라진(1.2g, 12.4mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하였고, 유기층을 분리하였다. 수층을 DCM(3×75mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였고, 진공상태에서 증발시켜, 2.6g의 황색의 불순물 결정을 얻었다. 실리카 겔 컬럼상의 정제(용리액: DCM:MeOH (9:1))로 N-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드의 밝은 황색 결정으로서, N-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 얻었다. 수득률: 1.52g(41%). 1H-NMR (CDCl3): δ3.20 (m, 4H); 2.55 (m, 7H); 2.32 (s, 3H); 2.29 (s, 3H).
4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일아민: 메탄올 및 6N 염산(5mL) 중의 N-[5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드(1g, 3.1mmol)의 용액을 전자레인지(80℃에서 4×5분)에서 가열하였다. 반응 혼합물은 대부분의 메탄올을 제거하기 위해 부분적으로 증발시켰고, 잔여물은 DCM(10mL)으로 세척하였다. 수층을 분리하였고, pH를 8 내지 9로 조절하였다. DCM(3×25mL)로 추 출, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 그리고 진공상태에서 증발로 4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일아민의 백색 결정을 얻었다. 수득률: 0.53g(61%), 1H-NMR (CDCl3): δ5.46 (m, 2H); 3.18 (m, 4H); 2.51 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 2.31 (s, 3H).
실시예 1에서 기술한 바과 같이 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 및 4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일아민으로부터 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ13.03 (broad s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.05 (t, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.16 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.75-1.39 (m, 7H), 1.19-1.07 (m, 2H); HPLC-MS: m/z=555(M+1); Rt= 3.08min.
실시예 3
3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-2-일]-프로피온아미드(화합물 3)
Figure 112007047941107-PCT00059
2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-티아졸:
DMF 중의 2-아미노-5-브롬티아졸, HBr(500mg, 1.9mmol)의 용액에 대하여 탄산 칼륨, 무수물(1.0g, 7.3mmol) 및 N-메틸피페라진(215μL, 1.9mmol)을 첨가하였다. 반응 화합물을 실온에서 2시간동안 교반하였고, 그 후에 여과하고 진공상태에서 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트(3mL)로 잔여물을 교반하여 2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-티아졸의 결정을 얻었다. 수득률: 290mg (76%). 1H-NMR (CD3OD): δ6.34 (s, 1H), 2.94 (t, 4H), 2.56 (t, 4H), 2.32 (s, 3H).
실시예 1에 기술한 바와 같이 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 및 2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-티아졸로부터 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-2-일]-프로피온아미드를 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.88-1.43 (m, 8H), 1.21-1.11 (m, 2H); HPLC-MS: m/z=477(M+1).
실시예 4
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르 (화합물 4)
Figure 112007047941107-PCT00060
(2-아미노티아졸-5-일설파닐)-아세트산에틸에스테르: DMF (25mL) 중의 2-아미노-5-브로모티아졸, HBr(7.26g, 27.9mmol), 에틸 티오글리콜레이트(1Og, 83.8mmol), 및 탄산칼륨(7.7g, 55.9mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 물(150mL) 및 에틸 아세테이트(400mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(3×50mL)로 세척하였고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰고, 진공상태에서 증발 건조시켜, (2-아미노티아졸-5-일설파닐)-아세트산에틸에스테르를 얻었다. 수득률: 3.3g (54%). 1H-NMR(DMSO-d6): δ7.6(s, 2H), 7.00(s, 1H), 4.08(q, 2H), 3.45(s, 2H), 1.17(t, 3H).
실시예 1에서 기술한 바와 같이 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 및 (2-아미노티아졸-5-일설파닐)-아세트산에틸에스테르로부터 {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ11.78 (broad s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 7H), 1.26 (t, 3H), 1.12 (m, 2H); HPLC-MS: m/z=497 (M+1).
실시예 5
{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르 (화합물 5)
Figure 112007047941107-PCT00061
(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산에틸에스테르: 아세트산(200mL)에서 (2-아미노티아졸-4-일)-아세트산에틸에스테르(2.2g, 11.8mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드(1.73g, 13,0mmol)에 첨가하였고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 진공상태에서 용매를 제거하였고, 잔여물을 아세톤으로 교반하여, 2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산에틸에스테르, HCl의 결정을 얻었다. 수득률: 1.45g (48%). 1H-NMR(DMSO-d6): δ4.08 (q, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.17 (t, 3H).
실시예 1에서 기술한 바와 같이 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 및 2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-아세트산에틸에스테르로부터 {5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ9.28 (broad s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.53(d, 2H), 4.15(q, 2H), 3.72(t, 1H), 3.65(s, 2H), 3.08(s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.01-1.46 (m, 8H), 1.25 (t, 3H), 1.16-1.06 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 499(M+1).
실시예 6
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산(화합물 6)
Figure 112007047941107-PCT00062
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르(49mg, 0.1mmol), 디옥산(0.5 mL), 그리고 1N 수산화나트률을 실온에서 20시간동안 교반하였다. pH는 1N 염산(0.5mL)로, 약 3으로 조절하였고, 반응 혼합물을 진공상태에서 농축시켰으며, 침전물을 여과하여 분리하였다. 표제 화합물의 황색 결정을 물로 세척하고 건조시켜 43mg(수득률: 93%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ7.85(d, 2H), 7.58(d, 2H), 3.78(t, 1H), 3.62(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.22-2.15(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.75-1.49 (m, 7H), 1.15-1.02(m, 2H); HPLC-MS: m/z=451(M+1).
실시예 7
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산(화합물 7)
Figure 112007047941107-PCT00063
실시예 6에서 기술한 바와 같이 상기 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ7.90 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.80-1.42 (m, 7H), 1.20-1.07 (m, 2H); HPLC-MS: m/z=469 (M+1).
실시예 8
{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산(화합물 8)
Figure 112007047941107-PCT00064
실시예 6에서 기술한 바와 같이 상기 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR CDCl3): δ7.87 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.77-1.41 (m, 7H), 1.16-1.03 (m, 2H); HPLC MS: m/z: 471/473 (3:1; M+1).
실시예 9
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드 (화합물 9)
Figure 112007047941107-PCT00065
(4S,2'R)-4-벤질-3-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온: 건조 THF(70mL) 중의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리딘논(8.70g, 49mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였고, 그 후에 헥산(29mL, 47mmol) 중의 1.6M의 부틸리튬 용액으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 0.5시간동안 교반하였고, 그 후에 25℃까지 가온시키면서 1시간동안 교반하였다. 이와 유사하게; 건조 THF(83mL)에서 라세미의 3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산(11.63g, 39mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였고, TEA(6.7mL, 47mmol)를 첨가하였다. 염화트리메틸아세틸(5.9g, 49mmol)을 한방울씩 첨가하였고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였고, 그 후 -78℃까지 냉각하였다. 옥사졸리디논을 함유하는 혼합물을 차갑게 혼합된 무수물 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였고, 그 후 밤새도록 상온에서 교반하였다. 결과 혼합물을 물(250mL)로 퀀칭하였고, 그 후 TFH를 제거하기 위하여 진공상태에서 농축하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×250mL). 합한 유기층을 염수(3×100mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 진공상태에서 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 75:25)에 의해 부분입체이성질체를 분리하여, 생성물,(4S,2'R)-4-벤질-3-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온을 더 높이 이동시켜 얻었다. 수득률 6.2g(34%). 1H NMR(CDCl3): δ7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.24-7.18 (m, 3H); 7.02-6.93 (m, 2H); 5.17 (t, J=7.5 Hz, 1H); 4.80-4.65 (m, 1H); 4.30-4.05 (m, 2H); 3.22-3.05 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.58 (dd, J=9.4 및 13.6 Hz, 1H); 2.22-2.02 (m, 1H); 1.95-1.35 (m, 8H); 1.30-1.00 (m, 2H).
(2R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐산: 물(7mL) 및 30% 과산화수소 수용액(6.8mL, 66mmol)에서 리튬 히드록시드 모노히드레이트(1.4g, 33mmol)의 용액을 혼합하여 리튬히드로퍼옥시드의 수용액을 제조하였다. 용액을 0℃까지 냉각하였고, 그 후 THF(45mL) 및 물(15mL)에서 (4S,2'R)-4-벤질-3-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온(7.15g, 15.7mmol) 용액(7.15g, 15.7mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하였고, 황산나트륨 포화 수용액(20mL)으로 퀀칭하고, 물(300mL)로 희석하였다. 상기 수성층을 디에틸에테르(4×200mL)로 세척하였고, HCl로 pH=2까지 산성화하였고, 에틸 아세테이트(3×200mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 진공상태에서 증발 건조시켜 (2R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐산을 얻었다. 수득률: 4.59g (98%). 녹는점: 132-141℃ 1H-NMR (CDCl3): δ 7.90 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 3.72 (t, 1H); 3.06 (s, 3H); 2.20-2.03 (m, 1H); 1.95-1.40 (m, 8H); 1.30-1.00 (m, 2H). [α]23= -50.0°(c=0.02 g/100 mL, 클로로포름).
실시예 1에서 기술한 바와 같 (2R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 및 2-아미노-5-티오시아노티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ7.92 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 2H); HPLC-MS: m/z= 436 (M+1).
실시예 10
(R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디에틸아미노-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드 (화합물 10)
Figure 112007047941107-PCT00066
메탄올(2.5mL) 및 DCM (2.5mL) 중의 (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드(200mg, 0.46mmol)를 디티오트레이톨(71mg, 0.46mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 2-클로로에틸-디에틸아민(158mg, 0.92mmol), 탄산칼륨(235mg, 0.46mmol), 요오드화칼륨(10mg)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 다른 3시간동안 실온에서 교반하였 다. 물(5mL) 및 DCM(10mL)를 첨가하였고, 유기층을 분리하였고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공상태에서 제거하였고, 잔여물을 실리카겔 컬럼(1% TEA를 갖는 100% DMC에서 100% 에틸 아세테이트까지의 등용매)에서 정제하여 (R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디에틸아미노-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드의 무딘 결정을 얻었다. 수득률: 150mg (64%). 1H-NMR (CDCl3): δ11.50 (broad s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.54 (q, 4H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79-1.43 (m, 8H), 1.12 (m, 1H), 1.00 (t, 6H); HPLC-MS: m/z = 510 (M+1).
실시예 11
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸설파닐-티아졸-2-일)-프로피온아미드 (화합물 11)
Figure 112007047941107-PCT00067
실시예 10에서 기술한 바와 같이, (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드 및 요오드화 메틸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ11.8 (broad s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.81-1.44 (m, 7H), 1.12 (m, 2H); HPLC-MS: m/z:425 (M+1).
실시예 12
3-시클로펜틸-N-(5-디에틸카르바모일메틸설파닐-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드 (화합물 12)
Figure 112007047941107-PCT00068
DMF(0.5mL) 중 {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산(33mg, 70.4mmol)의 용액에 대하여, 3-히드록시-1 ,2,3-벤조트리아진-4-(3H)-온(12mg, 73.5mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염(14 mg, 73 mmol)을 첨가하였다. 디에틸아민(10μL, 96.3mmol) 및 DIPEA(12μL, 70.3mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 교반을 20분동안 계속하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 기울기 25%-100% 아세토니트릴)로 정제하여, 오일로서 3-시클로펜틸-N-(5-디에틸카르바모일메틸설파닐-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드를 얻었다. 수득률: 15mg (42%). 1H-NMR (CDCl3): δ7.91 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.28- 2.21 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.75-1.47 (m, 7H), 1.23-1.11 (m, 8H); HPLC-MS: m/z: 525 (M+1).
실시예 13
{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-설포닐}-아세트산 (화합물 13)
Figure 112007047941107-PCT00069
몬모릴로나이트 KSF(150mg), 물(50μL), DCM(0.5mL), 및 옥손(105mg)의 혼합물에 대해 DCM(0.7mL) 중의 {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 (32mg, 68.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였고, 여과하고, 진공상태에서 증발 건조시켜 백색 결정으로서의 표제 화합물을 얻었다. 수득률: 9mg (25%). 1H-NMR (CDCl3): δ7.83 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.69-1.38 (m, 8H), 1.06 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 501 (M+1).
실시예 14
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르 (화합물 14).
Figure 112007047941107-PCT00070
실시예 1에서 기술한 바와 같이 (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 및 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산에틸에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ11.07 (broad s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.18 (q, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.81-1.44 (m, 8H), 1.26 (t, 3H), 1.12 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 498 (M+1).
실시예 15
(R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 (화합물 15)
Figure 112007047941107-PCT00071
실시예 6에서 기술한 바와 같이 (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ7.90 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.80-1.46 (m, 7H), 1.20-1.08 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 469 (M+1).
실시예 16
(R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 16)
Figure 112007047941107-PCT00072
3-(2-아미노-티아졸-5-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르: DMF (300mL) 중 2-아미노-5-브로모티아졸(50g, 192mmol) 용액에 대하여, 탄산칼륨(53g, 384mmol) 및 에틸 3-머캅토프로피오네이트(25.8g, 192mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반하였다. 혼합물은 물(500mL)과 에틸 아세테이트(500 mL) 중에서 나누었고, 분리된 수층을 에틸 아세테이트(250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(250mL) 및 10% 수성 탄산수소나트륨(250mL)으로 세척하였고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공상태에서 증발 건조시켜 3-(2-아미노-티아졸-5-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다. 수득률: 19.6g (44%). 1H-NMR (CDCl3): δ7.07 (s, 1H); 4.15 (q, 2H); 2.88 (t, 2H); 2.61 (t, 2H); 1.26 (t, 3H); HPLC-MS: m/z: 233 (M+1).
실시예 1에서 기술한 바와 같이 (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로 피온산 및 3-(2-아미노-티아졸-5-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 (R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 1H_NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.88-1.48 (m, 8H), 1.22-1.17 (m, 5H); HPLC-MS: m/z: 511 (M+1).
실시예 17
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드 (화합물 17)
Figure 112007047941107-PCT00073
실시예 12에 기술한 바와 같이 (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 및 tert-부틸-1-피페라진카르복실산으로부터 (R)-4-(2-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ7.87 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.61-3.46 (m, 8H), 3.05 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79-1.54 (m, 5H), 1.48 (m, 11H), 1.14 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 637 (M+1), 582 (M+1-C(CH3)3)
클로로포름(2mL) 및 TFA(1mL) 혼합물에 (R)-4-(2-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50mg, 78.6mml)를 용해하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였고, 진공상태에서 증발 건조시켜 백색 결정의 (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드를 얻었다. 1H-NMR(CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.17 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 537 (M+1).
실시예 18
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-모르포린-4-일-2-옥소-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드 (화합물 18)
Figure 112007047941107-PCT00074
실시예 12에서 기술한 바와 같이 (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 및 모르포린으로부터 표제 화 합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.63-3.46 (m, 8H), 3.09 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.17 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 538 (M+1).
실시예 19
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-티아졸-2-일}-프로피온아미드 (화합물 19)
Figure 112007047941107-PCT00075
실시예 12에서 기술한 바와 같이 (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 및 1-메틸피페라진으로부터 표제화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 4.83-4.15 (broad m , 2H), 3.96 (t, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.60-3.45 (broad m, 3H), 3.12-3.00 (broad m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.25-2.17 m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.18 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 551 (M+1).
실시예 20
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드 (화합물 20)
Figure 112007047941107-PCT00076
실시예 12에서 기술한 바와 같이 (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 및 피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (broad t, 2H), 3.43 (broad t, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.88-1.48 (m, 14H), 1.17 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 536 (M+1).
실시예 21
(R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디메틸아미노-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-2-(4-메낱설포닐-페닐)-프로피온아미드 (화합물 21)
Figure 112007047941107-PCT00077
실시예 10에 기술한 바와 같이 (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드 및 2-(디메틸아미노)염화에틸로부 터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.89-1.48 (m, 8H), 1.18 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 482 (M+1).
실시예 22
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-모르포린-4-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드 (화합물 22)
Figure 112007047941107-PCT00078
실시예 10에 기술한 바와 같이 (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드 및 4-(2-클로로에틸)모르포린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.55 (1H), 3.96 (t, 1H), 4.00-3.37 (broad m, 8H), 3.34 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 1H), 1.89-1.47 (m, 8H), 1.18 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 524 (M+1).
실시예 23
(R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-피페리딘-1-일-에틸설파 닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드 (화합물 23)
Figure 112007047941107-PCT00079
실시예 10에서 기술한 바와 같이 (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드 및 4-(2-클로로에틸)피페리딘으로부터 표제화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.48 (broad d, 2H), 3.28-3.03 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.91 (broad t, 2H), 2.26-2.29 (m, 1H), 1.92-1.45 (m, 14H), 1.18 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 522 (M+1).
실시예 24
(R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피온산 (화합물 24)
Figure 112007047941107-PCT00080
실시예 6에서 기술한 바와 같이 (R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 1.90-1.48 (m, 8H), 1.17 (m, 2H); HPLC-MS: m/z: 483 (M+1).
본 발명이 특정한 바람직한 구체물을 언급하면서 기술하고 설명하는 한, 당업자는 다양한 변화물, 변형물을 인식할 것이고, 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나지 않는 치환물을 만들 수 있을 것이다. 예를 들어, 앞에서 제시한 바람직한 투여량보다 더 유효한 투여량을, 글루키나아제 결핍증이 치료되는 포유류의 반응에 따라 변형의 결과로서 적용할 수도 있다. 마찬가지로, 특정의 관찰된 약학적인 반응은, 선택된 특정의 활성 화합물 또는 제형물의 형태, 사용된 투여 방법 뿐 아니라 약학적인 담체의 존재에 따라서 다양할 수도 있고 ,결과에서 기대된 변화 또는 차이점은 본 발명의 목적과 실시에 따라서 생각된다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure 112007047941107-PCT00081
    상기식에서, *은 비대칭 원자를 나타내고;
    R1은 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, 퍼플루오로-C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되고;
    R2는 H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -NO2, C1-6알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-C1-6알킬, C1-6알킬-S-, 퍼플루오로-C1-6알킬-S-, C1-6알킬-SO2-, C3-6시클로알킬-SO2-, 퍼플루오로-C1-6알킬-SO2-, C1-6알콕시-C1-6알킬-SO2-, C1-6알킬-S(O)-, 및 -SO2NH2로부터 선택되고;
    R3는 C3-7시클로알킬 및 C2-4알킬로부터 선택되고;
    고리 A는 나타낸 C=N에 더하여, 탄소 원자와, S(O)p, O,및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로원자로 구성되는, 모노-치환 또는 디-치환 5 내지 6원 헤테로방향족 고리이고,
    고리 A가 모노-치환일 때; 치환기는 하기로부터 선택된다: -CHO; -SCN, -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(0)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(0)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -O-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(0)P, O, 및 N로으로부터 선택된 1 내 지 3헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(0)P, O, 및 N로으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -S(O)p-(CH2)n, -S(O)2-NR10R11; -NR8R9; 및 -NHC(O)R7; 상기의 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12으로 치환되고, 단, R8 및 R9 모두 H일 수 없고;
    고리 A가 디-치환일 때; 치환기는 하기로부터 선택되고: Cl; F; Br; I; -CN; -NO2; CF3; -SCN; -CHO; C1-8알킬; -(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로부터 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C(O)R7; -(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-OC(O)R7; -(CH2)n-S(O)pR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-OR7; -O-(CH2)n-C3-8시클로알킬; -O-(CH2)n-아릴; -O-(CH2)n-헤테로시클릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -O-(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -S(O)2-NR10R11; -(CH2)n-NR8R9; 및 -NHC(O)R7; 상기의 이러한 치환기 각각은 0 내지 2 R12로 치환되고;
    R5는, 각 경우에, H, C-1-6알킬, 및 퍼플루오로-C-1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6알킬이고;
    R7는, 각 경우에, C1-8알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R8는, 각 경우에, H, C1-8알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 및 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 각 경우에, H, C1-8 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, 아릴, 및 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5 내지 10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    또 다르게는, R8 및 R9는, 그것들이 부착된 질소와 함께, R8 및 R9가 부착된 질소원자에 더하여, 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로 원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하며;
    R10은, 각 경우에, H; C1-6알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8 시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3헤테로원자 -(CH2)n-5-10원 헤테로아릴; -(CH2)n-NHR7 및 -(CH2)n-NR7R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은, 각 경우에, H; C1-6알킬; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n-C3-8시클로알킬; -(CH2)n-아릴; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로고리; 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5-10 원 헤테로아릴; -(CH2)n-NHR7; 및 -(CH2)n-NR7R7로부터 독립적으로 선택되고;
    또 다르게는, R10 및 R11는, 그것들이 부착된 질소와 함께, R10 및 R11이 부착된 질소원자에 더하여, 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로 원자로 구성되는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하고, 상기의 형성된 헤테로고리는 0 내지 2 R12으로 치환되고;
    R12는, 각 경우에, C1-6알킬, Cl, F, Br, I, NO2, -CN, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)OR, NR8R9, NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, 및 S(O)2NH2으로부터 독립적으로 선택되고;
    R13는, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는, 각 경우에, H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    p는, 각 경우에, O, 1, 및 2로부터 선택되고;
    n은, 각 경우에, O, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 m은, 각 경우에, O, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 고리 A는 모노-치환이며, 치환기는 -SCN, -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OR7; -(CH2)O-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OH; -(CH2)O-2-S(O)p-(CH2)n- NR10R11; -(CH2)O-2-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; 그리고 탄소원자와, S(0)P, O, 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 -(CH2)n-5 내지 6원 헤테로고리로부터 선택되고, 그리고 상기 치환기는 0 내지 1 C1-4로 치환되고; 그리고,
    R7는, 각 경우에, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 고리 A는 모노-치환이고, 상기 치환기는 -SCN, -S(O)2-CH2-C(O)OR7; -S(O)2-CH2-C(O)OH; -S-CH2-C(O)OR7; -S-CH2-CH2-C(O)OR7; -S-CH2-C(O)OH-S-CH2-CH2-C(O)OH; -S-(CH2)2-NR10R11; -S-CH2-C(O)NR10R11; 및 피페라진으로부터 선택되고; 그리고,
    R7는, 각 경우에, C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 고리 A는 디-치환이고, 상기 치환기는 Cl; CF3; C1-4알킬; -(CH2)n-C(O)OR7; -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11, -(CH2)n-C(O)OH; -(CH2)n- S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; 그리고 탄소원자와, S(O)p, O, 및 N로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로부터 선택되고, 그리고 상기 치환기는 0-1 C1-4 알킬로 치환되고; 그리고,
    R7은, 각 경우에, C1-4 알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서 상기 고리 A는 디-치환이고, 상기 치환기는 Cl; CH3; -CH2-C(O)OR7; -CH2-C(O)OH; 및 CH3로 선택적으로 치환된 -S(O)2-피페라진으로부터 선택되고; 그리고,
    R7는, 각 경우에, C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 m이 0인 것을 특징으로하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 n이 2인것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 R8 및 R9는, 그것들이 부착된 질소와 함께, 피페라진, 피페리딘, 호모피페라진, 및 모르포린으로부터 선택되는 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10 및 R11은, 그것들이 부착된 질소와 함께, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 피롤리딘, 및 모르포린로부터 선택되는 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나타낸 비대칭 탄소는 R 배치인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 C3-5 시클로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 R3는 시클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 A는 티아졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 H, Cl, F, Br, I, 퍼플루오로-C1-6 알킬, NO2, NH2, C1-6 알킬-SO2-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되고; 그리고,
    R2는 H, Cl, F, Br, I, 퍼플루오로-C1-6알킬, NO2, NH2, C1-6알킬-SO2-, 및 -SO2NR13R14로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 R2는 C1-6알킬-SO2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 모두 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 15항에 있어서, 상기 R1는 H이고, R2는 C1-6알킬-SO2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 15항에 있어서, R1 은 Cl, CF3, 및 CH3로부터 선택되고, R2는 C1-6알킬-SO2-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 15항에 있어서, 상기 R1 은 H이고, R2는 CH3-SO2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    {2-[3-시클로펜틸-2-4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르
    3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설 파닐}-아세트산에틸에스테르
    {5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르
    {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노-티아졸-5-일설파닐}-아세트산
    {5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산
    {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-티오시아네이토-티아졸-2-일)-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디에틸아미노-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸설파닐-티아졸-2-일)-프로피온아미드
    3-시클로펜틸-N-(5-디에틸카르바모일메틸설파닐-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
    {2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-설포닐}-아세트산
    (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르
    (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산
    (R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피오산 에틸 에스테르
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-모르포린-4-일-2-옥소-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-티아졸-2-일}-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-디메틸아미노-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-모르포린-4-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    (R)-3-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-프로피온산
    (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1 -설포닐)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    (R)-3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
    (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산에틸에스테르
    (R)-{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산에틸에스테르
    (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-5-메틸-티아졸-4-일}-아세트산
    (R)-{2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산
    (R)-{5-클로로-2-[3-시클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일}-아세트산
    (R)-3-시클로펜틸-N-(5-디에틸카르바모일메틸설파닐-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
    또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염.
  22. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 당뇨병 대상자에 투여하는 것을 포함하는 제 2형 당뇨병의 치료방법.
  24. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 당뇨병 대상자에 투여하는 것을 포함하는, 대사장애, 혈당저하, 고혈당증, 내당능 장애(IGT), 신드롬 X, 다낭난소증후군, 공복 혈당 장애(IFG), 제 1형 당뇨병, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 제 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시키는 것으로부터 선택되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
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