KR20070084040A - 디아미노알칸 아스파르트산 프로테아제 억제제 - Google Patents

디아미노알칸 아스파르트산 프로테아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경구적으로 활성이고 아스파르트산 프로테아제에 결합하여 이의 활성을 억제하는 하기 화학식 I의 디아미노알칸에 관한 것이다. 이러한 화합물은 상승된 수준의 아스파르트산 프로테아제 활성과 관련된 질병을 치료하거나 개선시키는 데에 유용하다. 또한, 본 발명은 아스파르트산 프로테아제 관련 장애를 개선시키거나 치료할 필요가 있는 피검체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 상기 장애를 개선시키거나 치료하는 데에 있어서 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

디아미노알칸 아스파르트산 프로테아제 억제제 {DIAMINOALKANE ASPARTIC PROTEASE INHIBITORS}
관련 출원
본원은 2004년 10월 7일에 출원된 미국 출원 60/616,770을 우선권으로 주장한다. 상기 미국 출원의 전체 교시 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
레닌(renin), β-세크레타아제 (BACE), HIV 프로테아제, HTLV 프로테아제 및 플라스멥신 I 및 II를 포함하는 아스파르트산 프로테아제는 다수의 질병 상태에 관여한다. 고혈압의 경우, 안지오테니노겐의 레닌 촉매된 절단의 생성물인 안지오텐신 I이 상승된 수준으로 존재한다. 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 BACE 활성의 생성물인 β 아밀로이드의 상승된 수준은 알츠하이머병 환자의 뇌에 존재하는 아밀로이드 플라크의 원인이 되는 것으로 널리 믿어진다. HIV 및 HTLV 바이러스는 바이러스 성숙을 위해 이들 각각의 아스파르트산 프로테아제에 의존한다. 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum)은 헤모글로빈을 분해하기 위해 플라스멥신 I 및 II를 사용한다.
레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS)의 경우, 생물학적 활성 펩티드 안지오텐신 II (Ang II)는 2단계 메커니즘에 의해 생성된다. 매우 특이적인 아스파르트산 프로테아제인 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I (Ang I)으로 절단하 고, 이후 이러한 Ang I은 덜 특이적인 안지오텐신-전환 효소 (ACE)에 의해 Ang II로 추가로 프로세싱된다. Ang II는 AT1 및 AT2로 일컬어지는 적어도 2개의 수용체 서브타입에 대해 작용하는 것으로 알려져 있다. AT1는 Ang II의 공지된 기능의 대부분을 전달하는 것으로 여겨지지만, AT2 의 역할은 아직 알려져 있지 않다.
RAAS의 조절은 심혈관 질병의 치료에서 커다란 진보를 나타낸다 (Zaman, M. A. et al Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 621-636). ACE 억제제 및 AT1 차단제는 고혈압 치료제로서 용인되었다 (Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Berkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1996, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). 또한, ACE 억제제는 신장 보호를 위해 (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), 그리고 울혈성 심부전 (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. .J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) 및 심근 경색 (Pfeffer M. A. et al., N Engl. J: Med, 1992, 327, 669)의 예방에서 사용된다.
레닌 억제제를 개발하는데 관심을 갖는 것은 레닌의 특이성으로부터 유래된다 (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 레닌에 대한 공지된 유일한 기질은 안지오텐시노겐이며, 이는 레닌에 의해서만 프로세싱 (생리적 조건하 에서) 될 수 있다. 대조적으로, ACE는 Ang I 이외에 또한 브라디키닌을 절단할 수 있고, 세린 프로테아제인 키마아제(chymase)에 의해 바이패싱(bypassing)될 수 있다 (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). 따라서, 환자에서 ACE를 억제하면 브라디키닌 축적을 초래하여 기침 (5-20%) 및 잠재적으로 생명을 위협하는 혈관신경성 부종 (0.1-0.2%)을 일으킨다 (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). 키마아제는 ACE 억제제에 의해 억제되지 않는다. 따라서, Ang II의 형성은 ACE 억제제로 치료되는 환자에서 여전히 가능하다. 반면에, (예를 들어 로사르탄(losartan)에 의해) ATI 수용체를 차단하면 Ang II에 대한 다른 AT-수용체 서브타입을 과발현시키는데, 이의 농도는 AT1 수용체의 차단에 의해 급격하게 증가한다. 요약하면, 레닌 억제제는 안전성과 관련해서 뿐만 아니라 더욱 중요하게는 RAAS를 차단하는데 있어서 이들의 효능과 관련하여 ACE 억제제 및 AT1 차단제에 비해 우수할 것으로 예상된다.
레닌 억제제와 관련하여 단지 제한된 임상 경험 (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094)이 얻어졌는데, 이는 이러한 억제제의 펩티도미메틱 특성이 불충분한 경구 활성을 부여하기 때문이다 (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 이러한 문제와 더불어 상품의 높은 비용으로 인해 수 개의 화합물의 임상 개발이 중단되었다. 단지 하나의 화합물이 임상 실험에 진입한 것으로 여겨진다 (Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). 따라서, 대규모로 제조될 수 있는 대사적으로 안정하고 경구적으로 생체이용가능하며 충분히 용해성인 레닌 억제제는 이용가능하지 않다. 최근, 높은 시험관내 활성을 나타내는 최초의 비-펩티드(non-peptide) 레닌 억제제가 공지되었다 (Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Patent Application WO 97/09311; Maerki H. P. et al., Il Farmaco, 2001,56,21). 본 발명은 비-펩티드 특성과 저분자량을 지닌 레닌 억제제의 의외의 확인에 관한 것이다. 조직 레닌-키마아제 시스템이 활성화되어 신장, 심장 및 혈관 재형성, 죽상경화증 및 재협착과 같은 병리생리학적으로 변화된 국소 기능을 초래할 수 있는 혈압 조절을 넘어서는 적응증에서 활성인 경구 활성 레닌 억제제가 기술된다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
발명의 요약
경구적으로 활성이고 아스파르트산 프로테아제에 결합하여 이러한 프로테아제의 활성을 억제하는 화학식 I의 디아미노알칸이 발견되었다. 이러한 디아미노알칸은 아스파르트산 프로테아제 활성과 관련된 질병의 치료 또는 개선에서 유용하다.
또한, 본 발명은 아스파르트산 프로테아제 관련 장애를 개선시키거나 치료할 필요가 있는 피검체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 상기 피검체에서 아스파르트산 프로테아제 관련 장애를 개선시키거나 치료하는데 있어서 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
첫 번째 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염을 제공한다:
Figure 112007033854633-PCT00001
I
상기 식에서,
R1은 a) 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1-C12)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C12)시클로알킬알킬, 할로(C1-C12)알킬, 할로(C3-C7)-시클로알킬, 할로(C4-C12)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴; 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다:
1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C3)알킬(C3-C8)시클로알킬, 디(C1-C3)알킬(C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C8)시클로알케닐, (C5-C8)시클로-알킬알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C8)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C8)시클로알킬알킬, (C1-C3)알킬(C4-C8)시클로알킬알킬, 디(C1-C3)알킬(C4-C8)시클로알킬알킬, 할로(C2-C8)알케닐, 할로(C5-C8)시클로알케닐, 할로(C6-C8)시클로알케닐알킬, 할로(C3-C8)알키닐, 할로(C5-C8)시클로알킬알키닐, (C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, (C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알콕시, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알콕시, 디(C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C8)-시클로알킬알콕시, (C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, (C4­C8)시클로알킬알킬티오, (C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알킬티오, (C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알킬티오, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알킬티오, 디(C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오, (C1­C8)알칸술피닐, (C3­C8)-시클로알칸술피닐, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐, (C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알칸-술피닐, (C1­C3)알킬 (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알칸-술피닐, 디(C1­C3)알킬 (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐, 할로(C1­C8)알칸술피닐, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C8)알칸-술포닐, (C3­C8)시클로알칸술포닐, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알칸술포닐, (C1­C3)알킬 (C4­C8)시클로알킬-알칸술포닐, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알칸술포닐, 디(C1­C3)알킬 (C4­C8)시클로알킬-알칸술포닐, 할로(C1­C8)알칸술포닐, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸-술포닐, (C1­C8)알킬아미노, 디(C1­C8)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C8)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐, 피페리디노, 피롤리디노, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, 피페리디노(C1­C6)알킬 및 피롤리디노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬; 또는
2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 페닐(C1­C3)알콕시, 나프틸(C1­C3)알콕시, 헤테로아릴(C1­C3)알콕시, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알콕시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐, (C1­C6)알콕시-카르보닐, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다))이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2 또는 단일 결합이고;
R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알킬, (C2­C12)알케닐, (C2­C12)알키닐, (C1­C12)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)-알카노일아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시 또는 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오이고, 여기서 R2에 의해 표현되는 치환된 (C1­C12)알킬, (C2­C12)알케닐, (C2­C12)알키닐, (C1­C12)알콕시, (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)-알카노일아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오는 하기 a)와 b) 중 하나 이상에 의해 치환되고:
a) 하나 이상의 할로겐 원자, 및
b) 시아노, 히드록실, (C1­C3)알콕시, (C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알킬, 및 할로(C3­C6)시클로알콕시로부터 선택된 하나의 치환기;
여기서, 상기 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오의 티오-부분은 술피닐 (-술폭시드, 즉, -S(O)-) 또는 술포닐 (술폰, 즉, -S(O)2-) 부분에 의해 대체되거나 대체되지 않고,
여기서, 상기 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)-알카노일아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오의 카르보닐 부분은 티오카르보닐 부분에 의해 대체되거나 대체되지 않고,
R3는 1) H, 할로겐, (C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노, (C1­C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1­C6)알킬아미노-카르보닐아미노, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C6)알칸술포닐아미노, (C1­C6)알킬아미노술포닐아미노, 또는 디(C1­C6)알킬아미노술포닐-아미노, 또는 2) 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노 (여기서, 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다:
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)-시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)-시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸-술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로-알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노-카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬)이고;
단, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)-알킬티오(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐-아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시 또는 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오가 아니고,
추가로, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오 (여기서, 티오잔기 부분은 술피닐 (술폭시드, 즉, -S(O)-) 또는 술포닐 (술폰, 즉, -S(O)2-) 부분에 의해 대체된다)가 아니고,
추가로, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시 또는 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오 (여기서, 카르보닐 부분은 티오카르보닐 부분에 의해 대체된다)가 아니고,
A는 2개의 고리 구성원에 대한 결합을 통해 (CH2)m에 의해 가교되거나 가교되지 않은 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 여기서, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성되고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고, 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고; m은 1 내지 3이고;
Q 및 Y는 1,2, 1,3 또는 1,4 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
Figure 112007033854633-PCT00002
;
R4는 H, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 또는 시아노(C1­C6)알킬이고;
L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C2­C4)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­C3)알킬 사슬이고;
L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 포화 고리는 할로겐, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 하기 1) 또는 2)로부터 선택되고: 1) (C1­C12)알킬, (C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C8)시클로알킬(C1­C3)알케닐, (C2­C12)알키닐, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알키닐, (C4­C12)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C14)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 포화 헤테로시클릴, 및 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 (여기서, (a) 이들 기 중의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, (C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알콕시, 할로(C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고, (b) 2가 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 산화되거나 산화되지 않는다); 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 및 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬-(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로-알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)-시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)-알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (여기서, 방향족기 및 헤테로방향족기는 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)-알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다));
G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
R9은 a) (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸-술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C6)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된다:
1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬-(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸-술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬; 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)-알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다))이거나;
b) R9는 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0, 1개 또는 2개의 헤테로 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 L-G 고리를 형성하며; 상기 L-G 고리는 할로겐, 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이고;
단, R2가 (C1­C12)알킬이고 R3가 OH인 경우, 하나의 치환기 R5만이 L 상에서 허용된다.
본 발명의 두 번째 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
R1은 a) 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1­C9)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C4­C9)시클로알킬알킬, 할로(C1­C9)알킬, 할로(C3­C7)시클로알킬, 할로(C4­C9)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴; 또는
b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C1­C2)알킬(C3­C6)시클로알킬, 디(C1­C2)알킬(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알케닐, (C5­C8)시클로알킬알케닐, (C3­C6)시클로알킬-에티닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)-시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C7)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4- C7)시클로알킬알킬, 할로(C5­C7)-시클로알킬에티닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C2)알킬(C3- C7)시클로알콕시, (C1­C2)알킬(C4- C7)시클로알킬알콕시, 디(C1­C2)-알킬(C3- C7)시클로알콕시, 디(C1­C2)알킬(C4- C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)-시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)-알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, 피페리디노, 및 피롤리디노; 또는
2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 또는 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 페닐(C1­C3)알콕시, 나프틸(C1­C3)알콕시, 헤테로아릴(C1­C3)알콕시, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알콕시 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, (C1­C3)-알콕시카르보닐, 및 아미노카르보닐))이고;
X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알킬, (C2­C10)알케닐, (C2­C10)알키닐, (C1­C10)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸-술포닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고, 여기서 R2에 의해 표현되는 치환된 (C1­C10)알킬, (C2­C10)알케닐, (C2­C10)알키닐, (C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸-술포닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오는 하기 a)와 b) 중 하나 이상에 의해 치환되고: (a) 1개 내지 5개의 불소 원자 및 (b) 시아노, 히드록실, (C1­C3)알콕시, (C3­C4)시클로알킬, (C3­C4)시클로알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C4)시클로알킬, 및 할로(C3­C4)시클로알콕시로부터 선택된 하나의 기;
여기서, R2에 의해 표현되는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오의 티오-부분은 술피닐 (술폭시드, 즉, -S(O)-) 또는 술포닐 (술폰, 즉, -S(O)2-) 부분에 의해 대체되거나 대체되지 않고,
여기서, R2에 의해 표현되는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 및 디(C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오의 카르보닐 부분은 티오카르보닐로 대체되거나 대체되지 않고,
R3는 H, 할로겐, (C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1­C3)알킬, 히드록시(C1­C3)알콕시, (C1­C4)알카노일아미노, (C1­C3)알콕시카르보닐아미노, (C1­C3)알킬아미노-카르보닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C3)알칸술포닐아미노, (C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 페닐아미노, 또는 헤테로아릴아미노이고, 여기서 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고:
불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐;
단, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸-술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고,
추가로, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오 (여기서, 티오 부분은 술피닐 (술폭시드, 즉, S(O)) 또는 술포닐 (술폰, 즉, S(O)2) 부분에 의해 대체된다)가 아니고,
추가로, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 및 디(C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오 (여기서, 카르보닐 부분은 티오카르보닐 부분으로 대체된다)가 아니고,
A는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기, 및 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
Q 및 Y는 1,3 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
Figure 112007033854633-PCT00003
;
R4는 H, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C2)알콕시(C1­C2)알킬, 또는 시아노(C1­C3)알킬이고;
L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우 선형 (C2­C3)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­C2)알킬 사슬이고;
L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 포화 고리는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 하기 1) 또는 2)로부터 선택되고: 1) (C1­C10)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C3­C7)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C7)시클로알킬(C1­C3)알케닐, (C2­C10)알키닐, (C3­C7)시클로알킬(C1­C3)알키닐, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C7)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C7)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 (여기서, (a) 이들 기 중의 수소 원자는 불소, 시아노, 히드록실, (C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고, (b) 2가 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 산화되거나 산화되지 않는다); 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐);
G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
R9은 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)-알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬 시아노(C1­C5)알킬, 포화 헤테로시클릴, 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된다:
불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐)이거나;
b) R9은 탄소 원자, 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, 사슬 L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고; 상기 고리는 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬 및 옥소로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이고;
단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, 하나의 치환기 R5만이 L 상에서 허용된다.
본 발명의 세 번째 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C6)시클로알케닐, (C5­C8)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬에티닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)-시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C3­C6)시클로알킬에티닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C3­C6)알케닐옥시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 하기로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)-알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐);
X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
R2는 (C1­C8)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬, 플루오로(C1­C8)알킬, 플루오로(C4­C8)시클로알킬알킬, (C1­C8)알콕시, (C2­C8)알케닐옥시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, 히드록시(C1­C8)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 플루오로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시이고,
R3는 H, 할로겐, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
단, R3가 OH 또는 할로겐인 경우, R2는 (C1­C8)알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, (C2­C8)알케닐옥시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일-아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일-아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시 (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시가 아니고,
A는 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성된 포화 5원, 6원 또는 7원 고리이고; 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 불소 원자, (C1­C3)알킬기, 할로(C1­C3)알킬기, 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
치환기 Q 및 Y는 1,3 관계로 결합되고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00004
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
L은 C2 알킬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로 대체되거나 대체되지 않고, 두 번째 수소 원자는 R6로 대체되거나 대체되지 않고;
R5는 a) (C1­C10)알킬, (C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 플루오로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 플루오로(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 히드록실화 플루오로(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 히드록실화 (C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 디(C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C2)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C7)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
R7 및 R8은 존재하지 않고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 또는 디(C1­C6)알킬-아미노카르보닐(C1­C6)알킬이거나; b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나:
불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시;
c) L에 결합되고, 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 -(CH2)2-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4- 이고: 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 할로(C3-C8)시클로알킬(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 및 히드록실화 (C3-C8)시클로알킬(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬;
R10은 (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이고;
단, R2가 (C1-C8)알킬이고 R3가 OH인 경우, 하나의 치환기 R5만이 L 상에서 허용된다.
본 발명의 네 번째 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
R1은 a) 시클로헥실 또는 트리플루오로메틸; 또는 b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 2-벤조티에닐, 4-벤조푸릴, 4-벤조티에닐, 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로-7-벤조푸릴, 7-벤조티에닐, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 7-인다졸릴, 또는 8-퀴놀리닐이고:
불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로헥실, 시클로헥센-1-일, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2-(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시 (여기서, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 5-펜테닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4-디플루오로펜틸, 3-(시클로프로필)프로필, 4-(시클로프로필)부틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 4-히드록시펜틸, 4-히드록시헥실, 5-히드록시헥실, 2-히드록시에톡시, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 4-메톡시부틸, 4-에톡시부틸, 2-(에톡시)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 3-프로폭시프로폭시, 2-시클로프로필에톡시, (2-(메톡시)에톡시)메틸, 3-(아세틸아미노)프로필, 3-(프로피오닐아미노)프로필, 3-(부타노일아미노)프로필, 3-((2-메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3-(시클로프로판카르보닐아미노)프로필, 3-(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3-(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3-(디메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 2-(아세틸아미노)에톡시, 2-(프로피오닐아미노)에톡시, 메톡시메틸카르보닐아미노메틸, 3-(아미노술포닐아미노)프로필 또는 3-(메탄술포닐아미노)프로필이고;
R3는 H, F, OH, 메톡시, 에톡시, 3-히드록시프로폭시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, (2-메틸프로피오닐)아미노, 또는 부타노일아미노이고, 단, R3가 F 또는 OH인 경우, R2는 2-(에톡시)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 3-프로폭시프로폭시, 2-시클로프로필에톡시, 2-(아세틸아미노)에톡시 또는 2-(프로피오닐아미노)에톡시가 아니고;
A는 R1XCR2R3Y가 2-위치에 결합되고 Q가 4-위치에 결합된 2,4-이치환된 모르폴린, R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 Q가 1-위치에 결합된 1,3-이치환된 피페리딘, R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 Q가 1-위치에 결합된 1,3-이치환된-3-메틸피페리딘, 1,3-이치환된 벤젠, 또는 1,3-이치환된 시클로헥산이고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10 이고:
Figure 112007033854633-PCT00005
;
R4는 H 또는 메틸이고;
L은 C2 알킬 사슬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고;
R5는 메틸, 이소부틸, t-부틸메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-(트리플루오로메틸)프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-(시클로헥실)에틸, (3-노르아다만틸)메틸, (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸, (3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실메틸, (4-메틸시클로헥실)메틸, 3차-부톡시메틸, (2-테트라히드로푸라닐)메틸, (2-테트라히드로피라닐)메틸, (4-테트라히드로피라닐)메틸, (3-메톡시시클로부틸)메틸, (4-메톡시시클로헥실)메틸, 벤질, 페네틸, (1-플루오로시클로헥실)메틸, (4-플루오로시클로헥실)메틸, 1-히드록시-2-메틸프로필, (시클로펜틸)(히드록시)메틸, (시클로헥실)(히드록시)메틸, (4-플루오로시클로헥실)(히드록시)메틸, (시클로헵틸)(히드록시)메틸, (1-히드록시시클로헥실)메틸, (4-히드록시시클로헥실)메틸, (4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸, (3-노르아다만틸)(히드록시)메틸, 2-메톡시-2-메틸프로필, 또는 2,2-디메틸-3-메톡시프로필이고;
R6는 존재하지 않거나, 메틸 또는 히드록시메틸이고;
R7 및 R8은 존재하지 않고;
G는 NH2, NHR9, 또는 NR9R10 이고;
R9은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 아미노카르보닐메틸, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2CH(c-헥스)-, 또는 -(CH2)2CH(OCH(C2H5)2)- 이고;
R10은 메틸이고;
단, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고 R3가 OH인 경우, R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 다섯 번째 구체예는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00006
II
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)­시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다: 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐);
R2는 (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, 할로(C1­C10)알킬티오, 히드록시(C1­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)­알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)­시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)­알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고,
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00007
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
c) R5 및 R9는 함께 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 히드록시(C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 및 히드록실화 (C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­이고, 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이고;
단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, R6는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이 아니다.
본 발명의 여섯 번째 구체예는 하기 도시된 입체화학적 형태를 지닌 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00008
IIa
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)­알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 (C1­C8)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬, 플루오로(C1­C8)알킬, 플루오로(C4­C8)시클로알킬알킬, (C1­C8)알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, 히드록시(C1­C8)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 플루오로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐­아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시이고,
R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)­알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고,
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00009
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C2)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬이고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
c) R5 및 R9은 함께 ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­ 이고, 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고:
불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬;
R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이고;
단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, R6는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이 아니다.
본 발명의 일곱 번째 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 염이다:
R1은 a) 시클로헥실 또는 트리플루오로메틸; 또는 b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환되거나 비치환된, 페닐, 2­티에닐, 3­티에닐, 2­피리딜, 2­이미다졸릴, 또는 2­티아졸릴이거나:
불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2­(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 3­피리딜옥시 (여기서, 페닐 및 페녹시, 벤질옥시 및 피리딜옥시 기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
c) 불소, 메틸, 이소부틸, 및 t­부틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 2­벤조티에닐, 4­벤조푸릴, 4­벤조티에닐, 7­벤조푸릴, 2,3­디히드로­7­벤조푸릴, 7­벤조티에닐, 1,3­벤조디옥솔­4­일, 7­인다졸릴, 또는 8­퀴놀리닐이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 5­펜테닐, 3,3,3­트리플루오로프로필, 4,4­디플루오로펜틸, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 3­히드록시프로필, 4­히드록시부틸, 4­히드록시펜틸, 4­히드록시헥실, 5­히드록시헥실, 2­히드록시에톡시, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 2­(에톡시)­에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 2­시클로프로필에톡시, (2­(메톡시)에톡시)메틸, , 3­(아세틸아미노)프로필, 3­(프로피오닐아미노)프로필, 3­(부타노일아미노)프로필, 3­((2­메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3­(시클로프로판카르보닐아미노)프로필, 3­(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3­(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3­(디메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 메톡시메틸카르보닐아미노메틸, 또는 3­(아미노술포닐아미노)프로필이고,
R3는 H, F, OH, 메톡시, 3­히드록시프로폭시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, (2­메틸프로피오닐)아미노, 또는 부타노일아미노이고;
단, R3가 F 또는 OH인 경우, R2는 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00010
;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 메틸, 이소부틸, t­부틸메틸, 2,2,2­트리플루오로에틸, 2­(트리플루오로메틸)프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2­(시클로헥실)에틸, (3­노르아다만틸)메틸, (3,3­디플루오로시클로부틸)메틸, (3,4­디플루오로시클로펜틸)메틸, (4,4­디플루오로시클로헥실)메틸, (4­메틸시클로헥실)메틸, 3차­부톡시메틸, (2­테트라히드로푸라닐)메틸, (2­테트라히드로피라닐)메틸, (4­테트라히드로­피라닐)메틸, (3­메톡시시클로부틸)메틸, (4­메톡시시클로헥실)메틸, 벤질, 페네틸, (1­플루오로시클로헥실)메틸, (4­플루오로시클로헥실)메틸, 1­히드록시­2­메틸프로필, (시클로펜틸)(히드록시)메틸, (시클로헥실)(히드록시)메틸, (4­플루오로시클로헥실)(히드록시)메틸, (시클로헵틸)(히드록시)메틸, (1­히드록시시클로헥실)메틸, (4­히드록시시클로헥실)메틸, (3­노르아다만틸)(히드록시)메틸, 또는 2­메톡시­2­메틸프로필이고;
R6는 존재하지 않거나, 메틸 또는 히드록시메틸이고;
G는 NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸, 2,2,2­트리플루오로에틸, 2­메톡시에틸, 또는 아미노카르보닐메틸이거나; R9은 R5와 함께 ­(CH2)3­, ­(CH2)4­­(CH2)2CH(c­헥스)­, 또는 ­(CH2)2CH(OCH(C2H5)2)­이고;
R10은 메틸이다.
본 발명의 여덟 번째 구체예는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00011
II
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, 할로(C1­C10)알킬티오, 히드록시(C1­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)­알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)­시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, (C1­C3)알콕시이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)­알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00012
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R5는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
R6는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
c) R6 및 R9은 함께 ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­ 이고, 이들 기는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 히드록시(C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 및 히드록실화 (C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이고;
단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, R6는 (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬이 아니다.
본 발명의 아홉 번째 구체예는 하기 도시된 입체화학적 형태를 지닌 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00013
IIb
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 (C1­C8)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬, 플루오로(C1­C8)알킬, 플루오로(C4­C8)시클로알킬알킬, (C1­C8)알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, 히드록시(C1­C8)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 플루오로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐­아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시이고,
R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00014
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R5는 존재하지 않거나, (C1­C3)알킬 또는 히드록시(C1­C3)알킬이고;
R6는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C2)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
c) R6 및 R9은 함께 ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­이고, 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고:
불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬;
R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
본 발명의 열 번째 구체예는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00015
II
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, 할로(C1­C10)알킬티오, 히드록시(C1­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)­알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, (C1­C3)알콕시이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)­알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00016
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R6는 H이고;
G는 NHR9이고;
R5 및 R9은 함께­(CH2)3­이고, 이는 하기 기로부터 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다: 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬.
본 발명의 열한 번째 구체예는 하기 도시된 입체화학적 형태를 지닌 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00017
IIc
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)­알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, 할로(C1­C10)알킬티오, 히드록시(C1­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5) 알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00018
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R11은 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염을 제공한다:
Figure 112007033854633-PCT00019
Ia
상기 식에서,
R1은 a) 불소, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1­C12)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C3­C7)­시클로알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴; 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 각각 치환되거나 비치환된다:
1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C5­C6)시클로알케닐, 할로(C6­C7)시클로알케닐알킬, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)­시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬­알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)­시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸­술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노­카르보닐, 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐; 또는
2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다))이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2 또는 단일 결합이고;
R2는 (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C3­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C12)알콕시, (C4­C12)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C12)알콕시, (C1­C12)알킬티오, 할로(C1­C12)알킬티오, (C1­C12)알칸술피닐, 할로(C1­C12)알크술피닐, (C1­C12)알칸술포닐, 할로(C1­C12)알크술포닐, 히드록시(C1­C12)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)­알콕시, 할로(C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)­알킬술피닐, (C1­C6)알킬술피닐(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬술피닐(C1­C6)알킬술피닐, (C1­C6)­알콕시(C1­C6)알킬술포닐, (C1­C6)알킬술포닐(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬술포닐(C1­C6)알킬­술포닐, (C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 할로(C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 시아노(C1­C12)알킬, 시아노(C1­C12)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알콕시­(C1­C6)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일­아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, 또는 (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오이고;
R3는 H, 할로겐, (C1­C6)알킬, 히드록실, 히드록시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노, (C1­C6)­알콕시카르보닐아미노, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C6)알칸술포닐아미노, (C1­C6)알킬아미노술포닐아미노, 디(C1­C6)알킬아미노술포닐­아미노, 또는 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 여기서 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되고:
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸­술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노­카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐;
단, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 (C1­C12)알콕시, (C4­C12)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C12)알콕시, (C1­C12)알킬티오, 할로(C1­C12)알킬티오, (C1­C12)알칸술피닐, 할로(C1­C12)알크술피닐, (C1­C12)­알칸술포닐, 할로(C1­C12)알크술포닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬술피닐, (C1­C6)알킬술피닐(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬술피닐(C1­C6)알킬술피닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬술포닐, (C1­C6)­알킬술포닐(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬술포닐(C1­C6)알킬술포닐, 시아노(C1­C12)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)­알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C6)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C6)­알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, 또는 (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)­알킬티오가 아니고;
A는 (CH2)m에 의해 가교되거나 가교되지 않은 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성되고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고, 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
Q 및 Y는 1,2, 1,3 또는 1,4 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
m 은 1 내지 3이고;
Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
Figure 112007033854633-PCT00020
;
R4는 H, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬; (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 또는 시아노(C1­C6)알킬이고;
L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, NHC(=NH)NH2 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C2­C4)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­C3)알킬 사슬이고;
L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 고리는 할로겐, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 하기 1) 또는 2)로부터 선택되고:
1) (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸­술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C6)알킬, 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 또는 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (여기서, 방향족기 및 헤테로방향족기는 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다));
G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
R9은 a) (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노­카르보닐(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C6)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐; 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다))이거나;
b) R9은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0, 1개 또는 2개의 헤테로 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, 사슬 L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하며; 상기 고리는 할로겐, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C1­C6)시클로알킬, 할로(C1­C6)시클로알킬, (C1­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 할로(C1­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 및 옥소로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이다.
본 발명의 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
R1은 a) 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1­C9)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C4­C9)시클로알킬알킬, 할로(C1­C9)알킬, 할로(C3­C7)시클로알킬, 할로(C4­C9)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴;
또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C3­C6)시클로알킬에티닐, 할로(C1­C3)알킬, 할로(C3­C6)­시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C5­C7)시클로알킬에티닐, (C1­C3)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C3)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C3)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C3)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐 및 (C1­C6)알킬아미노; 또는
2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 또는 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다))이고;
X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C3­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C2­C10)알칸술피닐, 할로(C2­C10)알크술피닐, (C2­C10)알칸술포닐, 할로(C2­C10)알크술포닐, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)­알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)­알콕시, 할로(C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술피닐, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)­알킬술피닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술포닐, (C1­C5)알킬술포닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬술포닐(C1­C5)알킬­술포닐, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 시아노(C2­C10)알킬, 시아노(C2­C10)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 시아노(C1­C5)알콕시­(C1­C5)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C2­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C2­C10)알콕시, 아미노카르보닐­아미노(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일­아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C2­C10)알킬, 아미노술포닐­아미노(C2­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
R3는 H, 할로겐, (C1­C3)알킬, 히드록실, 히드록시(C1­C3)알킬, (C1­C3)알카노일아미노, (C1­C3)­알콕시­카르보닐아미노, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C3)알칸술포닐아미노, (C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 페닐아미노, 또는 헤테로아릴아미노이고, 여기서 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
단, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C2­C10)알칸술피닐, 할로(C2­C10)알크술피닐, (C2­C10)알칸술포닐, 할로(C2­C10)­알크술포닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술피닐, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)알킬­술피닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술포닐, (C1­C5)알킬술포닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬­술포닐(C1­C5)알킬술포닐, 시아노(C2­C10)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐­아미노(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
A는 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성되고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
Q 및 Y는 1,3 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
Figure 112007033854633-PCT00021
;
R4는 H, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C2)알콕시(C1­C2)알킬, 또는 시아노(C1­C3)알킬이고;
L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C2­C3)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­C2)알킬 사슬이고;
L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 고리는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, 시아노(C1­C5)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬, 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
R9은 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬 시아노(C1­C5)알킬, 포화 헤테로시클릴, 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된다)이거나;
b) R9은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, 사슬 L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하며; 상기 고리는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염이다:
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, 및 (C1­C6)­알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질 및 헤테로아릴메틸 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)­알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로­알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬티오이고;
R3는 H, 할로겐, 또는 OH이고;
단, R3가 OH 또는 할로겐인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오가 아니고;
A는 포화 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성되고; 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 불소 원자, (C1­C3)알킬기, 할로(C1­C3)알킬기, 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
치환기 Q 및 Y는 1,3 관계로 결합되고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00022
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
L은 C2 알킬 사슬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고, 두 번째 수소 원자는 R6으로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고;
R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
R7 및 R8은 존재하지 않고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 또는 디(C1­C6)알킬­아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
c) L에 결합되고, 불소, (C1­C3)알킬, 및 할로(C1­C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­이고;
R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염이다:
R1은 a) 시클로헥실; 또는 b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로프로필에티닐, 페닐 및 페녹시 (여기서, 페닐기 및 페녹시기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
R2는 부틸, 헥실, 3,3,3­트리플루오로프로필, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시이고;
R3는 H, F, 또는 OH이고;
단, R3가 F 또는 OH인 경우, R2는 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시가 아니고;
A는 R1XCR2R3Y가 2-위치에 결합되고 Q가 4-위치에 결합된 2,4-이치환된 모르폴린, R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 Q가 1-위치에 결합된 1,3-이치환된 피페리딘, R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 Q가 1-위치에 결합된 1,3-이치환된-3-메틸피페리딘, 1,3-이치환된 벤젠, 또는 1,3-이치환된 시클로헥산이고;
Q는 하기 Q1, Q4, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00023
;
R4는 H 또는 메틸이고;
L은 C2 알킬 사슬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환되고;
R5는 메틸, 이소부틸, 2­(트리플루오로메틸)프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 4,4­디플루오로시클로헥실메틸, 3차­부톡시메틸, 또는 벤질이고;
R6는 존재하지 않거나, 메틸이고;
R7 및 R8은 존재하지 않고;
G는 NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 아미노카르보닐메틸, 또는 ­(CH2)3­이고;
R10은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 IId의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00024
IId
상기 식에서,
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 및 헤테로아릴메틸 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시­(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬티오이고;
R3는 H, F, 또는 OH이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00025
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
c) R5 및 R9는 함께 ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­ 또는 ­(CH2)4­이고, 이들 기는 불소, (C1­C3)알킬 및 할로(C1­C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 도시된 입체화학적 형태를 지닌 화학식 IIe의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00026
IIe
상기 식에서,
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 및 헤테로아릴메틸 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시­(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬티오이고;
R3는 H, F, 또는 OH이고;
단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00027
;
R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
c) R5 및 R9은 함께 ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­ 또는 ­(CH2)4­이고, 이들 기는 불소, (C1­C3)알킬 및 할로(C1­C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 기 정의가 다음과 같은 화학식 IIe의 화합물 또는 이의 염이다:
R1은 a) 시클로헥실; 또는 b) 하기로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로프로필에티닐, 페닐, 및 페녹시 (여기서, 페닐기 및 페녹시기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
R2는 부틸, 헥실, 3,3,3­트리플루오로프로필, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시이고;
R3는 H, F, 또는 OH이고;
단, R3가 F 또는 OH인 경우, R2는 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시가 아니고;
Q는 하기 Q1, Q4, Q9, 또는 Q10이고:
Figure 112007033854633-PCT00028
;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 메틸, 이소부틸, 2­(트리플루오로메틸)프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 4,4­디플루오로시클로헥실메틸, 3차­부톡시메틸, 또는 벤질이고;
G는 NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
R9은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸, 또는 아미노카르보닐메틸이거나; R9은 R5와 함께 ­(CH2)3­이고;
R10은 메틸이다.
바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R1은 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R2은 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R3는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R4는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R5는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R5는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R6는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R7 및 R8은 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R9은 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 R10은 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 A는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 X 및 Y는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 I로 표현되며, 여기서 Q는 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 첫 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R1은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 G는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R1은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R3는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R4는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R5는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R5는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R6는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R7 및 R8은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R9은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R10은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 A는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 X 및 Y는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 Q는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 G는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R1은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II로 표현되며, 여기서 G는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 다섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R1은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R3는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R4는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R5는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R5는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R6는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R7 및 R8은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R9은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R10은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 A는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 X 및 Y는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 Q는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIa로 표현되며, 여기서 G는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 여섯 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R1은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 G는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R1은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R3는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R4는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R5는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R5은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R6는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R7 및 R8은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R9은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R10은 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 A는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 X 및 Y는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 Q는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 R2는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb로 표현되며, 여기서 G는 다섯 번째, 여섯 번째, 일곱 번째, 여덟 번째, 아홉 번째 또는 열 번째 구체예에 정의된 바와 같고, 나머지 변수는 아홉 번째 구체예에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 각각의 화합물, 및 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염이다:
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본 발명의 또 다른 구체예는 하기 열거된 각각의 화합물 및 이들의 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다:
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바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
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더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
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Figure 112007033854633-PCT00221
매우 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure 112007033854633-PCT00222
Figure 112007033854633-PCT00223
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 III의 중간체 화합물 및 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00224
상기 식에서,
R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴(여기서, 이들은 1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)­시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)­알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로­알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해서 각각 임의로 치환된, 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다)이고;
X와 Y는 각각 단일결합이고;
R2은 (C5­C8)시클로알킬알킬, 할로(C5­C8)알킬, 할로(C5­C8)시클로알킬알킬, (C5­C8)알콕시, (C5­C8)시클로알킬알콕시, 할로(C5­C8)알콕시, (C5­C8)알킬티오, 할로(C5­C8)알킬티오, 히드록시(C5­C8)­알킬, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C3­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알킬, 할로(C1­C3)알콕시(C3­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알킬, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알킬, 할로(C1­C3)알킬티오(C3­C5)­알킬, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알콕시, (C1­C2)알콕시(C2­C4)­알콕시(C1­C2)알킬, 히드록시(C5­C8)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시­(C3­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 히드록시(C5­C8)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알킬티오, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알콕시, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오 또는 아미노카르보닐(C2­C4)알킬이고;
R3은 H 또는 OH이고;
단, R3이 OH이면, R2는 (C5­C8)알콕시, (C5­C8)시클로알킬알콕시, 할로(C5­C8)­알콕시, (C5­C8)알킬티오, 할로(C5­C8)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알콕시, 히드록시(C5­C8)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시(C3­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 히드록시(C5­C8)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알킬티오, (C1­C3)­알킬티오(C3­C5)­알콕시, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C3­C4)시클로­알칸카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오가 아니며;
A는 2-위치에 R1XCR2R3Y가 결합되고 4-위치에 E가 결합된 2,4­이치환된 모르폴린, 3-위치에 R1XCR2R3Y 가 결합되고 1-위치에 결합된 E가 결합된 1,3­이치환된 피페리딘, 또는 3-위치에 R1XCR2R3Y가 결합되고 1-위치에 E가 결합된 1,3­이치환된 ­3­메틸피페리딘이고;
E는 수소 또는 아민 보호기이다.
아민 보호기에는 본 기술분야에 공지된 카르바메이트, 아미드, 및 술폰아미드 보호기가 포함된다(T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999).
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 IIIa의 중간체 화합물 및 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00225
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) 시클로헥실; 또는 b) 페닐, 2­티에닐, 3­티에닐, 2­피리딜, 2­이미다졸릴, 2­티아졸릴, 2­벤조티에닐, 4­벤조푸릴, 4­벤조티에닐, 7­벤조푸릴, 2,3­디히드로­7­벤조푸릴, 7­벤조티에닐, 1,3­벤조디옥솔­4­일, 7­인다졸릴, 또는 8­퀴놀리닐(여기서, 이들은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t­부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로헥실, 시클로헥센­1­일, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2­(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 상기 치환기 중 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)이고;
R2는 4,4­디플루오로펜틸, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 4­히드록시펜틸, 4­히드록시헥실, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시, 2­(메톡시)에톡시메틸, 3­(아세틸아미노)프로필, 3­(프로피오닐아미노)프로필, 3­(부타노일아미노)프로필, 3­((2­메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3­(시클로프로판카르보닐아미노)프로필, 3­(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3­(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3­(디메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 2­(아세틸아미노)에톡시, 또는 3­(아미노술포닐아미노)프로필이고;
R3은 H 또는 OH이고;
단, R3이 OH이면, R2는 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 2­시클로프로필에톡시 또는 2­(아세틸아미노)에톡시가 아니고;
E는 수소, 3차­부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 메탄술포닐, 또는 2­(트리메틸실릴)에톡시술포닐이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 IIIb의 중간체 화합물이다:
Figure 112007033854633-PCT00226
상기 식에서,
Z는 CH2 또는 O이고;
R1은 a) 시클로헥실; 또는 b) 페닐, 2­티에닐, 3­티에닐, 2­피리딜, 2­이미다졸릴, 2­티아졸릴, 2­벤조티에닐, 4­벤조푸릴, 4­벤조티에닐, 7­벤조푸릴, 2,3­디히드로­7­벤조푸릴, 7­벤조티에닐, 1,3­벤조디옥솔­4­일, 7­인다졸릴, 또는 8­퀴놀리닐(여기서, 이들은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t­부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로헥실, 시클로헥센­1­일, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2­(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고, 상기 치환체 중 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)이고;
R2는 4,4­디플루오로펜틸, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 4­히드록시펜틸, 4­히드록시헥실, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시, 3­(아세틸아미노)프로필, 3­(프로피오닐아미노)­프로필, 3­(부타노일아미노)프로필, 3­((2­메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3­(시클로프로판­카르보닐아미노)프로필, 3­(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3­(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3­(디메틸아미노카르보닐­아미노)프로필, 2­(아세틸아미노)에톡시, 또는 3­(아미노술포닐아미노)프로필이고;
R3은 H 또는 OH이고;
단, R3이 OH이면, R2는 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 2­시클로프로필에톡시 또는 2­(아세틸아미노)에톡시가 아니고,
E는 수소, 3차­부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 메탄술포닐, 또는 2­(트리메틸실릴)에톡시술포닐이다.
중간체는 화학식 I의 화합물을 제조에 유용하다. 본 발명의 구체예는 하기 중간체 및 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염이다:
Figure 112007033854633-PCT00227
Figure 112007033854633-PCT00228
Figure 112007033854633-PCT00229
Figure 112007033854633-PCT00230
Figure 112007033854633-PCT00231
Figure 112007033854633-PCT00232
Figure 112007033854633-PCT00233
Figure 112007033854633-PCT00234
Figure 112007033854633-PCT00235
Figure 112007033854633-PCT00236
Figure 112007033854633-PCT00237
화합물내에서 어떠한 변수(예, 아릴, 헤테로시클릴, R1, R2, 등)가 1회 이상 나타되는 경우, 각각의 경우에 대한 정의는 다른 경우와는 별도이다.
"알킬"은 특정된 수의 탄소원자를 지니는 포화된 지방족 분지쇄 또는 직쇄 일가 또는 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, "(C1­C8)알킬"은 선형 또는 분지형의 1 내지 8개의 탄소원자를 지니는 라디칼을 의미한다. "(C1­C6)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
"시클로알킬"은 특정된 수의 탄소원자를 지니는 포화된 지방족 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, (C3­C7)시클로알킬은 고리에 배열된 3 내지 8개의 탄소원자를 지니는 라디칼을 의미한다. (C3­C7)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다.
할로알킬 및 할로시클로알킬은 모노, 폴리 및 퍼할로알킬기를 포함하며, 여기서 할로겐은 불소, 염소, 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된다.
포화된 헤테로시클릭 고리는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4­, 5­, 6­, 및 7­원 헤테로시클릭 고리이며, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 이속사졸리딘, 1,3­디옥솔란, 1,3­디티올란, 1,3­디옥산, 1,4­디옥산, 1,3­디티안, 1,4­디티안, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1­디옥사이드, 테트라히드로­2H­1,2­티아진 1,1­디옥사이드, 및 이소티아졸리딘 1,1­디옥사이드를 포함한다. 옥소 치환된 포화된 헤테로시클릭 고리에는 테트라히드로티오펜 1­옥사이드, 테트라히드로티오펜 1,1­디옥사이드, 티오모르폴린 1­옥사이드, 티오모르폴린 1,1­디옥사이드, 테트라히드로­2H­1,2­티아진 1,1­디옥사이드, 및 이소티아졸리딘 1,1­디옥사이드, 피롤리딘­2­온, 피페리딘­2­온, 피페라진­2­온, 및 모르폴린­2­온이 포함된다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 일가 헤테로방향족 모노시클릭 및 폴리시클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리에는 푸릴, 티에닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디닐­N­옥사이드, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 4H­퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8­나프티리디닐, 1,2,3­트리아졸릴, 1,2,4­트리아졸릴, 1,3,4­옥사디아졸릴, 1,2,5­티아디아졸릴, 1,2,5­티아디아졸릴­1­옥사이드, 1,2,5­티아디아졸릴­1,1­디옥사이드, 1,3,4­티아디아졸릴, 1,2,4­트리아지닐, 1,3,5­트리아지닐, 테트라졸릴, 및 프테리디닐이 포함된다.
바이시클릭 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 바이시클로[4.4.0] 및 바이시클로[4,3.0] 융합된 고리 시스템이며, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 2,3­디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤족사졸, 및 벤조티아졸을 포함한다.
바이시클로알킬 고리는 융합되고 브릿지된 스피로 고리 시스템이며, 바이시클로[1.1.0]부탄, 바이시클로[1.2.0]펜탄, 바이시클로[2.2.0]헥산, 바이시클로[3.2.0]헵탄, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.2.0]옥탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.1]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.1]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸 및 바이시클로[3.3.3]운데칸, 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[3.3]헵탄, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[3.4]옥탄 및 스피로[2.5]옥탄을 포함한다.
트리시클로알킬 고리는 융합되고 브릿지된 스피로 고리 시스템이며, 트리시클로[3.3.1.03,7]노난 (노르아다만탄) 및 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸 (아다만탄)을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해서 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1­C4)­알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다.
"방향족"은 불포화된 시클로알킬 고리 시스템을 의미한다.
"아릴"은 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 아릴 시스템은 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 안트라세닐을 포함한다.
"헤테로"는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 고리 시스템중의 하나 이상의 탄소 원자를 대체시킴을 의미한다. 헤테로 고리는 1, 2, 3, 또는 4 개의 탄소원자가 헤테로원자에 의해서 대체될 수 있다.
"옥소"는 =O를 나타낸다. 옥소기가 탄소 원자상의 치환체이면, 이들은 카르보닐기(C(O))를 형성한다. 하나의 옥소기가 황 원자상의 치환체이면, 이들은 술피닐 (술폭시드 ­S(O)-)기를 형성한다. 두 개의 옥소기가 황원자상의 치환체이면, 이들은 술포닐 (술폰 ­S(O)2-)기를 형성한다.
작용기를 기재하는 경우의 본원의 특정의 예에서, "알칸", "'시클로알칸" 등은 각각 "알킬" 및 "시클로알킬"과 서로 대체적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어, "알칸술포닐"은 술포닐 잔기에 결합된 알킬기를 나타내며, "시클로알칸술포닐"은 술포닐 잔기에 결합된 시클로알킬기를 나타낸다.
거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염
화학식 I의 특정의 화합물은 다양한 입체이성질체 또는 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본질적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 및 토토머 형태의 활성 화합물을 포함한 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의료용의 경우에, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트(tannate), 타르트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 및 트리에티오디드(triethiodide) 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 음이온 염 형태를 포함하며, 여기서, 음이온 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 음이온 염 형태는 아세테이트, 브로마이드, 캄실레이트, 클로라이드, 에디실레이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말레에이트, 납실레이트, 살리실레이트, 술페이트, 및 토실레이트 염을 포함한다.
합성 동안 관련된 어떠한 분자상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 대표적인 통상의 보호기는 문헌[T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999]에 기재되어 있다. 보호기는 본 기술 분야에 공지된 방법을 이용함으로써 첨가되고 제거될 수 있다.
본 발명은 또한 다양한 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 지니지만 물리 및/또는 화학적 성질이 다른 화합물을 나타낸다. 구조적인 차이가 구성(기하 이성질체) 또는 편광 평면을 회전시키는 능력(입체이성질체)에 존재할 수 있다.
입체이성질체는 이들의 공간적 배열에서만 상이한 화합물이다. 거울상이성질체는 이들의 거울상이 겹쳐지지 않는 입체이성질체의 쌍이며, 가장 일반적으로는 이들이 키랄 중심으로 작용하는 비대칭 치환된 탄소원자를 함유하기 때문이다. "거울상이성질체"는 서로 거울상이며 겹쳐지지 않는 분자의 쌍중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 거울상으로 관련되지 않는 입체이성질체이며, 가장 일반적으로는 이들이 둘 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하기 때문이다. 구조식 중의 기호 "*"는 키랄탄소 중심의 존재를 나타낸다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 둘러싸고 있는 치환체의 형태를 나타낸다. 따라서, "R*" 및 "S*"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 상대적인 형태를 나타낸다. 키랄 중심이 R 또는 S로서 정의되지 않은 경우, 두 형태의 혼합물이 존재한다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 두 거울상이성질체의 화합물을 의미하며, 그러한 화합물은 광학적 활성이 없다. 즉, 이들은 편광 평면을 회전시키지 않는다.
"기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 시클로알킬 고리, 또는 브릿지된 바이시클릭 시스템과 관련하여 치환 원자의 배향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 각각의 측 상에 원자(H 이외의 원자)는 E(치환체가 탄소-탄소 이중결합의 양측에 있음) 형태이거나 Z(치환체가 동일한 면에 배열됨) 형태일 수 있다.
카르보시클릭 고리에 결합된 원자(H 이외의 원자)가 시스 또는 트랜스 형태일 수 있다. "시스" 형태에서, 치환체는 고리의 평면과 관련하여 동일한 측 상에 있으며, "트랜스" 형태에서, 치환체는 고리의 평면에 대해서 반대측 상에 있다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물은 "시스/트랜스"로 명명된다.
"R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어분자에 대한 형태를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이성질체-특이적 합성에 의해서 개별적 이성질체로서 제조되거나 이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 통상의 분리 기술에는 광학적 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 유리 염기의 염을 형성시키거나 (이어서, 분별 결정화 및 유리 염기의 재생), 광학적 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 산 형태의 염을 형성시키거나 (이어서, 분별 결정화 및 유리 산의 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민, 또는 알코올을 사용하여 이성질체 쌍의 이성질체 각각의 에스테르 또는 아미드를 형성시키거나 (이어서, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거), 다양한 공지 크로마토그래피 방법을 이용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분리함을 포함한다.
생물학적 검정 과정
본 발명의 화합물은 효소-억제 성질을 지닌다. 특히, 이들은 천연 효소 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장으로부터 혈액내로 이동하며, 혈액에서 안지오텐시노겐을 분해시켜, 데카펩티드 안지오텐신 I을 생성시키며, 이는 이어서 혈액, 폐, 신장 및 그 밖의 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해서 분해되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성시킨다. 옥타펩티드는 이의 수용체와 결합하여 동맥 혈관수축을 유발시킴으로써 직접적으로 그리고 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬 알도스테론을 유리시킴으로써 세포외 체액량의 증가를 수반하여 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 그러한 혈압 상승은 안지오텐신 II의 작용에 기인할 수 있다. 레닌의 효소적 활성 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과, 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 그러한 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 혈압 저하 효과의 직접적인 원인이다.
시험관내 레닌 억제제의 작용은 내부적으로 켄칭된 펩티드 기질의 형광의 증가를 측정하는 시험에 의해서 실험적으로 입증된다. 이러한 펩티드의 서열은 사람 안지오텐시노겐의 서열에 상응한다. 하기 시험 원안을 사용하였다. 모든 반응은 평탄 바닥의 백색 불투명 미세역가 플레이트에서 수행한다. 192 μL 검정 완충액 (50 mM BES, 150 mM NaCl, 0.25 mg/mL 소 혈청 알부민, pH7.0)중의 4μL 분취량의 400μM 레닌 기질(DABCYL­γ­Abu­Ile­His­Pro­Phe­His­Leu­Val­Ile­His­Thr­EDANS)을 10 μM 내지 1nM 최종 농도 범위의 다양한 농도의 DMSO중의 4μL의 시험화합물에 첨가하였다. 이어서, 검정 완충액중의 100μL의 트립신-활성화된 재조합 사람 레닌(0.2­2 nM의 최종 농도)을 첨가하고, 용액을 피펫팅함으로써 혼합한다. 495nm(340nm에서 여기)에서의 형광의 증가가 퍼킨-엘머 퓨젼 마이크로플레이트 리더(Perkin­Elmer Fusion microplate reader)를 사용함으로써 실온에서 60 내지 360분 동안 측정된다. 시간의 함수로서 형광 플롯의 선형 부분의 경사가 이어서 측정되며, 그러한 기울기는 비억제된 대조군에 대한 억제 백분율을 계산하는데 사용된다. 억제 백분율 값은 억제제 농도의 함수로서 플롯팅되며, IC50이 4개의 파라메터 방정식에 이러한 데이타를 적용시킴으로써 측정된다. IC50 은 억제제가 함유되지 않은 대조군에 비해서 50%까지 생성물 형성을 감소시키는 특정의 억제제의 농도로서 정의된다. 시험관내 시스템에서, 본 발명의 화합물은 약 5 x 10­5 M 내지 약 10­12M의 최소 농도에서 활성을 억제하는 것으로 나타나고 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 약 10­7M 내지 약 10­12M의 최소 농도로 활성을 억제하는 것으로 나타나고 있다(Wang G. T. et al. Anal. Biochem. 1993, 210, 351; Nakamura, N. et al. J. Biochem. (Tokyo) 1991, 109, 741; Murakami, K. et al. Anal Biochem. 1981, 110, 232).
사람 혈장중의 시험관내 레닌 억제제의 작용은 화합물의 존재하에 관찰된 혈장 레닌 활성(PRA) 수준의 감소에 의해서 실험적으로 입증된다. 인큐베이션 혼합물은 250 μL의 최종 용적으로 95.5 mM N,N­비스(2­히드록시에틸)­2­아미노에틸렌설폰산, pH 7.0, 8 mM EDTA, 0.1 mM 네오마이신 술페이트, 1 mg/mL 나트륨 아지드, 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드, 2% DMSO 및 EDTA로 안정화시킨 87.3%의 풀링된(pooled) 성별 혼합 사람 혈장의 최종 용적으로 함유한다. 낮은 PRA (1 ng/ml/hr 미만)의 혈장 배치(batch)의 경우에 약 2 pM의 재조합 사람 레닌을 첨가하여 3-4 ng/ml/hr의 PRA를 달성시켰다. 혈장 중의 내인성 안지오텐시노겐의 분해는 37℃에서 90분 동안 수행되며, 생성물 안지오텐신 I은 다이아소린 PRA 키트(DiaSorin PRA kit)를 사용한 경쟁 방사성면역검정에 의해서 측정된다. 2% DMSO를 함유하는 억제되지 않은 인큐베이션 및 2 μM의 이소발레릴­Phe­Nle­Sta­Ala­Sta­OH을 함유한 완전히 억제된 대조군을 억제제의 각각의 농도에 대한 백분율을 유도하고, 용량-반응 데이터를 4 개의 파라메터 모델로 적용시기 위해 사용하였고, 이로부터 50% 억제가 발생되는 억제제의 농도로 정의된 IC50 값을 측정하였다.
시험 화합물의 단일 경구 및 정맥내 투여에 후의 선택적 레닌 억제제의 심장 및 전신 혈액역학적 효능을 나트륨-고갈된 정상 혈압의 시노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey) 및 나트륨-고갈된 정상 혈압의 비글 개(beagle dog)에서 생체내 평가하였다. 동맥 혈압을 자유롭게 이동하며 의식 있는 동물에서 원격측정(telemetry)으로 모니터링하였다.
시노몰거스 원숭이: 체중 2.5 내지 3.5kg의 6마리의 웅성 나이브(naive) 시노몰거스 원숭이를 연구에 사용하였다. 실험 4 주 전에, 원숭이를 케타민 히드로클로라이드 (15 mg/kg, i.m.) 및 크실라진 히드로클로라이드 (0.7 mg/kg, i.m.)로 마취시키고, 복강내로 트랜스미터(transmitter)(Model #TL11M2­D70­PCT, Data Sciences, St. Paul, MN)를 삽입시켰다. 압력 카테테르를 대퇴 동맥을 통해서 하복부 대동맥내로 삽입하였다. 이가 납을 납 II 형태로 넣었다. 동물을 항온(19­25℃), 습도 (>40%) 및 밝기 (12 h 빛 및 암실 사이클))하에 가두고, 매일 1회 음식물을 공급하고, 물은 자유롭게 공급하였다. 실험 7일 전에 동물을 저 나트륨 식이요법(0.026%, Expanded Primate Diet 829552 MP­VENaCl (P), Special Diet Services, Ltd., UK)에 가하여 나트륨을 고갈시키고, 푸로세미드(3 mg/kg, 근육내 i.m., Aventis Pharmaceuticals)를 시험 화합물 투여전 ­40 h 및 ­16 h에 투여하였다.
경구 투여의 경우에, 레닌 억제제를 유아 공급 튜브에 의해서 10 및 30mg/kg(5mL/kg)의 용량 수준으로 0.5% 메틸 셀룰로오즈에 제형화하였다. 정맥내 전달의 경우에, 실라스틱 카테테르를 대퇴부 정맥을 통해서 후대정맥(posterior vena cava)내로 삽입시켰다. 카테테르를 연결 시스템(tether system) 및 회전이음 조인트(swivel joint)을 통해서 전달 펌프에 결합시켰다. 시험 화합물 (0.1 내지 10 mg/kg의 용량 수준, 5% 덱스트로스에서 제형화됨)을 연속 주입(1.67 mL:/kg/h) 또는 일시 주입(2분 동안 3.33 mL/kg)에 의해서 투여하였다.
동맥 혈압 (심장 수축, 심장 이완 및 평균) 및 체온을 Dataquest™ A.R.T. (Advanced Research Technology) 소프트웨어를 사용하여 각각 500Hz 및 50 Hz에서 연속적으로 기록하였다. 심박수는 위상적 혈압 추적(phasic blood pressure tracing)에 의해서 유도되었다. 기록 기간 동안, 원숭이를 스트레스에 기인한 혈압 변화를 피하기 위해서 사람이 없는 별로의 룸(room)에 유지시켰다. 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 나타냈다. 비히클 그룹과 비교한 용량 및 시간 인자를 고려하면서 혈압에 대한 레닌 억제제의 효과를 ANOVA에 의해서 검정하였다.
비글 개: 체중 9 내지 11kg의 비-나이브(non-naive) 비글 개(성별로 2 마리씩)를 연구에 사용하였다. 각각의 동물에 원격 트랜스미터(Data sciences)를 피하 삽입시키고, 혈압 카테테르를 좌측 대퇴부 동맥에 삽입시켰다. 심전도 유도계를 또한 적절한 해부학적 부위에 피하 삽입하였다. 동물을 항온 및 조명 조건하에 가두고, 하루에 한번 먹이를 공급하고, 물은 자유롭게 공급하였다. 실험 10일 전에 저-나트륨 식이요법(<4 meq/day, Hill's Pet Products로부터의 병에 든 프레스크립션 다이어트 케닌 h/d(canned Prescription Diet canine h/d) 및 Bio­Serv Inc., Frenchtown, NJ로부터의 무수 펠릿의 조합)에 이들을 적용시켜 나트륨 고갈된 상태를 유도하고, 푸로세미드 (3 mg/kg i.m.; Aventis Pharmaceuticals)를 시험 화합물 투여 ­40 및 ­16 h 전에 투여하였다.
레닌 억제제를 30 mg/kg (0.5% 메틸셀룰로오즈 중에 제형화된 4 mL/kg)의 용량 수준으로 밤새 굶주린 동물에게 입위관(orogastric gavage)에 의해서 경구 투여하였다. 투여 4 시간 후에 음식물을 공급하였다. 일부 실험에서 레닌 억제제는 1, 3 및 6 mg/kg (무균 염수 중에 제형화된 2, 6 및 20 mg/mL)의 증가된 용량으로 일시주입 i.v.에 의해서 투여되었다. 심혈관 파라메터를 적어도 투여 80분 전 및 투여 3 시간 후에 연속적으로 수집한 다음, 투여 후 5 시간 동안 매 10분 마다 및 16 시간 동안 매 30분 마다 수집하였다. DSI(Data Sciences International)로부터의 Dataquest™ ART (version 2.2) 소프트웨어 패키지를 사용하여 원격 심혈관 데이터를 수집하였다.
레닌 억제제의 효능을 사람 레닌 및 사람 안지오텐시노겐을 발현하도록 조작된 이중 형질전환(transgenic) 래트에서 생체내 평가하였다(Bohlender J, Fukamizu A, Lippoldt A, Nomura T, Dietz R, Menard J, Murakami K, Luft FC, Ganten D. High human renin hypertension in transgenic rats. Hypertension 1997, 29, 428­434).
실험을 주령 6주의 이중 형질전환 래트(double transgenic rat: dTGR)에서 수행하였다. 모델은 앞서 상세히 기재되어 있다. 요약하면, 형질전환 동물을 생성시키는데 사용된 사람 레닌 구성물은 3.0kB의 5'-프로모터 영역 및 1.2kB의 3' 추가 서열과 함께 전체 게놈성 사람 레닌 유전자(10 엑손 및 9 인트론)을 지녔다. 사람 안지오텐시노겐 구성물은 1.3kB의 5'-플랭킹 서열 및 2.4kB의 3'-플랭킹 서열과 함께 전체 사람 안지오텐시노겐 유전자(5 엑손 및 4 인트론)을 지녔다. 래트는 RCC Ltd(Fuellinsdorf, Switzerland)로부터 구매하였다. 방사성 원격 트랜스미터를 주령 4 주에 수술로 이식하였다. 원격 시스템은 심장수축, 평균, 심장이완 동맥 혈압(각각 SAP, MAP, DAP) 및 맥박수(HR)의 24 시간 기록을 제공하였다. 42 일째부터, 동물을 원격 우리(cage)에 옮겼다. 24 시간 원격 리딩(reading)을 얻었다. 래트에게 이어서 4 연속 4일(43-46일)에 경구 투여하였다. 래트를 연속적으로 모니터링하고 표준 0.3%-나트륨 래트 먹이 및 식수를 자유롭게 허용하였다.
본 발명의 화합물은 아스파르트산 프로테아제 생성물의 수준을 감소시키는 것이 질환 상태를 치료하거나 감염증을 치료하는데 효과적인 질병 또는 질환을 완화 또는 치료하는데 유용하며, 상기 감염증에서 감염제는 아스파르트산 프로테아제의 활성에 좌우되는 감염증을 의미한다. 고혈압에서, 상승된 수준의 안지오텐신 I, 즉, 안지오텐시노겐의 레닌 촉매화된 분해 생성물이 존재한다. 상승된 수준의 β 아밀로이드, 즉, 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 BACE 활성 생성물은 알쯔하이머 질환 환자의 뇌에 존재하는 아밀로이드 플라크에 대한 원인인 것으로 사료된다. 바이러스 HIV 및 HTLV는 바이러스 성숙에 대해서 이들의 각각의 아스파르트산 프로테아제에 좌우된다. 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)은 플라스멥신 I 및 II(plasmepsins I and II)를 이용하여 헤모글로빈을 분해시킨다.
본 발명의 화합물은 레닌 생성물의 수준을 감소시키는 것이 질환 상태를 치료하는데 효과적인 질병 또는 질환을 완화 또는 치료하는데 유용하다. 고혈압에서, 상승된 수준의 안지오텐신 I, 즉 안지오텐시노겐의 레닌 촉매화된 분해 생성물이 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 고혈압, 울혈성 심부전증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 당뇨병으로부터 유래된 복합증, 예컨대, 신장병증(nephropathy), 혈관병증, 및 신경병증, 관상 혈관의 질환, 단백뇨증, 알부민뇨증, 수술후 고혈압, 대사성 증후군, 비만, 성혈술 후 재협착, 안내 혈압상승, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론혈증, 불안 상태 및 인식 장애를 치료하는데 사용될 수 있다(Fisher N.D.; Hollenberg N. K. Expert Opin. Investig. Drugs. 2001, 10, 417­26).
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과는 별도로 또는 이에 추가로 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그러한 화합물의 프로드러그 또는 약제학적 활성 대사물 및 이에 대한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 아스파르트산 프로테아제 억제제이다. 상기 조성물은 약 5,000nM 내지 약 0.001nM의 아스파르트산 프로테아제; 바람직하게는 약 50nM 내지 약 0.001nM; 더욱 바람직하게는 약 5nM 내지 약 0.01nM의 아스파르트산 프로테아제에 대한 평균 억제상수(IC50)를 지니는 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 혈압을 강하시킨다. 화합물 I-1 내지 I-559는 약 5,000nM 내지 약 0.001nM의 레닌에 대한 IC50을 지닌다. 많은 이들 화합물은 약 50nM 내지 약 0.001nM의 IC50을 지니며; 다른 화합물은 약 5nM 내지 약 0.001nM의 IC50을 지닌다.
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 염 또는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하여, 그러한 대상에게서 아스파르트산 프로테아제 매개된 질병을 치료 또는 완화시키는 치료 방법을 포함한다.
투여 방법은 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료과정 동안 상이한 시간에 또는 조합형으로 동시에 투여함을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료 섭생을 포함한다.
"프로드러그"는 본 발명의 화합물(또는 이의 염)의 효과적인 유도체의 약제학적으로 허용되는 형태를 의미하며, 여기서, 프로드러그는 1) 본 발명의 화합물로 생체내 전환되는 상대적으로 활성인 전구체; 2) 본 발명의 화합물로 생체내에서 전환되는 상대적으로 불활성인 전구체; 또는 3) 생체내 이용가능하게 된 후에(즉, 대사물로서) 치료학적 활성에 기여하는 화합물의 상대적으로 덜 활성인 성분일 수 있다. 참조["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985].
"대사물"은 본 발명의 화합물(도는 이의 염)의 대사성 유도체의 약제학적으로 허용되는 형태를 의미하며, 그러한 유도체는 생체내에서 이용가능하게 된 후에 치료학적 활성에 기여하는 활성 화합물이다.
"유효량"은 대상 내에서 요구된 생물학적 반응을 유도하는 활성 화합물의 양을 의미한다. 그러한 반응은 치료되는 질환 또는 질병 증상의 완화를 포함한다. 그러한 치료방법에서 본 발명의 화합물의 유효량은 약 10 mg/kg/day 내지 약 0.01 mg/kg/day이다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게서 아스파르트산 프로테아제 매개된 만성 질병 또는 질환 또는 감염증을 치료 또는 완화시키는 조성물을 제조하는 본 발명의 화합물의 용도를 포함하며, 그러한 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 임의의 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 조성물을 제형하는데 사용되는 충분한 순도 및 품질을 지니며 동물 또는 사람에게 적절히 투여되는 경우에 부작용을 유발하지 않는 화합물 및 조성물을 의미한다.
"아스파르트산 프로테아제 매재된 질병 또는 질환"은 아스파르트산 프로테아제의 상승된 발현 또는 과발현과 연관된 질환 또는 질병 및 그러한 질환을 수반하는 상태를 포함한다.
본 발명의 구체예는 병합 치료법(참조: USP 5821232, USP 6716875, USP 5663188, or Fossa, A. A.; DePasquale, M. J.; Ringer, L. J.; Winslow, R. L. "Synergistic effect on reduction in blood pressure with coadministration of a renin inhibitor or an angiotensin­converting enzyme inhibitor with an angiotensin II receptor antagonist" Drug Development Research 1994, 33(4), 422­8)으로 화학식 I의 레닌 억제 화합물 또는 이의 조성물을 α-차단제, β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 나트륨노배설촉진제, 염분배설이뇨제(saluretic), 중추 작용성 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 알도스테론 합성효소 억제제, 알도스테론-수용체 길항제, 또는 엔도텔린 수용체 길항제를 포함한 고혈압 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여함을 포함한다.
α-차단제는 독사조신, 프라조신, 탐술로신(tamsulosin) 및 테라조신을 포함한다.
병합 치료를 위한 β-차단제는 아테놀롤, 비소프롤, 메토프롤, 아세투톨롤(acetutolol), 에스몰롤(esmolol), 셀리프롤롤(celiprolol), 텔리프롤롤(taliprolol), 아세부톨롤(acebutolol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파놀롤(propanol), 부프라놀롤(bupranolol), 펜부톨롤(penbutolol), 메핀돌롤(mepindolol), 카르테올롤(carteolol), 나돌롤(nadolol), 카르베딜롤(carvedilol), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
칼슘 채널 차단제는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP를 포함한다. 바람직한 DHP는 암로디핀(amlodipine), 펠로디핀(felodipine), 리오시딘(ryosidine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니굴피딘(nigulpidine), 닐루디핀(niludipine), 니모디핀(nimodiphine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 및 니발디핀(nivaldipine), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 비­DHP는 플루나리진(flunarizine), 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 아니파밀(anipamil), 티아파밀(tiapamil), 및 베람피밀(verampimil), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이뇨제는 예를 들어, 아밀로리드(amiloride), 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드, 및 클로로탈리돈으로부터 선택된 티아지드 유도체이다.
중추 작용성 항고혈압제는 클로니딘(clonidine), 구아나벤즈(guanabenz), 구안파신(guanfacine) 및 메틸도파를 포함한다.
ACE 억제제는 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 베나자프릴라트(benazaprilat), 캡토프릴(captopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시피릴(moexipiril), 모벨토프릴(moveltopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 스피라프릴(spirapril), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 및 조페노프릴(zofenopril)을 포함한다. 바람직한 ACE 억제제는 베나제프릴, 에날프릴, 리시노프릴 및 라미프릴이다.
이중 ACE/NEP 억제제는 예를 들어, 오마파트릴라트(omapatrilat), 파시도트릴(fasidotril), 및 파시도트릴라트(fasidotrilat)이다.
바람직한 ARB는 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄(olmesartan), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 및 발사르탄(valsartan)을 포함한다.
바람직한 알도스테론 합성효소 억제제는 아나스트로졸(anastrozole), 파드로졸(fadrozole), 및 이그제메스탄(exemestane)이다.
바람직한 알도스테론-수용체 길항제는 스피로놀락톤(spironolactone) 및 에플레레논(eplerenone)이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는 예를 들어, 보센탄(bosentan), 엔라센탄(enrasentan), 아트라센탄(atrasentan), 다루센탄(darusentan), 시탁스센탄(sitaxsentan), 및 테조센탄(tezosentan), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 구체예는 병합 치료법으로 화학식 I의 HIV 프로테아제 억제 화합물을 역전사효소 억제제, 비-누클레오시드 역전사효소 억제제, 그 밖의 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 부착 및 융합 억제제, 안티센스 드러그, 및 면역 자극제를 포함한 AIDS의 치료용의 하나 이상의 추가 제제와 함께 투여함을 포함한다.
바람직한 역전사효소 억제제는 지도부딘, 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비르(abacavir), 테노포비르(tenofovir), 및 엠트리시타빈(and emtricitabine)이다.
바람직한 비-누클레오시드 역전사효소 억제제는 네비라핀(nevirapine), 델라비리딘(delaviridine), 및 에파비렌즈(efavirenz)이다.
바람직한 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 및 포삼프레나비르(fosamprenavir)이다.
바람직한 HIV 인테그라제 억제제는 L­870, 810 및 S­1360이다.
바람직한 부착 및 융합 억제제는 엔푸비르티드(enfuvirtide)이다.
본 발명의 구체예는 병합 치료법으로 화학식 I의 β-세크레타아제 억제 화합물 또는 이의 조성물을, 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 및 메만틴(memantine)을 포함한 알쯔하이머 질환 치료용의 하나 이상의 추가 제제와 함께 투여함을 포함한다.
본 발명의 구체예는 병합 치료법으로 화학식 I의 플라스멥신 억제 화합물 또는 이의 조성물을, 아르테미시닌(artemisinin), 클로로퀸, 할로판트린(halofantrine), 히드록시클로로퀸, 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 피리메타민(pyrimethamine), 퀴닌, 및 설파독신(sulfadoxine)을 포함한 말라리아 치료용의 하나 이상의 추가 제제와 함께 투여함을 포함한다.
병합 치료법은 본 발명의 화합물과 상기 그 밖의 제제의 동시 투여, 본 발명의 화합물과 그 밖의 제제의 연속 투여, 본 발명의 화합물 및 그 밖의 제제를 함유하는 조성물의 투여, 또는 본 발명의 화합물 및 그 밖의 제제를 함유하는 별도의 조성물의 동시 투여를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 임의의 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함을 포함하는 조성물 제조방법; 및 통상의 약제 기술을 포함하는 상기 방법으로부터 생성되는 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 눈, 경구, 비내, 경피, 가리개가 있거나 없는 국소, 정맥내(일시주입 및 주입 모두), 및 주사(복강내, 피하, 근육내, 종양내, 또는 비경구)를 포함한다. 조성물은 눈, 경구, 비내, 설하, 비경구, 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 주입(insufflation)에 의한 투여 용의 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 리포좀, 이온 교환 수지, 무균 안구용 용액, 또는 안구용 전달 장치(예컨대, 즉각적인 방출, 시간 조절된 방출 또는 지연된 방출을 용이하게 하는 콘택트 렌즈 등), 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자동-주사기 장치, 또는 좌제와 같은 용량 단위로 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 고체 형태, 예컨대, 환제, 정제, 캐플릿(즉방형, 시간 조절된 방출 및 지연된 방출 제형을 각각 포함), 과립 및 분말; 및 액체 형태, 예컨대, 시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액을 포함한다. 눈 투여에 유용한 형태는 무균 용액 또는 눈 전달 장치를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 무균 용액, 에멀션 및 현탁액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 주 일회 또는 월 일회 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포(depot) 제제(예, 데카노에이트 염) 또는 안구 투여용의 용액을 제공하도록 조절될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 용량형은 치료학적 효과를 제공하는데 필요한 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유한다. 조성물은 약 5,000mg 내지 약 0.5mg(바람직하게는, 약 1,000mg 내지 약 0.5mg)의 본 발명의 화합물 또는 이의 염 형태를 함유할 수 있으며, 선택된 투여방식에 적합한 어떠한 형태로 구성될 수 있다. 조성물은 일일 약 1 내지 약 5 회 투여될 수 있다. 일일 투여 또는 주기적 투여가 이용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는, 예를 들어, 500 내지 0.5mg의 활성 화합물을 함유하는 정체 또는 캡슐의 형태이다. 용량은 치료되는 특정의 환자(예, 연령, 체중, 식사, 및 투여 시간), 치료되는 상태의 중증도, 사용되는 화합물, 투여 방식, 및 제제의 강도에 따라 다양할 것이다.
경구 조성물은 바람직하게는 균일한 조성물로서 제형화되며, 활성성분은 혼합물 전체에 고르게 분산되며, 그러한 혼합물은 동일한 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 용량 단위로 용이하게 분할될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 하나 이상의 임의의 약제학적 담체(예컨대, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 유동화제, 결합제, 및 붕해제), 하나 이상의 임의의 불활성의 약제학적 부형제(예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제, 및 시럽), 하나 이상의 임의의 통상의 정제화 성분(예컨대, 옥수수 전분, 락토오즈, 수크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 디칼슘 포스페이트, 및 다양한 검(gum)중 어떠한 검), 및 임의의 희석제(예컨대, 물)과 함께 혼합시킴으로써 제조된다.
결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당(예, 글루코스, 및 베타-락토오즈), 옥수수 감미제 및 천연 및 합성 검(예, 아카시아 및 트라가칸트)를 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 한천 및 벤토나이트를 포함한다.
정제 및 캡슐은 유리한 경구 용량단위형이다. 정제는 표준 기술을 이용함으로써 당 코팅되거나 필름 코팅될 수 있다. 정제는 또한 코팅되거나 달리 복합되어 지연된 조절 방출 치료 효과를 제공할 수 있다. 용량형은 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 여기서, 외부 성분은 내부 성분에 대해 엔벨로프 형태이다. 두 성분은 또한 층에 의해서 분리될 수 있으며, 그러한 층은 위에서의 붕해에 내성이며(예컨대, 장용층), 내부 성분이 온전하게 십이지장내로 통과되게 하거나, 상기 두 성분은 방출을 지연 또는 지속시키는 층에 의해서 분리될 수 있다. 다양한 장용 및 비-장용층 또는 코팅 물질(예컨대, 폴리머성 산, 셀락(shellac), 아세틸 알코올, 및 셀룰로오즈 아세테이트 또는 이의 조합물)이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 서방형 조성물을 통해서 투여될 수 있으며, 여기서, 조성물은 본 발명의 화합물 및 생분해성 서방형 담체(예, 중합체성 담체) 또는 약제학적으로 허용되는 비-생분해성 서방형 담체(예, 이온 교환 담체)를 포함한다.
생분해성 및 비-생분해성 서방형 담체는 본 기술분야에 공지되어 있다. 생분해성 담체는 활성제(들)을 보유하며 적합한 환경(예, 수성, 산성, 및 염기성 등)에서 서서히 분해/용해되어 제제를 방출시키는 입자 또는 매트릭스를 형성시키는데 사용된다. 그러한 입자는 체액중에 분해/용해되어 체액에 활성 화합물(들)을 방출시킨다. 입자는 바람직하게는 나노입자(예, 직경 약 1 내지 500nm, 바람직하게는 약 50 내지 200nm 범위, 가장 바람직하게는 약 100nm)이다. 서방형 조성물을 제조하는 과정에서, 서방형 담체 및 본 발명의 화합물은 우선 유기 용매에 용해 또는 분산된다. 생성되는 혼합물을 임의의 표면-활성제(들)을 함유하는 수용액내로 첨가하여 에멀션을 생성시킨다. 유기 용매를 이어서 에멀션으로부터 증발시켜 서방형 담체 및 본 발명의 화합물을 함유하는 입자의 콜로이드성 현탁액을 생성시킨다.
화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 또는 주입용으로 액체 형태, 예컨대, 수용액, 적합하게는 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 식용 오일, 예컨대, 면화씨유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩유 등을 함유한 향미된 에멀션, 또는 엘릭시르 또는 유사한 약제학적 비히클로 혼입될 수 있다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예컨대, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐-피롤리돈, 및 젤라틴을 포함한다. 적합하게 향미된 현탁 또는 분산제중의 액체 형태는 또한 합성 및 천연 검을 포함할 수 있다. 비경구 투여의 경우에 무균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 적합한 보존제를 일반적으로 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 바람직한 경우에 사용된다.
화합물은 주사에 의해서 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 제형은 적절한 불활성 액체 담체중에 용해되거나 이와 혼합된 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 허용되는 액체 담체는 일반적으로 용해도 또는 보존을 보조하는 수성 용매 및 그 밖의 임의의 성분을 포함한다. 그러한 수성 용매는 무균의 물, 링거 용액(Ringer's solution), 또는 등장성 염수 용액을 포함한다. 그 밖의 임의의 성분은 식물성 오일(예컨대, 땅콩유, 면화씨유, 및 참기름) 및 유기 용매(예컨대, 솔케탈, 글리세롤, 및 포르밀)을 포함한다. 무균의 비휘발성 오일이 용매로서 또는 현탁제로서 사용될 수 있다. 비경구 제형은 활성 성분을 액체 담체에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조되어, 최종 용량 단위는 0.005 내지 10중량%의 활성 성분을 함유한다. 그 밖의 첨가제는 보존제, 등장화제, 가용화제, 안정화제 및 진통제를 포함한다. 주사 가능한 현탁제가 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에 적절한 액체 담체, 및 현탁제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클을 사용함으로써 비내 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 국소 경피 비히클 또는 경피 패치를 사용함으로써 국소 투여될 수 있다.
눈 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 안과용 조성물의 형태이다. 안과용 조성물은 바람직하게는 눈-점적 제형으로서 제형되며 적절한 용기, 예를 들어, 적합한 피펫을 갖춘 점적기에 충전되어 눈에 투여하기에 용이하게 한다. 바람직하게는, 조성물은 정제수를 사용함으로써 무균성이며 수성 기재 조성물이다. 본 발명의 화합물에 추가로, 안과용 조성물은 a) 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; b) 전형적으로는 약 0.05 내지 약 5.0%(wt/vol) 범위의 농도 n으로농후화제, 예컨대, 셀룰로우즈, 셀룰로우즈 유도체, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머, 및 폴리비닐 피롤리돈; c) (질소를 함유하며 임의로 유리산소 흡수제, 예컨대, Fe를 포함하는 용기 중에 조성물을 저장하기 위한 또 다른 성분으로서 또는 그에 추가로), 약 0.00005 내지 약 0.1%(wt/vol) 농도의 항산화제, 예컨대, 부틸화된 히드록시아니솔, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔; d) 약 0.01 내지 0.5%(wt/vol) 농도의 에탄올; 및 e) 그 밖의 부형제, 예컨대, 등장성 제제, 완충액, 보존제, 및/또는 pH-조절제중 하나 이상을 함유할 수 있다. 안과용 조성물의 pH는 바람직하게는 4 내지 8의 범위 내에 있다.
제조 방법
이하의 설명에서, R1, R2, R3, X, Y, A, Q, R4, L, R5, R6, R7, R8, L, G, R9, 및 R10은 화학식 I의 화합물에 대한 상기된 바와 같이 정의되며, E는 화학식 III의 화합물에 대한 상기된 바와 같이 정의된다. 이하 기재된 화학식 I의 합성 중간체 및 최종 생성물이 반응성 작용기, 예를 들어, 요구된 반응에 간섭할 수 있는 아미노, 히드록실, 티올 및 카르복실산기를 포함하는 경우에, 보호된 형태의 중간체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호기의 선택, 도입 및 후속된 제거 방법은 본 기술분야에 전문가에게는 공지되어 있다. 문헌[T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999].
화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 중간체를 화학식 V의 아민 중간체와 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00238
상기 식에서,
화학식 IV중의 Z1은 이탈기, 예컨대, 할라이드, 알칸술포네이트, 할로알칸술포네이트, 아릴술포네이트, 아릴옥사이드, 헤테로아릴옥사이드, 아졸, 아졸륨 염, 또는 알콕사이드이다.
대안적으로는, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 Z1이 이탈기, 예컨대, 할라이드, 알칸술포네이트, 아릴술포네이트, 아릴옥사이드, 아졸, 아졸륨 염, 또는 알콕사이드인 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00239
상기 식에서,
화학식 VI중의 H 원자는 A의 일부인 질소원자에 결합된다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 다른 화학식 I의 화합물 및 보호된 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112007033854633-PCT00240
예를 들어, 브로모페닐, 요오도페닐 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시페닐 기가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 이용함으로써 비페닐로 전환되거나, 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling)을 이용함으로써 알키닐벤젠으로 전환되거나, 스틸리 커플링(Stille coupling)을 이용함으로써 알릴벤젠으로 전환되거나, CuCN을 이용함으로써 시아노벤젠으로 전환되거나, 메탄올의 존재하에 팔라듐 촉매화된 카르보닐화를 이용함으로써 메톡시카르보닐벤젠으로 전환될 수 있다. 또 다른 예는 탈수 및 이에 이어지는 수소화에 의하거나 라니니켈을 사용한 탈산소화에 의한 일단계로 R3 = OH인 화학식 I의 화합물이 R3 = H인 유사 화합물로 전환되는 것이다. 또 다른 예는 Q = Q11인 화학식 I의 화합물이 Q = Q10인 화학식 I의 화합물로 탈산소화되는 것이다. 또 다른 예는 R2 = OH 및 R3 = H 인 화학식 I의 화합물을 산의 존재하에 알코올과 반응시켜 R2가 에테르 연결을 통해서 결합된 기인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것이다.
Z1 = 염소이고 Q가 Q1, Q6 또는 Q8이며 이러한 Q가 A의 일부인 탄소원자에 결합되는 화학식 IV의 중간체는 중간체 VIII로부터, 예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00241
Q가 Q9 또는 Q11 또는 Q12이고, Q가 A의 일부인 질소원자에 결합되며, Z1가 메톡시인 화학식 IV의 중간체는 중간체 VI로부터 각각 3,4­디메톡시­3­시클로부탄­1,2­디온, 3,4­디메톡시­1,2,5­티아디아졸­1­옥사이드 및 3,4­디메톡시­1,2,5­티아디아졸­1,1­디옥사이드와 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00242
Q가 Q1이고, Q1이 A의 일부인 질소원자에 결합되며, Z1이 염소, 1­이미다졸릴, 또는 p­니트로페녹시인 화학식 IV의 중간체는 H가 A의 일부인 질소원자에 결합되는 화학식 VI의 중간체로부터 각각 포스겐, 1,1'­카르보닐디이미다졸, 또는 p­니트로페닐 클로로포르메이트과 반응시킴으로써 제조된다.
H가 A의 일부인 질소원자에 결합되는 화학식 VI의 중간체는 화학식 IX의 중간체로부터 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00243
상기 식에서,
E는 본 기술 분야에 공지된 카르바메이트, 아미드, 및 술폰아미드 보호기을 포함한 아민 보호기이다(T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999).
R3 = OH인 화학식 IX의 중간체는 화학식 X의 중간체로부터 M이 예를 들어 Li, MgCl, MgBr, 또는 MgI인 화학식 R2M의 유기금속 시약을 X의 카르보닐기에 첨가함으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00244
R3 = H 및 R2가 에테르 연결에 의해서 결합된 기인 화학식 IX의 중간체는 화학식 XI의 중간체로부터 염기성 조건하에 알킬화제와 반응시키거나 산성 조건하에 화학식 R2OH의 알코올과 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00245
화학식 XI의 중간체는 화학식 X의 중간체를 환원시키거나,
Figure 112007033854633-PCT00246
M이, 예를 들어, Li, MgCl, MgBr, 또는 MgI인 화학식 XII의 유기금속 시약을 화학식 XIII의 알데하이드에 첨가함으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00247
화학식 X의 중간체는 화학식 XII의 유기금속 시약을 Z2가 알콕사이드, 디알킬아미노기, 또는 알콕시알킬아미노기인 화학식 XIV의 카르복실산 유도체에 첨가함으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00248
화학식 XII의 유기금속 시약은 할로겐-리튬 교환, 오르토-리튬화 및 할라이드 R1X­Hal를 마그네슘 또는 리튬 금속으로 처리함을 포함하는 공지된 방법에 의해서 제조된다.
화학식 X의 중간체는 또한 화학식 XI의 중간체를 산화시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00249
임의로 보호된 화학식 I의 화합물은 화학식 XV의 화합물로부터 유기금속 R2M을 첨가함으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00250
Q가 Q1이며 Q1이 A의 일부인 탄소원자에 결합되는 화학식 XV의 중간체는 펩티드 형성 시약을 사용하여 화학식 XVI의 중간체와 화학식 V의 아민 중간체를 커플링시키거나 산 클로라이드로서 XVI를 활성화시킴으로써 제조된다.
Figure 112007033854633-PCT00251
Q = Q1, Q3, Q6, Q7 및 Q8인 화학식 XVI의 중간체는 화학식 XVII의 시클릭 무수물로부터 화학식 R1XM의 유기금속 시약과 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00252
R2가 에테르 연결을 통해서 결합된 기인 임의로 보호된 화학식 I의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물로부터 산성 조건하에서 R2가 산소원자에서 종결되는 R2의 서브셋으로부터 선택되는 화학식 XIX의 알코올 R2H와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112007033854633-PCT00253
알코올 중간체 XVIII은 케톤 중간체 XV의 환원에 의해서 제조된다.
Figure 112007033854633-PCT00254
L이 C2 알킬 사슬인 화학식 V 및 VII의 중간체는 천연 및 비천연 α-아미노산으로부터 및 그 밖의 방법에 의해서 제조된다(Lucet, D.; Le Gall, T.; Mioskowski, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2580­2617). 유사하게, L이 C3 또는 C4 알킬 사슬인 화학식 V 및 VII의 중간체는 각각 β- 및 γ-아미노산으로부터 제조된다.
R3이 H이고, R2가 탄소원자를 통해서 결합된 기인 화학식 IX의 중간체는 R3 이 OH이고 R2가 탄소원자를 통해서 결합된 기인 화학식 IX의 중간체로부터 물을 제거하고 수소화시키거나, 예를 들어, 라니 니켈을 사용하여 직접 탈히드록실화시킴으로써 제조된다:
Figure 112007033854633-PCT00255
R1 이 알콕시옥시페닐, 시클로알콕시페닐, 시클로알킬알콕시페닐, 또는 아릴알콕시기인 화학식 I의 화합물은 또한 R1이 히드록시페닐기인 화학식 I의 다른 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112007033854633-PCT00256
본 발명이 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 이로써 제한하고자 하는 것이 아닌 실시예를 참조로 추가로 정의되고 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 상기 일반적인 합성 도식에 따라서 제조될 수 있으며, 이하 기재되는 실시예에 예시되어 있다. 도식 및 실시예에서 사용된 다양한 출발 물질을 제조하는 방법은 본 기술 분야의 전문가에게는 자명하다.
이하의 약어는 명시된 의미를 지닌다:
Figure 112007033854633-PCT00257
Figure 112007033854633-PCT00258
Figure 112007033854633-PCT00259
정제방법
제조 HPLC는 길슨 215 시스템(Gilson 215 system)상에서 작동되는 0.01% TFA 함유 물/아세토니트릴 구배로 용리된 C-18 컬럼상의 제조 역상 HPLC를 나타낸다.
분석 방법
LC­MS (3 min)
컬럼: 크로몰리스 스피드로드(Chromolith SpeedRod), RP­18e, 50 x 4.6 mm; 이동상 : A: 0.01%TFA/물, B: 0.01%TFA/CH3CN; 유속: 1 mL/min; 구배:
Figure 112007033854633-PCT00260
LC­MS (16 min)
컬럼: 크로폴리스 스피드로드(Chromolith SpeedRod), RP­18e, 50 x 4.6 mm; 이동상: A: 0.01%TFA/물, B: 0.01%TFA/CH3CN; 유속: 1 mL/min; 구배:
Figure 112007033854633-PCT00261
Figure 112007033854633-PCT00262
키랄 HPLC
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD­H, 0.46cm x 25cm
용매 A: 헥산중의 0.025% 디에틸아민
용매 B: 이소프로판올
유속: 1mL/min.
40 분 작동
구배:
Figure 112007033854633-PCT00263
실시예 1
( R )­ 3 차­부틸 3­(( R )­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트
Figure 112007033854633-PCT00264
단계 1. (R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트
(R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­카르복실산 (25 g, 0.11 mol, 1.0 equiv), N,O­디메틸히드록실아민 히드로클로라이드, (10.5 g, 0.14 mol, 1.25 equiv) 및 EDC.HCl (26.3 g, 0.14 mol, 1.25 equiv) 및 디이소프로필에틸아민 (48 mL, 0.28 mol, 2.5 equiv)을 400ml (400 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% aq HCl (2 X 150mL), NaHCO3 (150mL) 포화수용액, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축시켜(R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)­피페리딘­1­카르복실레이트 (24.42g, 82%)를 투명한 오일로서 수득하였다. LC­MS (3 min) t R = 1.41 min, m/z 295 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) δ 4.19­4.00 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.71­1.52 (m, 2H), 1.51­1.33 (m, 10H). 키랄 HPLC는 100% 순도를 나타냈다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. (R)­3차­부틸 3­벤조일피페리딘­1­카르복실레이트
(R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (13.6g, 50 mmol)를 무수 THF (200 mL)에 용해시키고, ­10℃ (얼음/MeOH 욕) 로 냉각시켰다. THF중의 페닐마그네슘 브로마이드 용액(100 mL의 1.0 M, 100 mmol, 2 equiv)을 서서히 첨가하였다. 15 분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. LC­MS에서는 반응이 완결됨을 나타냈다. 5% Aq HCl (100 mL)르 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 분리 후에, 수성 층을 에테르 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 (150 mL) 포화수용액, 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축시켜 미정제 (R)­3차­부틸 3­벤조일피페리딘­1­카르복실레이트 (16.45g, 110%)를 투명한 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC­MS (3 min) tR = 1.91 min, m/z 302 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 4.28 (br d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.38 (t, 1H), 2.92 (br t, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.79­1.45 (m, 3H) 1.42 (s, 9H). 키랄 HPLC는 100% 순도를 나타냈다.
단계 3. (R)­3차­부틸 3­((R)­히드록시(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트
(R)­3차­부틸 3­벤조일피페리딘­1­카르복실레이트 (10.3 g, 35.64 mmol) 무수 톨루엔 (120 mL)의 용액을 ­78℃로 냉각시키고 (R)­2­메틸­CBS­옥사조보롤리딘(톨루엔중의 1.0M, 17.8 mL, 17.8 mmol, 0.5 equiv)을 서서히 첨가하였다. 5 분 후에, 케테콜보란(11.4 mL, 107 mmol, 3 equiv)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉동기(약 14.2℃)로 옮기고 밤새 방치하였다. LC­MS (16 min)에서는 9:1 비의 R 대 S 이성질체를 나타냈다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 적가하여 반응을 켄칭시켰다.. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 5% aq NaOH (2 x 150 mL), 물 (150 mL), 5% aq HCl (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축 후에, 미정제 생성물을 헥산중의 4 내지 35% EtOAc구배로 용리시키는 120g 실리카겔 컬럼상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르 헥산 혼합물로부터 재결정하여 (R)­3차­부틸 3­((R)­히드록시(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (4.45 g, 43%)를 R/S 이성질체 23.5:1 비의 백색 고형물으로 수득하였다. LC­MS (3 min) tR = 1.70 min; LC­MS (3 min) tR = 10.62 min, m/z 314 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (m, 5H), 4.46 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.89­3.51 (br s, 자유 교환 1H), 3.00 (m, 2H), 2.68 (t, 1H), 2.52 (t, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.42­1.20 (m, 10H).
단계 4. (R)­3차­부틸 3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트
오븐 건조된 플라스크에 무기 오일(2.19g, 54.8, 5 equiv)중의 (R)­3차­부틸 3­((R)­히드록시(페닐)메틸)­피페리딘­1­카르복실레이트 (3.18 g, 10.9 mmol) 및 60% NaH를 충전시켰다. 플라스크를 N2 기체로 퍼징시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 THF (100 mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 무수 THF (50 mL)중의 3­에톡시프로필 메탄술포네이트 (6.0g, 32.9 mmol, 3 equiv)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. LC­MS 에서 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃로 서서히 냉각시키고, 물을 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 분리 후에, 수성 층을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 5% aq HCl, NaHCO3포화수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 미정제 생성물을 헥산중의 0 내지 30% EtOAc 구배로 용리시키는 120 g 실리카겔 카트리지상에서 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (R)­3차­부틸 3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (3.70g, 90%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 키랄 HPLC는 95.5% 순도를 나타냈다. LC­MS (3 min) tR = 2.38 min, m/z 400 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (m, 5H), 4.39 (d, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.53­3.40 (m, 4H), 3.38­3.23 (m, 2H), 2.75­2.60 (m, 2H), 1.85­1.47 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.40­1.22 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.10­0.96 (m, 1H).
실시예 2
1­페닐­1­(피페리딘­3­일)헵탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00265
단계 1. 3차­부틸 3­(1­히드록시 ­1­페닐헵틸)피페리딘­1­카르복실레이트
100­mL 둥근 바닥 플라스크에 3차­부틸 3­(벤조일)피페리딘­1­카르복실레이트 (0.4733 g, 1.63 mmol, 1.0 equiv) 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 소기(evacuate)시키고 N2로 재충전시켰다. 혼합물을 무수 드라이 아이스-아세톤 욕조로 냉각시키고, 헥실마그네슘 브로마이드 (Et2O중의 2.0M 용액, 2.5 mL, 5.0 mmol, 3.0 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새(17 시간) 교반하면서 -10℃로 서서히 가온하였다. 혼합물을 NH4Cl (10 mL) 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 3 회 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (XTerra®Prep MS C18 OBDTM Column, 5 μM, 19 x 50 mm, 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 8분에 걸쳐서, 유속 20 mL/min)에 의해서 정제하여 3차­부틸 3­(1­히드록시 ­1­페닐헵틸)피페리딘­1­카르복실레이트를 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 2.41 분, m/z 398 (M+Na+), 376 (MH+), 302, 276, 258.
단계 2. 1­페닐­1­(피페리딘­3­일)헵탄­1­올
CH3CN (40 mL) 및 2 N HCl (40 mL)중의 상기된 바와 같이 얻은 3차­부틸 3­(1­히드록시­1­페닐헵틸)피페리딘­1­카르복실레이트를 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 60 mL의 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 미정제 생성물(0.2709 g, 80%, 2 단계로)을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC­MS (3 분) t R = 3분 크로마토그래피중 1.29 분, m/z 276 (MH+).
실시예 3
4­시클로프로필­1­페닐­1­(피페리딘­3­일)부탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00266
단계 1. 3차­부틸 3­((R)­1­히드록시­1­페닐헥스­5­에닐)피페리딘­1­카르복실레이트
무수 THF (2 mL)중의 3차­부틸 3­벤조일피페리딘­1­카르복실레이트 (160 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액을 ­70℃로 냉각하고 THF중의 4­펜테닐마그네슘 브로마이드(1.8 mL의 약 2.5 M, 2.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 ­78℃에서 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 켄칭시켰다. 수성 층을 Et2O (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헥산 구배로 용리시키는 미리 충진된 실리카 카트리지상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 3차­부틸 3­((R)­1­히드록시­1­페닐헥스­5­에닐)피페리딘­1­카르복실레이트 (174 mg, 88%)를 오일로서 분리하였다. MS ESI +ve m/z 382 (M+Na)+.
단계 2. 4­시클로프로필­1­페닐­1­(피페리딘­3­일)부탄­1­올
무수 디클로로에탄(2mL)중의 디에틸 아연 (1.0 mL의 헥산중의 1M, 1 mmol)의 0℃ 용액에 클로로요오도메탄(0.14 ml, 2.0 mmol)을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 얼음 욕조로부터 제거하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 3차­부틸 3­((R)­1­히드록시­1­페닐헥서­5­에닐)피페리딘­1­카르복실레이트 (174 mg, 0.480 mmol)의 디클로로에탄 용액(1mL)을 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 미정제 물질을 제조 HPLC (C­18 컬럼, 10분에 걸쳐서 0.01% CF3CO2H를 함유하는 H2O중의 10 내지 90% CH3CN, 20 mL/분)를 통해서 정제하여 4­시클로프로필­1­페닐­1­(피페리딘­3­일)부탄­1­올 (32 mg, 24%)의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 274 (M+1).
실시예 4
3 차­부틸 3­(히드록시(페닐)메틸)­3­메틸피페리딘­1­카르복실레이트
Figure 112007033854633-PCT00267
단계 1. 3차­부틸 3­벤조일­3­메틸피페리딘­1­카르복실레이트
N2하에 무수 THF (15 mL)중의 (R)­3차­부틸 3­벤조일피페리딘­1­카르복실레이트 (409 mg, 1.42 mmol)의 교반 용액을 ­78℃로 냉각하였다. THF중의 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)(2.84 mL의 1.0M, 2.84 mmol, 2 equiv)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, DMPU (512 μL, 4.24 mmol, 3.0 equiv)중의 요오도메탄 (220 μL, 3.5 mmol, 2.5 equiv)의 용액을 서서히 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. LC­MS에서는 반응이 완료됨을 나타냈다. 염수(50mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 미정제 생성물을 헥산중의 0 내지 35% EtOAc 구배로 용리시키는 미리 충진된 12-g 실리카겔 카트리지상의 크로마토그래피로 정제하여 3차­부틸 3­벤조일­3­메틸피페리딘­1­카르복실레이트 (278 mg, 65%)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.92 분, m/z 326 (M+Na).
단계 2. 3차­부틸 3­(히드록시(페닐)메틸)­3­메틸피페리딘­1­카르복실레이트
3차­부틸 3­벤조일­3­메틸피페리딘­1­카르복실레이트 (278 mg, 0.92 mmol)을 1:1 THF/MeOH (8 mL)에 용해시키고, NaBH4 (70mg, 1.84 mmol, 2 equiv)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, LC­MS에서는 반응이 완료됨을 나타냈다. 농축시킨 후에, 잔류물을 에테르와 묽은 (~1%) HCl 수용액에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 포화수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산중의 0 내지 35% EtOAc 구배로 용리되는 미리 충진된 12-g 실리카겔 카트리지상의 크로마토그래피로 정제하여 3차­부틸 3­(히드록시(페닐)메틸)­3­메틸피페리딘­1­카르복실레이트 (198 mg, 71%)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.83 분, m/z 328 (M+Na).
실시예 5
실시예 1 내지 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 하기 중간체를 제조하였다:
1­페닐­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
2­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)모르폴린
1­(3­플루오로페닐)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
3­((3­메톡시프로폭시)(2­플루오로페닐)메틸)피페리딘
3­((3­메톡시프로폭시)(3­플루오로페닐)메틸)피페리딘
5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)­1­m­톨릴펜탄­1­올
1­(2,5­디플루오로페닐)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
3­((3­메톡시프로폭시)(2­(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘
3­((3­메톡시프로폭시)(4­플루오로페닐)메틸)피페리딘
1­(3­(트리플루오로메틸)페닐)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
3­((3­메톡시프로폭시)(2­(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘
5­에톡시­1­페닐­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
3­((3­에톡시프로폭시)(3,4­디플루오로페닐)메틸)피페리딘
3­((3­메톡시프로폭시)(3,4­디플루오로페닐)메틸)피페리딘
4­메톡시­1­페닐­1­(피페리딘­3­일)부탄­1­올
3­((4­메톡시부톡시)(페닐)메틸)피페리딘
3­((3­메톡시프로폭시)(피페리딘­3­일)메틸)벤조니트릴
4­에톡시­1­페닐­1­(피페리딘­3­일)부탄­1­올
3­((3­프로폭시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘
3­((2­시클로프로필에톡시)(페닐)메틸)피페리딘
4,4,4­트리플루오로­1­(피페리딘­3­일)­1­m­톨릴부탄­1­올
3­((3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘
3­((3­메톡시프로폭시)(2,4­디플루오로페닐)메틸)피페리딘
1­(3,4­디플루오로페닐)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
1­(3­이소프로필페닐)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
1­(3­클로로페닐)­5­시클로프로필­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
1­(2­(p­톨릴옥시)­5­메틸페닐)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
1­(5­클로로­2­페녹시페닐)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(3­클로로페닐)(피페리딘­3­일)메탄올
1­(3­클로로페닐)­1­(피페리딘­3­일)에탄올
1­(3­클로로페닐)­1­(피페리딘­3­일)프로판­1­올
1­(3­클로로페닐)­1­(피페리딘­3­일)부탄­1­올
1­(3­클로로페닐)­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올
5­메톡시­1­(3­메틸피페리딘­3­일)­1­페닐펜탄­1­올
(S)­1­페닐­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(S)­1­(3­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(2­플루오로페닐)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(3­플루오로페닐)메틸)피페리딘
(S)­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­m­톨릴펜탄­1­올
(S)­1­(2,5­디플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(2­(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(4­플루오로페닐)메틸)피페리딘
(S)­1­(3­(트리플루오로메틸)페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(2­(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘
(S)­5­에톡시­1­페닐­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(3,4­디플루오로페닐)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(3,4­디플루오로페닐)메틸)피페리딘
(S)­4­메톡시­1­페닐­1­((R)­피페리딘­3­일)부탄­1­올
(R)­3­((R)­(4­메톡시부톡시)(페닐)메틸)피페리딘
3­((R)­(3­메톡시프로폭시)((R)­피페리딘­3­일)메틸)벤조니트릴
(S)­4­에톡시­1­페닐­1­((R)­피페리딘­3­일)부탄­1­올
(R)­3­((R)­(3­프로폭시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(2­시클로프로필에톡시)(페닐)메틸)피페리딘
(S)­4,4,4­트리플루오로­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­m­톨릴부탄­1­올
(R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(2,4­디플루오로페닐)메틸)피페리딘
(S)­1­(3,4­디플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(S)­1­(3­이소프로필페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(S)­1­(3­클로로페닐)­5­시클로프로필­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(S)­1­(2­(p­톨릴옥시)­5­메틸페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(S)­1­(5­클로로­2­페녹시페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(S)­(3­클로로페닐)((R)­피페리딘­3­일)메탄올
(S)­1­(3­클로로페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)에탄올
(S)­1­(3­클로로페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)프로판­1­올
(S)­1­(3­클로로페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)부탄­1­올
(S)­1­(3­클로로페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(R)­3­((R)­(2,3­디클로로페닐)(3­에톡시프로폭시)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(2,3,5­트리플루오로페닐)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­클로로­2­플루오로페닐)(3­에톡시프로폭시)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­클로로페닐)(3­에톡시프로폭시)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(3­플루오로페닐)메틸)피페리딘
(R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(m­톨릴)메틸)피페리딘
(S)­4­시클로프로필­1­(2­페녹시페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)부탄­1­올
(S)­1­(3­클로로페닐)­4­시클로프로필­1­((R)­피페리딘­3­일)부탄­1­올 및
(S)­4­시클로프로필­1­(3­플루오로페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)부탄­1­올.
실시예 6
3­((2­브로모페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘
Figure 112007033854633-PCT00268
단계 1. 에틸 1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘­3­카르복실레이트
적하 깔대기가 장착된 1 L 플라스크에 2­(트리메틸실릴에탄)­술포닐 클로라이드 (7.5 g, 0.0374 mol, 1.0 equiv) 및 CH2Cl2 (150 mL)를 충전시켰다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 적하 깔대기에 CH2Cl2 (50 mL)중의 라세미 에틸 피페리딘­3­카르복실레이트 (7.34 g, 0.0467 mol, 1.25 equiv) 및 디이소프로필에틸 아민 (12.1 g, 0.0935 mol, 2.5 equiv)의 용액을 충전시켰다. 아민 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하면서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의한 혼합물의 분석은 요구된 생성물에 대한 신호를 나타냈다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl (100 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가의 HCl 수용액및 이에 이어서 염수로 세척하였다. 이를 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 에틸 1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)피페리딘­3­카르복실레이트 (10.63 g, 88%)를 호박색 시럽으로서 수득하였는데, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도를 지녔다. 1H NMR (CDCl3) δ­0.01 (s, 9H), 0.96 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.4­1.6 (m, 4H), 1.78 (M, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.95 (d중의 d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.08, (q, 2H).
단계 2. (1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘­3­일)메탄올
에틸 1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)피페리딘­3­카르복실레이트 (9.00 g, 28 mol)를 500mL의 3-목 플라스크에서 THF(200mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. LiBH4 (THF중 2.0 M, 28 mL, 0.056 mol, 2.0 equiv)의 용액을 첨가 깔대기를 통해서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 상당한 양의 출발 에스테르가 잔류되었으며; 추가의 LiBH4 용액(28 mL, 0.056 mol)을 첨가하였고, 혼합물을 추가로 17 시간 동안 교반하였다. 이러한 기간 후에, LC-MS에 의한 분석은 출발 에스테르가 소모됨을 나타냈다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 과량의 LiBH4를 MeOH (100 mL)를 적가하여 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에테르 (100 mL)와 1.0 M aq HCl (100 mL)사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 투명한 용액을 증발시켜 (1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘­3­일)메탄올 (5.25 g, 67%)을 백색 고형물로서 수득하였는데, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도를 지녔다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.5­8 (m, 5H), 2.75­2.82 (m, 3H), 2.91 (d중의 t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.62 (d중의 d, 1H).
단계 3. 1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘­3­카르브알데히드
적하 깔대기가 장착된 500mL의 3-목 플라스크에 무수 CH2Cl2 (100 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (2.64 g, 20.7 mmol, 1.1 equiv)를 충전시켰다. 용액을 질소하에 ­78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (10 mL)중의 DMSO (2.93 g, 37.6 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 15분에 걸쳐서 옥살릴 클로라이드에 적가하고, 생성된 용액을 ­78℃에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (30 mL)중의 1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)­3­히드록시메틸피페리딘 (5.25 g, 18.8 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 30분에 걸쳐서 적가하고, ­78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (9.51 g, 94.4 mmol, 5.0 equiv)을 혼합물에 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 백색 슬러리를 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. LC-MS에 의한 혼합물은 분석은 알코올이 모소됨을 나타냈다. 물(200 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 알데히드를 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리시키는 120g의 실리카상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 목적 알데히드를 함유하는 분획을 실리카겔상의 2,4-디니트로페닐히드라진으로 염색시켜 가시화시켰다. 용매를 제거하여 1­(2­트리메틸실릴(에탄술포닐))피페리딘­3­카르브알데히드 (3.81 g, 73%)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ­0.15 (s, 9H), 0.96 (m, 2H), 1.5­1.77 (m, 4H), 1.95 (M, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.17 (d중의 d, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 9.64 (s, 1H).
단계 4. (2­브로모페닐)(1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘­3­일)메탄올
200-mL의 3-목 플라스크에 무수 THF(150 mL) 및 1­브로모­2­요오도벤젠 (5.81 g, 20.5 mmol, 1.5 equiv)을 충전하고 ­40℃로 냉각시켰다. 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (THF중의 1.0 M, 19.9 mL, 19.9 mmol, 1.45 equiv)를 내부 온도가 ­35℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 주사기를 통해서 용액에 첨가하였다. 분취물 취해서, 물로 켄칭시키고, LC-MS에 의해서 분석하였다. 관찰된 양의 브로모벤젠은 목적하는 그리냐드 시약(Grignard reagent)으로 >90% 전환됨을 나타냈다. 20 mL의 THF중의 1­(2­트리메틸실릴­(에탄술포닐))피페리딘­3­카르브알데히드 (3.8 g, 13.7 mmol)의 용액을 내부 온도가 ­35℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 그리냐드 시약을 함유하는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 ­40℃에서 1 시간 동안 교반하고; 그 후에, 분취량의 LC­MS 분석는 알데히드가 소모되고, 목적하는 물질에 의한 두 피크가 형성되어 두 부분입체이성질체의 형성을 입증하고 있다. 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, THF를 진공하에 제거하였다. 생성된 고형물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 셀라이트(Celite) 패드를 통해서 여과하여 점착성의 백색 고형물을 제거하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 알코올의 혼합물을 헥산중의 0 내지 50% EtOAc로 용리시키는 120g 실리카상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 두 부분입체이성질체를 분리하는 과정은 진행하지 않았다. 이러한 과정에 의해서 (2­브로모페닐)(1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)피페리딘­3­일)메탄올 (3.64 g, 61%)을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.01 (s, 9H), 0.95­2.06 (m, 8H), 2.6­3.0 (m, 6H), 3.6­3.9 (m, 3H), 4.96 (bs, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 2H).
단계 5. 3­((2­브로모페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘
환류 응축시가 구비된 250­mL 3-목 플라스크에 NaH (무기 오일중 60%, 644 mg의 물질, 16.1 mmol, 5.0 equiv)를 충전시켰다. 무수 THF (80 mL)를 첨가하였다. 10 mL의 THF중의 (2­브로모페닐)(1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)피페리딘­3­일)메탄올 (1.4 g, 3.22 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 주사기를 통해서 서서히 첨가하였다. 수소 발생이 멈춘 후에, 10 mL의 THF중의 3­메톡시프로필 메탄술포네이트 (2.2 g, 12.8 mmol, 4.0 equiv)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 1.0 시간 후에 LC-MS에서 출발 물질의 신호가 사라졌으며, 목적 하는 생성물에 대한 M+Na에 의한 새로운 피크가 관찰되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 NaH를 물로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 헥산중의 0 내지 25% EtOAc로 용리시키는 실리카겔(40g)상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 이러한 과정에 의해서 3­((2­브로모페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘 (1.2 g, 73%)을 두 부분입체이성질체의 혼합물을 함유하는 투명한 시럼으로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 분리하는 과정은 수행하지 않았다. MS ESI +ve m/z 506 (M+1).
실시예 7
1­메탄술포닐­3­((3­메톡시프로폭시)(2­브로모페닐)메틸)피페리딘
1­메탄술포닐­3­((3­메톡시프로폭시)(2­브로모페닐)메틸)피페리딘을, 실시예 6에 이용된 과정과 유사한 과정으로 단계 1에서 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 8
N­(2­트리메틸실릴)에탄술포닐)­3­((메톡시프로폭시)(2­알릴페닐)메틸)피페리딘
Figure 112007033854633-PCT00269
마이크로파 반응기를 위해서 고안된 튜브에 1­(2­(트리메틸실릴)­에탄술포닐)­3­((3­메톡시프로폭시)(2­브로모페닐)메틸)피페리딘 (100 mg, 0.197 mmol, 1.0 equiv), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.0099 mmol, 0.05 equiv), P( t Bu3) (헥산중 10 %, 100 μL, 0.02 mmol, 0.10 equiv), 알릴트리부틸틴 (68 mg, 0.206 mmol, 1.05 equiv), 및 N­메틸피롤리디논 (1.0 mL)을 충전시켰다. 튜브를 밀봉하고 생성된 자주색 용액을 3회의 탈기/N2 재충전 사이클에 의해서 탈기시키고, 이어서 마이크로파 반응기에 넣고, 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 생성된 갈색 용액을 LC­MS로 분석하였으며, 이는 출발 브로마이드의 소모 및 목적하는 물질의 새로운 피크의 형성을 나타냈다. 고형 KF·H2O (500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 공기중에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 헥산중의 0 내지 20% EtOAc로 용리시키는 4g 실리카상의 플래시크로마토그래피로 분리하였다. N­(2­트리메틸실릴)에탄­술포닐)­3­((메톡시프로폭시)(2­알릴)페닐)메틸)­피페리딘을 담황색 오일(42 mg, 43%)로서 분리하였다. MS ESI +ve m/z 491 (M+Na+).
실시예 9
3­((2­(시클로프로필에티닐)페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘
Figure 112007033854633-PCT00270
단계 1. 3­((2­(시클로프로필에티닐)페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘
마이크로파 반응기를 위해 고안된 튜브에 1­메탄술포닐­3­((3­메톡시프로폭시)(2­브로모페닐)메틸)피페리딘 (100 mg, 0.197 mmol, 1.0 equiv), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.0099 mmol, 0.05 equiv), P( t Bu3) (헥산중의 10 %, 100μL, 0.02 mmol, 0.10 equiv), 시클로프로필아세틸렌 (톨루엔중의 70% 용액, 70μL, 0.60 mmol, 3.0 equiv), 및 피페리딘 (2.0 mL)을 충전시켰다. 튜브를 밀봉하고 생성된 자주색 용액을 3회의 탈기/N2 재충전 사이클에 의해서 탈기시키고, 이어서 마이크로파 반응기에 넣고, 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 검은 고형물을 함유하는 황색 용액을 LC­MS (3분)로 분석하였으며, 이는 출발 브로마이드의 소모 및 목적하는 생성물에 대한 m/z = M+Na의 tR = 2.43 분에서의 새로운 피크의 형성을 나타냈다. 내용물을 플라스크로 옮기고, 과량의 피페리딘을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 1.0 M HCl 사이에 분배시켰다. 황색 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 헥산중의 0 내지 20% EtOAc로 용리시키는 12g 실리카상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 분리하였다. 3­((2­(시클로프로필에티닐)페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘 (68 mg, 70%)을 담황색 오일로서 분리하였다. MS ESI +ve m/z 515 (M+Na+).
단계 2. 3­((2­(시클로프로필에티닐)페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘
50­mL의 둥근바닥 플라스크에 3­((2­(시클로프로필에티닐)페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(2­(트리메틸실릴)에틸술포닐)피페리딘 (63 mg, 0.128 mmol, 1.0 equiv), 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (63 mg, 0.422 mmol, 3.4 equiv) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 충전하였다. 혼합물을 65 ℃로 17 시간 동안 가열하였다. LC-MS에 의한 황색 반응 혼합물의 분석은 보호된 피페리딘의 소모 및 목적하는 생성물을 함유하는 새로운 신호의 형성을 나타냈다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 와 물에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 3­((3­메톡시프로폭시)(2­(2­시클로프로필에티닐)페닐)메틸)피페리딘 (40 mg, 95%)을 수득하였다. 추가의 정제는 수행하지 않았다. MS ESI +ve m/z 328 (M+H+).
실시예 10
3­((메톡시프로폭시)(2­페닐)페닐)메틸)피페리딘
Figure 112007033854633-PCT00271
단계 1. 3­(비페닐­2­일(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(메틸술포닐)피페리딘
마이크로파 반응기를 위해 고안된 튜브에 1­메탄술포닐­3­((3­메톡시프로폭시)(2­브로모페닐)메틸)피페리딘 (200 mg, 0.0.476 mmol, 1.0 equiv), PdCl2(dppf) (21 mg, 0.0.238 mmol, 0.05 equiv), Cs2CO3 (511 mg, 1.57 mmol, 3.3 equiv), 페닐보론산 (87 mg, 0.714 mmol, 1.5 equiv) 및 4 mL의 1,4­디옥산을 충전시켰다. 튜브를 밀봉하고 생성된 자주색 용액을 3회의 탈기/N2 재충전 사이클에 의해서 탈기시키고, 이어서 마이크로파 반응기에 넣고, 120℃에서 15 분 동안 가열하였다. 내용물을 플라크그에 옮기고, 휘발 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 황색 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 헥산중의 0 내지 50% EtOAc로 용리시키는 4g 실리카상의 크로마토그래피로 정제하였다. 3­(비페닐­2­일(3­메톡시프로폭시)메틸)­1­(메틸술포닐)피페리딘를 오프 화이트 고형물(82 mg, 91%)로서 분리하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.8­1.8 (m, 8H), 2.25­2.5 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 3.25­3.55 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.55 및 3.62 (bd, 1H), 4.08 및 4.13 (d, 1H), 7.07­7.56 (m, 9H).
단계 2. 3­(비페닐­2­일(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘
N­(메탄­술포닐)­3­((메톡시프로폭시)(2­페닐)페닐)메틸)피페리딘 (182 mg, 0.436 mmol)을 50mL 플라스크에서 무수 톨루엔 (7 mL)에 용해시키고 질소 대기하에 교반하였다. 레드(Red)­Al (톨루엔중의 65%, 0.30 mL, 1.3 mmol, 3.0 equiv)을 주사기를 통해서 첨가하고, 혼합물을 78 ℃로 15 시간 동안 가열하였다. 그 후에, LC­MS는 출발물질의 소모 및 m/z 340 (M+H+)의 새로운 신호의 형성을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 레드­Al을 3mL의 NaCl 포화용액을 적가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 추가의 톨루엔으로 세척하고, 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3­(비페닐­2­일(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘 (146 mg, ~99%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 후속 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.65­1.8 (m, 6H), 1.8­2.5 (m, 3H), 2.83 (bd, 1H), 3.05­3.2 (m, 1H), 3.18 (2, 3H), 3.38­3.44 (m, 4H) 4.06­4.12 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.3­7.55 (m, 7H).
실시예 11
1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)­3­((3­메톡시프로폭시)(2­(2­시클로헥실에틸)페닐)메틸)피페리딘
Figure 112007033854633-PCT00272
마이크로파 반응기를 위해서 고안된 밀봉 튜브에 질소를 충전시키고, 비닐시클로헥산 (66 mg, 0.595 mmol, 5.0 equiv) 9­BBN (THF중의 0.5 M 용액, 1.07 mL, 4.5 equiv)을 충전시키고, 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 플라스크를 약간 개방하고, Cs2CO3 (213 mg, 0.119 mmol, 3.3 equiv), PdCl2(dppf) (11 mg, 0.119 mmol, 0.05 equiv), 1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)­3­((3­메톡시프로폭시)(2­브로모페닐)메틸)­피페리딘 (100 mg, 0.197 mmol, 1.0 equiv), 및 디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 튜브를 3회의 탈기/N2 재충전 사이클로 탈기시키고, 이이어서, CEM 마이크로파 반응기에 넣고, 120℃로 10분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 생성물을 헥산중의 0 내지 26% EtOAc로 용리시키는 12g의 실리카상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1­(2­(트리메틸실릴)에탄술포닐)­3­((3­메톡시프로폭시)(2­(2­시클로헥실에틸)페닐)메틸)피페리딘 (82%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 0.8­1.9 (m, 24H), 2.5­2.8 (m, 4H), 3.3­4.4 (m, 11H), 7.1­7.3 (m, 4H). MS ESI +ve m/z 561 (M+Na+).
실시예 12
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00273
단계 1. (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로필 메탄술포네이트
CH2Cl2 (400 mL)중의 (S)­N­Boc­2­아미노­3­시클로헥실프로판올 (20 g, 0.078 mol) 및 트리에틸아민 (19.6 g, 0.195 mol)의 용액을 ­20℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (19.5 g, 0.171 mol)를 내부온도를 -20℃로 유지시키면서 신속하게 적가하였다. 반응 혼합물­20℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후에 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 빙-냉 물(200 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하고, (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로필 메탄술포네이트 (23.3 g, 90%)를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.93 (m, 1H), 4.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.87­1.50 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.40­0.72 (m, 8H), MS (E/Z): 336 (M+H+).
단계 2. (S)­3차­부틸 1­아지도­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
무수 DMF (300 mL)중의 (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로필 메탄술포네이트 (23.3 g, 0.070 mol)의 용액에 고형 NaN3 (13.5 g, 0.21 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 EtOAc (1200 mL) 및 물 (400 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(3 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)­3차­부틸 1­아지도­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트를 투명한 오일(13.6 g, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.81­1.60 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.40­0.78 (m, 8H). MS (E/Z): 383 (M+H+).
단계 3. (S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
메탄올 (200 mL)중의 (S)­3차­부틸 1­아지도­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (13.6 g, 0.048 mol) 및 Pd/C (1.4 g)의 혼합물을 밤새 벌룬(balloon)으로 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 용매를 제거하여 (S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (10.5 g, 86%)를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.73 (dd, J=13.6&4.4Hz, 1H), 2.58 (dd, J=13.6&6.0Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.40­1.00 (m, 6H), 1.00­0.70 (m, 2H). MS (E/Z): 257 (M+H+).
단계 4. (S)­3차­부틸 1­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
(S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (10.5 g, 0.041 mol), K2CO3 (10.2 g, 73.8 mol), H2O (60 mL), 및 CH2Cl2(120 mL)의 격렬하게 교반된 이상 용액에 1­[2­트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘­2,5­디온 (TeocOSu) (11.14 g, 0.043 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 반응물을 염수(3 x20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 따라내고, 스트리핑하고, 50g의 SiO2상에서 분리하여 (S)­3차­부틸 1­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (8.5 g, 52%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.52 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.30­3.03 (m,2H), 1.81­1.50 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.42­1.02 (m, 6H), 1.02­0.76 (m, 4H), 0.03 (s, 9H); MS (E/Z): 401 (M+H+).
단계 5. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트
(S)­3차­부틸 1­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (8.5 g, 0.0213 mol)를 최소량의 에틸 에테르 (120 mL)에 용해시키고, 25 mL의 순수한 EtOH중의 토식산(tosic acid) (4.46 g, 0.023 mol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 회전 증발기에 넣고, 에틸 에테르를 주위 온도에서 제거하였다. 플라스크를 이어서, 수욕(온도: 60℃)에 담그고, 잔류 용매를 제거하면서 Boc기의 선택적 탈보호를 수행시켰다. 반응을 2 시간 동안 완료시키고, 오프 화이트 고형물을 수득하였다. 이러한 물질을 실온으로 냉각시키고 100 mL의 혼합물 EtOH:H2O (1:1, v/v)에 용해시켰다. 이러한 용액을 헥산:EtOAc (5:1, v/v, 3 x 12 mL)로 세척하고, 1N NaOH (pH>10)로 염기성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 (3 x 5mL 1N NaOH, 3 x 5mL 염수)로 세척하고, 건조시키고, 따라내고, 스트리핑시켜 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (5.24 g, 82%)의 유리염기를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.09 (brs, 1H), 4.14 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.23 (m, 1H) 2.88 (m, 2H), 1.75­1.48 (m, 5H), 1.5­0.75 (m, 10H), 0.05 (s, 9H). MS (E/Z): 301 (M+H+).
실시예 13
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00274
단계 1. (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트
(S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로필 메탄술포네이트 (28 g, 83.6 mmol)를 에탄올(약 30중량%, 300 mL)중의 메틸아민내로 용해시켰다. 반응물을 50 내지 60℃에서 밤새 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(먼저 AcOEt:헥산=2:1, 이어서 EtOAc: MeOH=1:1)로 정제하여 순수한 (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (10.6 g, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.81 (brs, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.54 ( s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.50­1.10 (m, 6H), 1.00­0.77 (m, 2H), 0.05 (s, 9H). MS (E/Z): 271 (M+H+).
단계 2. (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트
(S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (7.25 g, 0.027 mol), K2CO3(6.66 g, 0.048 mol), H2O (40 mL) 및 CH2Cl2(80 mL)의 격렬하게 교반된 2-상 용액에 1­[2­트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘­2,5­디온 (TeocOSu) 고형물(7.3 g, 0.028 mol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응물을 CH2Cl2(200mL)에 첨가하고, NaHCO3 (3 x 15 mL)포화수용액 및 그에 이어서 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 40g의 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트를 투명한 오일(5.78 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.15 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.56­2.95 (m, 2H), 2.92&2.90 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.50­1.10 (m, 6H), 1.00­0.70 (m, 4H), 0.01 (s, 9H). MS (E/Z): 415 (M+H+).
단계 3. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
(S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트 (5.78 g, 0.014 mol)을 최소량의 에틸 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 20.0mL의 순수한 EtOH중의 TsOH (2.92 g, 0.0154 mol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 회전 증발기에 넣고, Et2O를 주위온도에서 제거하였다. 플라스크를 이어서 수욕(온도: 60℃)에 담그고, 잔류 용매를 제거함과 동시에 Boc기의 선택적 탈보호를 수행하였다. 반응을 2 시간 동안 완료시키고, 오프 화이트 고형물을 수득하였으며, 이를 헥산:EtOAc (5:1, v/v, 3 x 10mL)으로 세척하고, 1N NaOH (pH>10)로 염기성화시키고, 에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N NaOH (3 x 5mL) 및 염수(3 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 따라내고, 스트리핑시켜 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트 (3.5 g, 80%)의 유리 염기를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.15 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.78­1.56 (m, 5H), 1.50­1.00 (M, 6H), 1.00­0.70 (m, 4H), 0.01 (s, 9H). MS (E/Z): 315 (M+H+).
실시예 14
(S)­[2­아미노­3­(4,4­디플루오로­시클로헥실)­프로필]­메틸­카르밤산 2­트리메틸실라닐­에틸 에스테르
Figure 112007033854633-PCT00275
단계 1. (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­히드록시프로판­2­일카르바메이트
0℃의 에탄올 (600 mL)중의 USP 5,688,946호에 기재된 바와 같이 제조된 (S)­메틸 2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(4,4­디플루오로시클로헥실)프로파노에이트(28.6 g, 0.089 mol)의 용액에 NaBH4 (27.1 g, 0.713 mol)를 분획으로 첨가하면서 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 혼합물을 2 내지 3 시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (25.7 g, 99%)를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.61 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.45­1.10 (m, 11H), 1.44 (s, 9H); MS (E/Z): 295 (M+H+).
단계 2. (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(4,4­디플루오로시클로헥실)프로필 메탄술포네이트
무수 CH2Cl2 (300 mL)중의 (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (25.7 g, 0.088 mol)의 용액에 0 내지 ­5℃의 Et3N (35.4 g, 46.2 mL)을 첨가하였다. 무수 CH2Cl2 (150 mL)중의 메탄술포닐 클로라이드 (20.1 g, 0.1754 mol)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 첨가후에, 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하였다. 300 mL의 물을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% aq 시트르산, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메탄술폰산 (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(4,4­디플루오로시클로헥실)프로필 메탄술포네이트 (28.8 g, 89%)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.57 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.97 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 2.40­1.20 (m, 11H), 1.44 (s, 9H); MS (E/Z): 372 (M+H+).
단계 3. (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트
(S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(4,4­디플루오로시클로헥실)프로필 메탄술포네이트 (28.8 g, 0.077 mol)를 알코올서으이 메틸아민 용액 (350 mL)에 용해시키고, 반응물을 50 내지 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이를 EtOAc내로 용해시키고, 물로 2회 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (8.1 g, 34.4%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.12 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (dd, J=14.4&4.4Hz, 1H), 3.45 (dd, J=14.4&9.2Hz, 1H), 2.76&2.74 (s, 1H), 2.20­1.20 (m, 11H), 1.44 (s, 9H); MS (E/Z): 307 (M+H+).
단계 4. (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트
고형 1­[2­트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘­2,5­디온 (TeocOSu, 7.2 g, 0.0278 mol)을 (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (8.1 g, 0.0265 mol), K2CO3 (11.85 g, 0.0477 mol), H2O (32 mL) 및 CH2Cl2 (64 mL)의 격렬하게 교반된 2-상 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 CH2Cl2 (200mL )에 취하고, NaHCO3 (3 x 15 mL) 포화수용액, 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였다. 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제하여 (S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트 (6.25 g, 52.4%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.58 & 4.32 (m, 1H), 4.12 (t, J=9.6Hz, 2H) 3.89 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.10­1.00 (m, 11H), 0.97 (t, J=9.6Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.03 (s, 9H); MS (E/Z): 451 (M+H+).
단계 5. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(4,4­디플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
(S)­3차­부틸 1­(4,4­디플루오로시클로헥실)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트 (6.25 g, 0.0139 mol)를 최소량의 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 순수한 EtOH (20 mL)중의 톨루엔술폰산(2.71 g, 0.0142 mol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 회전 증발기에 넣고, Et2O를 주위 온도에서 제거하였다. 플라스크를 이어서 수욕(온도: 60℃)에 담그고, 잔류 용매를 제거함과 동시에 Boc기의 선택적 탈보호를 수행하였다. 반응을 2 시간 동안 완료시키고, 백색 고형물을 수득하고, 이를 헥산:EtOAc (5:1, v/v, 3 x 10mL)로 세척하고, 1N NaOH (pH>10)로 염기성화시키고, Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 Et2O 추출물을 1N aq NaOH (3 x 5mL), 염수(3 x 5mL)로 세척하고, 따라내고, 스트리핑시켜 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(4,4­디플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (3.68 g, 76 %)의 유리 염기를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 4.17 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.61 (dd, J=12.0 & 4.0Hz, 1H), 2.36 (dd, J=12.0 & 8.4Hz, 1H), 2.12­1.16 (m, 11H), 1.00 (t, J=8.4Hz, 2H), 0.04 (s, 9H); MS (E/Z): 351 (M+H+).
실시예 15
벤질 (2S,3S)­3­아미노­4­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00276
단계 1. 3차­부틸 (2S,3R)­1­시클로헥실­3­히드록시부탄­2­일카르바메이트
메탄올 (15 mL)중의 3차­부틸 (S)­2­시클로헥실­1­((S)­옥시란­2­일)에틸카르바메이트 (0.63 g, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.65 mL, 5 mmol)의 용액에 Pd/C (0.1 g)을 첨가하고, 혼합무를 30psi 압력하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 3차­부틸 (2S,3R)­1­시클로헥실­3­히드록시부탄­2­일카르바메이트 (0.44 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.48 (brs, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.30 (brs, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.40 ­1.00 (m, 6H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00­0.70 (m, 2H); MS (E/Z): 272 (M+H+).
단계 2. 3차­부틸 (2S,3R)­1­시클로헥실­3­(메탄술포닐옥시)부탄­2­일카르바메이트
무수 CH2Cl2 (10 mL)중의 3차­부틸 (2S,3R)­1­시클로헥실­3­히드록시부탄­2­일카르바메이트 (0.44 g, 1.62 mmol)의 용액에 0 내지 ­5℃의 Et3N (0.71 g, 7 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 무수 CH2Cl2 (5 mL)중의 메탄술포닐 클로라이드 (0.8 g, 7 mmol, 2 eq)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하였다. TLC에서 출발 물질이 사라짐을 나타냈다. 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 10% aq 시트르산, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3차­부틸 (2S,3R)­1­시클로헥실­3­(메탄술포닐옥시)부탄­2­일­카르바메이트 (0.46 g, 81%)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 3차­부틸 (2S,3S)­3­아지도­1­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트
3차­부틸 (2S,3R)­1­시클로헥실­3­(메탄술포닐옥시)부탄­2­일카르바메이트 (0.46 g, 1.32 mmol)를 무수 DMF (10 mL)에 용해시키고, 고형 NaN3(0.26 g, 4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시켰다. 유기상을 물(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피로 분리하여 3차­부틸 (2S,3S)­3­아지도­1­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트 (0.215 g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.38 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 4h), 1.44 (s, 9H), 1.40 ­1.00 (m, 6H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00­0.75 (m, 2H); MS (E/Z): 297 (M+H+).
단계 4. 3차­부틸 (2S,3S)­3­아미노­1­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트
메탄올(10mL)중의 3차­부틸 (2S,3S)­3­아지도­1­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트 (0.215 g, 0.73 mmol)의 용액을 가습된 Pd/C (0.1 g)에 첨가하고, 벌룬(balloon)으로 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 용매를 제거하여 3차­부틸 (2S,3S)­3­아미노­1­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트 (0.153 g, 78%)를 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. 벤질 (2S,3S)­3­(3차­부톡시카르보닐)아미노­4­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트
메탄올 (10 mL)중의 3차­부틸 (2S,3S)­3­아미노­1­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트 (0.153 g, 0.57 mmol) 및 0℃의 메탄올 (5 mL)중의 Et3N (0.19 mL, 1.42 mmol)의 혼합물에 메탄올(3mL)중의 CBZCl (0.116 g, 0.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 증발시켜 메탄올을 제거하고, 물(15mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(15mL)로 세척하고, 증발시켜 벤질 (2S,3S)­3­(3차­부톡시카르보닐)아미노­4­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트 (0.117 g, 51%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.32 (m, 5H), 5.37 (brs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 (brs (1H), 3.76 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.35 ­1.10 (m, 6H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00­0.78 (m, 2H); MS (E/Z): 405 (M+H+).
단계 6. 벤질 (2S,3S)­3­아미노­4­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트
벤질 (2S,3S)­3­(3차­부톡시카르보닐)아미노­4­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트 (0.117 g, 0.29 mmol)을 메탄올 (10 mL, 20 mmol)중의 2 N HCl에 용해시켰다. 혼합물을 40 내지 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 벤질 (2S,3S)­3­아미노­4­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트 (0.077 g, 78%)의 HCl 염을 수득하였다.
실시예 16
벤질 (2R,3S)­3­아미노­4­시클로헥실부탄­2­일카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00277
(1S,R)­(2­시클로헥실­1­옥시라닐­에틸)­카르밤산 3차­부틸 에스테르를 출발물질로 하면서 실시예 15의 과정을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 17
3 차­부틸 (S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00278
단계 1. (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로필 메탄술포네이트
CH2Cl2 (50 mL) 및 트리에틸아민 (4.0 mL, 28.6 mmol)중의 3차­부틸 (S)­3­시클로헥실­1­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (3.02 g, 11.7 mmol)의 용액을 ­20℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 순수한 메탄술포닐 클로라이드 (2.0 mL, 25.7 mmol)를 적가하면서, 내부 온도를 ­20℃ (+/­ 5℃)로 유지시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC 및 LC­MS로 모니터링하였다. 반응을 빙-냉수로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 따라내서, 스트립핑시켜 4.13 g (정량적)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.80­1.40 (10H), 1.40 (s, 9H), 1.65 (t, 2H), 1.75 (d, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.60 (m, 1H). MS ESI +ve m/z 236 (M(­Boc)+1).
단계 2. (S)­3차­부틸 1­아지도­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
단계 1로부터의 (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로필 메탄술포네이트 (13.3 g, 39.3 mmol)를 무수 DMF (140 mL)에 용해시켰다. 고형 NaN3 (5.18 g, 79.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50 ℃로 5 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압(150 Torr, 55℃)하에 제거하였다. 이러한 물질을 Et2O (150 mL)내로 취하여, 물(3 x 10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 따라내서 스트리핑하여 13.9 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 생성물을 헥산중의 0 내지 100% EtOAc의 구배를 이용한 실리카겔 컬럼상에서 분리하였다. 용매를 적절한 분획으로부터 스트리핑하여 (S)­3차­부틸 1­아지도­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (7.21 g, 65%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.60­1.80 (m 12H), 1.40 (s, 9H), 2.86 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 8.00 (s, 1H). MS ESI +ve m/z 183 (M(­Boc)+1).
단계 3. (S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
메탄올 (250 mL)중의 (S)­3차­부틸 1­아지도­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (7.2 g, 25.5 mmol)의 용액을 N2­충전된 파르 병에서 가습된 Pd/C (1.0 g)에 첨가하였다. 3회의 탈기/H2 퍼징 사이클 후에, 용기에 50spi로 가압하고 파르 장치상에서 밤새 진탕시켰다. 이론적인 당량(36 psi)의 H2가 소모되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 용매를 제거하여 (S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (5.9 g, 90 %)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (D6­DMSO) δ 0.70­1.30 (m 10H), 1.38 (s, 9H), 1.58 (d, 2H), 1.80 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 8.0 (bs, 2H). MS ESI +ve m/z 157 (M(­Boc)+1).
실시예 18
(S)­3­시클로헥실­N 1 ,N 1 ­디메틸프로판­1,2­디아민
Figure 112007033854633-PCT00279
단계 1. (S)­3차­부틸 3­시클로헥실­1­(디메틸아미노)­1­옥소프로판­2­일카르바메이트
고형 EDC.HCl (4.62 g, 24.1 mmol)을 (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판산 (5.08g, 19.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (10.0 mL, 57 mmol), HOBt (0.38 g, 2.8 mmol), DMAP (0.16 g, 1.3 mmol), 디메틸아민 (15 mL의 2 M THF 용액, 30 mmol), 및 무수 DMF (50 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 투명한 담황색 용액을 실온에서 교반하고, 반응진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 5 시간 후에, 용매를 제거(50℃, 150 Torr)하였다. 잔류물을 에테르 (200 mL)에 취하고, NaHCO3 (3 x 25 mL) 포화수용액으로 세척하였다. 헥산 (100 mL)을 Et2O 추출물에 첨가하고, 이를 물 (5 x 10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 따라내서 스트리핑시켰다. 미정제 물질을 헥산 내지 EtOAc의 용리액으로 용리시키는 40g SiO2를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 제거하여 (S)­3차­부틸 3­시클로헥실­1­(디메틸아미노)­1­옥소프로판­2­일카르바메이트 (3.85 g, 69 %)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na)+.
단계 2. (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(디메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트
THF (35 mL, 35.0 mmol)중의 LiAlH4 의 1M 용액을 ­78℃의 THF중의 (S)­3차­부틸 3­시클로헥실­1­(디메틸아미노)­1­옥소프로판­2­일카르바메이트 (3.85 g, 12.9 mmol)의 용액에 ­60℃ 미만의 온도를 유지시키는 속도로 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 생성물로의 전환을 LC-MS로 모니터링하였다. 6 시간 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 H2O (3.0 mL)을 적가한 다음, 1 N aq NaOH(3.0 mL)를 첨가하였다. 에테르 (100 mL) 및 셀라이트 (10 g)를 불균일 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EA중의 헥산 내지 30% MeOH의 용리구배를 이용한 12 g의 SiO2 상에서 분리하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 제거하여 (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(디메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (0.26 g, 7 %)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 285 (M+Na)+.
단계 3. (S)­3­시클로헥실­N 1 ,N 1 ­디메틸프로판­1,2­디아민
고형 (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(디메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (263 mg, 0.97 mmol)를 디옥산 (10 mL, 40 mmol) 및 H2O (1 mL)중의 4 M HCl에 용해시켰다. 2 시간 후에, 용매를 제거(50 ℃, 150 mm)하고, 잔류 용매를 톨루엔 (2 x 10 mL)과 함께 공비증류시켜 (S)­3­시클로헥실­N 1 ,N 1 ­디메틸프로판­1,2­디아민 디히드로클로라이드 (245.3 mg, 100%)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 185 (M(­Boc) +1)+.
실시예 19
다음 중간체를 실시예 18에서 이용된 과정과 유사한 과정으로 제조하였다:
2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­아미노­4­메틸펜틸메틸카르바메이트
2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­아미노프로필메틸카르바메이트.
실시예 20
(2S)­2­아미노­1­(N­부틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로판
Figure 112007033854633-PCT00280
단계 1. (S)­3차­부틸 1­(부틸아미노)­3­시클로헥실­1­옥소프로판­2­일카르바메이트
고형 EDC.HCl (518 mg, 3.3 mmol)을 (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로파노산 (405 mg, 1.5 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 14 mmol), HOBt (130 mg, 1.0 mmol), DMAP (18 mg, 0.15 mmol), 부틸아민 (0.30 mL, 3 mmol), 및 무수 DMF (25 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 투명한 담황색 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거(50℃, 150 Torr)하고, 잔류물을 에테르 (100 mL)에 취하고, NaHCO3 포화수용액(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 헥산 (30 mL)을 에테르 추출물에 첨가하고, 이를 물 (5 x 5 mL) 및 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 따라내서 스트리핑시키고, 미정제 물질을 EA중의 헥산 내지 30 % MeOH로 용리시키는 40 g SiO2를 사용하여 정제하였다. 적절한 ㅂ부분획을 합하고, 용매를 제거하여 (S)­3차­부틸 1­(부틸아미노)­3­시클로헥실­1­옥소프로판­2­일카르바메이트 (417 mg, 85 %)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.80­1.80 (m 20H), 1.50 (s, 9H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 6.50 (bs, 1H). MS ESI +ve m/z 321 (M+Na).
단계 2. (2S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­1­부틸아미노­3­시클로헥실프로판
THF (2.5 mL, 2.5 mmol)중의 LiAlH4 1M 용액을 0℃의 THF (10 mL)중의 (S)­3차­부틸 1­(부틸아미노)­3­시클로헥실­1­옥소프로판­2­일카르바메이트 (384.7 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 H2O (0.2 mL) 및 이에 이어지는 1 N NaOH(0.2 mL)를 주의해서 적가하였다. 샐성되는 겔을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 고형물을 Et2O (50 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 미정제 (2S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­1­부틸아미노­3­시클로헥실프로판 (312.8 mg, 85 %)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 313 (M+1). 미정제 아민을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3. (2S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­1­(N­부틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로판
고형 Teoc­OSu (390 mg, 1.5 mmol)를 (2S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­1­부틸아미노­3­시클로헥실프로판 (312.8 mg, 1.0 mmol), Na2CO3 (525 mg, 5.0 mmol), H2O (5.0 mL), 및 CH2Cl2 (25.0 mL)의 격렬하게 교반된 2-상 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하고, 반응물을 CH2Cl2 (50 mL)에 취하고, 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 따라내서, 스트리핑시켜 투명한 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 4 g SiO2 컬럼상에서 분리하여 (2S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­1­(N­부틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로판 (486.5 mg, 106%)을 투명한 오일(정량적)로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 479 (M+Na). 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4. (2S)­2­아미노­1­(N­부틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로판
순수한 EtOH (1.0 mL)중의 톨루엔설폰산 일수화물(199.4 mg, 1.0 mmol)의 용액을 Et2O (10 mL)중의 (2S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­1­(N­부틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로판 (468.5 mg, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 회전 증발시상의 플라스크에 넣고, Et2O를 실온에서 제거하였다. 플라스크를 이어서 수욕(온도: 60℃)에 담그고, 잔류 용매를 제거함과 동시에 Boc기의 선택적 제거를 수행하여 (2S)­2­아미노­1­(N­부틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로판 (556.7 mg, 98%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 21
하기 중간체를 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(2S)­1­(N­에틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민
(2S)­1­(N­프로필­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민
(2S)­1­(N­이소부틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민
(2S)­1­(N­이소펜틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민
(2S)­1­(N­펜틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민 및
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필(2­메톡시에틸)카르바메이트.
실시예 22
2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­3­시클로헥실­2­(메틸아미노)프로필카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00281
단계 1. (2S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­프탈이미도)프로판­2­일카르바메이트
THF (40 mL)중의 (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (0.992 g, 3.86 mmol), 트리페닐포스핀 (1.502 g, 5.8 mmol), 및 프탈이미드(0.8505 g, 5.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 순수한 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.15 mL, 5.94 mmol)를 신속하게 적가함으로써 도입하여 지속적인 황색의 물질을 생성시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)중에 취하여 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 제거하고, 이러한 물질을 헥산 내지 EtOAc의 용리 구배를 이용하여 40g SiO2 상에서 분리하였다. 적절한 분획을 합하고, 스트리핑시켜 (2S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­프탈이미도)프로판­2­일카르바메이트 (1.36 g, 92 %)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 409 (M+Na).
단계 2. (2S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­프탈이미도)프로판­2­일(메틸)카르바메이트
무수 THF(10mL)중의 (2S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­프탈이미도)프로판­2­일카르바메이트 (523.6 mg, 1.38 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중의 칼륨 헥사메틸디실아지드(6.0 mL, 3.0 mmol) 0.5M 용액을 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 짙은 황색 용액을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반시키고, 순수한 메틸 요오디드 (0.5 mL, 8.0 mmol)를 첨하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 최소량의 CH2Cl2 에 용해시키고, 헥산 내지 EtOAc의 구배를 이용하는 4 g의 실리카상에서 분리하였다. 용매를 적절한 분획으로부터 스트리핑하여 (2S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­(N­프탈이미도)프로판­2­일(메틸)카르바메이트 (284 mg, 52 %)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.80­1.80 (m 13H), 1.14 (s, 9H), 3.54 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.79 (m, 2H). MS ESI +ve m/z 423 (M+Na).
단계 3
3차­부틸 (S)­3­시클로헥실­1­(1,3­디옥소이소인돌린­2­일)프로판­2­일메틸­카르바메이트 (244 mg, 0.61 mmol), 히드라진 일수화물 (0.15 mL, 3.0 mmol), 및 순수한 에탄올 (100 mL)의 용액을 50℃로 4 시간 동안 가온하였다. 반응물을 이어서 추가로 6 시간 동안 가온 환류시켰다. LC-MS에서는 보호된 아민으로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, Et2O (25 mL)에 현탁시키고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질(189.1 mg, 이론치: 164.7 mg)을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 271 (M+1).
단계 4
고형 Teoc-OSu (23.7 mg, 1.3 mmol)를 3차­부틸 (S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일메틸카르바메이트 (19.2 mg, 0.07 mmol), K2CO3 (500mg, 3.6 mmol), H2O (5.0 mL), 및 CH2Cl2 (10.0 mL)의 격렬하게 교반된 2-상 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 반응물을 CH2Cl2 (50 mL)에 취하고, 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 따라내고, 스트리핑하여 투명한 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 4 g SiO2 컬럼 상에서 분리하여 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­3­시클로헥실­2­((3차­부틸카르바모일)­메틸아미노)프로필카르바메이트 (21.3 mg, 72%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s,9H), 0.80­1.80 (m 13H), 1.37 (s, 9H), 2.63 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.2 (m, 1H). MS ESI +ve m/z 438 (M+Na).
단계 5
순수한 에탕올(1mL)중의 톨루엔술폰산 일수화물 (10 mg, 0.053 mmol)의 용액을 Et2O (10 mL)중의 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­3­시클로헥실­2­((3차­부틸­카르바모일)메틸아미노)프로필카르바메이트 (21.3 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 회전 증발기상의 플라스크에 넣고, Et2O를 주위 온도에서 제거하였다. 플라스크를 이어서 수욕(60℃)에 담그고, 용매를 제거함과 동시에 Boc기의 선택적인 제거를 수행하였다. 반응을 2 시간 이내에 완료시켰다. 이러한 물질을 CH2Cl2 (20 mL ) 및 1N aq NaOH (10 mL)에 취하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 따라내고, 스트리핑시켜 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­3­시클로헥실­2­(메틸아미노)프로필카르바메이트 (15.0 mg, 94 %)를 투명한 필름으로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 315 (M+1).
실시예 23
3­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일아미노)­4­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)시클로부트­3­엔­1,2­디온 (I­76A)
Figure 112007033854633-PCT00282
단계 1. 3­((3­메톡시프로폭시)(2­플루오로페닐)메틸)피페리딘
3차­부틸 3­((3­메톡시프로폭시)(2­플루오로페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (28.0 mg, 0.07 mmol)을 디옥산중의 4N HCl에 용해시켰다. 출발 물질이 잔류되지 않을 때까지(약 30분), 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 3­((3­메톡시프로폭시)(2­플루오로페닐)메틸)피페리딘 히드로클로라이드를 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 282 (M+1).
단계 2. 3­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)­4­메톡시시클로부트­3­엔­1,2­디온
MeCN (0.8 mL)중의 3­((3­메톡시프로폭시)(2­플루오로페닐)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL)의 용액에 3,4­디메톡시시클로부트­3­엔­1,2­디온 (8.5 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 잔류되지 않을 때까지(약 10분), 혼합물을 실온에서 교반하고, 미정제 3­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)­4­메톡시시클로부트­3­엔­1,2­디온을 분리하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI +ve m/z 414 (M+Na).
단계 3. 3차­부틸 (2S)­3­시클로헥실­2­(2­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)­3,4­디옥소시클로부트­1­에닐아미노)프로필카르바메이트
MeCN중의 미정제 3­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)­4­메톡시시클로부트­3­엔­1,2­디온에 3차­부틸 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (27.0 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 생성되는 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, HPLC 필터를 통해서 여과하고, HPLC로 정제하여 3차­부틸 (2S)­3­시클로헥실­2­(2­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)­3,4­디옥소시클로부트­1­에닐아미노)프로필카르바메이트 (17.4 mg, 40 %)를 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 616 (M+1).
단계 4. 3­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일아미노)­4­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)시클로부트­3­엔­1,2­디온
3차­부틸 (2S)­3­시클로헥실­2­(2­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)­3,4­디옥소시클로부트­1­에닐아미노)프로필카르바메이트 (17.4 mg, 0.03 mmol)를 순수한 TFA로 30분 동안 처리하였다. TFA를 진공하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 3­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일아미노)­4­(3­((2­플루오로페닐)(3­메톡시프로폭시)메틸)피페리딘­1­일)시클로부트­3­엔­1,2­디온 (8.7 mg, 60%)을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 0.8­2.1 (20 H), 3.0 (1 H), 3.1 (1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.3 (m, 6 H), 3.5 (2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 7.15 (1 H), 7.21 (1 H), 7.35 (1 H), 7.40 (1 H). MS ESI +ve m/z 516 (M+1).
실시예 24
3­(1S,2S­2­아미노­1­시클로헥실메틸­프로필아미노)­4­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­시클로부트­3­엔­1,2­디온 (I­70A)
Figure 112007033854633-PCT00283
단계 1. [(2S,3S)­시클로헥실­2­(2­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­3,4­디옥소­시클로부트­1­에닐아미노)­1­메틸­프로필]­카르밤산 벤질 에스테르
에탄올 (10mL)중의 (2S,3S)­(2­아미노­3­시클로헥실­1­메틸­프로필)­카르밤산 벤질 에스테르 (77 mg, 0.226 mmol), 3­메톡시­4­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­시클로부트­3­엔­1,2­디온 (67.4 mg, 0.181 mmol) 및 트리에틸아민 (59.5 mg, 0.452 mmol)의 HCl 염의 용액을 실온에서 교반하는데, 반응이 완료될 때까지(약 8 내지 10 시간) 교반하였다. 용매를 증발에 의해서 제거하고, 미정제 생성물을 제조 HPLC에 의해서 정제하여 (2S,3S)­시클로헥실­2­(2­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­일}­3,4­디옥소­시클로부트­1­에닐아미노)­1­메틸­프로필]­카르밤산 벤질 에스테르(5 mg, 3.5%)를 수득하였다. MS m/z 405 (M+H+).
단계 2. 3­(1S,2S­2­아미노­1­시클로헥실메틸­프로필아미노)­4­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­시클로부트­3­엔­1,2­디온
EtOAc (5 mL) 중 [(2S,3S)­시클로헥실­2­(2­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­3,4­디옥소­시클로부트­1­에닐아미노)­1­메틸­프로필]­카르밤산 벤질 에스테르 (5 mg, 0.00775 mmol)의 용액에 탄소 (2 mg)상 팔라듐 히드록사이드 20 중량%를 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬하, 실온에서 히룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC로 정제하여 3­(1S,2S­2­아미노­1­시클로헥실메틸­프로필아미노)­4­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­시클로부트­3­엔­1,2­디온 (0.6 mg, 15.1%)을 TFA염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.32 (m, 5H), 4.68 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.55­3.05 (m, 8H) (1H), 3.32 (s, 3H), 2.05­0.75 (m, 21H), MS m/z 512 (M+H+).
실시예 25
3­(1S,2R­2­아미노­1­시클로헥실메틸­프로필아미노)­4­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­시클로부트­3­엔­1,2­디온 (I­70B)
Figure 112007033854633-PCT00284
실시예 24에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 3­(1S,2R­2­아미노­1­시클로헥실메틸­프로필아미노)­4­{3­[(3­메톡시­프로폭시)­페닐­메틸]­피페리딘­1­일}­시클로부트­3­엔­1,2­디온 TFA염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.32 (m, 5H), 4.68 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.55­3.10 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 1.95­0.80 (m, 21H). MS (E/Z): 512 (M+H+).
실시예 26
화학식 (I)의 하기 화합물을 실시예 23, 24 및 25에서 사용되는 것과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112007033854633-PCT00285
실시예 27
3­((S)­1­아미노­3­시클로헥실­프로판­2­일아미노)­4­(3­((2­시클로프로필에톡시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)시클로부트­3­엔­1,2­디온 (I­55A)
Figure 112007033854633-PCT00286
단계 1. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 3­시클로헥실­2­(2­메톡시­3,4­디옥소시클로부트­1­에닐아미노)프로필카르바메이트
고형의 3,4­디메톡시시클로부트­3­엔­1,2­디온 (87.5 mg, 0.61 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 (S)­N1­((2­(트리메틸실릴)에톡시)메틸)­3­시클로헥실프로판­1,2­디아민 (173.1 mg, 0.57) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 헥산 내지 EtOAc의 용리액과 함께 4 g의 SiO2를 사용하여 정제하였다. 적당한 분획물로부터 용매를 제거하여 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 3­시클로헥실­2­(2­메톡시­3,4­디옥소시클로부트­1­에닐아미노)프로필카르바메이트 (186.2 mg, 80%)를 맑은 필름으로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 433 (M+Na).
단계 2 및 3. 3­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일아미노)­4­(3­((2­시클로프로필에톡시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)시클로부트­3­엔­1,2­디온
무수 CH3CN (0.2 mL) 중 3­((S)­1­((2­(트리메틸실릴)에톡시)메틸아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일아미노)­4­메톡시시클로부트­3­엔­1,2­디온 (13.4 mg, 0.034 mmol)의 용액을 순수한 3­((2­시클로프로필에톡시)(페닐)메틸)피페리딘 (24.4 mg, 0.094 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 추가 반응이 LC-MS에 의해 모니터링되지 않을 때까지 환류하에서 수 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 제조용 HPLC (C­18 컬럼, 0.01% CF3CO2H를 함유한 H2O 중 10 내지 90% CH3CN, 10분에 걸쳐, 20 mL/분)를 통해 정제하여 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(2­(3­((2­시클로프로필에톡시)­(페닐)­메틸)피페리딘­1­일)­3,4­디옥소시클로부트­1­에닐아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (12.3 mg, 55%)를 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 638 (M+1).
N­((S)­2­(2­(3­((2­시클로프로필에톡시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­3,4­디옥소시클로부트­1­에닐아미노)­3­시클로헥실프로필)­4­(트리메틸실릴)부탄아미드 (12.3 mg, 0.02 mmol)를 디옥산 (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 (0.5 mL, 2.0 mmol) 중 4M HCl로 처리하였다. 용액을 용매가 증발되기 전에 1.5 시간 동안 교반하였다. 잔류 오일을 메탄올에 다시 용해시키고, 감압하에서 증발시켜 3­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일아미노)­4­(3­((2­시클로프로필에톡시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)시클로부트­3­엔­1,2­디온 히드로클로라이드를 오일(10 mg, >99%)로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 494 (M+1).
실시예 28
화학식 (I)의 하기 화합물을 실시예 27에서 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00287
실시예 29
(3R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)­N­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­5A)
Figure 112007033854633-PCT00288
단계 1. (R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)­메틸)피페리딘­1­카르보닐 클로라이드
(R)­3차­부틸 3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (219mg, 0.603mmol)를 1,4­디옥산 (20 mL, 80 mmol) 중 4M HCl에 용해시키고, 30 분 동안 교반하였다. LC­MS에는 Boc 보호기가 제거된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하고, 무수 CH2Cl2 (5 mL)에 다시 용해시켰다. 피리딘 (122 μL, 1.51 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이러한 용액을 ­78oC, N2 하에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 트리포스겐 (188 mg, 0.63 mmol, 1.05 당량)의 용액에 적가하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. LC­MS에는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 5% 수성 HCl (15 mL)을 첨가하고 층들을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 30ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축하여 (R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)­메틸)피페리딘­1­카르보닐 클로라이드 (188 mg , 96%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.83 분, m/z 344 (M+H2O). 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)­(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실­프로필카르바메이트
미정제의 (R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르보닐 클로라이드 (60mg, 0.184mmol), 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (69 mg, 0.23 mmol, 1.25 당량) 및 트리에틸아민 (64 μL, 0.46 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 합치고 쉐이커 상에서 하룻밤 동안 방치하였다. 농축후에, 생성물을 제조용 HPLC로 분리하여 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)­(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실­프로필카르바메이트 (85.3 mg, 79%)를 수득하였다. LC­MS (3 min) tR = 2.44 min, m/z 590 (M+1).
단계 3. (3R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)­N­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (85.3 mg, 0.14 mmol)를 6 mL의 1:1 TFA/CH2Cl2 (6 mL)에 용해시키고 30 분 동안 교반하였다. LC­MS에는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 농축후에, (3R)­3­((R)­(3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)­N­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 트리플루오로 아세트산 염을 제조용 HPLC로 분리하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.56 분, m/z 446 (M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 7.37­7.25 (m, 5H), 4.30(d, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.97­4.90 (m, 2H), 3.50­3.39 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.85­2.75 (m, 3H), 1.81­0.82 (m, 22H).
실시예 30
화학식 (I)의 하기 화합물을 실시예 29에서 사용되는 것과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00289
실시예 31
4­니트로페닐 (S)­3­시클로헥실­1­((2­(트리메틸실릴)에틸카르바메이트)메틸아미노)프로판­2­일)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00290
100­mL 둥근바닥플라스크를 디이소프로필에틸아민 (820 mg, 6.34 mmol, 2.0 당량), 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (996 mg, 3.17 mmol, 1.0 당량) 및 30 mL의 CH2Cl2로 채우고, 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다. 20 mL의 CH2Cl2 중 4­니트로페닐클로로포르메이트 (733 mg, 3.64 mmol, 1.15 당량)의 용액을 내부 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 1시간 후에, 분취액을 LC-MS로 시험하여 출발 물질이 잔류하지 않음을 확인하였다. 반응을 물로 켄칭하고 분리하였다. 유기층을 5% 수성 K2CO3 (2 x 40 mL), 0.25 M 수성 HCl, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 과량의 4­니트로페닐­클로로포르메이트를 CH2Cl2 중 0 내지 10% 메탄올로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 제거하였다. 이를 4­니트로페닐 (S)­3­시클로헥실­1­((2­(트리메틸실릴)에틸카르바메이트)­메틸아미노)프로판­2­일)카르바메이트 (990 mg, 65%)로 수득하였다. MS ESI +ve m/z 503 (M+Na+).
실시예 32
(3R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­31B)
Figure 112007033854633-PCT00291
단계 1. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트
(R)­3차­부틸 3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (150mg, 0.39mmol)를 1:1 TFA/CH2Cl2 (8 mL)에 용해시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. LC­MS에는 Boc 보호기가 제거된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2 (5mL) 및 Et3N (2 mL)에 다시 용해시켰다. CH2Cl2 (4 mL) 중 4­니트로페닐 (S)­3­시클로헥실­1­( (2­(트리메틸실릴)에틸카르바메이트)메틸아미노)프로판­2­일)카르바메이트 (185mg, 0.39 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (172.5mg, 72%)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 2.64 분, m/z 618 (M+1), 640 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (m, 5H), 5.16 (d, 1H), 4.11­4.00 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.56­3.21 (m, 7H), 3.00­2.90 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (t, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.81­1.51 (m, 9H), 1.20­0.75 (m, 16H), 0.01 (s, 9H). 키랄 HPLC는 94.5% 순도를 나타내었다.
단계 2. (3R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (172mg, 0.28mmol)를 아세토니트릴 (8 mL)에 용해시키고, 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (123mg, 0.84 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. LC­MS에는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 (3R)­3­((R)­(3­에톡시프로폭시)(페닐)메틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 as its 트리플루오로 아세트산염 (90mg, 68%)을 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.58 분, m/z 474 (M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 7.38­7.23 (m, 5H), 4.29 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.55­3.38 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.81­2.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.93­0.92 (m, 24H). 키랄 HPLC는 94.6% 순도를 나타내었다.
실시예 33
화학식 (I)의 하기 화합물을 실시예 32에서 사용된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00292
Figure 112007033854633-PCT00293
Figure 112007033854633-PCT00294
Figure 112007033854633-PCT00295
Figure 112007033854633-PCT00296
Figure 112007033854633-PCT00297
Figure 112007033854633-PCT00298
Figure 112007033854633-PCT00299
Figure 112007033854633-PCT00300
Figure 112007033854633-PCT00301
Figure 112007033854633-PCT00302
Figure 112007033854633-PCT00303
하기 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정을 사용한 후에, 실시예 126의 단계 2에 기술된 조건에서 Boc 보호기의 산 촉매화된 제거를 수행하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00304
(S)­4­니트로페닐 1­(3차­부틸디메틸실릴옥시)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 및 (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올에 실시예 32의 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정을 적용하여 (R)­N­((S)­1­(3차­부틸디메틸실릴옥시)­3­시클로헥실프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드를 수득한 후 수성산으로 t­부틸디메틸실릴 기를 제거하므로써, (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­히드록시프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­158A)를 제조하였다.
실시예 34
N2­((Z)­1­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­2­니트로비닐)­3­시클로헥실프로판­1,2­디아민 (I­52A)
Figure 112007033854633-PCT00305
단계1. 3차­부틸 (S)­2­(1­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­2­니트로비닐아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트
3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (177 mg, 0.59 mmol), 1,1­비스(메틸티오)­2­니트로에텐 (117 mg, 0.71 mmol, 1.2 당량), 및 디이소프로필에틸아민 (500 μL, 2.8 mmol, 5 당량)을 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시키고, 쉐이커에서 2 시간 동안 배치하였다. LC­MS는 3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)­1­((Z)­1­(메틸티오)­2­니트로비닐)피페리딘의 존재를 나타내었다. 3차­부틸 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (~300mg, 1.17 mmol, 2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하여 3차­부틸 (S)­2­(1­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­2­니트로비닐아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (22 mg, 6.6%)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.92 분. m/z 589 (M+1).
단계 2. (2S)­N2­(1­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­2­니트로비닐)­3­시클로헥실프로판­1,2­디아민
3차­부틸 (S)­2­(1­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­2­니트로비닐아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (12mg, 0.02mmol)를 1:1 TFA/CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. LC­MS에서는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 농축후에, 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 (2S)­N2­(1­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­2­니트로비닐)­3­시클로헥실프로판­1,2­디아민 (12.4mg, 68%)을 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.38 분. m/z 489 (M+1).
실시예 35
(3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((R)­5­에톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­27A)
Figure 112007033854633-PCT00306
단계 1
2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­(5­에톡시­1­히드록시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트(310 mg, 0.49 mmol)를 순수한 TFA (2 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지(~ 1 시간) 실온에서 교반하였다. TFA를 진공 중에서 제거하여 N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((E)­5­에톡시­1­페닐펜트­1­에닐)피페리딘­1­카르복사미드 및 (Z)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­에톡시­1­페닐펜틸리덴)­피페리딘­1­카르복사미드의 혼합물을 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI +ve m/z 470 (M+1).
단계 2. N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­에톡시­1­페닐펜틸) 피페리딘­1­카르복사미드
메탄올 (5 mL) 중 상기 혼합물의 용액에, 10% Pd­C (wet, 과량)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 H2­벌룬, 실온하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­에톡시­1­페닐펜틸) 피페리딘­1­카르복사미드 (194.4 mg, 84%)를 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 472 (M+1).
단계 3. 3차­부틸 (S)­2­((S)­3­((R)­5­에톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필­메틸카르바메이트
아세톤 (3 mL) 중 N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­에톡시­1­페닐펜틸) 피페리딘­1­카르복사미드의 용액에 5% 수성 K2CO3 (2 mL)을 첨가한 후 과량의 (Boc)2O를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 아세톤을 제거하고, 수층을 에테르 (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (5 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매의 제거후에, 잔류물을 키랄 HPLC로 정제하여 3차­부틸 (S)­2­((S)­3­((R)­5­에톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필­메틸카르바메이트 (40.7 mg, 17 %)를 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 572 (M+1).
단계 4. (3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((R)­5­에톡시­1­페닐펜틸)­피페리딘­1­카르복사미드
3차­부틸 (S)­2­((S)­3­((R)­5­에톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (40.7 mg, 0.071 mmol)를 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 실온에서 HCl/디옥산 (4 N, 4 mL)에서 교반하였다. 용매를 제거하여 (3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((R)­5­에톡시­1­페닐펜틸)­피페리딘­1­카르복사미드 (32.9 mg, 91%)를 이의 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 0.9 (m, 3 H), 1.0 (m, 2 H), 1.11 (t, 3 H), 1.2­2.0 (20 H), 2.40 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 3.93 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 3.31 (m, 1 H), 3.40 (q, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 7.13 (2 H), 7.19 (1 H), 7.28 (2 H). MS ESI +ve m/z 472 (M+1).
실시예 36
(3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­14A)
Figure 112007033854633-PCT00307
단계 1. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((S)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)­피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트
100­mL 둥근바닥플라스크를 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필­메틸카르바메이트 (0.9806 g, 1.59 mol, 1.0 당량), 무수 에탄올 (6 mL), 및 라니 니켈 (2.15 g, ca. 20 당량) (Aldrich Raney® 2800 nickel, 수중 슬러리, 세척물이 중성이 될 때까지 사용하기 전에 증류수로 세척한 후, 무수 에탄올로 세차례 세척하고, 필요할 때까지 에탄올하에서 저장함)로 채웠다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LC­MS에는 약 60% 전환율을 나타내었다. 에탄올성 용액을 촉매로부터 따라내었다. 촉매를 무수 에탄올로 세차례 세척하고, 용매를 각 경우에 따라내므로써 제거하였다. 유기 용액을 합치고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 × 21.20 mm, 5 마이크론, 8분에 걸쳐 70% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 후, 16 분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 흐름속도 25 mL/분)로 정제하여 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((S)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)­피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (0.5422 g, 57%)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 2.61 분, m/z 624 (M + Na+), 602 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br s, 2H), 7.29­7.25 (m, 2H), 7.21­7.17 (m, 1H), 7.09­7.06 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 4.21­4.06 (m, 4H), 3.68­3.59 (m, 2H), 3.33­3.27 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.68­2.63 (m, 1H), 2.43­2.29 (m, 2H), 1.80­0.83 (m, 25H), 0.02 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 158.0, 142.8, 128.4, 128.2, 126.2, 72.7, 64.3, 58.3, 52.8, 49.4, 49.1, 47.9, 45.1, 41.2, 41.1, 34.7, 34.3, 33.4, 33.3, 32.4, 29.2, 28.7, 26.4, 26.2, 26.1, 25.1, 24.1, 17.7, ­1.5.
소비되지 않은 출발 물질 (0.3570 g, 36%)을 또한 발견하였다. LC­MS (3 분) tR = 2.40 분, m/z 640 (M + Na+), 618 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35­7.20 (m, 5H), 5.31 (m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.30 (dm, J = 13.2 Hz, 1H), 4.18­4.04 (m, 3H), 3.69­3.58 (m, 2H), 3.31­3.25 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.97­2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.63­2.49 (m, 2H), 2.03­0.84 (m, 26H), ­0.01 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 157.7, 144.2, 127.9, 126.3, 125.6, 77.8, 72.5, 63.8, 58.4, 52.6, 47.7, 46.1, 45.1, 44.9, 41.3, 39.0, 34.6, 34.4, 33.4, 33.3, 29.5, 26.4, 26.2, 26.1, 25.4, 25.2, 20.1, 17.6, ­1.5.
단계 2. (3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)­프로판­2­일)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
100 mL 둥근바닥플라스크를 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((S)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (0.5420 g, 0.90 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (8 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (Phenomenㄾ Luna 5μ C18(2) 100A, 250 × 21.20 mm, 5 마이크론, 13 분에 걸쳐 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 흐름속도 25 mL/분)로 정제하여 (3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하고, 이를 1 N NaOH (1.5 mL)로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고, K2CO3상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 용액을 HPLC 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 중에 농축하여 (3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (0.3342 g, 81%)를 오일로서 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.63 분, m/z 458 (M + H+), 262. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29­7.25 (m, 2H), 7.21­7.16 (m, 1H), 7.09­7.07 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 (dm, J = 12.9 Hz, 1H), 4.03­3.98 (m, 1H), 3.71 (dm, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.28­3.22 (m, 2H), 2.70­2.61 (m, 3H), 2.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36­2.30 (m, 1H), 1.86­0.86 (m, 25H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.6, 143.2, 128.4, 128.2, 126.1, 72.6, 58.4, 56.4, 49.5, 48.9, 47.5, 45.0, 41.3, 41.2, 36.6, 34.6, 33.7, 33.1, 32.6, 29.6, 29.1, 26.5, 26.32, 26.25, 25.2, 24.2.
메탄올 중 상기에서 수득된 (3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (0.3342 g, 0.73 mmol, 1.0 당량)의 용액을 메탄올 중 푸마르산 (0.0398 g, 0.34 mmol, 0.47 당량)의 용액에 첨가하였다. 메탄올 용매를 이후 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 고 진공하에서 건조하였다. 얻어진 백색 고형물을 Et2O로 2회 세척하여 과량의 유리 염기를 제거하고, 0.3194 g (90%)의 (3S)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)­프로판­2­일)­3­((R)­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드의 푸마레이트 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18­7.14 (m, 2H), 7.08­7.04 (m, 1H), 7.02­6.99 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.07­4.01 (m, 2H), 3.78 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.94­2.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.61­2.49 (m, 2H), 2.29­2.23 (m, 1H), 1.82­0.74 (m, 25H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 174.2, 159.5, 144.3, 137.1, 129.4, 129.3, 127.2, 73.6, 58.6, 55.1, 50.3, 50.1, 46.7, 45.8, 42.7, 41.0, 35.4, 34.8, 33.8, 33.4, 30.5, 30.0, 27.52, 27.47, 27.3, 26.1, 25.3.
실시예 37
화학식 (I)의 하기 화합물을 실시예 35에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00308
실시예 38
화학식 (I)의 하기 화합물을 실시예 36에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00309
실시예 39
4­(3­((2­메톡시에톡시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­N­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일)­1,2,5­티아디아졸­3­아민 (I­60A)
Figure 112007033854633-PCT00310
단계 1. 2­(트리메틸실릴)­에틸 (S)­2­(4­메톡시­1­옥소­1,2,5­티아디아졸­3­일아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트
메탄올 (40 mL) 중 교반된 얼음-냉각 3,4­디메톡시­1,2,5­티아디아졸e 1­옥사이드 (219 mg, 1.35 mmol) (USP 제4,374,248호에 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 메탄올 (5 mL) 중 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (406 mg, 1.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얼음욕을 용융시키고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 건조상태로 증발시켜 시럽(577 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 메탄올 (5 mL)로 분쇄하여 2­(트리메틸실릴)­에틸 (S)­2­(4­메톡시­1­옥소­1,2,5­티아디아졸­3­일아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트를 끈적한 고형물(547 mg, 94%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 0.03 (s, 9H), 0.8­1.9 (15H), 3.0­3.4 (3H), 4.08 (m, 2H), 4.15 (s, 3H).
단계 2. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(4­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­1­옥소­1,2,5­티아디아졸­3­일아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트
메탄올 (5 mL) 중 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(4­메톡시­1­옥소­1,2,5­티아디아졸­3­일아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (547 mg, 1.27 mmol)의 용액에 메탄올 (5 mL) 중 3­((2­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘 (360 mg, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 처리하고, 5% 수성 HCl (2 x 50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 황색 고형물(465 mg, 51%)로서 수득하였다.
100 mg의 미정제 생성물을 2­g 실리카 카트리지에 적용하고 헥산 (각각 15 mL) 중 0, 10, 25, 50, 75, 및 100% EtOAc로 순차적으로 용리하여 6개의 분획물을 수득하였다. 분획물 3 및 4를 합치고 증발시켜 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(4­(3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­1­옥소­1,2,5­티아디아졸­3­일아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.8­1.9 (22H), 2.8­3.5 (11H), 3.30 (s, 3H), 4.0­4.2 (5H), 7.2­7.4 (5H). MS ESI +ve m/z 662 (M+1).
단계 3. 4­(3­((2­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­N­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일)­1,2,5­티아디아졸­3­아민
2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(4­(3­((2­메톡시프로폭시)(페닐)­메틸)피페리딘­1­일)­1­옥소­1,2,5­티아디아졸­3­일아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (51 mg, 0.077 mmol), 비스[4­(1H,1H,2H,2H­퍼플루오로옥틸)페닐]페닐포스핀 (101 mg, 0.078 mmol), Re(PPh3)2OCl3 (7 mg, 0.008 mmol), 및 1,2­디클로로에탄 (2 mL)의 교반된 용액을 마이크로파, 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 메탄올 (1 mL)로 처리하고, 20% 메탄올 중 물로 사전에 습윤시킨 2­g 플루오로스(fluorous) SPE 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 20% 메탄올 (15 mL) 중 물로 용리시키고, 용리액을 증발시켜 오일 (41 mg)을 수득하고, 이를 2 g 실리카 SPE 카트리지에 적용하고, 헥산 (각각 15 mL) 중 0, 10, 25, 50, 75, 및 100% EtOAc로 순차적으로 용리하여 6개의 분획물을 수득하였다. 분획물 3 및 4를 합치고 증발시켜, 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(4­(3­((2­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­1,2,5­티아디아졸­3­일아미노)­3­시클로헥실프로필카르바메이트를 오일 (18 mg)로서 수득하였다. 이러한 물질을 CH2Cl2 (0.5 mL)에 용해시키고, CF3CO2H (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에서 증발시켜 오일 (24 mg)을 수득하고, 이를 제조용 HPLC (C­18 컬럼, 10 분에 걸쳐 0.01% CF3CO2H을 함유한 H2O 중 10 내지 90% CH3CN, 20 mL/분)로 분리하여 4­(3­((2­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘­1­일)­N­((S)­1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일)­1,2,5­티아디아졸­3­아민의 트리플루오로아세트산 염 (6.8 mg, 14%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 0.8­1.9 (18H), 2.1 (2H), 2.5­3.5 (10H), 3.3 (s, 3H), 3.8­4.3 (3H), 7.2­7.4 (5H). MS ESI +ve m/z 502 (M+1).
실시예 40
N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)시클로헥산카르복사미드 (I­28A)
Figure 112007033854633-PCT00311
단계 1. 시스­3­벤조일시클로헥산­1­카르복실산
무수 THF (3 mL) 중 1,3­시클로헥산디카르복실산 무수물 (67 mg, 0.43 mmol) (특허출원 US 2004010005에 기술된 바와 같이 1,3­시클로헥산디카르복실산으로부터 제조됨) 및 구리(I) 요오디드 (8 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액을 -70℃로 냉각시키고, THF 중 펜마그네슘 브로마이드 (0.4 mL의 1 M, 0.40 mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 2 시간 후에 혼합물을 에테르 (75 mL)에 붓고 포화된 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 수성 추출물을 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH 1로 산성화시키고, 에테르 (2 x 50 mL)로 역 추출하였다. 이러한 에테르 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 시스­3­벤조일시클로헥산­1­카르복실산 (78 mg, 77%)을 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 고형화시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.3­2.8 (9H), 3.32 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (1=m, 1H), 7.92 (m, 2H). MS ESI +ve m/z 233 (M+1).
단계 2. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(3­벤조일시클로헥산­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트
CH2Cl2 (2 mL) 중 시스­3­벤조일시클로헥산­1­카르복실산 (78 mg, 0.34 mmol), 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (116 mg, 0.37 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 고형의 2­(7­아자­1H­벤조트리아졸­1­일)­1,1,3,3­테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 200 mg, 0.53 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에테르 (90 mL)로 희석시키고, 5% 수성 HCl (25 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 오일 (260 mg)을 수득하고, 2­g 실리카 SPE 카트리지에 적용하고, 헥산 (각각 15 mL) 중 0, 10, 25, 50, 75, 및 100% EtOAc로 순차적으로 용리시켜 6개의 분획물을 수득하였다. 분획물 2 내지 4를 합치고, 증발시켜 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(3­벤조일시클로헥산­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (170 mg, 91%)를 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 528 (M+1).
단계 3 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)시클로헥산카르복사미도)­3­시클로헥실프로필­메틸카르바메이트
무수 THF (2 mL) 중 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(3­벤조일시클로헥산카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (111 mg, 0.21 mmol)를 -70℃로 냉각시키고, THF (0.5 mL of 2 M, 1.0 mmol) 중 메톡시부틸마그네슘 클로라이드를 2 분에 걸쳐 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2 시간 후에, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)에 붓고 포화된 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에서 증발시켜 미정제 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)시클로헥산카르복사미도)­3­시클로헥실프로필­메틸카르바메이트를 오일 (124 mg, 95%)로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 617 (M+1).
단계 4. N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)­시클로헥산­카르복사미드
아세토니트릴 (2 mL) 중 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)­시클로헥산카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (62 mg, 0.10 mmol) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (80 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액을 마이크로파, 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 제조용 HPLC (C­18 컬럼, 10 분에 걸쳐 0.01% CF3CO2H를 함유한 H2O 중 10 내지 90% CH3CN, 20 mL/분)로 분리하여 N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)­시클로헥산­카르복사미드의 트리플루오로아세트산 염(28 mg, 48%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 0.8­2.3 (29H), 2.62 (s, 3H), 2.8­3.1 (2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.1­4.3 (1H), 7.15 (1H), 7.25 (2H), 7.35 (2H), 8.8 (1H). MS ESI +ve m/z 473 (M+1).
실시예 41
3­((3­메톡시프로폭시)(페닐)메틸)벤조산
Figure 112007033854633-PCT00312
단계 1. 에틸 3­벤조일벤조에이트
100­mL 둥근바닥플라스크를 3­벤조일벤조산 (2.20 g, 9.7 mmol), 에탄올 (40 mL), 및 황산 (3 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하고, 얼음물에 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, K2CO3상에서 건조하였다. 미정제 에틸 3­벤조일벤조에이트를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3 min) tR = 1.87 분(3분 크로마토그래피 중), m/z 255 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45­8.44 (m, 1H), 8.28­8.25 (m, 1H), 8.00­7.97 (m, 1H), 7.82­7.79 (m, 2H), 7.64­7.48 (m, 4H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 3­(히드록시(페닐)메틸)벤조에이트
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3­벤조일벤조에이트 (1.0197 g, 4.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (0.32 g, 2.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 10% 수성 Na2CO3로 켄칭하고, CH2Cl2로 세차례 추출하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.64 분, m/z 239 (M+­OH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (m, 1H), 7.93­7.96 (m, 1H), 7.56­7.59 (m, 1H), 7.26­7.43 (m, 6H), 5.89 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (br s, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. 3­((3­메톡시프로폭시)­(페닐)메틸)벤조산
에틸 3­(히드록실(페닐)메틸)벤조에이트 (1.0202 g, 3.98 mmol), 미네랄 오일 중 60% NaH (1.50 g, 37.5 mmol) 및 THF (20 mL)의 혼합물에 3­메톡시프로필 메탄술포네이트 (3.00 g, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후에, 4.20 g의 KOH (4.20 g) 및 에탄올 (25 mL)을 1.050 g의 잔류물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열한 후 용매 에탄올을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, Et2O로 2회 세척하였다. 수상을 2N 수성 HCl (60 mL)로 처리하고, CH2Cl2로 2회 추출하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 미정제 3­((3­메톡시프로폭시)­(페닐)메틸)벤조산 (0.255 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS tR = 1.63 분(3 분 크로마토그래피 중), m/z 421, 211 (M+­OCH2CH2CH2OCH3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.99 (dm, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dm, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36­7.23 (m, 5H), 5.40 (s, 1H), 3.57­3.50 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 1.93 (p, J = 6.3 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.9, 143.2, 141.8, 132.2, 129.4, 129.2, 128.63, 128.60, 128.5, 127.7, 126.9, 83.2, 69.7, 66.1, 58.6, 30.0.
실시예 42
하기 기술된 화합물을 실시예 40의 단계 2 이후 단계 4에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00313
실시예 43
(3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­플루오로­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­38A)
Figure 112007033854633-PCT00314
단계 1. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­(1­플루오로­5­메톡시­1­페닐펜틸)­피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트
50 mL 둥근바닥플라스크에 0.0597 g (0.097 mmol, 1.0 당량)의 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 및 5 mL의 CH2Cl2를 첨가하였다. 플라스크를 증발시키고, N2로 다시 채웠다. 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 욕으로 냉각시키고, 0.1860 g (ca. 10 당량)의 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST)를 첨가하였다. 5분 후에, 드라이 아이스-아세톤 욕을 얼음-MeOH 욕(-10℃)로 교체하였다. 추가 1 시간 후에, 반응 혼합물을 10% Na2CO3 (10 mL)로 켄칭하고, Et2O로 세차례 추출하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 × 21.20 mm, 5 마이크론, 8분에 걸쳐 70% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 이후 15 분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 흐름속도 25 mL/분)로 정제하여 0.0478 g (80%)의 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­(1­플루오로­5­메톡시­1­페닐펜틸)­피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트를 수득하였다. LC­MS 3 분 크로마토그래피에서 tR = 2.59 분, m/z 642 (M + Na+), 620 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 1H), 7.36­7.19 (m, 5H), 5.42 (br s, 0.69H), 5.00 (br s, 0.31H), 4.39­4.36 (m, 1H), 4.14­4.03 (m, 3H), 3.72­3.46 (m, 2H), 3.28­3.24 (m, 5H), 2.94­2.86 (m, 4H), 2.62­2.40 (m, 2H), 2.11­0.81 (m, 25H), 0.03 and ­0.01 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 157.8, 141.3, 141.0, 128.2, 128.1, 127.3, 126.9, 124.7, 124.6, 101.3, 99.5, 72.52, 72.46, 63.9, 63.8, 58.4, 58.3, 52.7, 52.6, 47.9, 47.6, 45.0, 44.82, 44.77, 44.6, 41.3, 41.1, 37.1, 36.9, 34.7, 34.6, 34.4, 34.3, 33.5, 33.4, 33.2, 29.6, 29.5, 26.4, 26.2, 26.13, 26.09, 25.1, 25.0, 24.6, 19.8, 17.7, ­1.6.
단계 2. (3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­플루오로­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
50 mL 둥근바닥플라스크를 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­((R)­3­(1­플루오로­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필메틸­카르바메이트 (0.0453 g, 0.073 mmol), 0.3786 g의 테트라에틸암모늄 플루오라이드 및 5 mL의 아세토니트릴로 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후 역상 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 × 21.20 mm, 5 마이크론, 13 분에 걸쳐 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 흐름속도 25 mL/분)로 정제하여 0.0325 g (75%)의 (3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­플루오로­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. LC­MS 3분 크로마토그래피에서 tR = 1.64 분, m/z 476 (MH+), 280, 260. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29­7.15 (m, 5H), 4.23 (dm, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05­3.92 (m, 1H), 3.86 and 3.71 (dm, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20­3.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.00­2.73 (m, 2H), 2.59 and 2.55 (s, 3H), 2.51­2.39 (m, 2H), 2.08­0.74 (m, 25H). 키랄 HPLC는 두개의 이성질체의 혼합물(72:28)을 나타내었다.
실시예 44
3차(3R)­N­((S)­1­아미노­3­페닐프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­12A)
Figure 112007033854633-PCT00315
단계 1. (S)­1­아지도­3­페닐프로판­2­아민
3차­부틸 (S)­3­아지도­1­페닐프로판­2­일카르바메이트 (1.0045 g, 3.6 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl (20 mL, 80 mmol)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 1 N 수성 NaOH (10 mL)로 처리하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하고, 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고 건조하고(Na2SO4), 따라내고, 제거하여 (S)­1­아지도­3­페닐프로판­2­아민 (812.9 mg, 정량, 80 % 순도)을 맑은 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 177 (M+1).
단계 2. (R)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보닐 클로라이드
CH2Cl2 (100 mL) 중 (S)­5­메톡시­1­페닐­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (455.6 mg, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.50 mL, 10.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (10 mL) 중 트리포스겐 (278.6 mg, 1.0 mmol)의 용액을 빠르게 적가하면서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음-냉각 포화 수성 NaHCO3 (3 x 10 mL) 및 얼음-냉각 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 따라내고, 제거하여 (R)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보닐 클로라이드 (540.8 mg, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 다음 단계로 직접 사용하였다.
단계 3. (3R)­N­((S)­3­아지도­1­페닐프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보닐 클로라이드 (135 mg, 0.4 mmol)의 용액을 CH2Cl2 중 (S)­1­아지도­3­페닐프로판­2­아민 (156.3 mg, 0.73 mmol), 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.3 mmol), 및 DMAP (16.6 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응을 CH2Cl2 (50 mL)로 처리하고, 포화 수성 NaHCO3 (3 x 10 mL), 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 따라내고, 제거하여 (3R)­N­((S)­3­아지도­1­페닐프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (210.7 mg)를 갈색 잔류물 (이론적 수율 : 192.0 mg)을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 502 (M+Na).
단계 4. (3R)­N­((S)­1­아미노­3­페닐프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
전 단계로부터의 미정제 (3R)­N­((S)­3­아지도­1­페닐프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (210.7 mg, 91 % 순도, 0.4 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 한 방울의 H2O로 미리 습윤시킨 0.2 g의 Pd/C에 첨가하였다. 12 토르 진공 및 14 psi H2를 사용하여 3 진공/퍼징 순환 후에, 반응을 14 psi H2 분위기하에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 최소량의 1:1 아세토니트릴:H2O에 용해시킨 후 H2O 및 아세토니트릴 중 0.005% TFA의 구배를 사용하여 C­18 컬럼 상에서 제조용 HPLC로 분리하였다. 적당한 분획물을 합치고, 1N NaOH로 약염기로 만들고, 용매를 50℃ 및 150 torr에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 1 N NaOH (10 mL)로 처리하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 따라내고, 제거하여 (3R)­N­((S)­1­아미노­3­페닐프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (61.5 mg, (R)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보닐 클로라이드로부터의 전체 수율 34 %)를 맑은 무색 필름으로 수득하였다. MS ESI +ve m/z 454 (M+1).
실시예 45
화학식 (I)의 하기 화합물을 실시예 44에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00316
실시예 46
(2S)­1­(N­(아미노카르보닐메틸)­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민
Figure 112007033854633-PCT00317
단계 1. (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­옥소프로판­2­일카르바메이트
1,2­디클로로에탄 (5 mL) 중3차­부틸 (S)­3­시클로헥실­1­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (0.23 g, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(Dess­Martin periodinane) (0.49 g, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CEM 마이크로파 합성기에서 70℃에서 3 분 동안 가열하고, 에테르 (100 mL)로 희석시키고, 1 N NaOH (2 x 10 mL)로 세척하였다. 에테르 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 중에 제거하여 (S)­3차­부틸 1­시클로헥실­3­옥소프로판­2­일카르바메이트를 오일로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 256 (M+1).
단계 2. 3차­부틸 (S)­1­(카르바모일메틸아미노)­3­시클로헥실­프로판­2­일카르바메이트
MeOH (1 mL) 중 2­아미노아세트아미드 히드로클로라이드 (0.13 g, 1.13 mmol)의 용액에 KOH (18 mg)를 첨가하였다. 고형물이 완전히 용해되었을 때, 단계 1로부터의 3차­부틸 (S)­2­시클로헥실­1­포르밀에틸카르바메이트를 한번에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 15 분 동안 교반하였다. MeOH (1 mL) 중 나트륨 시아노(0.18 g, 2.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 알데히드가 존재하지 않을 때까지(~40분) 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에테르와 물 (10 mL/10 mL)로 분포시켰다. 물층을 에테르 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 층을 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 3차­부틸 (S)­1­(카르바모일메틸아미노)­3­시클로헥실­프로판­2­일카르바메이트를 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI +ve m/z 314 (M+1).
단계 3. N1­(3차­부톡시카르보닐)­N2­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­N2­(아미노카르보닐메틸)­(S)­3­시클로헥실프로판­1,2­디아민
아세톤 (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 단계 2로부터의 3차­부틸 (S)­1­(카르바모일메틸아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트의 용액에 NaHCO3 (0.23 g, 2.7 mmol)를 첨가한 후 1­[2­트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시] 피롤리딘­2,5­디온 (과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 아세톤을 진공 중에 제거하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N1­(3차­부톡시카르보닐)­N2­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­N2­(아미노카르보닐메틸)­(S)­3­시클로헥실프로판­1,2­디아민 (183.2 mg, 세단계에서 44%)을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 480 (M+Na).
단계 4. (2S)­1­(N­(아미노카르보닐메틸)­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민
에테르 (2 mL) 중 상기 N1­(3차­부톡시카르보닐)­N2­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­N2­(아미노카르보닐메틸)­(S)­3­시클로헥실프로판­1,2­디아민의 용액에 에탄올 (1 mL) 중 TsOH·H2O (36.9 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 회전 증발기 상에 배치하고, 에테르를 실온, 진공하에서 제거하고, 욕 온도를 60 내지 65℃로 상승시키고, 혼합물을 진공 중에서 30 분 동안 가열하여 (2S)­1­(N­(아미노카르보닐메틸)­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­3­시클로헥실프로필­2­아민을 p­톨루엔술폰산염으로 수득하였다. MS ESI +ve m/z 358 (M+1).
실시예 47
(S)­1­(3­클로로페닐)­5,5­디플루오로­1­((R)­피페리딘­3­일)헥산­1­올
Figure 112007033854633-PCT00318
단계 1. (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­(3­클로로벤조일)피페리딘
­20℃에서, 3­클로로페닐 마그네슘 클로라이드 (11 mL, 5.5 mmol, 0.5M THF 용액)를 THF (5 mL) 중 (R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (500 mg, 1.84 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시켰다. 수층을 에테르 (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­(3­클로로벤조일)피페리딘 (0.79 g)을 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 4,4­디플루오로펜틸마그네슘 클로라이드
CH2Cl2 (50 mL) 중 5­클로로펜탄­2­온 (19.0 mL, 166 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (30 mL) 중 Deoxo­FluorTM (비스­(2­메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드, 41.6 mL, 226 mmol)을 첨가한 후 에탄올 (1.9 mL, 33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 용액에 서서히 부었다. 수층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 감압하에서 증류하여 1­클로로­4,4­디플루오로펜탄을 맑은 용액(7 g)으로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.59 (t, 2H, J = 5 Hz), 2.02­1.97 (m, 4H), 1.62 (t, 3H, J = 18 Hz).
환류하에서 Rieke Mg® (THF 중 미세하게 분배된 Mg의 1M 현탁액, 7 mL, 7 mmol)에 1­클로로­4,4­디플루오로펜탄 (1.7 mL, 6.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 유지시키고, 단계 3에서 사용하였다.
단계 3. (S)­1­(3­클로로페닐)­5,5­디플루오로­1­((R)­피페리딘­3­일)헥산­1­올
THF (2 mL) 중 (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­(3­클로로벤조일)피페리딘 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 4,4­디플루오로펜틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 ~0.79M, 5.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수층을 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 회전-증발기에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산s/EtOAc)로 정제하였다. N­Boc­(S)­1­(3­클로로페닐)­5,5­디플루오로­1­((R)­피페리딘­3­일)헥산­1­올을 오일 (70 mg)로서 분리하였다. MS m/z 454 (M+Na).
N­Boc­(S)­1­(3­클로로페닐)­5,5­디플루오로­1­((R)­피페리딘­3­일)헥산­1­올 (70 mg, 0.16 mmol)을 아세토니트릴 (16 mL) 및 2M 수성 HCl (16 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 고 진공하에서 제거하였다. 미정제 물질을 CH2Cl2에 다시 용해시키고, 포화 NaHCO3 (2x)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 술페이트 상에서 건조하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후 (S)­1­(3­클로로페닐)­5,5­디플루오로­1­((R)­피페리딘­3­일)헥산­1­올을 오일 (28 mg)로서분리하였다. MS m/z 332 (M+H+).
실시예 48
(S)­1­(벤조[b]티오펜­2­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00319
단계 1. (R)­3차­부틸 3­(벤조[b]티오펜­2­카르보닐)피페리딘­1­카르복실레이트
무수 THF (4 mL) 중 벤조티오펜 (117 μL, 1 mmol)의 용액을 70℃로 냉각시켰다. 헥산 중 1.6M n­BuLi의 용액 (950 μL, 1.5 당량)을 적가하였다. 10분 후에, 무수 THF (2.5 mL) 중 Weinreb 아미드 (282 mg, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다 합쳐진 에테르 층을 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 농축후에, 미정제 생성물을 헥산 중 0 내지 15% EtOAc의 구배로 용리하면서 12 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)­3차­부틸 3­(벤조[b]티오펜­2­카르보닐)피페리딘­1­카르복실레이트 (292 mg, 85%)를 수득하였다.
단계 2. (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(벤조[b]티오펜­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트
무수 THF (5 mL) 중 (R)­3차­부틸 3­(벤조[b]티오펜­2­카르보닐)피페리딘­1­카르복실레이트 (146 mg, 0.423 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. THF 중 1.34 M 4­메톡시부틸마그네슘 클로라이드 (630 μL, 2 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 10분 후에 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 농축후에, 미정제 생성물을 헥산 중 0 내지 35% EtOAc의 구배로 용리하면서 12 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(벤조[b]티오펜­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (160.7 mg, 88%)를 수득하였다.
단계 3. (S)­1­(벤조[b]티오펜­2­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드
(R)­3차­부틸 3­((S)­1­(벤조[b]티오펜­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (160 mg, 0.37 mmol)를 1:1 2 N 수성 HCl 용액/아세토니트릴 (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 5% 수성 NaOH로 중화시켰다. 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 수성 잔류물을 CH2Cl2 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 (S)­1­(벤조[b]티오펜­2­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (102 mg, 83%)을 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
실시예 49
하기 피페리딘을, 단계 1에 지시된 헤테로사이클 및 염기를 사용하여 실시예 48에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.
단계 1에서 2,2­디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 및 s­BuLi를 사용한 (S)­1­(2,2­디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔­4­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘-3­일)펜탄­1­올.
단계 1에서 1­메틸이미다졸 및 n­BuLi을 사용한 (S)­5­메톡시­1­(1­메틸­1H­이미다졸­2­일)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올.
단계 1에서 5­클로로­1­메틸­1H­이미다졸 및 n­BuLi을 사용한 1­(5­클로로­1­메틸­1H­이미다졸­2­일)­5­메톡시­1­(피페리딘­3­일)펜탄­1­올.
단계 1에서 티아졸 및 n­BuLi을 사용한 (S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­(티아졸­2­일)펜탄­1­올.
단계 1에서 5­메틸티아졸 및 n­BuLi을 사용한 (S)­5­메톡시­1­(5­메틸티아졸­2­일)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올.
단계 1에서 4­클로로피리딘 및 n­BuLi/Me2N(CH2)2OLi를 사용한 4­클로로­2­((R)­(3­메톡시프로폭시)((R)­피페리딘­3­일)메틸)피리딘.
실시예 50
할로페놀 및 벤젠보론산으로부터의 할로디페닐 에테르
1­(3­플루오로페녹시)­2­브로모벤젠
Figure 112007033854633-PCT00320
무수 CH2Cl2 (25 mL) 중 3­플루오로페닐보론산 (2.10 g, 15 mmol), 2­브로모페놀 (1.77 g, 10 mmol) 및 Cu(OAc)2 (0.93 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 4Å 분자체 (~ 0.1 g)를 첨가한 후 무수 Et3N (3.5 mL, 25 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 진한 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 Et2O (~ 150 mL)로 수차례 세척하였다. Et2O 용액을 포화된 수성 NH4Cl, 및 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1­(3­플루오로페녹시)­2­브로모벤젠 (1.28 g, 48 %)을 맑은 오일로 수득하였다.
실시예 51
하기 할로디페닐 에테르를 실시예 50에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다.
Figure 112007033854633-PCT00321
실시예 52
1­(o­톨릴옥시)­2­요오도벤젠
Figure 112007033854633-PCT00322
1N 수성 HCl (400 mL, 0.4 mol, 2 당량) 중 2­(o­톨릴옥시)aniline (40 g, 0.2 mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (520 mL) 중 NaNO2 (18 g, 0.26 mol, 1.3 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (500 mL) 중 KI (83 g, 0.5 mol, 2.5 당량)의 용액을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 90 내지 100℃로 1 시간 동안 가온시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHSO3로 수층이 맑게 될 때까지 세척하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 수성 Na2S2O4로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후에, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통과시켜 1­(o­톨릴옥시)­2­요오도벤젠 (40.0 g, 65%)을 수득하였다.
실시예 53
1­(2­요오도페녹시)­2­클로로벤젠
Figure 112007033854633-PCT00323
단계 1. 1­(2­요오도페녹시)­2­니트로벤젠
DMSO (50 mL) 중 2­요오도페놀 (11. 82 g, 52.7 mmol) 및 1­플루오로­2­니트로벤젠 (5.0 g, 35.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (14.5 g, 105.3 mmol)를 첨가한 후, CsF (8.0 g, 52.7 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지(~5 시간) 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 분별하였다. 수층을 분리하고 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 수성 N NaOH (10 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 1­(2­요오도페녹시)­2­니트로벤젠 (11.2 g, 93%)을 오일로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2­(2­요오도페녹시)벤젠아민
에탄올 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 1­(2­요오도페녹시)­2­니트로벤젠 (9.60 g, 28.1 mmol) 및 SnCl·2H2O (13.0 g, 56.0 mmol)의 용액을 출발물질이 잔류하지 않을 때까지(~1 시간) 환류시켰다. 에탄올을 진공하에서 제거하고, 수층을 ph>10으로 염기성화시키고, CH2Cl2 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 제거하여 미정제 2­(2­요오도페녹시)벤젠아민 (8.57 g, 98%)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1­(2­요오도페녹시)­2­클로로벤젠
MeCN (60 mL) 중 미정제 2­(2­요오도페녹시)벤젠아민 (8.57 g, 27.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HBF4 (Et2O 중 54 중량%, 4.93 mL, 35.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, t­BuONO (4.10 g, 35.9 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, -20℃로 냉각시키고, 0℃에서 물 (500 ml) 중 CuCl (41 g, 414.1 mmol) 및 CuCl2 (70 g, 414.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하고, EtOAc 및 물로 분별하였다. 수층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 1­(2­요오도페녹시)­2­클로로벤젠 (5.35 g, 58 %)을 수득하였다.
실시예 54
하기 할로디페닐 에테르를 지시된 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 52에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00324
실시예 55
(S)­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00325
단계 1. 2­(페녹시)페닐리튬
Et2O (75 mL) 중 디페닐 에테르 (8.60 g, 50.0 mmol)의 용액에 n­BuLi (헥산 중 1.6 M, 32.8 mL, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 환류하고, 얻어진 2­(페녹시)페닐리튬 용액을 임의의 추가 분석 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­(2­페녹시벤조일)피페리딘
-10℃에서 무수 THF (18 mL) 중 (R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (4.40 g, 16.2 mmol)의 용액에 단계 1에서 제조된 2­페녹시페닐리튬 (80 mL, 32 mmol)의 용액을 적가하였다. 이후 혼합물을 실온으로 가온시키고, 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지(~30 분) 교반하였다. 반응을 1 N HCl (~ 30 mL)로 켄칭시키고, Et2O (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­(2­페녹시벤조일)피페리딘 (7.44 g, 정량)을 수득하였다.
단계 3. (R)­3차­부틸 3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)펜틸) 피페리딘­1­카르복실레이트
-10℃에서 THF (30 mL) 중 (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­(2­페녹시벤조일)피페리딘 (6.17 g, 16.2 mmol)의 용액에 THF (15 mL, 38 mmol) 중 2.54 M 4­메톡시부틸마그네슘 클로라이드를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, Et2O (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (1.97 g, 26 % from (R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트)를 수득하였다.
단계 4. (S)­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
MeCN (100 mL) 중 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐) 펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (1.97 g, 4.19 mmol)의 용액에 2 N 수성 HCl (100 mL)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 출발물질이 잔류하지 않을 때까지(~16 시간) 교반하고, 10 N 수성 NaOH를 이용하여 pH = 10까지 염기성화시키고, 감압하에서 증발시켜 MeCN을 제거하였다. 수층을 CH2Cl2 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 (S)­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (1.56 g, 정량)을 유리 아민으로 수득하였다.
실시예 56
(S)­1­(2­(3­플루오로페녹시)페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00326
단계 1. 2­(3­플루오로페녹시)페닐리튬
-70℃에서 THF (10 mL) 중 1­(3­플루오로페녹시)­2­브로모벤젠 (1.27 g, 4.75 mmol)의 교반된 용액에 -70℃ 이하로 온도를 유지시키면서 펜탄 (5.6 mL, 9.50 mmol)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -70℃에서 30 분 동안 교반하고, 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­((3­플루오로페녹시)벤조일)피페리딘
-20℃에서 THF (4 mL) 중 (R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (0.65 g, 2.37 mmol)의 용액에 상기 단계 2에서 제조된 2­(3­플루오로페녹시)페닐리튬의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 얻어진 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 1 시간 동안 정치하였다. 반응을 1N HCl (~6 mL)로 켄칭시키고, Et2O (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 미정제 케톤(1.49 g, 정량)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(2­(3­플루오로페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시 펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트
-20℃에서 THF (3 mL) 중 (3R)­1­(3차­부톡시카르보닐)­3­((3­플루오로페녹시)벤조일)피페리딘 (0.95 g, 2.37 mmol)의 용액에 THF 중 1.45 M 4­메톡시부틸 마그네슘 클로라이드 (3.3 mL, 4.76 mmol)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 반응의 완료를 LC­MS (~20 분)로 확인하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl (4 mL)로 켄칭하고 Et2O (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(2­(3­플루오로페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (0.50 g, 43%)를 수득하였다.
단계 4. (S)­1­(2­(3­플루오로페녹시)페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
MeCN (60 mL) 중 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(2­(3­플루오로페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시 펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (0.50 g, 1.03 mmol)의 용액에 2 N 수성 HCl (60 mL)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 10 수성 NaOH를 이용하여 pH=10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 MeCN을 제거하였다. 수층을 CH2Cl2 (4 x 10 mL)로 추출하고 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 (S)­1­(2­(3­플루오로페녹시)페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (0.40 g, 정량)을 유리 아민으로 수득하였다.
실시예 57
하기 피페리딘을 단계 1에서 하기 기술된 할로디페닐 에테르를 사용하여 실시예 56에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00327
실시예 58
하기 피페리딘을 단계 1에서 그리그나드 시약을 유기리튬 대신에 하기 기술된 할로디페닐 에테르로부터 제조하는 것을 제외하고 실시예 56에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00328
실시예 59
(S)­1­(2­(o­톨릴옥시)페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00329
단계 1. (2­(o­톨릴옥시)페닐)((R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­일)메탄온
-78℃로 냉각된 무수 THF (500 mL) 중 1­(o­톨릴옥시)­2­요오도벤젠 (40 g, 0.13 mol)의 용액에 헥산 (52 mL, 0.13 mol) 중 1.6 M n­BuLi을 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 무수 THF (500 mL) 중 (R)­3차­부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)­피페리딘­1­카르복실레이트 (35 g, 0.13 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 (2­(o­톨릴옥시)페닐)((R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­일)메탄온 (23 g, 45%)을 수득하였다.
단계 2. (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(2­(o­톨릴옥시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트
500­mL, 3-가지 플라스크를 마그네슘 터닝(turnings) (12 g, 0.5 mol) 및 작은 요오드 결정으로 채웠다. 플라스크를 비우고, N2로 다시 채웠다. THF (200 mL) 중 1­클로로­4­메톡시부탄 (50 g, 0.4 mol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 교반하고, 대부분의 마그네슘을 소비하였다. 그리그나드 용액을 실온으로 냉각시켰다.
1000­mL, 3-가지 플라스크를 (2­(o­톨릴옥시)페닐)((R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­일)메탄온 (20 g, 0.05 mol) 및 THF (250 mL)로 채웠다. 플라스크를 비우고 N2로 다시 채우고, 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 욕으로 냉각시키고, 그리그나드 시약을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (500 mL)로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(2­(o­톨릴옥시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (20 g, 83%)를 수득하였다.
단계 3. (S)­1­(2­(o­톨릴옥시)페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Boc 보호기를 실시예 56 단계 1에 기술된 프로토콜을 사용하여 제거하였다.
실시예 60
하기 피페리딘을 지시된 할로디페닐 에테르로부터 상술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007033854633-PCT00330
실시예 61
(S)­5­메톡시­1­(2­(2,2­(디메틸)프로폭시)페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드
Figure 112007033854633-PCT00331
단계 1. 브로모­2­[(3차-부틸)디메틸실록시]벤젠
DMF (50 mL) 중의 2­브로모페놀 (5 mL, 47 mmol), 이미다졸 (8 g, 118 mmol) 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 (8.6 g, 57 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물 (150 mL)로 처리하고, Et2O로 추출하였다 (4 x 25 mL). 유기상을 50% 리튬 클로라이드 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카겔을 통해 여과시키고 1:1 EtOAc/헥산으로 세척함으로써 정제하여, 브로모­2­[(3차-부틸)디메틸실록시]벤젠 (13.4 g, 99%)을 수득하였다.
단계 2. 2­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)펜틸)[3차-부틸디메틸실록시]벤젠
Et2O (35 mL) 중의 브로모­2­[(3차-부틸)디메틸실록시]벤젠 (2.1 g, 7.4 mmol)의 용액을 ­78℃로 냉각시키고, 헥산 (8.6 mL, 15 mmol) 중의 1.7 M 3차-부틸리튬으로 처리하였다. 반응물을 30분간 교반시키고, Et2O 중의 (R)­3차-부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (1.0 g, 3.7 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 교반시키고 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성상을 Et2O로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 미정제 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2­3차-부틸디메틸실록시페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온과 (2­히드록시페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온의 혼합물을 수득하였다. 테트라히드로푸란 중의 미정제 혼합물의 ­20℃ 용액을 THF 중의 1.3 M 4­메톡시부틸마그네슘 클로라이드 (14.9 mL, 19.4 mmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 교반시키고 실온으로 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 수성층을 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)펜틸)[3차-부틸디메틸실록시]벤젠 (874 mg, 47%) 및 2­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)펜틸)페놀 (650 mg, 45%)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 2­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)펜틸)[3차-부틸디메틸실록시]벤젠 (710 mg, 1.40 mmol)의 용액에 THF 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.1 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜서 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)펜틸)[3차-부틸디메틸실록시]벤젠 (450 mg, 81%)을 수득하였다.
단계 3. ((S)­5­메톡시­1­(2­(2,2­(디메틸)프로폭시)페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드
NMP (2 mL) 중의 2­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)펜틸)페놀 (195 mg, 0.500 mmol), 1­브로모­2,2­디메틸프로판 (1.0 ml, 7.5 mmol), 및 세슘 카보네이트 (230 mg, 0.71)의 용액을 가열하고, 마이크로파 반응기에서 130℃에서 20분간 가열하며 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제없이 사용하였다.
MeCN (50 mL) 중의 미정제 (R)­3차-부틸­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­(2­(2,2­(디메틸)프로폭시)페닐)펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트의 용액을 2M 수성 염산 (50 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시켜서, ((S)­5­메톡시­1­(2­(2,2­(디메틸)프로폭시)페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드 (122 mg, 67%)를 오일로서 수득하였다.
실시예 62
하기 피페리딘을 실시예 61에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하되, 단계 3에서 1­브로모­2,2­디메틸프로판을 지시된 알킬화제로 대체하고 상승된 온도에서 NMP 대신 실온에서 용매로서 DMF를 사용하였다:
Figure 112007033854633-PCT00332
실시예 63
(3R)­3차-부틸 3­((S)­1­(2­(2­클로로페닐)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트
Figure 112007033854633-PCT00333
단계 1. (3R)­1­(3차-부톡시카르보닐)­3­((2­(2­클로로페닐))벤조일)피페리딘
78℃로 냉각시킨 무수 THF (50 mL) 중의 2'­브로모­2­클로로­비페닐 (5.34 g, 20 mmol)의 용액에 헥산 중의 1.6 M n­BuLi (12.5 mL, 20 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 ­78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 무수 THF (50 mL) 중의 (R)­3차-부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)­피페리딘­1­카르복실레이트 (5.44 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 75 mL). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이해 정제하여 (3R)­1­(3차-부톡시카르보닐)­3­((2­(2­클로로페닐))벤조일)피페리딘 (4.43 g, 55%)을 수득하였다.
단계 2. (3R)­3차-부틸 3­((S)­1­(2­(2­클로로페닐)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­피페리딘­1­카르복실레이트
250­mL 들이 3구 플라스크를 마그네슘 터닝 (magnesium turning) (2.88 g, 0.12 mol) 및 작은 결정의 요오드로 채웠다. 플라스크를 배기시키고, N2로 재충전시켰다. THF (60 mL) 중의 1­클로로­4­메톡시부탄 (15 g, 0.12 mol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 대부분의 마그네슘이 소비되었고, 그리냐르 용액을 실온으로 냉각시켰다. 250­mL 들이 3구 플라스크를 (3R)­1­(3차-부톡시카르보닐)­3­((2­(2­클로로페닐))벤조일)피페리딘 (4.43 g, 11 mmol) 및 THF (50 ml)로 채우고, 배기시키고, N2로 재충전시켰다. 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시키고, 그리냐르 시약을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (3R)­3차-부틸 3­((S)­1­(2­(2­클로로페닐)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (2.5 g, 47%)를 수득하였다.
실시예 64
하기 피페리딘을 실시예 63에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서 지시된 브로모피페닐을 사용하였다:
Figure 112007033854633-PCT00334
실시예 65
(S)­1­(3­(o­톨릴옥시)­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00335
단계 1. (3R)­1­3차-부톡시카르보닐­3­(2­플루오로­3­(o­톨릴옥시)벤조일)피페리딘
2.0 mL의 2.0 M n­BuLi (2.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 THF (15 mL) 중의 1­(o­톨릴옥시)­2­플루오로벤젠 (0.7009g, 3.5 mmol)의 용액에 적가하고; 내부 온도를 첨가 동안 ­70℃ 미만으로 유지하였다. 옅은 황색 슬러리가 생성되었다. 양성자 추출(abstraction)의 확인은 고형 I2 상에서 분액을 켄칭시킴으로써 확인되었다. THF (15 mL) 중의 (R)­3차-부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (1.1159 g, 4.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, Et2O로 추출하였다. Et2O 추출물을 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 미정제 (3R)­1­3차-부톡시카르보닐­3­(2­플루오로­3­(o­톨릴옥시)벤조일)피페리딘 (1.79 g, ~80% 순수, 정량적)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 직접 사용하였다.
단계 2. (R)­3차-부틸 3­((S)­1­(3­(o­톨릴옥시)­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­피페리딘­1­카르복실레이트
THF (15 mL) 중의 미정제 (3R)­1­3차-부톡시카르보닐­3­(2­플루오로­3­(o­톨릴옥시)벤조일)­피페리딘 (1.79 g, ~80 % 순수, 3.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 4­메톡시부틸마그네슘 클로라이드의 1.63 M 용액을 쾌속 적가로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 미정제 혼합물을 Et2O 내로 취하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일 (1.82 g)을 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하는 40-g 실리카 카트리지 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합치고, 스트리핑하여 (R)­3차-부틸 3­((S)­1­(3­(o­톨릴옥시)­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (0.66 g, 30 %)를 수득하였다.
실시예 66
N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드
Figure 112007033854633-PCT00336
단계 1. [3­(2,2,5,5­테트라메틸­1­아자­2,5­디실라시클로펜트­1­일)프로필]마그네슘 브로마이드
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 마그네슘 터닝 (0.528 g, 21.7 mmol, 1.16 당량) 및 THF (10 mL)로 채웠다. 플라스크를 탈기시키고, 100℃로 가열하였다. 그 후, 작은 결정의 요오드를 첨가하였다. THF (15 mL) 중의 1­(3­브로모프로필)­2,2,5,5­테트라메틸­1­아자­2,5­디실라시클로펜탄 (5.239 g, 18.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 비등하는 THF 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반시키며 가열 환류시켰고, 대부분의 마그네슘이 소비되었다. 생성된 그리냐르 시약을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (R)­3차-부틸 3­((S)­4­아미노­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시부틸)피페리딘­1­카르복실레이트
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 (3­클로로페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온 (0.800 g, 2.47 mmol) 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, N2로 충전시켰다. 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕을 사용하여 냉각시키고, 단계 1에서 수득한 [3­(2,2,5,5­테트라메틸­1­아자­2,5­디실라시클로펜트­1­일)프로필]마그네슘 브로마이드 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 ­8℃로 서서히 가온시키며 밤새 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 Na2CO3 (10 mL)로 켄칭시키고, 실온에서 3시간 동안 교반시키고, CH2Cl2로 추출하고(3 x), Na2SO4로 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 13분에 걸친 0.1% CF3COOH에 이은 3.5분에 걸친 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여, 0.883 g (72%)의 (R)­3차-부틸 3­((S)­4­아미노­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시부틸)피페리딘­1­카르복실레이트의 TFA 염을 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.30 분, m/z 383, 385 (MH+), 327, 329; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (m, 1H), 7.27­7.13 (m, 3H), 4.26 (br s, 1H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.82­2.68 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 2.36 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.97­1.79 (m, 2H), 1.64­1.08 (m, 16H), 1.34 (s); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 156.69, 148.15, 135.39, 130.69, 127.74, 127.36, 125.41, 81.04, 78.10, 40.95, 28.69, 26.64, 26.51, 23.30.
단계 3. (R)­3차-부틸 3­((S)­4­아세트아미도­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시부틸)­피페리딘­1­카르복실레이트
100 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 (R)­3차-부틸 3­((S)­4­아미노­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시부틸)피페리딘­1­카르복실레이트의 TFA 염 (0.374 g, 0.75 mmol, 1.0 당량), DMAP (0.1615 g), CH2Cl2 (10 mL ), 및 트리에틸아민 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 아세트산 무수물 (0.280 g, 2.74 mmol, 3.6 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키며 밤새 (16 시간) 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 70% →90% CH3CN/H2O, 8분에 걸친 0.1% CF3COOH에 이은 1.5분에 걸친 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여, 0.2589 g (81%)의 (R)­3차-부틸 3­((S)­4­아세트아미도­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시부틸)­피페리딘­1­카르복실레이트를 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.72 분, m/z 447, 449 (MNa+), 425 (MH+), 325, 327; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38­7.37 (m, 1H), 7.28­7.18 (m, 3H), 6.06 (br s, 1H), 4.36­4.34 (m, 1H), 3.97­3.95 (m, 1H), 3.35­3.26 (m, 1H), 3.13­3.05 (m, 1H), 2.99 (br s, 2H), 2.55­2.49 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.95­1.15 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.41, 155.17, 146.75, 134.24, 129.33, 126.63, 126.01, 123.83, 79.68, 77.60, 46.34, 44.69, 39.71, 35.91, 28.43, 25.40, 25.23, 24.15, 22.99.
단계 4. N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드
CH3CN (50 mL) 및 2 N 수성 HCl (45 mL) 중의 (R)­3차-부틸 3­((S)­4­아세트아미도­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시부틸)­피페리딘­1­카르복실레이트 (0.1773 g, 0.4172 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬히 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드의 HCl 염을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3 분) t R = 0.91 분, m/z 325, 327 (MH+).
실시예 67
하기 피페리딘을 실시예 66에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다:
N­((S)­4­(2­플루오로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (2­플루오로페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(2­플루오로­5­메틸페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (2­플루오로­5­메틸페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(3­플루오로­5­메틸페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (3­플루오로­5­메틸페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(2,3­디플루오로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (2,3­디플루오로페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(3,5­디플루오로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (3,5­디플루오로페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(2­클로로­3­플루오로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (2­클로로­3­플루오로페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(3­클로로­2­플루오로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (3­클로로­2­플루오로페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(3­클로로­5­플루오로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)아세트아미드 (단계 2에서 (3­클로로­5­플루오로페닐)((R)­N­Boc­피페리딘­3­일)메탄온을 사용).
N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)­2,2,2­트리플루오로아세트아미드 (단계 3에서 트리플루오로아세트산 무수물을 사용).
N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)부티르아미드 (단계 3에서 부티르산 무수물을 사용).
(R)­N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)­2­메톡시프로판아미드 (단계 3에서 아세트산 무수물 대신 (R)­2­메톡시프로판산 및 EDC를 사용함).
(S)­N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)­2­메톡시프로판아미드 (단계 3에서 아세트산 무수물 대신 (S)­2­메톡시프로판산 및 EDC를 사용함).
N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)프로피온아미드 (단계 3에서 프로판산 무수물을 사용).
N­((S)­4­(3­클로로페닐)­4­히드록시­4­((R)­피페리딘­3­일)부틸)시클로프로판카르복사미드 (단계 3에서 무수물 대신 시클로프로판카르복실산 및 EDC를 사용함).
실시예 68
(S)­1­(벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00337
단계 1. 1­(2,2­디에톡시에톡시)­2­브로모벤젠
물 (1.5 mL) 중의 KOH 펠레트 (85%, 0.68 g, 10.3 mmol)의 용액을 2­브로모페놀 (1 mL, 8.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 DMSO (20 mL)로 희석시키고, 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (1.43 mL, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에테르 (175 mL)로 희석시키고, 물 (3 x 40 mL) 및 5% 수성 NaOH (40 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 1­(2,2­디에톡시에톡시)­2­브로모벤젠 (2.62 g, 정량적)을 오일로서 수득하였다.
단계 2. 7­브로모벤조푸란
인산 (~5 g)과 클로로벤젠 (8 mL)의 교반된 혼합물을 가열 환류시키고, 클로로벤젠 (3 mL) 중의 1­(2,2­디에톡시에톡시)­2­브로모벤젠 (2.62 g, 9.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 NaOH (20 mL)를 첨가한 후, 에테르 (175 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 및 헥산 중의 0­10% EtOAc 구배로 용리되는 140­g 실리카 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 단편을 풀링시키고, 농축시켜서, 7­브로모벤조푸란 (0.65 g, 2­브로모페놀로부터 38%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 7­브로모­2­(트리메틸실릴)벤조푸란
THF (15 L) 중의 디이소프로필아민 (0.65 mL, 4.7 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, n­BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.9 mL, 4.7 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 15분간 교반시키고, ­70℃로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란 (0.59 mL, 4.7 mmol)을 첨가한 후, THF (5 mL) 중의 7­브로모벤조푸란 (0.46 g, 2.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 ­70℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NH4Cl (80 mL)에 부었다. 혼합물을 5% 수성 HCl (20 mL)로 희석시키고, 에테르로 추출하였다 (2 x 80 mL). 합쳐진 에테르 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서, 미정제 7­브로모­2­(트리메틸실릴)벤조푸란 (0.62 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. (R)­3차-부틸 3­((S)­1­(벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트
THF (15 mL) 중의 7­브로모­2­(트리메틸실릴)벤조푸란 (620 mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액을 ­70℃로 냉각시키고, n­BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.85 mL, 2.1 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을­70℃에서 15분간 교반시키고, THF (5 mL) 중의 (R)­3차-부틸 3­(N­메톡시­N­메틸카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (341 mg, 1.30 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 ­70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, 에테르로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 에테르 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 미정제 (R)­3차-부틸 3­((벤조푸란­7­일)카르보닐)피페리딘­1­카르복실레이트 (727 mg)를 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 THF (15 mL)에 용해시키고, ­70℃로 냉각시켰다. 4­메톡시부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 1.52 M, 2.0 mL, 3.04 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 ­70℃에서 2시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하고 (2 x 100 mL), 합쳐진 에테르 추출물을 염수 (35 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리되는 40­g 실리카 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)­3차-부틸 3­((S)­1­(벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (240 mg, 44%)를 오일로서 수득하였다.
단계 4. (S)­1­(벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(R)­3차-부틸 3­((S)­1­(벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (240 mg, 0.58 mmol)를 MeCN (20 mL)에 용해시키고, 5% 수성 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일간 교반시키고, 고형 K2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서, 오일 (150 mg)을 수득하고, 이를 역상 제조 HPLC에 의해 정제하여 (S)­1­(벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (120 mg, 81%)을 오일로서 수득하였다.
실시예 69
하기 피페리딘을 실시예 68에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다:
(S)­5­메톡시­1­(2­메틸벤조푸란­7­일)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 7­브로모­2­메틸벤조푸란 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­1­(2­이소부틸벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 7­브로모­2­이소부틸벤조푸란 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­(티오펜­3­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 3­브로모티오펜 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­(피리딘­2­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 2­브로모피리딘 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­(퀴놀린­8­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 8­브로모퀴놀린 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­1­(1H­인다졸­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (7­브로모인다졸 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­(2­(트리메틸실릴)벤조[b]티오펜­7­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 7­브로모­2­(트리메틸실릴)벤조티오펜 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­5­메톡시­1­(2­메틸벤조푸란­7­일)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 7­브로모­2­메틸벤조푸란 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­1­(2­플루오로벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 7­브로모­2­플루오로벤조푸란 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­1­(5­플루오로벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 7­브로모­5­플루오로­2­(트리메틸실릴)벤조푸란 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­1­(2­3차-부틸벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 7­브로모­2­(t­부틸)벤조푸란 및 n­BuLi를 사용함).
(S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­(2­(트리메틸실릴)벤조[b]티오펜­4­일)펜탄­1­올 (단계 4에서 4­브로모­2­(트리메틸실릴)벤조티오펜 및 n­BuLi를 사용함).
실시예 70
(±)­(RS)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((RS)­모르폴린­2­일)펜탄­1­올
단계 1. (±)­3차-부틸 2­(메톡시(메틸)카르바모일)모르폴린­4­카르복실레이트
CH2Cl2 (30 mL) 중의 (±)­4­(3차-부톡시카르보닐)모르폴린­2­카르복실산 (1.51 g, 6.53 mmol), N,O­디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.83 g, 8.49 mmol) 및 i­Pr2NEt (3.1 mL, 17.6 mmol)의 교반된 용액에 고형 HATU (3.01 g, 7.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반시키고, 에테르 (175 mL)로 희석시키고, 5% 수성 HCl (2 x 50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 (±)­3차-부틸 2­(메톡시(메틸)카르바모일)모르폴린­4­카르복실레이트 (1.73 g, 96%)를 오일로서 수득하였다.
단계 2. (±)­3차-부틸 2­(5­메톡시펜타노일)모르폴린­4­카르복실레이트
무수 THF (40 mL) 중의 (±)­3차-부틸 2­(메톡시(메틸)카르바모일)모르폴린­4­카르복실레이트 (1.73 g, 6.4 mmol)의 교반된 용액을 빙염욕에서 냉각시키고, THF (10 mL, 1.34 mmol) 중의 1.34 M 4­메톡시부틸마그네슘 클로라이드를 3분에 걸쳐 적가하였다. 냉각욕 (cooling bath)이 수명을 다하게 하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 빙냉 3% 수성 HCl (100 mL)에 붓고, 에테르로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 에테르 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (35 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서, (±)­3차-부틸 2­(5­메톡시펜타노일)모르폴린­4­카르복실레이트 (1.78 g, 93%)를 오일로서 수득하였다.
단계 3. (±)­(R)­3차-부틸 2­((R)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)모르폴린­4­카르복실레이트
CH2Cl2 (5 mL) 중의 (±)­3차-부틸 2­(5­메톡시펜타노일)모르폴린­4­카르복실레이트 (258 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액을 ­70℃로 냉각시키고, THF (4 mL, 2.0 mmol) 중의 0.5 M 3­클로로페닐마그네슘 브로마이드를 5분에 걸쳐 적가하였다. 냉각욕이 수명을 다하게 하였다. 1.5 시간 후, 혼합물은 실온에 도달하였고, 이를 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 에테르 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서, 오일 (398 mg)을 수득하였다. 이러한 물질을 헥산 중의 0­100% EtOAc의 구배로 용리되는 12­g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하여, (±)­(R)­3차-부틸 2­((R)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)모르폴린­4­카르복실레이트 (274 mg, 76%)를 수득하였다.
단계 4. (±)­(R)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­모르폴린­2­일)펜탄­1­올
(±)­(R)­3차-부틸 2­((R)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)모르폴린­4­카르복실레이트 (274 mg, 0.66 mmol)를 MeCN (10 mL)에 용해시키고, 5% 수성 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반시켰다. 고형 K2CO3 (~1 g)을 혼합물에 첨가한 후, 물 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 에테르 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서, 백색 고형물 (0.15 g)을 수득하였다. 이러한 물질을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (±)­(R)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­모르폴린­2­일)펜탄­1­올의 TFA 염 (163 mg, 55%)을 시럽으로서 수득하였다.
실시예 71
하기 모르폴린을 실시예 70에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다:
(RS)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((RS)­모르폴린­2­일)펜탄­1­올­올 (단계 3에서 2­플루오로­3­클로로페닐리튬 및 용매로서 THF를 사용함).
(RS)­1­(벤조[b]티오펜­7­일)­5­메톡시­1­((RS)­모르폴린­2­일)펜탄­1­올 (단계 3에서 7­브로모벤조티오펜 및 n­BuLi로부터 생성된 7­리티오벤조티오펜 및 용매로서 에테르를 사용함).
(R)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­모르폴린­2­일)펜탄­1­올 (단계 1에서 (R)­4­(3차-부톡시카르보닐)모르폴린­2­카르복실산을 사용하고, 단계 3에서 용매로서 THF를 사용함).
실시예 72
1,1,1­트리플루오로­6­메톡시­2­(피페리딘­3­일)헥산­2­올
Figure 112007033854633-PCT00339
단계 1. 1­3차-부틸 3­에틸 피페리딘­1,3­디카르복실레이트
에틸 니페코테이트 (1.55 mL, 10 mmol), (Boc)2O (2.4 g, 1.1 당량), 트리에틸아민 (2.8 mL, 2.1 당량) 및 디클로로메탄 (70 mL)을 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 5% 수성 HCl (2 x 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후, 미정제 생성물을 헥산 중의 0­30% EtOAc 구배로 용래되는 40­g 실리카 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1­3차-부틸 3­에틸 피페리딘­1,3­디카르복실레이트 (2.61g, 100%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2. 3차-부틸 3­(2,2,2­트리플루오로아세틸)피페리딘­1­카르복실레이트
1­3차-부틸 3­에틸 피페리딘­1,3­디카르복실레이트 (424 mg, 1.65 mmol) 및 CsF (약 10 mg)를 N2 하에서 바이알에서 배합하였다. 무수 THF (3 mL)를 첨가한 후, Me3SiCF3 (256 μL, 1.05 당량)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후, 4N 수성 HCl (4mL)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 x 15 mL). 합쳐진 유기층을 염수 (8 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서, 3차-부틸 3­(2,2,2­트리플루오로아세틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (173mg. 37%)를 수득하였다.
단계 3. 3차-부틸 3­(1,1,1­트리플루오로­2­히드록시­6­메톡시헥산­2­일)피페리딘­1­카르복실레이트
N2 가스의 보호 하에서, 3차-부틸 3­(2,2,2­트리플루오로아세틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (102 mg, 0.363 mmol)를 무수 THF (8 mL)에 용해시키고, ­78℃로 냉각시켰다 (드라이아이스/아세톤 욕). THF (600μL, 2 당량) 중의 1.22 M 메톡시부틸마그네슘 클로라이드 용액을 서서히 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 2 시간 후, 포화 수성 NH4Cl (15 mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 미정제 생성물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, 3차-부틸 3­(1,1,1­트리플루오로­2­히드록시­6­메톡시헥산­2­일)피페리딘­1­카르복실레이트 (20mg, 15%)를 수득하였다.
단계 4. 1,1,1­트리플루오로­6­메톡시­2­(피페리딘­3­일)헥산­2­올
3차-부틸 3­(1,1,1­트리플루오로­2­히드록시­6­메톡시헥산­2­일)피페리딘­1­카르복실레이트 (20mg)를 1:1 TFA/디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 30분간 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜서, 1,1,1­트리플루오로­6­메톡시­2­(피페리딘­3­일)헥산­2­올을 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
실시예 73
(S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
Figure 112007033854633-PCT00340
단계 1. (R)­3차-부틸 3­(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트
THF (1.2 L) 중의 R­피페리딘­1, 3­디카르복실산 1­3차-부틸 에스테르 (233 g, 1.2 mol)의 교반된 용액에 카르보닐디이미다졸 (230 g, 1.42 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 1시간 동안 교반시켰다. THF (900 mL) 중의 트리에틸아민 (207 mL, 1.41 mol) 및 N, O­디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (138 g, 1.42 mol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 나타난 후, 용매를 증발시켜서 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 (1.2 L)에 용해시키고, 0.5 N 수성 HCl, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서, 미정제 화합물 (R)­3차-부틸 3­(메톡시(메틸)­카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (250 g, 91%)을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.60­1.78 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75­2.85 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.05­4.19 (m, 2H). MS (E/Z): 273 (M+H+).
단계 2. (R)­3차-부틸 3­(3­클로로벤조일)피페리딘­1­카르복실레이트
­78℃로 냉각시킨 무수 THF (150 mL) 중의 1­브로모­3­클로로벤젠 (15 g, 78.3 mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5 M n­BuLi (31.3 mL, 78.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 ­78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 무수 THF (50 mL) 중의 (R)­3차-부틸 3­(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (17.8 g, 65.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl (250 mL)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 150 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 5:95)에 의해 정제하여, (R)­3차-부틸 3­(3­클로로벤조일)피페리딘­1­카르복실레이트 (12.9 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.54­1.73 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.71­2.78 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.30­3.35 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 7.39­7.42 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.90 (m, 1H). MS (E/Z): 324 (M+H+).
단계 3. (R)­3차-부틸 3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트
250 mL 들이 3구 플라스크를 THF (20 mL) 중의 마그네슘 터닝 (2.88 g, 0.12 mol) 및 작은 결정의 요오드로 채웠다. 플라스크를 배기시키고, N2로 재충전시켰다. THF (40 mL) 중의 1­클로로­4­메톡시부탄 (15 g, 0.12 mol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 대부분의 마그네슘이 소비되었고, 반응을 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 또 다른 250 mL 들이 3구 플라스크를 (R)­3­(3­클로로­벤조일)­피페리딘­1­카르복실산 3차-부틸 에스테르 (3.24 g, 10 mmol) 및 THF (50 mL)로 채우고, 이를 배기시키고, N2로 재충전시켰다. 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕을 사용하여 냉각시키고, 1­클로로­4­메톡시부탄로부터 유래된 그리냐르 시약 (20 mL)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 80 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EA / PE 10:90)에 의해 정제하여, (R)­3차-부틸 3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (3.0 g, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.52­1.58 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.20­7.26 (m, 3H), 7.36 (m, 1H). MS (E/Z): 412 (M+H+).
단계 4. (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올
(R)­3차-부틸 3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (4.1 g, 0.01 mol)를 20% TFA/CH2Cl2 (40 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 나타났다. 포화 Na2CO3 수용액을 적가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서, 미정제 (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (3.0 g, 97%)을 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
실시예 74
하기 열거된 화합물을 실시예 73에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다:
(S)­1­(3­플루오로­4­메틸페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (단계 2에서 3­플루오로­4­메틸브로모벤젠을 사용).
(S)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)­1­(2,3,5­트리플루오로페닐)펜탄­1­올 (단계 2에서 2,3,5­트리플루오로브로모벤젠을 사용).
(S)-5-에톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)펜탄-1-올 (단계 2에서 2,3,5-트리플루오로브로모벤젠을 사용하고 단계 3에서 4-에톡시부틸마그네슘 클로라이드를 사용함).
(S)-1-(3-플루오로-5-메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-플루오로-5-메틸브로모벤젠을 사용함).
(S)-1-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-플루오로브로모벤젠을 사용함).
(S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3,5-디플루오로브로모벤젠을 사용함).
(S)-1-(2,3-디플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2,3-디플루오로브로모벤젠을 사용함).
(S)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-플루오로-3-메틸요오도벤젠을 사용함).
(S)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-메틸-3-플루오로브로모벤젠을 사용함).
(S)-1-(2-플루오로-5-메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-플루오로-5-메틸브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-메틸-5-플루오로브로모벤젠을 사용함).
(S)-1-(2-클로로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-클로로브로모벤젠을 사용함).
(S)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)-1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(3,5-디메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3,5-디메틸브로모벤젠을 사용함).
(S)-5-메톡시-1-(3-(메틸티오)페닐)-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-(메틸티오)브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-플루오로-6-메톡시브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-(트리플루오로메틸)브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-메톡시-5-플루오로브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(3-플루오로-5-메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-플루오로-5-메틸브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(2,3-디메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2,3-디메틸브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2,5-디메틸브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-5-메톡시-1-(3-메톡시페닐)-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-메톡시브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(2,3-디플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2,3-디플루오로브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-클로로-2-메틸브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-브로모-5-클로로요오도벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-1-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 3-클로로-2,4-디플루오로브로모벤젠을 사용함).
(S)-1-(2-(알릴옥시)-3-브로모페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-알릴옥시-1,3-디브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
1-(2-(알릴옥시)-5-플루오로페닐)-5-에톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 2-알릴옥시-5-플루오로브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
(S)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)-1-(2,3,5-트리플루오로페닐)펜탄-1-올 (단계 2에서 2,3,5-트리플루오로브로모벤젠 및 n-BuLi을 사용함).
실시예 75
(S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올
Figure 112007033854633-PCT00341
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (250 mL) 중 1-클로로-2-플루오로-벤젠 (13.0 g, 0.1 mol)의 교반된 용액에 -75℃에서 헥산 (40 mL, 0.1 mol) 중 2.5 M BuLi을 45분 동안 적가하였다. -75℃에서 30분 동안 추가로 교반한 후, THF (100 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (21.76 g, 0.08 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물이 -70℃에서 0℃로 가온되게 하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc (3x)로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 5% EtOAc/PE로 용리시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (19.2 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.76 (m, 1 H), 2.06 (m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.60 (m, 2H). MS (E/Z): 342 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화염 건조된 250 mL의 3구 플라스크에 마그네슘 조각 (7.02 g, 0.293 mol), 요오드의 소결정 및 THF (30 mL)를 담았다. 플라스크를 비우고 N2로 재충전시켰다. THF (120 mL) 중 1-클로로-4-메톡시부탄 (28.69 g, 0.234 mol)의 용액을 상기 혼합물에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 교반하여 대부분의 마그네슘을 소비시켰다. 생성된 그리냐르 시약을 하기와 같이 이용하였다. 또 다른 100 mL의 3구 플라스크에 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 0.0293 mol) 및 THF (100 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 N2로 재충전시켰다. 혼합물을 건조 얼음-아세톤 배쓰로 냉각시키고 그리냐르 시약 (250 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 천천히 실온까지 가온되게 하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3x)로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물의 LC-MS 분석 결과 두 이성질체(95:5)의 존재를 표시하였다. 10% EtOAc/PE로 용리시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9.4 g, 75% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): 0.68 (m, 1H), 1.50-1.01(m, 7H), 1.37 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.17(m, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.45 (m, 2H). MS (E/Z): 430 (M+H+).
단계 3. (S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올
20% TFA/CH2Cl2 중 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3를 첨가하여 중화시키고, CH2Cl2 (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (70 mg, 91%)을 수득하고, 이것은 추가의 정제없이 이용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 0.90(m, 1H), 1.52-1.24 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.31(m, 2H), 3.63 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.55 (t, 1H). MS (E/Z): 330 (M+H+).
실시예 76
실시예 75에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 하기 나열된 화합물을 제조하였다:
(S)-1-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 1에서 1,2-디클로로벤젠을 사용함).
(S)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)-1-(2,3,4-트리플루오로페닐)펜탄-1-올 (단계 1에서 1,2,3-트리플루오로벤젠을 사용함).
1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-에톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 2에서 4-(에톡시)부틸마그네슘 클로라이드를 사용함).
(S)-1-(2,3-디클로로페닐)-5-에톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 1에서 1,2-디클로로벤젠을 사용하고 단계 2에서 4-(에톡시)부틸마그네슘 클로라이드를 사용함).
실시예 77
(S)-1-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올
Figure 112007033854633-PCT00342
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
50 mL의 3구 플라스크에 마그네슘 조각 (240 mg, 10 mmol) 및 요오드의 소결정을 담았다. 플라스크를 비우고 N2로 재충전시켰다. 건조 THF (10 mL) 중 1-브로모-2-시클로프로필메틸-3-플루오로-벤젠 (2.1 g, 8.57 mmol) 용액의 일부를 적가시켜 반응을 일으켰다. 요오드의 색이 사라졌을 때, 잔여 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 교반하여 대부분의 마그네슘을 소비시켰다. 생성된 그리냐르 시약을 다음 단계에 이용하였다. 또 다른 100 mL의 3구 플라스크에 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.55 g, 5.7 mmol) 및 THF (15 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 N2로 재충전시켰다. 혼합물을 건조 얼음-아세톤 배쓰에서 냉각하고 상기 제조된 그리냐르 시약 (10 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3x)로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 5% EtOAc/PE로 용리시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 (R)-3차-부틸 3-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 0.27 (m, 2H) , 0.57 (m, 2H) 1.20 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.73 (m, 1H ), 2.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 4.20 (m,1H), 7.04 (m, 1H), 7.20 (m, 2H). MS (E/Z): 378 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화염 건조된 50 mL의 3구 플라스크에 THF (5 mL) 중 마그네슘 조각 (380 mg, 15.8 mmol) 및 요오드의 소결정을 담았다. 플라스크를 비우고 N2로 재충전시켰다. 이후, THF (10 mL) 중 1-클로로-4-메톡시부탄 (1.6 g, 13.2 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 교반시켜 대부분의 마그네슘을 소비시켰다. 생성된 그리냐르 시약을 하기와 같이 이용하였다. 또 다른 100 mL의 3구 플라스크에 (R)-3차-부틸 3-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.32 mmol) 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 N2로 재충전시켰다. 혼합물을 건조 얼음-아세톤 배쓰에서 냉각시키고, 그리냐르 시약 (250 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온까지 천천히 가온되게 하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3x)로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 10% EtOAc/PE로 용리시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (560 mg, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 0.35 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.55-1.20 (m, 9H), 1.85 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.97 (m, 3H). MS (E/Z): 466 (M+H+).
단계 3. (S)-1-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올
20% TFA/CH2Cl2 (20 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg)의 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3를 첨가시켜 용매를 중화하고 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물의 LC-MS 분석 결과 두 이성질체 (10:1)의 존재를 나타내었다. 미정제 생성물을 역상 예비 HPLC에 의해 정제시켜 주요 이성질체, (S)-1-(2-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (40 mg, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD4O): 0.36 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 1.55-1.11 (m, 11H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.45 (m,1H), 2.66 (t, 1H), 2.94 (d,1H), 3.24 (s, 3H), 3.31(m, 2H), 3.91 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 726 (m, 1H). MS (E/Z): 366 (M+1). 또한, 2-플루오로-6-((S)-1-히드록시-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜틸)페놀을 부산물로서 분리하였다.
실시예 78
실시예 77에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
(S)-1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 1에서 2-클로로-3-플루오로브로모벤젠 및 Mg 조각으로부터 제조된 2-클로로-3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용함).
(R)-1-시클로헥실-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 1에서 브로모시클로헥산 및 Mg 조각으로부터 제조된 시클로헥실마그네슘 브로마이드를 사용함).
(S)-1-(3-에틸페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 1에서 3-에틸브로모벤젠 및 Mg 조각으로부터 제조된 3-에틸페닐-마그네슘 브로마이드를 사용함).
(S)-1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 1에서 3-브로모-1-요오도벤젠 및 i-PrMgBr으로부터 제조된 3-브롬페닐-마그네슘 요오다이드를 사용함).
(S)-1-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5-메톡시-1-((R)-피페리딘-3-일)펜탄-1-올 (단계 1에서 2-브로모-5-플루오로-1-요오도벤젠 및 i-PrMgBr으로부터 제조된 2-브로모-5-플루오로페닐마그네슘을 사용함).
실시예 79
N-(2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸)아세트아미드
Figure 112007033854633-PCT00343
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (160 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.75 g, 22.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (6.9 g, 182 mmol)를 부분으로 첨가시켜 온도를 40℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.35 g, 56%)를 수득하였으며, 이것을 정제없이 다음 단계에 이용하였다. MS (E/Z): 344 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0-5℃에서 THF (100 mL) 중 NaH (0.608 g, 15.2 mmol)의 교반된 현탁액에 THF (30 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (4.35 g, 12.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. THF (30 mL) 중 에틸 브로모아세테이트 (2.52 g, 15.2 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. TLC는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.368 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 0.861 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.38&1.43 (s, 9H), 1.59-2.10 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (m, 2H); MS (E/Z): 430 (M+1)
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (85 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.368 g, 10.2 mmol)의 용액에 NaBH4 (3.18 g, 81.5 mmol)를 부분으로 첨가시켜 온도를 40℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 2-3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 재료가 사라졌음을 나타내었다. 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.18 (m, 1H), 1.38-1.46 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (m, 6H); MS (E/Z): 388 (M+1)
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(메틸술포닐옥시)에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
건조 CH2Cl2 (50 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 9 mmol)의 용액에 Et3N (3.2 g, 4.2 mL, 27 mmol, 4 당량)을 0 내지 -5℃에서 첨가하였다. 이후, 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중 MsCl (1.23 g, 10.8 mmol, 1.2 당량)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물이 실온까지 점차 가온되게 하였다. TLC는 출발 재료가 사라졌음을 나타내었다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 10% 수성 시트르산, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3R-3-[(3-클로로-2-플루오로- 페닐)-(2-메탄술포닐옥시-에톡시)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (4.13 g, 99%)를 수득하였으며, 이것을 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.35 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.52-2.81 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 1H); MS (E/Z): 466 (M+)
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
3R-3[(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(2-메탄술포닐옥시-에톡시)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (4 g, 8.6 mmol)를 무수 DMF (30 mL)에 용해시키고, 고체 NaN3 (0.84 g, 12.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 분리시켜 (R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.6 g, 73%)를 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, CDCl3): 1.24 (m, 1H), 1.38&1.46 (s, 9H), 1.67 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.58-2.81 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.02 (s, 1H);
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOAc (50 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (2.6 g, 6.31 mmol)의 용액에 습윤된 Pd/C (0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 벌룬(balloon)에 의해 유지된 수소 대기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 (R)-3차-부틸 3-((2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이것을 역상 예비 HPLC에 제공하여 (R)-3차-부틸 3-((S)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (990 mg, 81%) 및 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (792 mg, 65%)를 수득하였다. MS (E/Z): 387 (M+H+).
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아세트아미도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.41 mmol) 및 Et3N (1 mL)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (32.3mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물이 실온까지 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아세트아미도에톡시)-(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (95 mg, 54%)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 1H NMR: (400MHz, CDCl3): 1.20 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.34 (m, 1H); MS (E/Z): 429 (M+1). MS (E/Z): 429 (M+)
단계 8. N-(2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸)아세트아미드
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아세트아미도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (95 mg, 1.88 mmol)를 20% v/v TFA/CH2Cl2 (8 mL)에 0℃에서 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 실온까지 가온시킨 다음, 진공으로 농축시켜 N-(2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸)아세트아미드 (63 mg, 87%)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. MS (E/Z): 329 (M+)
실시예 81
( R )-3-(( S )-1-(3-클로로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)피페리딘
Figure 112007033854633-PCT00344
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (15 mL) 중의 오일 (0.345 g, 8.6 mmol, 19 당량) 중 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1874 g, 0.45 mmol, 1.0 당량) 및 60% NaH의 혼합물에 요오도메탄 (1.195 g, 8.4 mmol, 18.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열한 다음 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3175 g)를 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. LC-MS (3 분) t R = 2.44 분 m/z 450, 448 (M+Na+), 426 (M+H+), 340, 338, 294.
단계 2. (R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)피페리딘
단계 1의 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 4분의 1 (약 75 mg, 약 0.1 mmol)을 CH3CN (30 mL) 및 2 N HCl (25 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 강하게 교반하였다. 용매를 진공으로 제거시켜 (R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)-피페리딘의 HCl 염을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. LC-MS (3분) t R = 1.22분, m/z 328, 326 (M+H+).
실시예 82
(R)-3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)피페리딘
실시예 81에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 (R)-3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,5-디메톡시펜틸)피페리딘을 제조하였다 (단계 1에서 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시-5-메톡시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용함).
실시예 83
1-(( S )-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-(( R )-피페리딘-3-일)부틸)-3-메틸우레아
Figure 112007033854633-PCT00345
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((S)-4-(메틸아미노카르보닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중 (R)-3차-부틸 3-((S)-4-아미노-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.0388 g, 0.078 mmol, 1.0 당량)의 TFA 염의 교반된 혼합물에 실온에서 DIEA (0.7 mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.0350 g, 0.17 mmol, 2.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액의 반을 회수하고 EtOH (1.5 mL) 중 33 중량% MeNH2를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 역상 예비 HPLC (페노메넥스 루나 (Phenomenex
Figure 112007033854633-PCT00346
Luna) 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 70% →90% CH3CN/H2O, 8분 동안 0.1% CF3COOH 및 7분 동안 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유량 25 mL/분)에 의해 정제시켜 (R)-3차-부틸 3-((S)-4-(메틸아미노-카르보닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.0043 g)를 수득하였다. LC-MS (3 분) t R = 1.71 분, m/z 442, 440 (M+H+), 340.
단계 2. 1-((S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸)-3-메틸우레아
(R)-3차-부틸 3-((S)-4-(메틸아미노카르보닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트, CH3CN (20 mL) 및 2 N 수성 HCl (15 mL)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 강하게 교반하였다. 용매를 진공으로 제거시켜 1-((S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸)-3-메틸우레아의 HCl 염을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. LC-MS (3 분) t R = 0.93 분, m/z 342, 340 (M+H+).
실시예 84
3-((S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸)-1,1-디메틸우레아
실시예 83에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 3-((S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸)-1,1-디메틸우레아를 제조하였다 (단계 1에서 디메틸아민을 사용함).
실시예 85
실시예 86
(R)-3차-부틸 3-((S)-4-아미노-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 메탄술포닐 클로라이드와 반응시킨 다음 실시예 83의 단계 2에 기술된 조건을 이용하여 Boc를 제거시킴에 의해 N-((S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸)메탄술폰아미드를 제조하였다.
실시예 87
( S )-4-(아미노술포닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-(( R )-피페리딘-3-일)부탄-1-올
Figure 112007033854633-PCT00347
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((S)-4-(아미노술포닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (R)-3차-부틸 3-((S)-4-아미노-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.0803 g, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 TFA 염, 설파미드 (0.2368 g, 2.46 mmol, 15 당량), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 DIEA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공으로 제거한 후에, 잔류물을 역상 HPLC (페노메넥스
Figure 112007033854633-PCT00348
루나 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 70% →90% CH3CN/H2O, 8분 동안 0.1% CF3COOH 및 1.5분 동안 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유량 25 mL/분)에 의해 정제시켜 0.0438 g (59%)의 (R)-3차-부틸 3-((S)-4-(아미노술포닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS (3 분) t R = 1.74 분, m/z 486, 484 (MNa+), 362.
단계 2. (S)-4-(아미노술포닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-피페리딘-3-일)부탄-1-올
(R)-3차-부틸 3-((S)-4-(아미노술포닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.0438 g, 0.095 mmol), CH3CN (35 mL) 및 2 N 수성 HCl (30 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 강하게 교반하였다. 용매를 진공으로 제거시켜 (S)-4-(아미노술포닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-피페리딘-3-일)부탄-1-올의 HCl 염을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. LC-MS (3 분) t R = 0.93 분, m/z 364, 362 (MH+), 285, 283.
실시예 88
(R)-4-(3차-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산
Figure 112007033854633-PCT00349
단계 1. (R)-2-(벤질옥시메틸)모르폴린
H2O (46 mL) 및 MeOH (18 mL) 중 (R)-2-(벤질옥시메틸)옥시란 (10.0 g, 60.9 mmol) 및 NaOH (19.49 g, 487.2 mmol)의 교반된 혼합물에 2-아미노에틸 수소 설페이트 (36.8 g, 255.8 mmol)를 부분으로 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 NaOH (15.0 g, 375.0 mmol)에 이어 톨루엔 (70 mL)으로 처리하고 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔 (27 mL) 및 H2O (92 mL)로 희석시켰다. 톨루엔 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 농축시켜 미정제 (R)-2-(벤질옥시메틸)모르폴린 (~14 g)을 수득하였고, 이것을 정제없이 이용하였다. MS m/z 208 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 2-(벤질옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
아세톤 (100 mL) 및 H2O (30 mL) 중 미정제 (R)-2-(벤질옥시메틸)모르폴린 (~14 g)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (25.2 g, 182.7 mmol)에 이어서 (Boc)2O (14.6 g, 67.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온시키고, 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 (~30 분) 교반하고, 아세톤을 진공하에 제거시키고, 수용액을 CH2Cl2 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O (10 mL)로 세척하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-3차-부틸 2-(벤질옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (8.33 g, 2단계에 걸쳐 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.34 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.82 (br, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS m/z 330 (M+Na+).
단계 3. (R)-3차-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
EtOH 중 (R)-3차-부틸 2-(벤질옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (8.33 g, 27.1 mmol)의 용액에 Pd-C (습윤, 3.6 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 H2 벌룬하에 밤새 교반하였다. 여과 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 (R)-3차-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (5.84 g, 99 %)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.88 (d, 2H), 3.82 (br, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.56 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.90 (br, 1H), 1.44 (s, 9H); MS m/z 218 (M+H+).
단계 4. (R)-4-(3차-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산
포화된 수성 NaHCO3 (15 mL)를 아세톤 (50 mL) 중 (R)-3차-부틸 2-(히드록시메틸)-모르폴린-4-카르복실레이트 (1.09 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하고, 0℃에서 유지시켰다. 고체 NaBr (0.1 g, 1 mmol) 및 TEMPO (0.015 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이후 트리클로로이소시아누르산 (2.32 g, 10.0 mmol)을 20분 내에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후에 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 2-프로판올 (3 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 진공하에 농축하고, 포화된 수성 Na2CO3 (15 mL)로 처리하였다. 수용액을 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 6 N HCl로 산화시키고, EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 제거시켜 백색 고체로서 (R)-4-(3차-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (1.07 g, 92 %)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.20 (br, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS m/z 232 (M+H+).
실시예 89
6-브로모-2-플루오로-3'-메틸-비페닐
Figure 112007033854633-PCT00350
단계 1. 1-브로모-3-플루오로-2-요오도-벤젠의 제조
건조 THF (664 mL) 및 n-헥산 (220mL) 중 디이소프로필아민 (76 mL, 0.4 mol)의 용액에 2.5 M/L n-BuLi (160 mL. 0.4 mol)을 -78℃에서 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후 건조 THF (300 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-벤젠 (69 g, 0.4 mol)의 용액을 -78℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 추가로 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후에, 혼합물을 건조 THF (400 mL) 중 요오드 (101 g, 0.4 mol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 온도를 -78℃에서 실온까지 2시간 동안 상승시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공으로 농축시켜 미정제 생성물 (120 g)을 수득하고, 이것을 감압하에 증류시켜 1-브로모-3-플루오로-2-요요도-벤젠 (110 g)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): 7.24-7.19 (t, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H).
단계 2. 6-브로모-2-플루오로-3'-메틸-비페닐
N2 대기하에 500-mL의 둥근 바닥 플라스크 중 Pd(Ph3P)4를 톨루엔 (250 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-2-요오도-벤젠 (30 g, 0.1 mol)의 용액, 2N Na2CO3 수용액 (200 mL) 및 에탄올 (62 mL) 중 3-메틸 페닐보론산으로 차례로 처리하였다. 상기 혼합물을 환류에서 N2 하에 12시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시키고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-브로모-2-플루오로-3'-메틸-비페닐 (12 g)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.03 (m, 2H), 7.48-7.04 (m, 4H), 7.50 (d, 1H).
실시예 90
4-브로모-2-(트리메틸실릴)벤조티오펜
Figure 112007033854633-PCT00351
단계 1. (3-브로모페닐)(2,2-디에톡시에틸)설판
DMSO (40 mL) 중 3-브로모티오펜올 (5.0 g, 26 mmol)의 교반된 용액에 물 (4 mL) 중 KOH 펠렛 (85 중량%, 2.15 g, 32 mmol)의 용액에 이어 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (4.5 mL, 29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 에테르 (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 합친 물 세척물을 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 합친 에테르 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로서 (3-브로모페닐)(2,2-디에톡시에틸)설판 (8.23 g, 100%)을 수득하였다.
단계 2. 4-브로모벤조티오펜
(3-브로모페닐)(2,2-디에톡시에틸)설판 (8.23 g, 26 mmol), 폴리인산 (20 mL) 및 클로로벤젠 (30 mL)의 교반된 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물이 실온까지 냉각되게 하고 1 M 수성 NaOH (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 에테르 추출물을 물 (25 m) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 오일(29.55 g)을 수득하였고, 이것을 헥산으로 용리되는 120-g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 오일 (3.33 g)을 수득하였고, 이것을 동일한 조건하에 크로마토그래피로 재처리하여 ~80%의 순수한 4-브로모벤조티오펜 (1.16 g, 20%)을 수득하였다.
단계 3. 4-브로모-2-(트리메틸실릴)벤조티오펜
건조 THF (10 mL) 중 ~80%의 순수한 4-브로모벤조티오펜 (580 mg, 2.7 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.70 mL, 5.4 mmol)의 교반된 용액을 -70℃까지 냉각하고, 1:1 THF/헵탄 중 2 M LDA (1.35 mL, 5.4 mmol)를 2분 동안 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 에테르 (80 mL) 및 5% 수성 HCl (20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 4-브로모-2-(트리메틸실릴)벤조티오펜 (740 mg, 95%)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 91
4-브로모-2-(트리메틸실릴)-벤조푸란
실시예 90에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 4-브로모-2-(트리메틸실릴)-벤조푸란을 제조하였다 (단계 1에서 3-브로모페놀을 사용함).
실시예 92
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00352
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-3,3-디메틸부틸카르바메이트
DMF (10 mL) 중 (S)-2-(t-부톡시아미노카르보닐아미노)-4,4-디메틸펜탄산 (1.0 g, 4.08 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드의 용액에 DIEA (2.1 mL, 12.2 mmol)에 이어 HBTU (1.55 g, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 (~2시간) 실온에서 교반하였다. 용액을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1 N 수성 HCl (2 x 5 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-3,3-디메틸부틸 카르바메이트 (1.05 g, 정량적)를 수득하였다. MS m/z 281 (M+Na+).
단계 2. 3차-부틸 (S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트
톨루엔 (10 mL) 중 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-3,3-디메틸부틸 카르바메이트 (1.05 g, 4.08 mmol)의 용액에 0℃에서 레드-Al (톨루엔 중 65 중량%, 3.73 mL, 12.2 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온까지 천천히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 얼음수로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거시켜 투명한 오일로서 3차-부틸 (S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트 (0.79 g, 79%)를 수득하였다. MS m/z 245 (M+H+).
단계 3. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-3차-부틸카르복실아미노-4,4-디메틸펜틸메틸 카르바메이트
아세톤 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 3차-부틸 (S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트 (0.79 g, 3.24 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.34 g, 9.72 mmol)에 이어 Teoc-OSu (0.84 g, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 (~1시간) 실온에서 교반하였다. 아세톤을 진공으로 제거하고, 수성 잔류물을 CH2Cl2 (4 x 5 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 농축시키고, 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-3차-부틸카르복실아미노-4,4-디메틸펜틸메틸 카르바메이트 (0.74 g, 59%)를 수득하였다. MS m/z 389 (M+H+).
단계 4. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트
에테르 (7 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-3차-부틸카르복실아미노-4,4-디메틸펜틸메틸 카르바메이트 (0.74 g, 1.90 mmol)의 용액에 에탄올 (1.5 mL) 중 p-톨루엔설폰산 (0.37 g, 1.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. p-톨루엔설폰산의 이동이 에테르 (1 mL)의 도움으로 달성되었다. 용액을 회전 증발기에 놓고, 에테르를 감압하에 실온에서 제거하였다. 이후, 배출을 유지하면서, 배쓰 온도를 60-65℃까지 20분 동안 상승시켰고, 그 동안 가스 방출이 뚜렷하다. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트의 톨루엔설포네이트 염의 고체 잔류물을 정제없이 다음 단계에 이용하였다. MS m/z 289 (M+H+).
실시예 93
하기 화합물을 실시예 92에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-4-메틸펜틸메틸카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노프로필메틸카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필(메틸)카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜틸(메틸)카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸(메틸)카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로프로필프로필(메틸)카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-2-메틸프로필(메틸)카르바메이트
(R)-2-(트리메틸실릴)에틸 1-아미노-3-3차-부톡시프로판-2-일카르바메이트
실시예 94
2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3R)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00353
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-2-히드록시에틸카르바메이트
DMF (30 mL) 중 L-N-Boc-세린 (6.33 g, 30.8 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (3.12 g, 46.2 mmol)의 용액에 DIEA (16.0 mL, 92.4 mmol)에 이어 HBTU (11.90 g, 31.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 (~2시간) 실온에서 교반하였다. 용액을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 1 N 수성 HCl (2 x 10 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (15 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-2-히드록시에틸 카르바메이트 (6.93 g, 정량적)를 수득하였다. MS m/z 219 (M+H+).
단계 2. 3차-부틸 (R)-3-히드록시-1-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
톨루엔 (50 mL) 중 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-2-히드록시에틸 카르바메이트 (6.93 g, 30.8 mmol)의 용액에 0℃에서 레드-Al (톨루엔 중 65 중량%, 28.3 mL, 92.4 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온까지 천천히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음수로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거시켜 미정제 3차-부틸 (R)-3-히드록시-1-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (~13 g)를 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에 이용하였다. MS m/z 205 (M+H+).
단계 3. (2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)-아미노)프로판-1-올
아세톤 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 미정제 3차-부틸 (R)-3-히드록시-1-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트의 용액에 K2CO3 (12.8 g, 92.4 mmol)에 이어 Teoc-OSu (8.0 g, 30.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 (~1시간) 실온에서 교반하였다. 아세톤을 진공하에 제거하고 수성 잔류물을 CH2Cl2 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 농축시키고, 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올 (2.12 g, 20% 단계들)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.08 (br, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.66-3.42 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.40 (S, 9H), 0.98 (m, 2H), 0.02 (s, 9H); MS m/z 349 (M+H+).
단계 4. (2-(트리메틸실릴)에틸) (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-포르밀에틸메틸카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 3차-부틸 (R)-3-히드록시-1-(메틸-N-Teoc-아미노)프로판-2-일카르바메이트 (0.97 g, 2.79 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (1.76 g, 3.63 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기에서 70℃에서 3분 동안 가열시켰다. 반응의 완료를 TLC로 확인하였다. 혼합물을 에테르 (20 mL)로 희석시키고, 1 N 수성 NaOH (2 x 10 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 미정제 (2-(트리메틸실릴)에틸) (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-포르밀에틸메틸카르바메이트 (0.71 g, 73%)를 수득하였고, 이것을 정제없이 이용하였다.
단계 5. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3R)-2-N-3차-부틸카르복시아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필메틸카르바메이트
톨루엔 (6 mL) 중 상기 미정제 (2-(트리메틸실릴)에틸) (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-포르밀에틸메틸카르바메이트 (0.71 g, 2.05 mmol)의 용액에 -78℃에서 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2 M, 5.13 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 천천히 가온되게 하고, 포화된 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공으로 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (1R,2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올 (209.7 mg, 24%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.94 (d, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 1.64 (m, 4 H), 1.42 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.28-1.02 (m, 4 H), 0.98 (m, 2 H), 0.82 (m, 4 H), 0.02 (s, 9 H); MS m/z 431 (M+H+).
단계 6. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3R)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필 메틸 카르바메이트
에테르 (2 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3R)-2-N-3차-부틸카르복시아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필메틸카르바메이트 (220 mg, 0.51 mmol)의 용액에 1.0 mL의 에탄올 중 p-톨루엔설폰산 (99 mg, 0.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. p-톨루엔설폰산의 이동이 에테르 (0.5 mL)의 도움으로 달성되었다. 용액을 회전 증발기에 놓고 에테르를 감압하에 실온에서 제거하였다. 이후, 배출을 유지하면서, 배쓰 온도를 60-65℃까지 20분 동안 상승시켰고, 그 동안 가스 방출은 뚜렷하다. 수득된 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3R)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필 메틸 카르바메이트의 미정제 p-톨루엔설폰산 염을 정제없이 이용하였다. MS m/z 331 (M+H+).
실시예 95
2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00354
단계 1. (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-온
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 (1R,2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올 (0.76 g, 1.76 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.05 g, 2.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기에서 70℃에서 3분 동안 가열하였다. 반응의 완료가 TLC에 의해 확인되었다. 혼합물을 에테르 (20 mL)로 희석시키고, 1 N 수성 NaOH (2 x 10 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-온 (0.74 g)을 수득하였고, 이것을 정제없이 이용하였다.
단계 2. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3S)-2-N-3차-부틸카르복시아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필 메틸카르바메이트
메탄올 (4 mL) 중 (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-온 (0.74 g)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.11 g)를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 (~20분) 0℃에서 교반하고, 반응물을 얼음수로 켄칭시켰다. 메탄올을 진공으로 제거하고 잔류물을 에테르 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 에테르(2 x 5 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3S)-2-N-3차-부틸카르복시 아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필메틸 카르바메이트 (0.21 g, 22 % 두 단계)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.96 (d, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.40-3.14 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.94 (m, 1 H), 1.80-1.50 (m, 4 H), 1.40 (sm, 10 H), 1.18 (m, 5 H), 0.98 (m, 2 H), 0.02 (s, 9 H); MS m/z 431 (M+H+).
단계 3. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필 메틸카르바메이트
에테르 (2 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3S)-2-N-3차-부틸카르복시아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필메틸카르바메이트 (210 mg, 0.49 mmol)의 용액에 1.0 mL의 에탄올 중 p-톨루엔설폰산 (95.0 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. p-톨루엔설폰산의 이동이 에테르 (0.5 mL)의 도움으로 달성되었다. 용액을 회전 증발기에 놓고 에테르를 감압하에 실온에서 제거하였다. 이후, 배출을 유지하면서, 배쓰 온도를 60-65℃까지 20분 동안 상승시켰고, 그 동안 가스 방출이 뚜렷하다. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필 메틸카르바메이트의 미정제 p-톨루엔설포네이트 염을 추가의 정제없이 이용하였다. MS m/z 331 (M+H+).
실시예 96
(2R)-2-아미노-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-1-(트리메틸실릴옥시)프로판
Figure 112007033854633-PCT00355
단계 1. (2-(트리메틸실릴)에틸) (R)-2-아미노-3-히드록시프로필메틸카르바메이트
에테르 (5 mL) 중 (2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올 (0.55 g, 1.58 mmol)의 용액에 에탄올 (2 mL) 중 p-톨루엔설폰산 (0.31 g, 1.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. p-톨루엔설폰산의 이동이 에테르 (1 mL)의 도움으로 달성되었다. 용액을 회전 증발기에 놓고 에테르를 진공하에 실온에서 제거하였다. 이후, 배출을 유지하면서, 배쓰 온도를 60-65℃까지 30분 동안 상승시켰고, 그 동안 가스 방출은 뚜렷하다. 고체 잔류물을 1 N NaOH 수용액 (5 mL)에 용해시키고 CH2Cl2 (4x 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공으로 제거시켜 유리 아민으로서 (2-(트리메틸실릴)에틸) (R)-2-아미노-3-히드록시프로필-메틸카르바메이트 (0.35 g, 90%)를 수득하였고, 이것을 정제없이 이용하였다. MS m/z 249 (M+H+).
단계 2. (2R)-2-아미노-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-1-(트리메틸실릴옥시)프로판
무수 CH2Cl2 (4 mL) 중 상기 (2-(트리메틸실릴)에틸) (R)-2-아미노-3-히드록시프로필메틸 카르바메이트 (0.35 g, 1.41 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.0 mL)에 이어 트리메틸실릴 클로라이드 (0.54 mL, 4.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온까지 천천히 가온시키고, 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 (~1시간) 실온에서 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL)에 재용해시키고, 용매를 다시 진공으로 제거시켜 투명한 오일로서 (2R)-2-아미노-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-1-(트리메틸실릴옥시)프로판을 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 반응에 이용하였다. MS m/z 321 (M+H+).
실시예 97
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-아미노-프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00356
단계 1. 1-((1-토실아지리딘-2-일)메틸)시클로헥산올
화염 건조된 100 mL의 3구 플라스크를 N2로 퍼징하고, Cu(OTf)2 (95 mg, 0.26 mmol), 1-알릴시클로헥산올 (960 mg, 9.86 mmol) 및 아세토니트릴 (HPLC 등급)을 담았다. 고체 [N-(p-톨루엔술포닐)이미노]페닐요오디난 (PhINTs, Inorgania Chimica Acta 2003, 342, 301-304에 기술된 대로 제조됨, 1.97 g, 5.28 mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 모든 PhINT가 용해될 때까지 (5 내지 30분 이내) 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 /EtOAc로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 1-((1-토실아지리딘-2-일)메틸)시클로헥산올 (217 mg, 13%)을 수득하였다. MS m/z 310 (M+H+).
단계 2. 1-(3-(메틸아미노)-2-(토실아미노)프로필)시클로헥산올
MeOH 중 1-((1-토실아지리딘-2-일)메틸)시클로헥산올 (270 mg, 0.87 mmol) 및 메틸아민의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켜 1-(3-(메틸아미노)-2-(토실아미노)프로필)시클로헥산올을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제없이 다음 단계에 이용하였다. MS m/z 341 (M+H+).
단계 3. 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(토실아미노)프로필메틸카르바메이트
3:1 THF/H2O v/v (4 mL) 중 1-(3-(메틸아미노)-2-(토실아미노)프로필)시클로헥산올의 용액에 K2CO3 (240 mg, 1.74 mmol)에 이어 Teoc-OSu (248 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(토실아미노)프로필메틸카르바메이트 (300 mg, 두 단계에 대해 74%)를 수득하였다. MS m/z 469 (M+H+).
단계 4. 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-아미노-프로필메틸카르바메이트
나트륨 나프탈레니드를 문헌[J. Org. Chem. 1989, 54, 1548-1562]에 기재된 대로 제조하였다. 잘 교반되고 냉각된 (-70℃) 무수 DME (20 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(토실아미노)프로필메틸 카르바메이트 (113 mg, 0.233 mmol)의 용액에 N2 대기하에 새롭게 제조된 나트륨 나프탈레니드 용액을 밝은 녹색이 지속될 때까지 적가하였다. 물로 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 산성 수성상을 K2CO3로 염기화하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 순수한 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-아미노-프로필메틸카르바메이트 (36.6 mg, 43.6%)를 수득하였다. MS m/z 331 (M+H+).
실시예 98
1-(2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(p-니트로페녹시카르보닐아미노)프로필)-1-(트리메틸실릴옥시)시클로헥산
Figure 112007033854633-PCT00357
단계 1. 1-(3-아미노-2-(토실아미노)프로필)시클로헥산올
MeOH (2 mL) 중 1-((1-토실아지리딘-2-일)메틸)시클로헥산올 (107 mg, 0.346 mmol)의 용액에 포화된 수성 암모니아 (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켜 1-(3-아미노-2-(토실아미노)프로필)시클로헥산올을 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에 이용하였다. MS m/z 327 (M+H+).
단계 2. 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(토실아미노)프로필카르바메이트
3:1 THF/H2O v/v (4 mL) 중 상기 1-(3-아미노-2-(토실아미노)프로필)시클로헥산올의 용액에 K2CO3 (143 mg, 1.038 mmol)에 이어 Boc2O (80 mg, 0.367 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(토실아미노)-프로필카르바메이트 (138 mg, 두 단계에 대해 91%)를 수득하였다. MS m/z 449 (M+Na+).
단계 3. 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(N-메틸-N-토실아미노)프로필 카르바메이트
건조 DMF (2 mL) 중 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(토실아미노)프로필카르바메이트 (115 mg, 0.27 mmol)의 용액에 K2CO3 (110 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MeI (57.5 mg, 25 μL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분배시켰다. 분리된 수성상을 EtOAc (2x)로 추출하고 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거시켜 미정제 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(N-메틸-N-토실아미노)프로필 카르바메이트 (117 mg)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. MS m/z 463 (M+Na+).
단계 4. 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로필카르바메이트
잘 교반되고 냉각된 (-70℃) 무수 DME (20 mL) 중 미정제 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(N-메틸-N-토실아미노)프로필 카르바메이트 (117 mg, 약 0.27 mmol)의 용액에 N2 대기하에 새롭게 제조된 나트륨 나프탈레니드 용액을 밝은 녹색이 지속될 때까지 적가하였다. 물로 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 연속하여 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로필카르바메이트 및 나프탈렌을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. MS m/z 287 (M+H+).
단계 5. 1-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)-아미노)프로필)시클로헥산올
3:1 THF/H2O v/v (4 mL) 중 3차-부틸 3-(1-히드록시시클로헥실)-2-(메틸아미노)-프로필카르바메이트 및 나프탈렌의 상기 혼합물의 용액에 K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol)에 이어 Teoc-OSu (70 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 1-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)-아미노)프로필)시클로헥산올 (100 mg, 세 단계에 대해 86%)을 수득하였다. MS m/z 453 (M+Na+).
단계 6. 1-(3-아미노-2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)시클로헥산올
에탄올 (0.5 mL) 중 p-TsOH.H2O (25 mg)의 용액을 에테르 (2 mL) 중 1-(3-(t-부톡시-카르보닐아미노)-2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)시클로헥산올 (50 mg, 0.12 mmol)에 용해시켰다. 추가의 에테르 (2 mL)로 이동을 달성하였다. 생성된 용액을 감압하에 실온에서 증발시켜 Et2O를 제거하고, 60-65℃에서 20분 동안 감압하에 가열시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 수성 K2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-(3-아미노-2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)-아미노)프로필)시클로헥산올 (43 mg, 89%)을 수득하였다. MS m/z 453 (M+Na+).
단계 7. 1-(2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(p-니트로페녹시카르보닐-아미노)프로필)-1-(트리메틸실릴옥시)시클로헥산
CH2Cl2 (2 mL) 중 1-(3-아미노-2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-프로필)시클로헥산올 (21 mg, 0.064 mmol)의 용액에 Et3N (0.2 mL) 및 Me3SiCl (13.9 mg, 16 μL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고 피리딘 (0.05 mL)에 이서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (15 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켜 1-(2-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(p-니트로페녹시카르보닐아미노)프로필)-1-(트리메틸실릴옥시)시클로헥산의 용액을 수득하였고, 이것을 분리하지 않고 직접 이용하였다.
실시예 99
(2-(트리메틸실릴)에틸) (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00358
단계 1. (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산
250 mL의 파르(Parr) 진탕 용기에 4-메틸페닐알라닌 (1.0 g, 5.6 mmol), PtO2 (63 mg, 0.28 mmol, 5 mol%) 및 1:1 TFA/물 (10 mL)을 담았다. 용기를 파르 수소화 진탕기에 놓고 수소 기체(3x)로 가압/배출시킨 다음, 50 psi로 가압하였였다. 반응 용기를 2일 동안 진탕시킨 다음 조심스럽게 배출시켰다. 혼합물을 LC-MS에 의해 분석한 결과, 남아 있는 출발 물질이 없고 요망되는 질량을 지닌 두 피크가 시스:트랜스 이성질체의 약 1:1 혼합물과 일치함을 나타내었다. 내용물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 소비된 촉매를 추가의 물로 세척하였다. 투명한 여액을 증발시켜 (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산의 TFA 염을 수득하였고, 이것을 직접 다음 단계에 이용하였다.
단계 2. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산
단계 1로부터의 (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산의 미정제 TFA 염을 디옥산 (20 mL) 및 0.67 M 수성 NaOH (30 mL)에 용해시켰다. 용액의 pH를 고체 KOH를 첨가시켜 >14까지 상승시키고, 이어서 디-3차-부틸 디카르보네이트 (3.03 g, 13.9 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, LC-MS 분석은 약 80%가 요망되는 카르바메이트로 전환되었음을 나타내었다. 추가로 디-3차-부틸 디카르보네이트 (600 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후에 모든 유리 아민이 소비되었다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 용액 pH를 포화된 수성 시트르산을 첨가시켜 <4로 낮추었다. 대부분의 디옥산을 회전 증발기를 이용하여 제거하였고, 수성 잔류물을 EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산을 점착성 고체로서 수득하였다.
단계 3. 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸시클로헥실)에틸카르바메이트
CH2Cl2 (80 mL) 중의 EtOH (2.771 g, 4 당량) 중 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산 (2.080 g, 7.29 mmol, 1.0 당량), EDC.HCl (3.308 g, 2.37 당량), HOBt (1.752 g, 1.78 당량), DIEA (7.6 mL, 6 당량) 및 33 중량%의 메틸아민의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 1 N 수성 HCl (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이후 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (페노메넥스
Figure 112007033854633-PCT00359
루나 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 13분 동안 0.1% CF3COOH 및 3.5분 동안 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유량 25 mL/분)에 의해 정제시켜 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸시클로헥실)-에틸카르바메이트 (1.0167 g, 47%)를 수득하였다. LC-MS(3 분) t R = 1.72 분, m/z 321 (M+Na+), 243, 199; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.802, 2.798 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.85-1.20 (m, 21H), 0.886, 0.851 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 4. 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트
THF (40 mL) 중 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸시클로헥실)-에틸카르바메이트 (1.0075 g, 3.38 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 N2 하에 THF (7 mL, 7 mmol, 2.1 당량) 중 1.0 M LiAlH4를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고 나트륨 설페이트 데카히드레이트 (6.45 g, 20 mmol)를 신중하게 첨가하여 과량의 LiAlH4를 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르로 세척하였다. 용매를 진공으로 제거한 후, 미정제 생성물 (1.04 g)을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. LC-MS(3 분) t R = 1.37 분, m/z 285 (MH+), 229.
단계 5. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)-프로필메틸카르바메이트
상기 기술된 대로 수득된 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트 (1.04 g), K2CO3 (2.17 g, 15.7 mmol, 4.65 당량), Teoc-OSu (1.53 g, 5.90 mmol, 1.75 당량), H2O (20 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 강하게 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공으로 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔 카트리지, 0% →30% 30분 동안 EtOAc/헥산, 유량 40 mL/분)에 의해 정제시켜 (0.534 g, 두 단계에서 37%)의 N-Boc-N'-Teoc 보호된 디아민을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 이용하였다. LC-MS 3분 크로마토그래피에서 t R = 2.60분, m/z 451 (MNa+), 301.
에탄올 중 N-Boc-N'-Teoc 보호된 디아민 (0.534 g, 1.25 mmol, 1.0 당량) 및 TsOH.H2O (0.234 g, 1.23 mmol, 0.99 당량)의 혼합물을 60℃ 수조에서 가열하고 용매를 감압하에 제거하였다. 1 N 수성 NaOH (3 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 물을 진공으로 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 진공으로 건조시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)-프로필메틸카르바메이트 (0.3492 g, 85%)를 수득하였다. LC-MS 3분 크로마토그래피에서 t R = 1.59분, m/z 329 (MH+), 301.
실시예 100
2-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-프로판
Figure 112007033854633-PCT00360
단계 1. 디이소프로필-3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트
피고(Pigou) 및 스케이서(Scheisser)(J. Org. Chem. 1988, 53, 3841)의 절차에 따라서, 환류 응축기 및 열전쌍이 구비된 500 mL의 3구 플라스크에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 4 g, 0.210 mol)를 담았다. DMF (100 mL)를 주사기로 첨가하고, 슬러리를 N2 하에 교반하였다. 디이소프로필 말로네이트를 내부 온도가 70℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. H2 방출이 중단된 후, 플라스크를 잠시 열고 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판을 첨가하였다. 배쓰 온도를 145℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 48시간 동안 유지시켰다. 이후에 짙은 갈색 혼합물이 실온까지 냉각되게 하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 에테르 (200 mL)와 포화된 수성 NH4Cl (200 mL) 사이에서 분배시키고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 고체 불순물을 제거하였다. 수성층을 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 에테르 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-25% EtOAc)에 의해 어느 정도-순수한 디이소프로필-3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (28.5 g)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에 이용하였다.
단계 2. 3-옥소시클로부탄카르복실산
디이소프로필-3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (28.5 g)를 75 mL의 20% 수성 HCl에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 60시간 동안 가열하였다. 갈색 용액을 실온까지 냉각하고 NaCl로 포화시켰다. 수성층을 에테르 (7 x 75 mL)로 추출하고, 스트리핑하여 3-옥소시클로부탄카르복실산 (12.2g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 부틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트
3-옥소시클로부탄카르복실산 (12.2 g, <0.107 mol, 1.0 당량) 및 DMAP (10.5 g, 0.856 mol)을 부탄올 (100 mL)에 용해시키고 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. DCC (24.2 g, 0.118 mol, 1.2 당량)를 고체로서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키며 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 헥산으로 세척하였다. 여액을 1.0 M 수성 HCl, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc)에 의해 정제시켰다. 틱(tic) 상에서 2,4-디니트로페닐히드라진으로 염색된 분획을 푸울링하고 증발시켜 옅은 황색 오일을 수득하였고, 이것을 헥산에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 투명한 오일로서 부틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (4.97 g)를 수득하였다.
단계 4. 부틸 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실레이트
에스테르 (4.97 g, 0.0292 mol, 1.0 당량)를 CH2Cl2에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. DAST (11.5 mL, 0.0876 mol, 3.0 당량)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키며 밤새 교반하였다. TLC 분석은 2,4-디니트로페닐히드라진으로 염색된 스팟을 나타내지 않았다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 포화된 NaHCO3를 첨가하고, 이어서 pH > 14가 될 때까지 1.0 M 수성 NaOH를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일로서 부틸 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실레이트 (5.5 g)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에 이용하였다.
단계 5. (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올
3구 500 mL 플라스크에 LiAlH4 (2.4 g, 63 mmol, 2.2 당량) 및 에테르 (140 mL)를 담고 -40℃까지 냉각시켰다. 에테르 (20 mL) 중 부틸 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실레이트 (5.5 g, 28.6 mmol, 1.0 당량)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (2.5 mL), 10% 수성 NaOH (2.5 mL) 및 셀라이트 (10 g)의 연속적인 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이로써 약 10%의 부탄올로 오염된 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (2.4 g)을 수득하였다. 상기 미정제 물질을 후속 단계에 이용하였다.
단계 6. (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-브로모벤젠설포네이트
둥근 바닥 플라스크에 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (1.0 g, 8.2 mmol, 1.0 당량), 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (2.2 g, 8.6 mmol, 1.05 당량) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 담았다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 트리에틸아민 (2.07 g, 2.89 mL, 20.5 mmol, 2.5 당량)을 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키며 12시간 동안 교반하였다. 이후에 1.0 M 수성 HCl (50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 화합물을 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리시키며 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 오프 화이트 고형물로서 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-브로모벤젠설포네이트 (2.7 g, 95%)를 수득하였다.
단계 7. 디에틸 2-아세트아미도-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)말로네이트
(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-브로모벤젠설포네이트 (500 mg, 1.47 mmol) 및 NaI (220 mg, 1.47 mmol, 1.0 당량)를 건조 DMF (4 mL)에서 교반하였다. 별개의 3구 100 mL 플라스크에서 NaH (오일 중 60 중량%, 352 mg, 8.82 mmol, 6 당량)를 건조 DMF (20 mL)에 슬러리화시켰다. 플라스크를 0℃까지 냉각하고 디에틸-2-아세트아미도말로네이트를 주사기를 통해 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후, DMF 중 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-브로모벤젠설포네이트 및 NaI의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이후에 남아있는 브로실레이트 또는 요오다이드는 TLC 및 LC-MS에 의해 관찰되지 않았다. 혼합물을 물(10 mL)을 적가시켜 켄칭하고 DMF를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 에테르와 물 사이에서 분배시키고 층을 분리하였다. 수성층을 추가의 에테르로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하였다. 잔류물을 증발시키고, 요망되는 생성물을 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc로 용리시키며 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획을 세릭 암모늄 몰리브데이트로 염색하고; 요망되는 생성물은 두 번째 스팟에 함유되었다. 이로써 디에틸 2-아세트아미도-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)말로네이트 (474 mg, 99%)를 수득하였다.
단계 8. 2-아미노-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판산, HCl 염
디에틸 2-아세트아미도-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)말로네이트 (474 mg, 1.47 mmol)를 18% HCl (30 mL)에서 슬러리화하고 혼합물을 환류로 8시간 동안 가열시켰다. 이후에 LC-MS는 요망되는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 제거시켜 오프 화이트 고형물로서 2-아미노-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판산의 히드로클로라이드를 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다. 정량적인 수율이 추정되었다.
단계 9. 2-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판산
2-아미노-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판산 (0.74 mmol)의 미정제 HCl 염을 디옥산 (5 mL) 및 1.0 M 수성 NaOH (2.5 mL)에 용해시켰다. Teoc-OSu (213 mg, 0.820 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 (~5 mL)에 용해시켰다. 시트르산 (10 중량% 용액)을 pH < 4가 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거시켜 백색 포말로서 2-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판산 (273 mg)을 수득하였다. 1H 및 19F NMR는 Teoc-OSu로 오염된 요망되는 생성물과 일치하였다.
단계 10. 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트
미정제 2-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로판산 (273 mg, 0.844 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고 용액을 -10℃까지 냉각하였다. N-메틸모르폴린 (95 mg, 0.929 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후에 이소부틸 클로로포르메이트 (127 mg, 0.929 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, LC-MS는 출발 물질이 남아 있음을 나타내었다. 추가로 0.55 당량의 아민 및 클로로포르메이트를 이용하여 절차를 반복하였다. 이로 인해 모든 출발 물질이 소비되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 물 (4 mL) 중 NaBH4 (128 mmol, 3.4 mmol, 4.0 당량)의 용액으로 신속하게 여과시켰다. 필터 케이크를 추가의 건조 THF (5 mL)로 세척하였다. LC-MS 분석은 요망되는 알코올의 형성을 나타내었다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 오렌지색 오일로서 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (240 mg, 90%)를 제거하였다. 1H 및 19F NMR은 요망되는 생성물과 일치하였다.
단계 11. 2-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-프로판
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (240 mg, 0.776 mmol)를 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. DIEA (301 mg, 2.32 mmol, 3.0 당량)에 이어 MsCl (133 mg, 1.16 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. LC-MS 분석은 알코올의 소비 및 요망되는 메실레이트의 형성을 나타내었다. 수성 시트르산 (10 중량%)을 첨가시켜 반응을 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성상을 추가의 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸아민 용액 (에탄올 중 30 중량%, 10 mL)에 용해시켰다. 용해를 돕기 위해 메탄올을 적가하였다. 혼합물을 세 4 mL 부분으로 나누었다. 각 부분을 개별적으로 150℃까지 7분 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 가열시켰다. 네 반응 혼합물을 합치고 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (7 mL)에 용해시키고 1.0 M 수성 NaOH (2.0 mL)에 이어 Boc2O (186 mg, 0.854 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, 출발 아민이 LC-MS에 의해 여전히 관찰되었고 추가의 Boc2O (1.1 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, 모든 아민이 Boc 유도체로 전환되었다. 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 층을 분리하고 유기층을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 증발시켰다. 디아민을 헥산 구배에서 0 내지 50% EtOAc로 용리시키며 12 g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 닌히드린으로 염색된 분획을 합치고 증발시켜 탈보호된 아민의 2-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-프로판 (56 mg, 15%)을 수득하였다. 1H 및 19F NMR은 요망되는 생성물과 일치하였다.
실시예 101
(1R,2R)-2-아미노-1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-프로판-1-올
Figure 112007033854633-PCT00361
단계 1. (2S)-3-아세톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸프로판아미드
3구 3 L 플라스크를 N2 하에 건조시키고, 냉각하고 오버헤드 교반기를 장착하고, CH2Cl2 (0.65 L) 중 DCC (20.6g, 0.1 mol)의 용액을 담았다. 이것을 0℃까지 냉각하고 고체 Boc-Ser-OH (20.06 g, 0.1 mole)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 메틸아민 (EtOH 중 33 % w/w 용액, 12.5 mL, 0.1 mol)을 내부 온도를 8℃ 미만으로 유지시키며 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 교반하고, 냉각 배쓰를 비우고, 반응물을 12시간 동안 교반하였고; LC-MS (3 분) tR =0.75 분, m/z 241 (M+Na)는 완전한 전환을 나타내었다. DMAP (1.0 g, 0.008 mol)에 이어 아세트산 무수물 (105.0 mL, 1.1 mol)을 내부 수조를 이용하여 첨가시켜 발열을 조절하였다 (내부 온도 < 30℃). 반응물을 60분 동안 교반하였다. 셀라이트 (25 g) 및 Et2O (1 L)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 셀라이트 패드에 이어 SiO2 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 톨루엔 (3 x 100 mL)으로 추적하고, SiO2 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시켜 (2S)-3-아세톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸프로판아미드 (20.4 g, 78 %)를 수득하였다. LC-MS (3 분) tR =0.75 분, m/z, 283 (M+Na).
단계 2. (2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메틸-N-((2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐)-아미노)프로판-1-올
THF (1.0 M, 0.25 L, 250 mmol) 중 BH3의 용액을 15분 동안 THF (0.5 L) 중 (2S)-3-아세톡시-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸프로판아미드 (20.4 g, 78.5 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응이 밤새 일어나게 하였다. 반응 혼합물을 0℃ (내부 온도)까지 냉각하고 H2O (20 mL, 1.11 mol)를 30분 동안 (내부 온도는 5℃ 미만으로 유지됨) 적가하였다. pH를 약간 과량의 5 N 수성 HCl로 조정하고 (pH<1) 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. H2O (210 mL) 및 Teoc-OSu (21 g, 81 mmol) 중 K2CO3 (57.96 g, 420 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 스트리핑하고 잔류물을 EtOAc (0.5 L)에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 윗물을 따라내고, 스트리핑하고, SiO2 컬럼 상에서 정제시켜 백색 고체로서 (2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메틸-N-((2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올 (11.54 g)을 수득하였다. LC-MS (3 분) tR = 1.78 분, m/z = 371 (M+Na).
단계 3. (1R,2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메틸-N-((2-트리메틸실릴)-에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올 (627.6 mg, 1.8 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (941.4 mg, 2.2 mmol)의 현탁액을 CEM 마이크로파 반응기에서 70℃에서 3분 동안 가열시켰다. 출발 물질의 손실을 LC-MS에 의해 확인하고 알데히드의 생성을 TLC (Rf = 0.4, 5:1 헥산/EtOAc, 2,4-DNP: 황색)에 의해 확인하였다. 혼합물을 100 mL의 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 윗물을 따라내고, 스트리핑하였다. 잔류물 (772.3 mg)을 추가의 정제없이 직접 이용하였다. 미정제 알데히드를 THF (5.0 mL)에 용해시키고, -20℃까지 냉각하고, 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.81 M, 5.0 mL)를 빠르게 적가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 12시간 동안 교반하고, 포환된 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 포화된 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 윗물을 따라내고 스트리핑하였다. 12-g의 SiO2 카트리지 상의 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 (1R,2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올 (225.9 mg, 전체 30 %)을 수득하였다. LC-MS (3 분) tR = 2.19, m/z 439 (M+Na).
단계 4. (1R,2R)-2-아미노-1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)-아미노)프로판-1-올
1.0 mL EtOH (1 mL) 중 TsOH (36.8 mg, 0.194 mg)의 용액을 Et2O (3 mL) 중 (1R,2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)-아미노)프로판-1-올 (68.2 mg, 0.164 mmol)에 첨가하였다. 용매를 감압하에 60℃에서 제거하고, 잔류물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 (1R,2R)-2-아미노-1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-1-올을 수득하였고, 이것을 정제없이 이용하였다.
실시예 102
3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로펜틸-3-히드록시프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00362
단계 1. 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드
프탈이미도아세트알데히드 디에틸 아세탈 (76.40 g, 0.32 mol, Aldrich) 을 85 % 포름산 (300 mL)에 용해시키고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석이 알데히드 (Rf = 0.34 1:1 헥산/EtOAc, 2,4-DNP: 황색)로의 충분한 전환을 나타낸 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 (150 mm Hg)하에 건조시켜 백색 고체로서 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 (56.34 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR: 4.57 (s, 2H), 7.76 (m, 2 H), 7.77(m, 2H), 9.66 (s, 1H).
단계 2. (2S,3S)-3-시클로펜틸-3-히드록시-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판올
2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 (2.017g, 10.7 mmol)를 최소량의 무수 NMP (5.0 mL)에 용해시켰다. 충분한 용해를 위해 가열이 요구되었다. 용액을 실온까지 냉각하고 시클로펜탄카르복스알데히드 (4.91 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 고체 L-프롤린 (0.4025 g, 3.4 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 오렌지색 혼합물을 냉장기에 6℃에서 36시간 동안 저장하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NH4Cl (3 x 10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 윗물을 따라내고 스트리핑시켜 오렌지색 오일 (5.4 g)을 수득하였다. UV 활성 알데히드 (Rf = 0.53 1:1 헥산/EtOAc)의 크로마토그래피 분리로 황색 고체로서 (2S,3S)-3-시클로펜틸-3-히드록시-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파날 (1.33 g, 44 %)을 수득하였다. LC-MS (3 분) tR = 1.65 min, m/z 287 (M+1).
단계 3. 2-((1S,2R)-1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온
건조 THF (20 mL) 중 (2S,3S)-3-시클로펜틸-3-히드록시-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파날 (1.339 g, 4.7 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 아세트산 (2.5 mL, 44 mmol), 메틸아민 (EtOH 중 33%, 2.5 mL, 20 mmol), 및 NaHB(OAc)3 (4.4937 g, 21.3 mmol)을 단일 부분으로 연속하여 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 스트리핑하고, 미정제 2-((1S,2R)-1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온을 다음 단계에 직접 이용하였다. LC-MS (3 분) tR = 1.07, m/z = 303 (M+1).
단계 4. 2-((1S,2R)-1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온
미정제 2-((1S,2R)-1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (≤4.7 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시켰다. 물 (20 mL) 중 K2CO3 (8.3 g, 60 mmol)의 용액에 이어 Boc2O (6.1 g, 27 mmol)를 첨가하였다. 2-상 시스템을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 윗물을 따라내고, 스트리핑하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 고도로 결정징 고체인 2-((1S,2R)-1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (1.25 g, 65 %)을 수득하였다. LC-MS (3분) tR = 1.8분, m/z = 403 (M+1).
단계 5. 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로펜틸-3-히드록시프로필메틸카르바메이트
2-((1S,2R)-1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.7961 mg, 2.0 mmol)을 최소 부피의 EtOH (20 mL)에 용해시키고 히드라진 일수화물 (0.5 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 45분 동안 및 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 백색 고체 (히드라존의 침전물)가 생성되었고 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 반응물을 #1 와트만 여과지를 통해 여과하였다. 여액을 스트리핑하고, 잔류물을 에테르 (15 mL)에서 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 스트리핑시켜 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로펜틸-3-히드록시프로필-메틸카르바메이트 (199.7 mg, 36%)를 수득하였다. LC-MS (3분) tR = 1.10분, m/z = 272 (M+).
실시예 103
하기 화합물을 실시예 102에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
(2R,3R)-1-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-시클로헵틸-3-히드록시프로필-2-아민 (단계 2에서 시클로헵탄카르복스알데히드를 사용함).
3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜틸(메틸)카르바메이트 (단계 2에서 이소부티르알데히드를 사용함).
실시예 104
3차-부틸 2-(메틸아미노)에틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00363
단계 1. 3차-부틸 2-(메탄설포나틸)에틸카르바메이트
CH2Cl2 (100 mL) 중 N-Boc-2-아미노에탄올 (5.0 g, 27.6 mmol)의 용액을 -20℃ (얼음/MeOH 배쓰)까지 냉각하였다. 트리에틸아민 (4.8 mL, 1.25 당량)에 이어 MsCl (2.25 mL, 1.05 당량)을 적가하였다. MsCl을 첨가한 후에 다소의 백색 침전물이 형성되었다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르 (400 mL)로 희석하고, 5% HCl 용액 (2 x 50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 미정제 3차-부틸 2-(메탄설포나틸)에틸카르바메이트 (7.82 g, 정량적)를 수득하였고, 이것을 정제없이 이용하였다.
단계 2. 3차-부틸 2-(메틸아미노)에틸카르바메이트
메탄올 용액 (33%, 3.81 g, 25 당량) 중 3차-부틸 2-(메탄설포나틸)에틸카르바메이트 (417 mg, 1.61 mmol) 및 메틸아민을 혼합시키고 CEM 마이크로파 오븐에서 5분 동안 150℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 3차-부틸 2-(메틸아미노)에틸카르바메이트 (305 mg, 정량적)를 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었고 미정제 생성물을 정제없이 이용하였다.
실시예 105
벤질 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필2,2,2-트리플루오로에틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00364
단계 1. (2S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실-프로피온산
0.5 N 수성 NaOH (840 mL) 중 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산 히드로클로라이드 염 (41.5 g, 0.2 mol)의 용액에 THF (420 mL) 중 Boc2O (48 g, 0.22 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거한 후, 수성층을 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하고, 유기층을 폐기하였다. 수성층을 pH가 5가 될 때까지 2N 수성 HCl로 처리하고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 오일로서 (2S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실-프로피온산을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 0.90 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.50 (m, 2 H), 1.68 (m, 6H), 1.82 (m, 1 H), 4.30 (brs, 1 H), 5.00 (brs, 1 H).
단계 2. 3차-부틸 (S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트
100 mL의 CH2Cl2 중 (2S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실-프로피온산 (2.98 g, 11 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (1.35 g, 10 mmol), EDC (2.87 g, 15 mmol), HOBt (2.03 g, 15 mmol) 및 NMM (5.05 g, 50 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3차-부틸 (S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트 (2.8 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 0.90 (m, 2 H), 1.25 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.68 (m, 7H), 3.89 (m, 1 H), 4.16 (brs, 1 H), 4.82 (brs, 1 H), 6.78 (brs, 1 H).
단계 3. 3차-부틸 (S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트
무수 THF (30 mL) 중 3차-부틸 (S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸-카르바메이트 (1.8 g, 5.1 mmol)의 용액에 THF (25 mL, 50 mmol) 중 2 M BH3.Me2S를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (20 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 미정제 3차-부틸 (S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (1.7 g)를 수득하였다.
단계 3. 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필2,2,2-트리플루오로에틸카르바메이트
CH2Cl2 (20 mL) 중 3차-부틸 (S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (1.7 g, 5 mmol) 및 Et3N (2 mL, 15 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (10 mL) 중 CbzCl (1.02 g, 6 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반시킨 후에, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-프로필-2,2,2-트리플루오로에틸카르바메이트 (250 mg, 2 단계에 대해 10% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 0.90 (m, 2 H), 1.25 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.70 (m, 7H), 3.33 (m, 2 H), 3.85 (m, 3 H), 4.45 (brs, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 7.36 (m, 5 H).
단계 4. 벤질 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필-2,2,2-트리플루오로에틸카르바메이트
TFA/CH2Cl2 (8 mL, 20% v/v) 중 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-프로필-2,2,2-트리플루오로에틸카르바메이트 (250 mg)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 벤질 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필-2,2,2-트리플루오로에틸카르바메이트 (205 mg)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다.
실시예 106
벤질 (S)-2-아미노-3-시클로펜틸프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00365
단계 1. (R)-2-아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
메탄올 (1200 mL) 중 세린 (105 g, 1 mol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (87.6 mL, 142.8 g, 1.2 mol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 고체로서 (R)-2-아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (155 g, 100%)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 3.71 (s, 3 H), 3.79 (m, 2 H), 4.08 (s, 1H), 8.51 (br s, 2 H).
단계 2. 3차-부틸 (R)-1-(메톡시카르보닐)-2-히드록시에틸카르바메이트
DIEA (194 g, 1.5 mol)를 CH2Cl2 (1200 mL) 중 (R)-2-아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (155 g, 1 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. CH2Cl2 (800 mL) 중 Boc2O (218 g, 1 mol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물이 밤새 교반되게 하였다. 용액을 1N 수성 HCl (600 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일로서 3차-부틸 (R)-1-(메톡시카르보닐)-2-히드록시에틸카르바메이트 (245 g, 96%)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 1.44 (s, 9 H), 2.37 (br s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.91 (dd, J=18, 3.2 Hz, 2 H), 4.35 (s, 1H), 5.29 (br s, 1 H).
단계 3. 3차-부틸 (R)-1-(메톡시카르보닐)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸카르바메이트
DMF (250 mL) 중 3차-부틸 (R)-1-(메톡시카르보닐)-2-히드록시에틸카르바메이트 (27.5 g, 0.126 mol)의 용액에 이미다졸 (25.7 g, 0.378 mol)에 이어 TBSCl (20.9 g, 0.139 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하였다. EtOAc (300 mL)를 첨가하고, 용액을 포화된 수성 NH4Cl (2 x100 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일로서 3차-부틸 (R)-1-(메톡시카르보닐)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸카르바메이트 (40 g, 수율 95%)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ): δ=0.02 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 3.82 (dd, J=14, 4.4 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J=13.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 5.34 (brs, 1 H).
단계 4. (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올
MeOH (500 mL) 중 3차-부틸 (R)-1-(메톡시카르보닐)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸카르바메이트 (40 g, 0.12 mol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (38 g, 1 mol)를 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)과 EtOAc (2 x 200 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 알코올 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올 (36 g, 98% )을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHZ): δ 0.07 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 2.25 (brs, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 5.15 (brs, 1 H).
단계 5. (S)-3차-부틸 2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)아지리딘-1-카르복실레이트
Ph3P (19.65 g, 75 mmol)를 9:1의 THF/CH3CN (600 mL)에 용해하고, 0℃까지 냉각시키고, DIAD (14.7 mL, 75 mmol)를 15분 동안 적가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, THF (100 mL) 중 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올 (15.25 g, 50 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하고, 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 하고, 24시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)과 EtOAc (2 x 100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 (S)-3차-부틸 2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)아지리딘-1-카르복실레이트 (7.8 g, 54%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ): δ 0.07 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 2.06 (d, J=3.6 Hz 1 H), 2.26 (d, J=6 Hz 1 H), 2.55 (m, 1 H), 3.64 (dd, J=16.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J=16.4, 4.4 Hz, 1 H).
단계 6. 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일카르바메이트
100 mL의 3구 플라스크에 Mg 분말 (720 mg, 30 mmol)을 담고, 플라스크를 가열 총으로 가열하면서 THF (25 mL) 중 시클로펜틸브로마이드 (3.73 g, 25 mmol)의 용액을 적가하였다. 약 2시간 동안 교반시킨 후에, 대부분의 Mg이 소비되었다. 그리냐르 시약을 THF (80 mL) 중 CuBr.SMe2 (307.5 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 첨가하고, 쿠푸레이트를 30분 동안 교반하고, 에테르 (30 mL) 중 (S)-3차-부틸 2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)아지리딘-1-카르복실레이트 (2.87 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일카르바메이트 (2.9 g, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 0.04 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.10 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.50 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 3.58 (m, 3 H), 4.60 (brs, 1 H).
단계 7. 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트
3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일카르바메이트 (2.9 g, 8.1 mmol)을 THF (24.3 mL) 중 1 M Bu4NF와 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 1.09 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.50 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 3.52 (m, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 4.60 (brs, 1 H).
단계 8. 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(메탄술포닐옥시)프로판-2-일카르바메이트
이전 단계로부터의 미정제 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트룰 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켰다. Et3N (3.2 mL, 24.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 (10 mL) 중 MsCl (1.1 g, 9.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반시킨 후에, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(메탄술포닐옥시)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 1.09 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.50 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.86 (m, 1 H), 4.17 (dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J=10, 3.2 Hz, 1 H), 4.59 (brs, 1 H).
단계 9. 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
에탄올계 메틸아민 (30 mL) 중 미정제 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(메탄술포닐옥시)프로판-2-일카르바메이트의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체로서 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (900 mg, 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)프로판-2-일카르바메이트로부터 3단계에 대해 43%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 1.10 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.49 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.90 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.92 (brs, 1 H), 5.66 (brs, 1 H).
단계 10. 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로펜틸프로필메틸카르바메이트
CH2Cl2 (10 mL) 중 3차-부틸 (S)-3-시클로펜틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (900 mg, 3.52 mmol) 및 Et3N (1.5 mL, 10.6 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (5 mL) 중 CbzCl (720 mg, 4.22 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반시킨 후에, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제시켜 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로펜틸프로필메틸카르바메이트 (550mg, 40%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 1.10 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.49 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 3.15 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.83 (brs, 1 H), 4.57 (brs, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 7.33 (m, 5 H).
단계 11. 벤질 (S)-2-아미노-3-시클로펜틸프로필메틸카르바메이트
TFA/CH2Cl2 (10 mL, 20% v/v) 중 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로펜틸프로필메틸카르바메이트 (550 mg)의 용액을 2시간 동안 5℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 벤질 (S)-2-아미노-3-시클로펜틸프로필메틸카르바메이트 (420 mg)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
실시예 107
벤질 (S)­2­아미노­3­(시스­4­플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00366
단계 1. 3차-부틸 (S)­1­(메톡시카르보닐)­2­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­에틸카르바메이트
디클로로메탄 (20 mL) 중의 TBSCl (12.7 g, 85 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중의 2­3차-부톡시카르보닐아미노­3­(4­히드록시­시클로헥실)­프로피온산 메틸 에스테르 (17 g , 56 mmol)와 이미다졸 (7.68 g, 113 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서, 3차-부틸 (S)­1­(메톡시카르보닐)­2­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)에틸카르바메이트 (21 g, 91%)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.08(d, 6 H), 0.89(d, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.51(m, 4 H), 1.58 (m, 1 H), 1.68 (t, 4 H), 1.85 (d, 1 H) 3.71 (d, 3 H), 3.91 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.86 (m,1 H).
단계 2. (2S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로판­1­올
0℃에서 EtOH (500 mL) 중의 3차-부틸 (S)­1­(메톡시카르보닐)­2­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)­시클로헥실)에틸카르바메이트 (25 g, 60 mmol)의 용액에 NaBH4 (18 g, 480 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 mL) 및 EtOAc (2 x 200 mL) 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서, (2S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로판­1­올 (23 g, 수율 98%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 0.08(d, 6 H), 0.89(d, 9 H), 1.30(m, 4 H), 1.40 (t, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.61(m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.68 (t, 4 H), 1.85 (d, 1 H) 3.50 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.91 ( s, 1 H), 4.53( s, 1 H ).
단계 3. (2S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­1­메탄술포닐옥시프로판
CH2Cl2 (250 mL) 중의 (2S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)­시클로헥실)프로판­1­올 (23 g, 59 mmol)의 용액에 Et3N (15 g , 148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 ­20℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (40 mL) 중의 MsCl (14.9 g, 131 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온으로 복귀시키고 추가 1시간 동안 교반시킨 후 ( 이 시점에서 TLC에 의해 출발 물질이 나타나지 않았음), 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 150 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서, 미정제 (2S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(4­(t­부틸디메틸­실릴옥시)시클로헥실)­1­메탄술포닐옥시프로판 (30 g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 3차-부틸 (S)­1­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트
메틸아민 알코올 용액 (300 mL) 중의 미정제 (2S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­1­메탄술포닐옥시프로판 (30 g)의 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3차-부틸 (S)­1­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트를 고형물로서 수득하였다 (15 g, 두 단계에 대해 63%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.08(d, 6 H), 0.89(d, 9 H), 1.25(t, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.61(m, 2 H), 1.82 (t, 2 H), 2.01 (d, 1 H), 2.56(d, 2 H), 2.80(d, 2 H), 2.95(t, 2 H), 3.49(m, 1 H), 3.61(m, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 7.15(m, 1 H) .
단계 5. 3차-부틸 (S)­1­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트
CH2Cl2 (1200 mL) 중의 3차-부틸 (S)­1­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (112 g, 209 mmol)와 Et3N (52.8 g, 522 mmol)의 용액에 ­20℃에서 CH2Cl2 (40 mL) 중의 벤질 클로로포르메이트 (39 g, 230 mmol)의 용액을 적가하였다. 추가 2시간 동안 교반시킨 후, 물 (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 200 mL). 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 미정제 3차-부틸 (S)­1­(4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (90 g)를 오일로서 수득하였고, 이는 2개의 이성질체의 혼합물이었다. 이성질체를 제조 HPLC에 의해 분리하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHZ): δ=0.08(s, 6 H), 0.89(s, 9 H), 1.28(m, 4 H), 1.40(d, 9 H), 1.59(m, 4 H), 2.96(d, 3 H), 3.05(d, 1 H), 3.15(d, 1 H), 3.45( t, 3 H), 3.90( s, 1 H), 5.12(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
단계 6. 3차-부틸 (S)­1­(트랜스­4­히드록시시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트
3차-부틸 (S)­1­(트랜스­4­(t­부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (18 g, 34 mmol)를 50℃에서 6시간 동안 4 M nBu4NF/THF (50 mL)로 처리하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서, 미정제 3차-부틸 (S)­1­(트랜스­4­히드록시시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (9 g, 64%)를 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41(d, 9 H), 1.65(m, 6 H), 1.95(m, 3 H), 2.98(d, 3 H), 3.10(m, 1 H), 3.52(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
단계 7. 3차-부틸 (S)­1­(시스­4­플루오로시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트
3차-부틸 (S)­1­(트랜스­4­히드록시시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (3 g, 7mmol), Et3N (12 mL, 88mmol), NEt3(HF)3 (4.71 mL, 29mmol) 및 퍼플루오로부탄술포닐 플루오라이드 (5.21 mL, 29mmol)의 혼합물을, HPLC에 의해 완전한 전환이 나타날 때까지 50℃에서 THF (70 mL, 1 mmol/10 mL) 중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고 (2 x 100 mL), MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, 3차-부틸 (S)­1­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (1.16 g, 40%)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41(d, 9 H), 1.68(m, 6 H), 1.96(m, 3 H), 2.98(d, 3 H), 3.20(m, 1 H), 3.52(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
단계 8. 벤질 (S)­2­아미노­3­(시스­4­플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트
TFA/CH2Cl2 (20 mL, v/v 20%) 중의 3차-부틸 (S)­1­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)­3­(N­(벤질옥시카르보닐)­N­메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (550 mg, 1.3 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 추가의 가스 발생이 관찰되지 않을 때까지 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 50mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 응축시켜서, 벤질 (S)­2­아미노­3­(시스­4­플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트 (400 mg, 수율 95%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.42(m, 4 H), 1.64(m, 4 H), 2.98(d, 3 H), 3.21(m, 1 H), 3.50(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
실시예 108
벤질 (S)­2­아미노­3­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00367
단계 1. 벤질 (S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)프로필­(메틸)카르바메이트
벤질 (S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(시스­4­히드록시시클로헥실)­프로필(메틸)카르바메이트 (1 g, 2.38 mmol), 염기인 Et3N (5 mL, 28 mmol), 플루오라이드 공급원인 NEt3(HF)3 (1.9 mL, 9.52 mmol) 및 퍼플루오로부탄술포닐 플루오라이드 (2.1 mL, 9.52 mmol)의 혼합물을, LC에 의해 완전한 전환이 나타날 때까지 50℃에서 마개를 씌운 바이알 또는 플라스크에서 THF (24 mL, 1 mmol/10 mL) 중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고 (2 x100 mL), MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, 벤질 (S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)프로필­(메틸)카르바메이트 (200 mg, 20%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. (2­아미노­3­(4­플루오로­시클로헥실)­프로필)­메틸­카르밤산 벤질 에스테르
TFA/CH2Cl2 (15 mL, v/v 20%) 중의 벤질 (S)­2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)­프로필(메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 가스 발생이 멈출 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜서, 벤질 (S)­2­아미노­3­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (140 mg, 수율 93%)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHZ): δ 1.42(m, 4 H), 1.64(m, 4 H), 2.98(d, 3 H), 3.21(m, 1 H), 3.50(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
실시예 109
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(4­(3차-부틸디메틸실릴옥시)­시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00368
단계 1. (S)­3차-부틸 1­(4­(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트
고형 Teoc­OSu (1.35 g, 5.25 mmol)를 (S)­3차-부틸 1­(4­(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트 (2.0 g, 5.0 mmol), H2O (6 ml) 중의 K2CO3 (0.75 g, 9.0 mmol) 및 CH2Cl2 (12 mL)의 2상 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)­3차-부틸 1­(4­(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트 (1.9 g, 3.49 mmol, 70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 0.05 (s, 15H), 0.87 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.69 (s, 3H), 2.96 (m, 3H), 3.40­3.52 (m, 1H), 3.81­3.92 (m, 1H), 4.12­4.29 (m, 2H). MS (E/Z): 545 (M+H+)
단계 2. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(4­(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­프로필(메틸)카르바메이트
(S)­3차-부틸 1­(4­(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바메이트 (1.9 g, 3.49 mmol)를 최소 부피의 Et2O (23.4 mL)내로 용해시키고, 무수 EtOH (5 mL) 중의 TsOH (0.66 g, 3.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 회전 증발기 상에위치시키고, Et2O를 주위 온도에서 제거하였다. 그 후, 플라스크를 수욕 (온도: 60℃) 내로 하강시켰고, 나머지 용매의 제거와 동시에 Boc기의 선택적 탈보호가 일어났다. 반응이 2시간 후에 완결되었고, 옅은 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL) 내로 용해시키고, 1 M 수성 NaOH (3 x 5 mL) 및 염수 (4 x 5 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 농축시켜서, (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(4­(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (1.15 g, 74%)를 수득하였다. MS (E/Z): 445 (M+H+).
실시예 110
3차-부틸 2­아미노­3­(1­플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00369
단계 1. 3차-부틸 3­(1­플루오로시클로헥실)­2­(4­메틸페닐술폰아미도)­프로필(메틸)카르바메이트
­78℃에서 무수 CH2Cl2 (100 mL) 중의 3차-부틸 3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(4­메틸페닐술폰아미도)­프로필(메틸)카르바메이트 (9.23 g, 21 mmol)의 용액에 (디메틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (4.2 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다 (3 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜다. 잔류물을 10:90 헥산/EtOAc으로 용리되는 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 황색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 제조 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 3차-부틸 3­(1­플루오로시클로헥실)­2­(4­메틸페닐술폰아미도)프로필(메틸)카르바메이트 (1.85 g)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.24­1.52 (m, 19H), 1.74­1.79 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.72 (d, J=8.4, 2H). MS (E/Z): 443 (M+H+).
단계 2. 3차-부틸 2­아미노­3­(1­플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
무수 DME (20 mL)를 소듐 (0.3 g, 13 mmol) 및 나프탈렌 (2.1 g, 16 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킴으로써, 무수 DME 중의 소듐 나프탈레니드의 용액을 제조하였다. 무수 DME (15 mL) 중의 3차-부틸 3­(1­플루오로시클로헥실)­2­(4­메틸페닐술폰아미도)프로필(메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액을 드라이아이스-이소프로필 알코올 욕에서 냉각시켰다. 밝은 녹색이 지속될 때까지 소듐 나프탈레니드 용액을 잘 교반된 토실아미드 용액에 적가하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 수성 상을 K2CO3로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 20 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서, (S)­[2­아미노­3­(1­플루오로­시클로헥실)­ 프로필]­메틸­카르밤산 3차-부틸 에스테르 (50 mg, 45%)를 수득하였다.
실시예 111
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­4­메톡시­4­메틸펜틸(메틸)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00370
단계 1. (S)­메틸 3­(3차-부톡시카르보닐아미노)­4­히드록시부타노에이트
­10℃에서 THF (180 mL) 중의 (S)­2­(3차-부톡시카르보닐아미노)­4­메톡시­4­옥소부탄산 (9.0 g, 35.7 mmol)의 용액에 N­메틸모르폴린 (3.9 mL, 35.7 mmol)을 첨가한 후, 에틸 클로로포르메이트 (3.91 g, 35.7 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 NaBH4 (2.7 g, 71.4 mmol)와 빙수 (900 mL)의 혼합물로 서서히 옮겼다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키고, NaHCO3 (~20 g)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (4 x 200 mL). 합쳐진 층을 1 N 수성 HCl (20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서, (S)­메틸 3­(3차-부톡시카르보닐아미노)­4­히드록시부타노에이트 (7.06 g, 85%)를 오일로서 수득하였다. MS m/z 234 (M+H+).
단계 2. (S)­3차-부틸 4­(2­메톡시­2­옥소에틸)­2,2­디메틸옥사졸리딘­3­카르복실레이트
아세톤 (90 mL) 중의 (S)­메틸 3­(3차-부톡시카르보닐아미노)­4­히드록시부타노에이트 (7.0 g, 30.0 mmol)의 용액에 2,2­디메톡시프로판 (37 mL, 300 mmol)을 첨가한 후, BF3.Et2O (0.11 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에테르 (100 mL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)­3차-부틸 4­(2­메톡시­2­옥소에틸)­2,2­디메틸옥사졸리딘­3­카르복실레이트 (7.51 g, 92 %)을 수득하였다. MS m/z 296 (M+Na+).
단계 3. (S)­3차-부틸 4­(2­히드록시­2­메틸프로필)­2,2­디메틸옥사졸리딘­3­카르복실레이트
­20℃에서 톨루엔 (10 mL) 중의 (S)­3차-부틸 4­(2­메톡시­2­옥소에틸)­2,2­디메틸옥사졸리딘­3­카르복실레이트 (1.56 g, 5.71 mmol)의 교반된 용액에 THF 중의 메틸마그네슘 클로라이드 (3 M, 7.61 mL)를 적가하여 용액 온도를 ­20℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 후, 용액을 서서히 실온으로 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl (5 mL)를 첨가하고, 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)­3차-부틸 4­(2­히드록시­2­메틸프로필)­2,2­디메틸옥사졸리딘­3­카르복실레이트 (0.93 g, 60%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.18 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.44 (ss, 15 H), 1.24 (s, 6 H); MS m/z 296 (M+Na+).
단계 4. (S)­3차-부틸 4­(2­메톡시­2­메틸프로필)­2,2­디메틸옥사졸리딘­3­카르복실레이트
무수 THF (8 mL) 중의 (S)­3차-부틸 4­(2­히드록시­2­메틸프로필)­2,2­디메틸­옥사졸리딘­3­카르복실레이트 (0.93 g, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 NaH (광유 중의 60 wt%, 0.41 g, 10.2 mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄 (1.46 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반시켰다 (~5 시간). 물을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다 (2 x 5 mL). 합쳐진 유기층을 1 N 수성 HCl (5 mL), 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서, 미정제 (S)­3차-부틸 4­(2­메톡시­2­메틸프로필)­2,2­디메틸옥사졸리딘­3­카르복실레이트 (1.2 g, 정량적)을 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다. MS m/z 310 (M+Na+).
단계 5. (S)­3차-부틸 1­히드록시­4­메톡시­4­메틸펜탄­2­일카르바메이트
실온에서 MeOH (5 mL) 중의 (S)­3차-부틸 4­(2­메톡시­2­메틸프로필)­2,2­디메틸­ 옥사졸리딘­3­카르복실레이트 (1.2 g, 3.40 mmol)의 용액에 4­메틸벤젠술폰산 (0.65 g, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 생성된 용액을 교반시켰다 (~ 1 시간). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세톤 (3 mL) 및 H2O (1 mL)에 재용해시켰다. 과량의 K2CO3를 첨가하여 용액을 염기성으로 유지시킨 후, (Boc)2O를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반시키고, 아세톤을 진공하에서 제거하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다 (4 x 5 mL). 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)­3차-부틸 1­히드록시­4­메톡시­4­메틸펜탄­2­일카르바메이트 (0.76 g, 78%, 2 단계)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.38 (br, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 1.66 (m, 2 H), 1.62 (br, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.20 (s, 6 H); MS m/z 248 (M+H+).
단계 6. (S)­2­(3차-부톡시카르보닐아미노)­4­메톡시­4­메틸펜틸 메탄­술포네이트
20℃에서 무수 CH2Cl2 (15 mL) 및 트리에틸아민 (1.67 mL, 12.0 mmol) 중의 (S)­3차-부틸 1­히드록시­4­메톡시­4­메틸펜탄­2­일 카르바메이트 (0.74 g, 2.99 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.69 g, 6.0 mmol)를 적가하여, 용액 온도를 ­20℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 후, 용액을 서서히 실온으로 가온시키고, 추가 2 시간 동안 교반시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 (2 x 5 mL), 합쳐진 유기층을 1 N 수성 HCl (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, (S)­2­(3차-부톡시카르보닐아미노)­4­메톡시­4­메틸펜틸 메탄­술포네이트 (1.08 g, 정량적)를 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS m/z 348 (M+Na+).
단계 7. (S)­3차-부틸 4­메톡시­4­메틸­1­(메틸아미노)펜탄­2­일카르바메이트
MeOH 중의 (S)­2­(3차-부톡시카르보닐아미노)­4­메톡시­4­메틸펜틸 메탄­술포네이트 (1.08 g, 2.99 mmol)의 용액에 메탄올 (33 wt%, 4.0 mL) 중의 메틸아민을 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 5분간 CEM 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 완결을 LC­MS에 의해 확인하였다. 용매를 진공하에서 제거하여, 미정제 (S)­3차-부틸 4­메톡시­4­메틸­1­(메틸아미노)펜탄­2­일카르바메이트를 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS m/z 261 (M+H+).
단계 8. (S)­3차-부틸 4­메톡시­4­메틸­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)펜탄­2­일카르바메이트
아세톤 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중의 상기 (S)­3차-부틸 4­메톡시­4­메틸­1­(메틸아미노)펜탄­2­일카르바메이트 (~ 2.99 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.24 g, 9.0 mmol)를 첨가한 후, Teoc­OSu (0.85 g, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반시켰다 (~1 시간). 아세톤을 진공하에서 제거하고, 수성 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다 (4 x 5 mL). 합쳐진 유기층을 농축시키고, 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)­3차-부틸 4­메톡시­4­메틸­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)펜탄­2­일카르바메이트 (0.18 g, 15%, 3 단계)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.82, 4.92 (br, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.88, 2.90 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.18, 1.20 (s, 6 H), 0.98 (m, 2 H), 0.02 (s, 9 H); MS m/z 405 (M+H+).
단계 9. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­4­메톡시­4­메틸펜틸(메틸)­카르바메이트
에테르 (2.0 mL) 중의 (S)­3차-부틸 4­메톡시­4­메틸­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)­에톡시카르보닐)아미노)펜탄­2­일카르바메이트 (0.17 g, 0.42 mmol)의 용액에 에탄올 (1.0 mL) 중의 p­톨루엔술폰산 (80.7 mg, 0.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. p­톨루엔술폰산을 옮기는 것을 추가의 에테르 (1.0 mL)의 도움으로 완결하였다. 용액을 회전 증발기 상에 위치시키고, 에테르를 실온에서 제거하였다. 그 후, 계속 배기시키며 욕 온도를 20분간 60 내지 65℃로 상승시켰고, 이 동안 가스 발생은 명백하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형 잔류물인 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­4­메톡시­4­메틸펜틸(메틸)­카르바메이트을 p-톨루엔술폰산 염으로서 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 291 (M+H+).
실시예 112
(3R)­3­((S)­1­(2­(2­에틸페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((R)­1­히드록시­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
Figure 112007033854633-PCT00371
단계 1. (2R)­2­(p­니트로페녹시카르보닐아미노)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시­카르보닐)아미노)­1­(트리메틸실릴옥시)프로판
(2­(트리메틸실릴)에틸) (R)­2­아미노­3­트리메틸실릴히드록시프로필메틸 카르바메이트를 무수 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.35 mL)을 첨가한 후, 실온에서 4­니트로페닐 클로로포르메이트 (0.35 g, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 생성된 용액을 교반시키고 (~1 시간), (2R)­2­(p­니트로페녹시카르보닐아미노)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­1­(트리메틸실릴옥시)프로판의 용액을 분리없이 직접 사용하였다. MS m/z 486 (M+H+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(2­(2­에틸페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((R)­1­히드록시­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 (S)­1­(2­(2­에틸페녹시)페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (19.9 mg, 0.05 mmol)의 용액에 (2R)­2­(p­니트로페녹시카르보닐아미노)­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)­1­(트리메틸실릴옥시)프로판 (0.05 mmol)의 용액을 첨가한 후, DIEA (26 μL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 30분간 교반시켰다. CH2Cl2를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴에 재용해시키고, 제조 HPLC에 의해 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(2­(2­에틸페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((R)­1­히드록시­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (10.0 mg, 30%)를 수득하였다. MS m/z 672 (M+H+).
단계 3. (3R)­3­((S)­1­(2­(2­에틸페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((R)­1­히드록시­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(2­(2­에틸페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((R)­1­히드록시­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (10.0 mg, 0.01 mmol)의 용액에 과량의 테트라에틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(2­(2­에틸페녹시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((R)­1­히드록시­3­(메틸아미노) 프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (2 mg)를 이의 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) 7.62 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.04­7.20 (m, 4 H), 6.74 (d, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.40 (d, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.26 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.62 (q, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 1.24­1.64 (m, 7 H), 1.08 (t, 3 H), 0.98 (m, 1 H); MS m/z 528 (M+H+).
실시예 113
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­245A)
Figure 112007033854633-PCT00372
단계 1. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로­헥실)­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
CH2Cl2 (2 mL) 중의 (2­(트리메틸실릴)에틸 3­(1­히드록시시클로헥실)­2­아미노­프로필메틸카르바메이트 (18.3 mg, 0.055 mmol)의 용액에 Et3N (0.2 mL) 및 Me3SiCl (12 mg, 14 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시킨 후, 피리딘 (0.05 mL)을 첨가한 후, 4­니트로페닐 클로로포르메이트 (13.5 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반시키고, (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드 (19 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반시키고, 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시­카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (20 mg, 54%)를 수득하였다. MS m/z 668 (M+H+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
무수 THF (1 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Et4NF (3 mg)를 첨가하였다. 용액을 45 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (13.2 mg, 71%)를 이의 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.43 (t, 1H), 7.32­7.21 (m, 3H), 4.42 및 4.29 (1 대 1 비의 2개의 이성질체, d,1H), 4.15 (m, 1H), 3.95 및 3.83 (1 대 1 비의 2개의 이성질체, d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.64­2.38 (m, 3H),1.94 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68­1.18 (m, 20H), 0.98 (m, 1H); MS m/z 524 (M+H+).
실시예 114
(3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­187A)
Figure 112007033854633-PCT00373
단계 1. (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
CH2Cl2 (2 mL) 중의 2­(트리메틸실릴)에틸 3­(1­히드록시시클로헥실)­2­아미노­프로필메틸카르바메이트 (18.3 mg, 0.055 mmol)의 용액에 Et3N (0.2 mL) 및 TMSCl (12 mg, 14 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.05 mL)을 첨가한 후, 4­니트로페닐 클로로포르메이트 (13.5 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분간 교반시키고, (S)­1­(3­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드 (18 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분간 교반시키고, 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (17.8 mg, 50%)를 수득하였다. MS m/z 652 (M+H+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
무수 THF (1 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­피페리딘­1­카르복사미드 (17.8 mg, mmol)의 용액에 Et4NF (3 mg)를 첨가하였다. 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (9.5 mg, 58%)를 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.32 (q, 1H), 7.16 (m,1H), 7.14 (m. 1H), 6.94 (m, 1H), 4.42 및 4.28 (3 대 2 비의 2개의 이성질체, d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.95 및 3.84 (3 대 2 비의 2개의 이성질체, d, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60­2.39 (m 3H), 1.94 (t, 2H), 1.79­1.22 (m, 20H), 1.00 (m, 1H); MS m/z 508 (M+H+).
실시예 115
(3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(메틸아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드 (I­188A)
Figure 112007033854633-PCT00374
단계 1. (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드
CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 1­(3­아미노­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)시클로헥산올 (12 mg, 0.036 mmol)의 용액에 Et3N (0.1 mL) 및 TMSCl (7.8 mg, 9 ㎕, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (1.5 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.03 mL)을 첨가한 후, 4­니트로페닐 클로로포르메이트 (9 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분간 교반시키고, (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드 (14 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분간 교반시키고, 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드 (12.5 mg, 53%)를 수득하였다. MS m/z 652 (M+H+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(메틸아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드
무수 THF (1 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드 (9.7 mg, 0.015 mmol)의 용액에 Et4NF (3 mg)를 첨가하였다. 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(메틸아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드 (4.5 mg, 50%)를 이의 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.32 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.94 (td, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.88 (t, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.94 (t, 2H), 1.90 (td, 1H), 1.76 (tt, 1H), 1.69­1.22 (m, 18H), 0.99(m, 1H); MS m/z 524 (M+H+).
실시예 116
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(메틸아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드 (I­246A)
Figure 112007033854633-PCT00375
단계 1. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시­시클로헥실)­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드
CH2Cl2 (2 mL) 중의 1­(3­아미노­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)시클로헥산올 (21 mg, 0.064 mmol)의 용액에 Et3N (0.2 mL) 및 TMSCl (13.9 mg, 16 ㎕, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.05 mL)을 첨가한 후, 4­니트로페닐 클로로포르메이트 (15 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분간 교반시키고, (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 히드로클로라이드 (27 mg, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분간 교반시키고, 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드 (22 mg, 51%)를 수득하였다. MS m/z 668 (M+H+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(메틸아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드
무수 THF (1 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­2­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로필)피페리딘­1­카르복사미드 (10.7 mg, 0.016 mmol)의 용액에 Et4NF (3 mg)를 첨가하였다. 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(3­(1­히드록시시클로헥실)­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (6.3 mg, 64%)를 이의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.43 (d, 1H), 7.33­7.21 (m, 3), 4.37 (t, 1H), 3.88 (t, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (q, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.94 (t, 2H), 1.86 (dt, 1H), 1.76 (tt, 1H), 1.68­1.21 (m 18H), 0.99 (m, 1H).; MS m/z 524 (M+H+).
실시예 117
하기 화합물을 실시예 113 내지 116에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00376
Figure 112007033854633-PCT00377
실시예 118
(3R)­N­((S)­1­(2,2,2­트리플루오로에틸아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­331A)
Figure 112007033854633-PCT00378
단계 1. 벤질 (S)­2­((R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필2,2,2­트리플루오로에틸카르바메이트
0 내지 5℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (5 mL) 및 DIEA (0.5 mL) 중의 벤질 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필2,2,2­트리플루오로에틸카르바메이트 (74.4 mg, 0.2 mmol) 및 CDI (32.4 mg, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후, CH2Cl2 (3 mL) 중의 1­(3­클로로­페닐)­5­메톡시­1­피페리딘­3­일­펜탄­1­올 (62.2 mg, 0.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 (2 x 15 mL), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 제조 HPLC에 의해 정제하여, 벤질 (S)­2­((R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필2,2,2­트리플루오로에틸카르바메이트 (85.2 mg, 60%)를 수득하였다.
단계 2. (3R)­N­((S)­1­(2,2,2­트리플루오로에틸아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
EtOAc (10 mL) 중의 벤질 (S)­2­((R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로필2,2,2­트리플루오로에틸카르바메이트 (85.2 mg, 0.12 mmol)의 용액에 PdCl2 (25 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 내지 5시간 동안 수소 벌룬(balloon)하에서 교반시켰다. 여과 후, 여액을 증발시켜서 잔류물을 수득하고, 이를 제조 HPLC에 의해 정제하여, (3R)­N­((S)­1­(2,2,2­트리플루오로에틸아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (25.2 mg, 수율 36.5%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.90­1.5 (m, 10 H), 1.54 (m, 2 H), 1.69 (m, 8 H), 1.82 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.61 (t, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.33 (m, 2H), 3.68 (m, 2 H), 3.94 (m, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 5.56 (brs, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H).
실시예 119
하기 화합물을 실시예 118에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00379
Figure 112007033854633-PCT00380
Figure 112007033854633-PCT00381
Figure 112007033854633-PCT00382
실시예 120
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((2S)­1­(4­히드록시시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­429A)
Figure 112007033854633-PCT00383
단계 1. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)-3­(4­((3차­부틸디메틸실릴)메틸)시클로헥실)­2­((R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­프로필(메틸)카르바메이트
무수 CH2Cl2 (3.5 mL) 중의 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(4­(3차­부틸디메틸실릴옥시)­시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (249 mg, 0.561 mmol) 및 DIEA (241 mg, 1.87 mmol)의 용액에, 0℃에서 CDI (91 mg, 0.561 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (3.5 mL) 중의 (S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (123 mg, 0.374 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. HPLC의 분석에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 분석용 TLC에 의해 정제하여 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­3­(4­((3차­부틸디메틸실릴)메틸)시클로헥실)­2­((R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­프로필(메틸)카르바메이트 (79 mg, 0.0991 mmol, 31%)을 수득하였다. MS (E/Z): 800 (M+H+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((2S)­1­(4­히드록시시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
무수 CH3CN (8 mL) 중의 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­3­(4­((3차­부틸디메틸실릴)메틸)시클로헥실)­2­((R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)프로필(메틸)카르바메이트 (79 mg, 0.0991 mmol) 및 Et4NF (36.9 mg, 0.248 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. HPLC의 분석에 의해 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 두개의 이성질 화합물: (3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((2S)­1­(트랜스­4­히드록시시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (16 mg, 0.0295 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 2.14 (m, 1H), 2.71 (s,3H), 3.25 (s, 3H), 3.44­3.49 (m, 1H), 3.94­3.98 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.33­4.37 (m, 1H), 7.16­7.11 (t, 1H), 7.33­7.39 (m, 1H), 7.50­7.55 (m, 1H). MS (E/Z): 542 (M+H+) 및 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((2S)­1­(시스­4­히드록시시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (10 mg, 0.0185 mmol) 1H NMR (400MHz, CD3OD): 2.14 (m, 1H), 2.71 (s,3H), 3.25 (s, 3H), 3.94­4.02 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.33­4.37 (m, 1H), 7.16­7.11 (t, 1H), 7.34­7.39 (m, 1H), 7.50­7.54 (m, 1H). MS (E/Z): 542 (M+H+).
실시예 121
하기 화합물을 실시예 120에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00384
Figure 112007033854633-PCT00385
Figure 112007033854633-PCT00386
Figure 112007033854633-PCT00387
Figure 112007033854633-PCT00388
Figure 112007033854633-PCT00389
Figure 112007033854633-PCT00390
하기 화합물을 실시예 120 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하고 실시예 126 단계 2에 기술된 조건에 따라 Boc 보호기를 산 촉매로 제거하므로써 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00391
Figure 112007033854633-PCT00392
실시예 122
(3R)­N­((S)­3­시클로펜틸­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­(2,3­디히드로벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­172A)
Figure 112007033854633-PCT00393
단계 1. 벤질 (S)­2­((R)­3­((S)­1­(벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로펜틸프로필메틸카르바메이트
0 ~ 5 ℃로 냉각된, CH2Cl2 (5 mL) 중의 (2­아미노­3­시클로펜틸­프로필)­메틸­카르밤산 벤질 에스테르 (87 mg, 0.3 mmol) 및 CDI (48.6 mg, 0.3 mmol)의 용액에 DIEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (3 mL) 중의 (S)­1­(벤조푸란­7­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (95.1 mg, 0.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 벤질 (S)­2­((R)­3­((S)­1­(벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로펜틸프로필메틸카르바메이트 (98.5 mg, 51.9%)을 수득하였다.
단계 2. (3R)­N­((S)­3­시클로펜틸­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­(2,3­디히드로벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
EtOAc (10 mL) 중의 벤질 (S)­2­((R)­3­((S)­1­(벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로펜틸프로필메틸카르바메이트 (98.5 mg, 0.156 mmol)의 용액에 PdCl2 (30 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3~5 시간 동안 실온에서 수소 벌룬 하에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 증발시키고, 잔류물을 분석용 HPLC로 정제하여 (3R)­N­((S)­3­시클로펜틸­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­(2,3­디히드로벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (36.2 mg, 46.5%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.89 (m, 1 H), 1.12­2.15 (m, H), 2.58 (m, 2 H), 2.71(s, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 3.15 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 6.83 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H).
실시예 123
(3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보티오아미드 (I­247A)
Figure 112007033854633-PCT00394
단계 1. (3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보티오아미드
THF (5 mL) 중의 (2­(트리메틸실릴)에틸) (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필­메틸카르바메이트 (484 mg, 1.54 mmol) 및 CS2 (96 ㎕, 1.62 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 물 (0.15 mL) 중의 NaOH (65 mg, 1.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 하에 가열하고, 40℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 (0.155 mL, 1.62 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 40℃로 가열하고, 냉각하고, 에테르(90 mL)에 부었다. 에테르층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하자 오일(660 mg)이 잔류하였다. 이 오일의 분취량(83 mg) 및 (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (42 mg, 0.13 mmol)을 MeCN (1 mL)에 용해시키고, 10분 동안 마이크로웨이브에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 오일을 잔류시키고, 이를 2­g 실리카 SPE 카트리지에 인가하고, 연속적으로 헥산 중의 0, 10, 25, 50, 75 및 100% EtOAc (각각 15 mL)로 용리시켜 6개의 분획을 수득하였다. 세번째 분획을 증발시켜 (3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보티오아미드 (35 mg)를 오일로서 수득하였다.
단계 2. (3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보티오아미드
MeCN (1 mL) 중의 (3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보티오아미드 (35 mg, 52 μmol) 및 Et4NF (40 mg, 0.26 mmol)의 용액을 10분 동안 마이크로웨이브에서 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 분석용 HPLC로 직접 처리하여 (3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보티오아미드 (6.4 mg, 23%)을 수득하고, 3R)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르보티오아미드 (11.2 mg)를 회수하였다.
실시예 124
하기 화합물을 실시예 123에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00395
실시예 125
(3R)­N'­시아노­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미딘 (I­271A)
Figure 112007033854633-PCT00396
단계 1. (2­(트리메틸실릴)에틸) (S)­3­시클로헥실­2­이소티오시아네이토프로필메틸카르바메이트
THF (5 mL) 중의 (2­(트리메틸실릴)에틸) (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필­메틸카르바메이트 (484 mg, 1.54 mmol) 및 CS2 (96 ㎕, 1.62 mmol)의 교반된 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 물 (0.15 mL) 중의 NaOH (65 mg, 1.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열하고, 40℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 (0.155 mL, 1.62 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 40℃에서 가열하고, 냉각시키고, 에테르 (90 mL)에 부었다. 에테르층을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하자 오일(660 mg)이 잔류하였다. 이 오일의 분취량 (354 mg)을 MeCN (4 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 마이크로웨이브에서 150℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 오일(403 mg)을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc 구배로 용리되는 12-g 실리카 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2­(트리메틸실릴)에틸) (S)­3­시클로헥실­2­이소티오시아네이토프로필메틸카르바메이트 (278 mg) 를 오일로서 수득하였다.
단계 2. 1­시아노­3­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)티오우레아
에탄올 (5 mL) 중의 (2­(트리메틸실릴)에틸) (S)­3­시클로헥실­2­이소티오시아네이토프로필­메틸카르바메이트 (190 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 고형 시안화수소나트륨(38 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하고, 1:1 포화된 NH4Cl 수용액/H2O (40 mL)으로 희석하고, 에테르 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전증발시키자 1­시아노­3­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)티오우레아 (230 mg, 정량적)가 백색 고형물로서 잔류하였다.
단계 3. (3R)­N'­시아노­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미딘
DMF (5 mL) 중의 1­시아노­3­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)티오우레아 (230 mg, 0.58 mmol) 및 (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (180 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 EDC (0.17 g, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에테르 (175 mL)로 희석하고, 5% aq HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 수성물질을 에테르로 역추출하였다. 합한 에테르 추출물을 농축시켜 미정제 생성물(290 mg)을 수득하였다. 반응 혼합물을 분석용 HPLC로 정제하여 (3R)­N'­시아노­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미딘 (145 mg, 37%)을 수득하였다.
단계 4. (3R)­N'­시아노­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미딘
MeCN (5 mL) 중의 (3R)­N'­시아노­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미딘 (145 mg, 0.21 mmol) 및 Et4NF (160 mg, 1.1 mmol)의 용액을 7분 동안 마이크로웨이브에서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 분석용 HPLC로 직접 처리하여 (3R)­N'­시아노­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­((S)­1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)피페리딘­1­카르복사미딘 (16 mg, 14%)을 수득하였다.
실시예 126
(R)­N­((S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­354A)
Figure 112007033854633-PCT00397
단계 1. 3차­부틸 (S)­1­((R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
MeCN (1 mL) 및 CH2Cl2 (1 mL) 중의 (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (31 mg, 0.10 mmol) 및 (S)­3차­부틸 1­(p­니트로페녹시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트(40 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 DIEA (50 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안에 실온에서 교반하고, 에테르 (90 mL)로 희석하고, 5% aq HCl (20 mL) 및 1 M aq NaOH (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하자 오일(82 mg)이 잔류하였고, 이를 연속해서 헥산 중의 10, 25, 50, 75 및 100% 에틸 아세테이트 (각각 15 mL)로 용리되는 2­g 실리카 SPE 카트리지에 인가하여 5개의 분획을 수득하였다. 네번째 분획을 농축시켜 3차­부틸 (S)­1­((R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (29 mg, 49%)을 오일로서 수득하였다.
단계 2. (R)­N­((S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
3차­부틸 (S)­1­((R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (29 mg, 0.05 mmol)을 MeCN (5 mL)에 용해시키고, 5% aq HCl (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 고형 K2CO3 를 첨가하였다. MeCN를 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키자 오일(55.5 mg)이 잔류하였다. 분석용 HPLC에 의해 (R)­N­((S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (22.7 mg, 93%)를 고형물로서 수득하였다.
실시예 127
하기 화합물을 실시예 126에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00398
Figure 112007033854633-PCT00399
실시예 128
N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)벤즈아미드 (I­114A)
Figure 112007033854633-PCT00400
단계 1. (S)­메틸 3­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일카르바모일)벤조에이트
CH2Cl2 (20 mL) 중의 모노­메틸 이소프탈레이트 (0.3230 g, 1.79 mmol, 1.0 당량), 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­아미노­3­시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (0.5573 g, 1.77 mmol, 0.99 당량), EDC (0.6200 g, 1.8 당량), HOBT (0.4035 g, 1.66 당량), 및 DIEA (3.6 mL, 11 당량)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% aq Na2CO3로 켄칭시키고, CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매가 제거된 후, 미정제 (S)­메틸 3­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바모일)벤조에이트 (1.397 g)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3 분) t R = 2.29 분, m/z 499 (M+Na+), 449, 359.
단계 2. (S)­3­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐) 아미노)프로판­2­일카르바모일)벤조산
THF (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 (S)­메틸 3­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일카르바모일)벤조에이트 (1.397 g) 및 LiOH.H2O (0.430 g, 10 mmol, 5.7 당량)의 혼합물을 23시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl (6 mL)로 켄칭시켰다. 유기 용매를 진공 하에서 제거한 후, 수성 상을 CH2Cl2 (3 x)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 (S)­3­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐) 아미노)프로판­2­일카르바모일)벤조산 (0.923 g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3 분) t R = 2.06 분, m/z 485 (M+Na+), 435, 391. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.45, 166.95, 157.89, 135.27, 132.73, 132.34, 129.95, 128.47, 128.42, 64.25, 52.86, 45.49, 40.59, 34.58, 34.26, 33.77, 33.13, 26.46, 26.23, 26.11, 17.64, ­1.61.
단계 3. (S)­N1­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­N3­메톡시­N3­메틸이소프탈아미드
CH2Cl2 (20 mL) 중의 상기 기술된 바와 같이 수득된 (S)­3­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일카르바모일)벤조산 (0.923 g, 1.77 mmol, 1.0 당량), N,O­디메틸히드록실 아민 히드로클로라이드 (0.378 g, 2.2 당량), EDC (0.600 g, 1.8 당량), HOBt (0.384 g, 1.6 당량), 및 DIEA (3 mL, 9.7 당량)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, CH2Cl2 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매가 제거된 후, 미정제 생성물을 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로부터의 구배로 용리되는 40­g 실리카 겔 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)­N1­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­N3­메톡시­N3­메틸이소프탈아미드(0.7388 g, 83%)를 수득하였다. TLC rf = 0.38 (헥산 중 50% EtOAc); LC­MS (3 분) t R = 2.12 분, m/z 528 (MNa+), 506 (M+H+), 478; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48­4.39 (m, 1H), 4.11­3.97 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 14.3, 4.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.85­0.80 (m, 15H), ­0.06 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.03, 166.25, 158.12, 134.41, 130.84, 128.80, 128.12, 126.89, 63.75, 61.06, 52.51, 46.78, 40.64, 34.60, 34.35, 33.53, 33.15, 26.36, 26.13, 26.06, 17.56, ­1.61.
단계 4. (S)­N­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시펜타노일)벤즈아미드
THF (15 mL) 중의 (S)­N1­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)­N3­메톡시­N3­메틸이소프탈아미드(0.7361 g, 1.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 THF (4 mL, 5.8 mmol, 4.0 당량) 중의 1.45 M 4­메톡시부틸마그네슘 클로라이드를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 1 N aq HCl (15 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 (S)­N­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)­에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시펜타노일)벤즈아미드 (0.758 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3분) t R = 2.34 분, m/z 555 (M+Na+), 534, 505.
단계 5. (S)­N­(1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시펜타노일)벤즈아미드
미정제 (S)­N­(1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시펜타노일)벤즈아미드 (0.310 g), 및 TFA (4 mL)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매가 진공 하에서 제거된 후, 미정제 생성물을 분석용 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH(13 분), 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여 0.0382 g의 (S)­N­(1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시펜타노일)벤즈아미드의 TFA 염을 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.34 분, m/z 389 (M+H+), 372, 358. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46­4.41 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09­2.95 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.76­0.78 (m, 17H).
단계 6. N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)벤즈아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)­N­(1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시펜타노일)벤즈아미드의 TFA 염 (0.0357 g, 0.071 mmol) 및 THF (5 mL)을 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, N2를 다시충전시켰다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 냉각조에서 냉각시키고, THF (4 mL, 4 mmol)중의 1 M 페닐마그네슘브로마이드를 첨가하였다. 1시간 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 10% aq Na2CO3 (10 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 분석용 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (13분 동안), 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여 N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)­벤즈아미드의 TFA 염(0.0342 g, 83%)을 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.47 분, m/z 467 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89­7.03 (m, 9H), 4.40­4.38 (m, 1H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06­2.91 (m, 2H), 2.584, 2.579 (s, 3H), 2.23 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.74­0.78 (m, 17H).
실시예 129
하기 화합물을 실시예 128에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00401
실시예 130
N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시­1­페닐펜틸)­벤즈아미드 (I­106A)
Figure 112007033854633-PCT00402
단계 1. (S)­N­(1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시­1­페닐펜트­1­에닐)벤즈아미드
N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­페닐펜틸)벤즈아미드의 TFA 염(0.0257 g, 0.0442 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, (S)­N­(1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시­1­페닐펜트­1­에닐)벤즈아미드의 미정제 TFA 염을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.72 분, m/z 449 (M+H+).
단계 2. N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시­1­페닐펜틸)벤즈아미드
250 mL 파르 진탕 용기에 상기 기술된 바와 같이 수득된 (S)­N­(1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시­1­페닐펜트­1­에닐)벤즈아미드의 TFA 염, 10% Pd/C (0.140 g) 및 메탄올을 충전하였다. 용기를 파르 수소화 진탕기에 넣고, H2 기체로 3회 가압/배기를 수행한 후, 55 psi로 가압하였다. 반응기를 5분 동안 진탕시킨 후, 조심스럽게 통기시켰다. 내용물을 HPLC 필터를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거시킨 후, 미정제 생성물을 분석용 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (13분 동안), 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여 N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(5­메톡시­1­페닐펜틸)벤즈아미드의 TFA 염을 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.67 분, m/z 451 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71­7.05 (m, 9H), 4.43­4.41 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10­2.92 (m, 2H), 2.616, 2.613 (s, 3H), 2.06­2.00 (m, 2H), 1.77­0.81 (m, 17H).
실시예 131
실시예 생략.
실시예 132
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­(이소부티르아미도)­5­메톡시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­340A)
Figure 112007033854633-PCT00403
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (70 mg, 0.133 mmol)을 이소부티로니트릴(8 mL) 및 농축된 H2SO4 (23 방울)와 혼합하였다. 실온에서 밤새 격렬하게 교반시킨 후, 반응 혼합물을 K2CO3 (ca. 100 mg)로 중화시켰다. 몇방울의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 분석용 HPLC로 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­(이소부티르아미도)­5­메톡시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (11.4 mg, 14%)을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.94(s, 1H), 7.41(td, 1H), 7.27(td, 1H), 7.15(t, 1H), 4.25(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.92(d, 1H), 3.37(t, 1H), 3.28(s, 3H), 3.07(dd, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.71(s, 3H), 2.66(m, 1H), 2.54(td, 1H), 1.14(dd, 6H). 3분 LC­MS: R/T 1.59분, m/z 596 (M+H+). 추가로, (3R)­3­((R)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­(이소부티르아미도)­5­메톡시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 및 (S)­3­(1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시펜트­1­에닐)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드를 분리시켰다.
실시예 133
하기 화합물을 실시예 132에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00404
Figure 112007033854633-PCT00405
실시예 134
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­155A)
Figure 112007033854633-PCT00406
단계 1. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (0.6557 g, 1.0 mmol, 1.0 당량), n­Bu4NI (3.765 g, 10 mmol, 10 당량), 및 CH3CN (15 mL)를 충전시켰다. 0℃에서, 상기 플라스크에 AlCl3 (1.345 g, 10 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 10% aq Na2CO3 (18 mL) 및 1 N aq NaOH (10 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 2.5시간 동안 실온에서 Teoc­OSu (0.534 g, 2.06 mmol), K2CO3 (4.080 g, 29.5 mmol), 물 (5 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매가 진공 하에서 제거된 후, 미정제 생성물을 분석용 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 70% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (8분 동안), 그리고, 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (10분 동안), 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (0.1625 g)를 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 2.29 분, m/z 660, 662 (MNa+), 638, 640 (MH+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (0.1081 g, 0.1693 mmol), Et4NF (0.6045 g), 및 아세토니트릴 (8 mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 분석용 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (13분 동안), 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)­프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.40 분, m/z 494, 496 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33­7.32 (m, 1H), 7.21­7.09 (m, 3H), 4.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.06­3.98 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 12.6, 10.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.47­2.41 (m, 2H), 1.92­0.74 (m, 24H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.94, 148.89, 135.14, 130.38, 127.44, 127.33, 125.43, 78.43, 62.77, 56.01, 47.58, 47.02, 46.89, 45.87, 40.89, 40.47, 35.44, 34.89, 34.03, 33.88, 33.38, 27.54, 27.31, 26.64, 26.50, 20.95.
실시예 135
하기 화합물을 실시예 134에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00407
실시예 136
(3R)­3­((1S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시헥실)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­191A)
Figure 112007033854633-PCT00408
단계 1. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­4­포르밀­1­히드록시부틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
100 mL, 둥근 바닥 플라스크에 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시펜틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (0.0544 g (0.0852 mmol), DMSO (2.5 mL) 및 Et3N (1 mL)를 충전시켰다. 상기 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고, 피리딘­삼산화황 착물 (0.24 g, 1.51 mmol) 및 무수 DMSO (2.5 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 10분 후, 얼음조를 제거하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 혼합물을 염수로 켄칭시키고, EtOAc (3 x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하자 미정제 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­4­포르밀­1­히드록시부틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (0.1036 g)가 잔류하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 전달하였다. LC­MS (3 분) t R = 2.43 분, m/z 658, 660 (MNa+), 636 (MH+), 618, 620.
단계 2. (3R)­3­((1S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시헥실)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
THF (5 mL)중의, 상기 기술된 바와 같이 수득된 미정제 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­4­포르밀­1­히드록시부틸)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드의 용액에, 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 3 M, 5 mL, 15 mmol)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 10% aq Na2CO3 (3 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3 x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 H2O/CH2Cl2 중의 Teoc­OSu (0.0785 g, 0.30 mmol) 및 K2CO3 (0.760 g)로 처리하였다. 생성물을 분석용 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 70% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (8분 동안), 그리고, 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (18.5분 동안), 유량 25 mL/분)로 정제하여 (3R)­3­((1S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시헥실)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (0.0028 g)를 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 2.36 분, m/z 674, 676 (MNa+), 652, 650 (MH+).
단계 3. (3R)­3­((1S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시헥실)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (3R)­3­((1S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시헥실)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드, Et4NF (0.2274 g) 및 MeCN (4 mL)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 교반한 후, 분석용 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (13분 동안), 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여 (3R)­3­((1S)­1­(3­클로로페닐)­1,5­디히드록시헥실)­N­((S)­3­시클로헥실­1­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드의 TFA 염을 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.53 분, m/z 508, 510 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36­7.34 (m, 1H), 7.24­7.13 (m, 3H), 4.20 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.06­3.99 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58­3.53 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 12.6, 10.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.49­2.41 (m, 2H), 0.987, 0.982 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.94­0.80 (m, 24H).
실시예 137
하기 화합물을 실시예 136에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00409
실시예 139
(3R)­3­((S)­1­(3­시아노페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­357A)
Figure 112007033854633-PCT00410
단계 1. (3R)­3­((S)­1­(3­시아노페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
DMF (0.5 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(3­브로모페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (40.0 mg, 0.06 mmol)의 교반된 혼합물에 CuCN (과량)을 첨가하고, 형성된 용액을 20분 동안 220℃에서 CEM 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분석용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(3­시아노페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)­아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (8.0 mg, 22 %)을 수득하였다. MS m/z 665 (M+Na+).
단계 2. (3R)­3­((S)­1­(3­시아노페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드
아세토니트릴(1.0 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(3­시아노페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (8.0 mg, 0.012 mmol)의 용액에 Et4NF (과량)을 첨가하였다. 출발 물질이 잔류되지 않을 때까지(약 1시간), 형성된 용액을 50℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(3­시아노페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드의 TFA 염(4.0 mg, 52 %)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 3.30 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.06 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.54 (m, 2 H), 1.18­2.06 (m, 21 H), 0.84­1.10 (m, 3 H); MS m/z 499 (M+H+).
실시예 140
하기 화합물을 실시예 139에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00411
실시예 141
메틸 3­((S)­1­((R)­1­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바모일)피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)벤조에이트 (I­412A)
Figure 112007033854633-PCT00412
단계 1. 메틸 3­((S)­1­((R)­1­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시­카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바모일)피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)벤조에이트
트리에틸아민 (50 μL)을 4:1 DMF/MeOH (2 mL) 중의 (3R)­3­((S)­1­(3­브로모페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (21.0 mg, 0.03 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기내에 일산화탄소 분위기를 형성하고, 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 1 N aq HCl ( 2 x 1 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 3­((S)­1­((R)­1­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바모일)­피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)벤조에이트 (5.4 mg, 27 %)을 수득하였다. MS m/z 698 (M+Na+).
단계 2. 메틸 3­((S)­1­((R)­1­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바모일)­피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)벤조에이트
아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 상기 메틸 3­((S)­1­((R)­1­((S)­1­시클로헥실­3­(N­메틸­N­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판­2­일카르바모일)피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)벤조에이트 (5.4 g, 0.008 mmol)의 용액에 Et4NF (과량)을 첨가하였다. 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 (약 1시간), 형성된 용액을 50℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 3­((S)­1­((R)­1­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바모일)피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)벤조에이트의 TFA 염(2.2 mg, 59 %)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.98 (d,1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.30 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.54 (m, 2 H), 1.18­2.06 (m, 21 H), 0.84­1.14 (m, 3 H); MS m/z 532 (M+H+).
실시예 142
(1S)­1­(3­클로로페닐)­2­(2­메톡시에톡시)­1­((3R)­피페리딘­3­일)에탄올
Figure 112007033854633-PCT00413
단계 1. (3R)­3차­부틸 3­(2­(3­클로로페닐)옥시란­2­일)피페리딘­1­카르복실레이트
화염 건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨(오일중 60%, 1.45 g, 36.2 mmol) 및 트리메틸옥소설포늄 요오다이드(8.05 g, 36.5 mmol)를 충전시켰다. 상기 플라스크를 배기시키고, N2로 재충전하였다. 무수 DMSO (50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액의 일부(14.5 mL, 10.5 mmol, 1.5 당량)를 주사기에 의해, (R)­3차­부틸 3­(3­클로로벤조yl)­피페리딘­1­카르복실레이트 (2.27 g, 7 mmol) 및 THF (30 mL)가 충전되고 N2 하에 있는 150 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 (3R)­3차­부틸 3­(2­(3­클로로페닐)옥시란­2­일)피페리딘­1­카르복실레이트를 두개의 이성질체(2.32 g, 6.9 mmol, 99% 수율)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.55­1.72 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.35­2.60 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 3.063 (d, 1H), , 4.05 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.34 (s,1H); MS (E/Z): 338 (M+H+)
단계 2. (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­2­(2­메톡시에톡시)에틸)피페리딘­1­카르복실레이트
2­메톡시에탄올 (10 mL)중의 BF3.Et2O (12.9 mg, 0.0592 mmol) 및 NaH (22.6 mg, 0.296 mmol)의 교반된 용액을 55­60℃로 가온시키고, (3R)­3차­부틸 3­(2­(3­클로로페닐)옥시란­2­일)피페리딘­1­카르복실레이트 (100 mg, 0.296 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 LC­MS 분석으로 두개의 이성질체의 존재가 나타났다. 미정제 생성물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 주 이성질체인 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­2­(2­메톡시에톡시)에틸)피페리딘­1­카르복실레이트 ( 30 mg, 0.073 mmol)을 수득하였다; 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.33 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), (m,1H), 7.22 (m, 3H), 7.42 (s, 1H); MS (E/Z): 414 (M+H+)
또한, 부 이성질체인 (R)­3차­부틸 3­((R)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­2­(2­메톡시에톡시)에틸)피페리딘­1­카르복실레이트가 분리되었다(25 mg, 0.061 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.26 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.40 (s, 1H); MS (E/Z): 414 (M+H+)
단계 3. (1S)­1­(3­클로로페닐)­2­(2­메톡시에톡시)­1­((3R)­피페리딘­3­일)에탄올
20 % TFA/CH2Cl2 (5 mL) 중의 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­2­(2­메톡시에톡시)­에틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 (1S)­1­(3­클로로페닐)­2­(2­메톡시­에톡시)­1­((3R)­피페리딘­3­일)에탄올 (30 mg, 0.073 mmol 100%)을 수득하였다. MS (E/Z): 314 (M+H+).
실시예 143
(R)­3차­부틸 3­((S)­1­(3­카르바모일페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트
Figure 112007033854633-PCT00414
단계 1. 3­((S)­1­((R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시­ 펜틸)벤조산
THF (5 mL) 중의 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(3­브로모페닐)­1­히드록시­5­메톡시­ 펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (279.1 mg, 0.61 mmol)의 용액에 -70℃에서 펜탄 중의 t­부틸리튬(1.7 M, 0.71 mL, 1.22 mmol)을 적가하였다. 적가가 완료되면, 건조된 이산화탄소를 10분 동안 반응 시스템에 대해 버블링시키고, 반응의 완료를 LC­MS에 의해 확인하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 포화된 Na2CO3 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 1 N NaOH (2 mL)로 1회 세척하였다. 합한 수성층을 1 N aq HCl로 산성화시키고, EtOAc (5 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 3­((S)­1­((R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시­펜틸)벤조산 (152.4 mg, 59%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS m/z 422 (M+H+).
단계 2. (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(3­카르바모일페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­ 피페리딘­1­카르복실레이트
CH2Cl2 (2 mL) 중의 3­((S)­1­((R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)벤조산 (51.0 mg, 0.12 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (17.3 mg, 0.13 mmol)를 첨가한 후, DMF (1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 기체 방출이 멈출때까지(약 10분) 교반하고, 반응의 종료를 LC­MS에 의해 확인하였다. 반응 플라스크에 과량의 NH4OH를 첨가하고, 반응물을 추가의 10분 동안 실온에서 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 (R)­3차­부틸 3­((S)­1­(3­카르바모일페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복실레이트 (26.2 mg, 52%)을 수득하였다. MS m/z 443 (M+Na+).
실시예 144
(S)­ 3 차­부틸 1­(p­니트로페녹시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00415
단계 1. (S)­3차­부틸 1­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로헥실프로필카르바메이트 (4.61 g, 15.4 mmol), 디옥산 (50 mL) 및 10% aq K2CO3 (50 mL)의 교반된 혼합물에 고형 Boc2O (3.50 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 디옥산을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 에테르 (175 mL)로 추출하였다. 에테르층을 5% aq HCl (50 mL), 포화된 aq NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 (S)­3차­부틸 1­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐­아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (6.55 g, 정량적)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. (S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
MeCN (100 mL) 중의 (S)­3차­부틸 1­(2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (6.55 g, 15.4 mmol)의 교반된 용액에 Et4NF (7.5 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 7시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 오일성 잔류물을 EtOAc (175 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 (S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (3.39 g, 80%)를 시럽으로서 수득하였다.
단계 3. (S)­3차­부틸 1­(p­니트로페녹시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트
MeCN (20 mL) 및 THF (5 mL) 중의 (S)­3차­부틸 1­아미노­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (0.65 g, 2.54 mmol)의 교반된 용액에 분말 NaHCO3 (0.43 g, 5.08 mmol)을 첨가한 후, MeCN (20 mL) 중의 p­니트로페닐 클로로포르메이트 (0.51 g, 5.08 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시키자 백색 고형물이 잔류하였다. 이 물질을 헥산 중의 0­100% EtOAc로부터의 구배로 용리되는 40-g 실리카 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)­3차­부틸 1­(p­니트로페녹시카르보닐아미노)­3­시클로헥실프로판­2­일카르바메이트 (0.67 g, 67%)를 오프 화이트 고형물로서 수득하였다.
실시예 145
3­((2­아세트아미도에톡시)(페닐)메틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)벤즈아미드 (I­112A)
Figure 112007033854633-PCT00416
N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)­3­(히드록실(페닐)메틸)벤즈아미드의 TFA 염 (0.0160 g, 0.0323 mmol), N­(2­히드록시에틸)아세트아미드 (0.1570 g, 1.52 mmol), p­톨루엔설폰산 일수화물(0.1158 g, 0.61 mmol) 및 톨루엔 (1.5 mL)의 혼합물을 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거시킨 후, 미정제 생성물을 역상 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% →90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH (13분 동안), 유량 25 mL/분)에 의해 정제하여 3­((2­아세트아미도에톡시)(페닐)메틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)벤즈아미드의 TFA 염 (0.0061 g)을 수득하였다. LC­MS (3 분) t R = 1.37 분, m/z 466 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34­8.29 (m, 1H), 7.86­7.12 (m, 9H), 5.76 (s, 1H), 5.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.45­4.38 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.35­3.31 (m, 2H), 3.10­3.06 (m, 1H), 3.00­2.93 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.844, 1.839 (s, 3H), 1.77­0.82 (m, 13H).
실시예 146
하기 화합물을 실시예 145에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112007033854633-PCT00417
실시예 147
7­브로모­2­메틸벤조푸란
Figure 112007033854633-PCT00418
무수 THF (5 mL) 중의 7­브로모벤조푸란 (493 mg, 2.5 mmol)의 교반된 용액을 ­70℃로 냉각시키고, 1:1 THF/헵탄 중의 2M LDA(1.4 mL, 2.8 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 ­70℃에서 교반하고, 메틸 요오다이드 (0.19 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 ­70℃에서 교반하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% aq HCl (60 mL)에 붓고, 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 포화된 aq NaHCO3 (20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하자 오일(470 mg)이 잔류하였고, 이를 헥산으로 용리되는 40-g 실리카 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 7­브로모­2­메틸벤조푸란 (277 mg, 52%, 추정 순도 약 80%)을 수득하였다.
실시예 148
7­브로모­2­이소부틸벤조푸란
Figure 112007033854633-PCT00419
2,6­디브로모페놀 (946 mg, 3.76 mmol), Cu2O (322 mg, 2.25 mmol), 4­메틸펜틴 (0.5 mL, 3.9 mmol) 및 피리딘 (5 mL)의 교반된 혼합물을 0.5시간 동안 격렬한 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 피리딘을 제거하고, 에테르 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 5% aq HCl (2 x 50 mL) 및 1M aq NaOH (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 7­브로모­2­이소부틸벤조푸란을 함유하는 오일(650 mg)(약 70% 순도)을 수득하였다.
실시예 149
(3R)­3­(1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­플루오로­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­시클로헥실­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­478A)를 실시예 43에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 150
(3R)­N­((2S,3S)­3­아미노­4­시클로헥실­1­히드록시부탄­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­488A)를 실시예 112에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 151
(3R)­3­((S)­1­(2,3­디히드로벤조푸란­7­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((S)­1­((1r,4S)­4­플루오로시클로헥실)­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­480A)를 실시예 112에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 152
(R)­ 3 차­부틸 3­(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트
Figure 112007033854633-PCT00420
THF (1.2 L) 중의 (R)­1­(3차­부톡시카르보닐)피페리딘­3­카르복실산 (233 g, 1.2 mol)의 교반된 빙냉된 용액에 카르보닐디이미다졸 (230 g, 1.42 mol)을 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 얼음­수조에서 1시간 동안 교반하였다. THF (900 mL) 중의 트리에틸아민 (207 mL, 1.41 mol) 및 N, O­디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (138 g, 1.42 mol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. Tlc에서 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (1.2 L)에 용해시키고, 연속적으로 0.5 N aq HCl, 포화된 aq Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 (R)­ 3차 ­부틸 3­(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘­1­카르복실레이트 (250 g, 90.6%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 키랄 HPLC는 생성물의 거울상이성질체 과잉율이 96% 내지 98%임을 나타내었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.05­4.19 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.75­2.85 (m, 2H), 2.65 (t, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.60­1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
실시예 153
(3R)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)펜틸)­N­(피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­56A)
Figure 112007033854633-PCT00421
3차­부틸 3­((4­니트로페녹시)카르보닐아미노)피페리딘­1­카르복실레이트 (29 mg, 0.079 mmol)을 5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (28 mg, 0.076mmol), 디이소프로필아민 (20 μL, 0.11 mmol), 및 DMAP (10 mg, 0.084 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반되게 하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시켰다. 이 용액을 1 N aq NaOH, 1 M aq HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 아세토니트릴 (9 mL) 중에 용해시키고, 2 M aq HCl (9 mL)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반되게 하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)­3­(1­히드록시­5­메톡시­1­(2­페녹시페닐)펜틸)­N­(피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드를 TFA 염 (38.7 mg)으로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 496 (M+1).
실시예 154
(3R)­3­((S)­1­(6­플루오로­3'­메틸비페닐­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­523A)
Figure 112007033854633-PCT00422
단계 1. (S)­3차­부틸 3­((4­니트로페녹시)카르보닐아미노)피페리딘­1­카르복실레이트
무수 CH2Cl2 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (26.0 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (0.5 mL)중의 (S)­3차­부틸 3­아미노피페리딘­1­카르복실레이트 (27.0 mg, 0.13 mmol) 및 피리딘 (7 ㎕)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. LC­MS는 완전한 전환을 보여주었다. 이러한 중간체를 다음 단계의 용액으로서 사용하였다.
단계 2. (S)­3차­부틸 3­((R)­3­((S)­1­(6­플루오로­3'­메틸비페닐­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)피페리딘­1­카르복실레이트
트리에틸 아민 (0.1 mL)을 함유하는 무수 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 (S)­1­(6­플루오로­3'­메틸비페닐­2­일)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 TFA 염 (62.7 mg, 0.13 mmol)의 용액을 상기 (S)­3차­부틸 3­((4­니트로페녹시)카르보닐아미노)피페리딘­1­카르복실레이트의 용액에 1분내로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 (S)­3차­부틸 3­((R)­3­((S)­1­(6­플루오로­3'­메틸비페닐­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)피페리딘­1­카르복실레이트 (35 mg)을 수득하였다. MS m/z 612 (M+H)+.
단계 3. (3R)­3­((S)­1­(6­플루오로­3'­메틸비페닐­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드
(S)­3차­부틸 3­((R)­3­((S)­1­(6­플루오로­3'­메틸비페닐­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)피페리딘­1­카르복실레이트 (20 mg, 0.033 mmol)를 TFA/디클로로메탄 (1 mL, 1:3, v/v)중에 용해시키고, 20분 교반하고, 증발시키고, 분석용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(6­플루오로­3'­메틸비페닐­2­일)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­(피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드 (9.39 mg)를 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36­7.20 (m, 3 H), 7.04­7.02 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 4.03 (m, 1H), 3.85­3.75 (m, 2 H), 3.39­3.32 (m, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.71­2.56 (m, 3 H), 2.37, 2.35 (두개의 s, 3 H, 로타머), 1.99 (m, 2 H), 1.88­1.26 (m, 13 H), 0.92 (m, 1 H). MS m/z 512 (M+H)+.
실시예 155
하기 화합물을 실시예 154에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
(3R)­N­(아제티딘­3­일메틸)­3­((S)­1­(3­플루오로­2­(o­톨릴옥시)페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­525A)
실시예 156
(3S,4S)­벤질 3­아미노­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트
Figure 112007033854633-PCT00423
단계 1. 벤질 5,6­디히드로피리딘­1(2H)­카르복실레이트
CH2Cl2 (50 mL) 중의 1,2,3,6­테트라히드로피리딘 (5.0 g, 60.15 mmol) 및 트리에틸아민 (16.77 mL, 2 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고(얼음/수조), 벤질 클로로포르메이트 (9.7 mL, 1.1 당량)를 서서히 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. LC­MS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에테르 (300 mL)로 희석하고, 5% aq HCl (2 x 50 mL), 포화된 aq NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키자, 벤질 5,6­디히드로피리딘­1(2H)­카르복실레이트 (9.93 g, 78% 수율)이 잔류하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.74 분, m/z 218 (M+1).
단계 2. 벤질 7­옥사­3­아자바이시클로[4.1.0]헵탄­3­카르복실레이트
CH2Cl2 (75 mL) 중의 벤질 5,6­디히드로피리딘­1(2H)­카르복실레이트 (9.93 g, 45.76 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고(얼음/수조), 고형 m­클로로퍼옥시벤조산 (77%, 15.38 g, 1.5 당량)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 1시간 후, 백색 침전물이 형성되었다. 추가의 1시간 동안 교반한 후, LC­MS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에테르 (300 mL)로 희석하고, 5% aq NaOH (2 x 40 mL), 25% Na2S2O3 수용액 (3 x 20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(120 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 12%­70% EtOAc 구배, 2nd UV 피크)에 의해 정제하여 벤질 7­옥사­3­아자바이시클로[4.1.0]헵탄­3­카르복실레이트 (7.87 g, 74% 수율)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.41분, m/z 234 (M+1).
단계 3. (±)­(3R,4R)­벤질 3­아지도­4­히드록시피페리딘­1­카르복실레이트
벤질 7­옥사­3­아자바이시클로[4.1.0]헵탄­3­카르복실레이트 (6.78 g, 29.1 mmol), 나트륨 아지드(3.78 g, 2 당량), 및 염화암모늄 (1.56 g, 1 당량) 을 메탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에테르 (3 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 (3R,4R)­벤질 3­아지도­4­히드록시피페리딘­1­카르복실레이트 (8.07 g, 정량적)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.45 분, m/z 277 (M+1).
단계 4. (±)­(3R,4R)­벤질 3­아지도­4­(토실옥시)피페리딘­1­카르복실레이트
(3R,4R)­벤질 3­아지도­4­히드록시피페리딘­1­카르복실레이트 (8.07 g, 29.1 mmol) 및 피리딘 (6 mL, 2.55 당량)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다(얼음/수조). 고형 p­TsCl (11.1 g, 2.1 당량)를 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LC­MS 가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에테르 (300 mL)로 희석하고, 5% HCl (3 x 35 mL), 포화된 aq NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0­50% EtOAc 구배, 2nd UV 피크)에 의해 정제하여 (3R,4R)­벤질 3­아지도­4­(토실옥시)피페리딘­1­카르복실레이트 (12.18 g, 97%)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.99 분, m/z 431 (M+1).
단계 5. (±)­(3R,4R)­벤질 3­아미노­4­(토실옥시)피페리딘­1­카르복실레이트
메탄올 (30 mL) 중의 CuSO4.5 H2O (642 mg, 0.5 당량)의 냉각된(0℃, 얼음/수조) 용액에 NaBH4 (200 mg, 1.05 당량)를 서서히 첨가하였다. 교반된 흑색 현탁액에 메탄올 (20 mL)중의 (3R,4R)­벤질 3­아지도­4­(토실옥시)피페리딘­1­카르복실레이트 (2.21 g, 5.14 mmol)를 첨가하였다. 추가의 NaBH4 (578 mg, 3 당량) 를 1시간에 걸쳐 4부분으로 나투어 반응물에 도입하였다. LC­MS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL)로 희석하고, 물 (15 mL), 포화된 NH4Cl 수용액(2 x 10 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키켰다. 농축시켜 (3R,4R)­벤질 3­아미노­4­(토실옥시)피페리딘­1­카르복실레이트 (1.34 g, 64%)을 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.26 분, m/z 405 (M+1). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. (±)­(1R,6S)­3­벤질 7­3차­부틸 3,7­디아자바이시클로[4.1.0]헵탄­3,7­디카르복실레이트
(3R,4R)­벤질 3­아미노­4­(토실옥시)피페리딘­1­카르복실레이트 (274 mg, 0.678 mmol) 및 DIEA (177 μL, 1.5 당량)을 메탄올 (8 mL)중에 용해시키고, CEM 마이크로웨이브 반응기에서 80℃로 가열하였다. LC­MS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (10 mL)에 다시 용해시켰다. (Boc)2O (150 mg, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LC­MS 가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0~45 % EtOAc 구배, 주 UV 피크)에 의해 정제하여 (1R,6S)­3­벤질 7­3차­부틸 3,7­디아자바이시클로[4.1.0]헵탄­3,7­디카르복실레이트 (227 mg, 정량적)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.86 분, m/z 355 (M+Na).
단계 7. (±)­(3S,4S)­벤질 3­(3차­부톡시카르보닐아미노)­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트
(1R,6S)­3­벤질 7­3차­부틸 3,7­디아자바이시클로[4.1.0]헵탄­3,7­디카르복실레이트 (220 mg, 0.663 mmol), CuI (25 mg, 0.2 당량), 및 교반 막대를 100­mL 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크를 배기시키고, N2 기체(3 x)를 역충전시켰다. 무수 THF (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. THF (2.0 mL, 3 당량)중의 1 M 시클로헥실마그네슘 브로마이드를 서서히 첨가하였다. 8분 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 20분 후, 반응 혼합물이 흑색으로 변하였다. 추가의 2시간 동안 교반시킨 후, LC­MS 가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 포화된 NH4Cl 수용액(5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 포화된 NH4Cl 수용액 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 분석용 HPLC로 정제하여 (3S,4S)­벤질 3­(3차­부톡시카르보닐아미노)­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트 (62.3 mg, 23% 수율) 및 (3S,4S)­벤질 4­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트 (15 mg)을 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 2.33 분, m/z 439 (M+Na).
단계 8. (±)­(3S,4S)­벤질 3­아미노­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트
(3S,4S)­벤질 3­(3차­부톡시카르보닐아미노)­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트 (35 mg, 0.084 mmol)을 1:1 2N aq HCl/아세토니트릴 (8 mL)에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. LC­MS 가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 5% NaOH 수용액으로 약 pH = 9로 염기성화시켰다. 아세토니트릴을 진공 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 (3S,4S)­벤질 3­아미노­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트 (23 mg, 86% 수율)을 수득하고, 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.31 분, m/z 317 (M+1).
실시예 157
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((3RS,4RS)­4­시클로헥실피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­544A)
Figure 112007033854633-PCT00424
단계 1. (±)­(3S,4S)­벤질 4­시클로헥실­3­((4­니트로페녹시)카르보닐아미노)피페리딘­1­카르복실레이트
(3S,4S)­벤질 3­아미노­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트 (23 mg, 0.073 mmol), 4­니트로페닐 클로로포르메이트 (16 mg, 1.1 당량) 및 분말 NaHCO3 (13 mg, 2 당량)을 아세토니트릴 (3 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC­MS 가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 (3S,4S)­벤질 4­시클로헥실­3­((4­니트로페녹시)카르보닐아미노)피페리딘­1­카르복실레이트를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC­MS (3 분) tR = 2.24 분, m/z 482 (M+1).
단계 2. (3SR,4SR)­벤질 3­((R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트
단계 1로부터의 미정제 (3S,4S)­벤질 4­시클로헥실­3­((4­니트로페녹시)카르보닐아미노)피페리딘­1­카르복실레이트의 절반을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (29 mg, 2 당량) 및 DIEA (15 μL, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC­MS 가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 분석용 HPLC에 정제하여 (3S,4S)­벤질 3­((R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트 (18.4 mg, 63%)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 2.40 분, m/z 672 (M+1).
단계 3. (3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((3RS,4RS)­4­시클로헥실피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드
(3S,4S)­벤질 3­((R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미도)­4­시클로헥실피페리딘­1­카르복실레이트 (18.4 mg, 0.027 mmol) 및 염화팔라듐(II) (촉매량, c.a. 4 mg)을 EtOAc (3 mL)와 혼합하였다. 상기 플라스크를 배기시키고, H2 기체 (3 x)로 충전시켰다. H2 기체로 충전된 벌룬을 플라스크에 장착시켜 2시간 동안 H2 기체 분위기를 유지시켰다. LC­MS가 대부분의 출발물질이 생성물로 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴 (3 mL)에 다시 용해시키고, 여과시키고, 분석용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((3RS,4RS)­4­시클로헥실피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드 (16.6 mg, 정량적)를 수득하였다. LC­MS (3 분) tR = 1.58 분, m/z 538 (M+1).
실시예 158
하기 화합물을 실시예 157에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
단계 2에서 (S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올을 사용한 (3R)­N­((3RS,4RS)­4­시클로헥실피페리딘­3­일)­3­((S)­1­(2,3­디플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­533A).
단계 1에서 (±)­(3R,4R)­벤질 3­아미노­4­(펜탄­3­일옥시)피페리딘­1­카르복실레이트를 사용한 (3R)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((3RS,4RS)­4­(펜탄­3­일옥시)피페리딘­3­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­549A).
실시예 159
(1S,2R)­2­아미노­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)프로판­1­올
Figure 112007033854633-PCT00425
단계 1. (2R,3S)­메틸 3­(3­노르아다만틸)­2,3­디히드록시프로파노에이트
180 mL의 1:1 tBuOH/H2O (180 mL)를 함유하는 250­mL 플라스크를 0℃에서 하기 시약으로 충전시켰다: (E)­메틸 3­(3­노르아다만틸)아크릴레이트 (4.1 g, 19.87 mmol), (DHQ)2PHAL (155 mg, 0.1987 mmol, 1 mol%), K2Os(OH)4 (36 mg, 0.0994 mmol, 0.5 mol%), K3Fe(CN)6 (19.63 g, 59.6 mmol, 3.0 당량), MeSO2NH2 (1.89 g, 19.87 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (8.24 g, 59.6 mmol, 3.0 당량) 및 NaHCO3 (5.12 g, 59.6 mmol, 3.0 당량). 상기 혼합물을 냉장고안에 넣고, 5 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 이 시간이 경과한 후, Na2S2O5 (15.8 g, 83.4 mmol, 4.0 당량)를 황색 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 내용물을 분리 깔대기에 옮기고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1.0 M aq NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 오프 화이트 고형물(7.15 g)을 수득하였다. 헥산 중의 0-47% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3S)­메틸 3­(3­노르아다만틸)­2,3­디히드록시프로파노에이트 (3.4 g, 71%)를 수득하였다. 생성물의 ee는 측정되지 않았다.
단계 2a­c. (2S,3S)­메틸 2­아지도­3­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로파노에이트
상기 플라스크에 (2R,3S)­메틸 3­(3­노르아다만틸)­2,3­디히드록시프로파노에이트 (3.4 g, 14.1 mmol, 1.0 당량), 피리딘 (4.5 mL, 56.4 mmol, 4.0 당량) 및 CH2Cl2 (30 mL)를 충전시키고, 형성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (2.5 g, 21.2 mmol, 1.5 당량)를 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 출발물질이 소비될 때까지 반응물을 LC­MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물 및 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 분리 깔대기로 옮겼다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 시클릭 설피트를 다음 단계에 직접 사용하였다.
시클릭 설피트를 1:1 CCl4/CH3CN (20 mL) 중에 용해시켰다. H2O (30 mL) 중의 NaIO4 (4.5 g, 21.2 mmol, 1.5 당량)의 용액 및 RuCl3.xH2O (약 50 mg)을 첨가하고, 형성된 2상 혼합물을 밤새 빠르게 교반하였다. LC­MS에 의한 모니터링으로 목적하는 시클릭 설페이트가 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고. 합한 유기층을 포화된 aq NaHCO3 및 염수로 세척하고 증발시켰다. 미정제 시클릭 설페이트를 5:1 아세톤/물 (100 mL)에 용해시켰다. 고형 NaN3 (1.84 g, 28.2.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 빠르게 교반하였다. LC­MS에 의한 분석에서 시클릭 설페이트가 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 약 10mL의 용적으로 농축시켰다. 잔류 용액에 1:1의 2.0N H2SO4/Et2O (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 추가의 Et2O/H2O의 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성상을 추가의 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 헥산 중의 0-47% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3S)­메틸 2­아지도­3­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로파노에이트 (2.0 g, 7.7 mmol, 55%)를 수득하였다.
단계 3 a­d. 3차­부틸 (1S,2R)­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)­1­히드록시프로판­2­일카르바메이트
250­mL 압력 용기에 (2S,3S)­메틸 2­아지도­3­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로파노에이트 (2.0 g, 7.7 mmol), Boc2O (1.7 g, 7.7 mmol), 10% Pd/C (~100 mg) 및 MeOH (30 mL)를 충전시켰다. 용기를 파르 수소화 진탕기에 고정시키고, H2로 45 psi로 가압시키고, 배기시키고, H2 (3 x)로 역충전시켰다. 반응 혼합물을 H2의 45 psi하에서 18시간 동안 진탕시켰다. LC­MS 분석에서 잔류하는 아지드가 전혀 없음을 보여주었다. 혼합물을 셀라이트 패들 통해 여과하였다. 사용된 촉매를 추가의 메탄올로 세척하고, 합한 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 - 49% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (2S,3S)­메틸 2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로파노에이트 (1.6 g, 61% 수율)를 수득하였다.
(2S,3S)­메틸 2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로파노에이트 (1.6 g, 4.7 mmol, 1.0 당량)를 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. LiBH4 (THF 중의 2.0 M, 4.7 mL, 9.4 mmol, 2.0 당량)을 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키면서 밤새 교반하였다. LC­MS 분석으로 출발 에스테르가 소비되었음을 보여주었다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 과량의 LiBH4 을 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 다음 단계에 사용되기에 충분한 순도를 갖는 3차­부틸 (1S,2R)­1­(3­노르아다만틸)­1,3­디히드록시프로판­2­일카르바메이트를 수득하였다.
3차­부틸 (1S,2R)­1­(3­노르아다만틸)­1,3­디히드록시프로판­2­일카르바메이트 (852 mg, 2.74 mmol), 2, 4, 6­ 트리이소프로필페닐설포닐클로라이드 (2.48 g, 8.21 mmol, 3.0 당량), DABCO (922 mg, 8.21 mmol, 3.0 당량) 및 DMAP (334 mg, 2.74 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2 에 용해시키고, 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 이 시간이 경과한 후, tlc 분석에서 목적하는 설포네이트 에스테르가 약 50% 전환되었음을 보여주었다. 혼합물을 CH2Cl2 및 0.5 M aq HCl로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-19% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로필 2,4,5­트리이소프로필벤젠설포네이트 (905 mg)를 수득하였다. 미반응된 출발 디올을 EtOAc로 칼럼을 용리시켜 회수하였다.
설포네이트 에스테르 (70 mg, 0.133 mmol, 1.0 당량) 및 NaN3 (70 mg, 1.1 mmol, 8.0 당량)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 헥산 중 0-41% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차­부틸 (1S,2R)­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)­1­히드록시프로판­2­일카르바메이트를 수득하였다.
단계 4. (1S,2R)­2­아미노­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)프로판­1­올
3차­부틸 (1S,2R)­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)­1­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (134 mg, 0.399 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2에 용해시켰다. 염화수소 용액(디옥산 중의 4.0 M, 4 mL, 40 당량)을 첨가하고, 출발 물질이 LC-MS에 의해 전혀 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하여 (1S,2R)­2­아미노­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)프로판­1­올을 HCl 염으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 160
하기 화합물을 실시예 159에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
단계 1에서 (E)­메틸 3­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)아크릴레이트를 사용한 (1S,2R)­2­아미노­3­아지도­1­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)프로판­1­올.
실시예 161
(3R)­N­((1S,2R)­3­아미노­1­(3­노르아다만틸)­1­히드록시프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­493A)
Figure 112007033854633-PCT00426
단계 1. 4­니트로페닐 (1S,2R)­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)­1­(트리메틸실릴옥시)프로판­2­일카르바메이트
(1S,2R)­2­아미노­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)프로판­1­올 HCl 염 을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Et3N (0.5 mL)을 첨가한 후, TMSCl (173 mg, 1.6 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, LC­MS 분석에서 목적하는 실릴 에테르로의 완전한 전환을 보여주었다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 피리딘 (0.35 mL) 및 p­NO2C6H4OCOCl (120 mg, 0.599 mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 시간이 경과한 후, LC­MS 분석에서 목적하는 4­니트로페닐 카르바메이트가 형성되었음을 보여주었다. 4­니트로페닐 (1S,2R)­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)­1­(트리메틸실릴옥시)프로판­2­일카르바메이트의 이 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. (3R)­N­((1S,2R)­3­아미노­1­(3­노르아다만틸)­1­히드록시프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드
4­니트로페닐 (1S,2R)­3­아지도­1­(3­노르아다만틸)­1­(트리메틸실릴옥시)프로판­2­일카르바메이트 (CH2Cl2 중의 0.092M, 0.5 mL, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액을 (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (16 mg, 0.051 mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA (0.3 mL)로 처리하였다. 이 용액을 16시간 동안 교반되게 하였다. 이 시간이 경과한 후, LC/MS 분석에서 출발 카르바메이트가 소비되었음을 보여주었다. 이 용액을 증발시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 1.0 Maq NaOH (3 x 3 mL), 1.0 M aq HCl (3 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 6:1 THF/H2O (3.5 mL)에 용해시켰다. PMe3 (THF 중의 1.0M, 3.0 mL, 3.0 mmol, 6 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 질소 하에서 50℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)­N­((1S,2R)­3­아미노­1­(3­노르아다만틸)­1­히드록시프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드를 수득하였다. 생성물은 광학 순도가 50% ee인 것으로 나타났다.
실시예 162
하기 화합물을 실시예 161에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
단계 2에서 (S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올을 사용한 (3R)­N­((1S,2R)­(3­아미노­1­(3­노르아다만틸)­1­히드록시)프로판­2­일)­3­((S)­1­(2­플루오로­3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­499A).
단계 1에서 (1S,2R)­2­아미노­3­아지도­1­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)프로판­1­올 및 단계 2에서 (S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올을 사용한 (3R)­N­((1S,2R)­3­아미노­1­(트랜스­4­플루오로시클로헥실)­1­히드록시프로판­2­일)­3­((S)­1­(3­클로로­2­플루오로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)피페리딘­1­카르복사미드 (I­551A).
실시예 163
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­시클로펜틸프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00427
단계 1a­c. 3­(3­노르아다만틸)프로판산
250­mL 플라스크에 3­노르아다만틸카르복스알데히드 (3.3g, 22 mol), Ph3PCHCO2Me (9.2 g, 27.5 mmol, 1.25 당량) 및 CHCl3 (100 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 맑은 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 증발시켰다. 점성 잔류물을 4:1 헥산/EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 추가의 4:1 헥산/EtOAc (200 mL)로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 생성물을 헥산 중 0-17% EtOAc로 용리되는 120g의 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 이로써, (E)­메틸 3­(3­노르아다만틸)아크릴레이트 (4.13 g, 0.2 mmol, 90%)를 수득하였다.
500­mL 압력 용기에 (E)­메틸 3­(3­노르아다만틸)아크릴레이트 (7.8 g, 37.8 mmol), 10% Pd/C (1.8 g), 및 (MeOH) 100 mL를 충전시켰다. 용기를 파르 수소화 진탕기에 장착시키고, H2에 의해 50 psi로 가압시키고, 배기시켰다. 충전/배기 절차를 3회 반복하고, 장치를 50 psi H2 로 가압하고, 3시간 동안 진탕시켰다. 이 시간이 경과한 후, tlc 분석에서 잔류하는 에노에이트가 없는 것으로 나타났다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 사용된 촉매를 추가의 메탄올로 세척하고, 합한 여액을 증발시켜 메틸 3­(3­노르아다만틸)프로파노에이트 (7.8 g, 37.8 mmol)를 정량적 수율로 수득하였다.
메틸 3­(3­노르아다만틸)프로파노에이트 (7.8 g, 37.8 mmol)를 THF (150 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1.0M LiOH 수용액(148 mL)을 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 3시간 후, 균질한 용액이 생성되었고, 이를 LC­MS 분석하자 에스테르가 잔류하지 않는 것으로 나타났다. 이 용액의 pH를 농축된 HCl를 적가하므로써 약 4로 낮추었다. 혼합물을 분리깔대기로 옮기로, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3­(3­노르아다만틸)프로판산 (7.15 g, 36.8 mmol)을 점성 고형물로서 수득하였다.
단계 2 . (S)­4­벤질­3­(3­(3­노르아다만틸)프로파노일)옥사졸리딘­2­온
3­(3­노르아다만틸)프로판산 (7.15 g, 36.8 mmol, 1.0 당량)을 THF (70 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 교반된 용액에 N­메틸모르폴린 (4.25 mL, 38.7 mmol, 1.05 당량) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (4.52 mL, 38.7 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 백색 침전물이 신속하게 형성되었으며, 3­(노르아다만틸)프로파노익(이소부틸카보닉) 무수물을 함유하는 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반되게 하였다. 별도의 500­mL 3구 플라스크에 S­(­)­4­벤질옥사졸리디논 (8.5 g, 47.8 mmol, 1.35 당량) 및 THF (100 mL). 반응 혼합물을 충전시키고, ­78℃로 냉각시키고, nBuLi (2.5 M 용액, 19.1 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 -78℃에서 0.5시간 동안 교반되게 하였다. 제 1 용액을 셀라이트 패드를 통해 신속하게 여과시키고, 형성된 맑은 여액을 캐뉼라를 통해 탈양성자화된 옥사졸리디논의 용액에 첨가하였다. 0.5시간 동안 ­78℃에서 교반한 후, LC­MS 분석은 혼합된 무수물이 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 염수로 켄칭시키고, 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 분리 깔대기에 옮겼다. 유기층을 분리시키고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (120 g SiO2, 헥산 중 0­27% EtOAc)에 의해 (S)­4­벤질­3­(3­(3­노르아다만틸)프로파노일)옥사졸리딘­2­온을 수득하였다.
단계 3a­d. 3차­부틸 (S)­1­((S)­4­벤질­2­옥소옥사졸리딘­3­일)­3­(3­노르아다만틸)­1­옥소프로판­2­일카르바메이트
오븐 건조된 50­mL 플라스크에 무수 THF (10 mL) 및 디이소프로필아민 (152 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 충전시키므로써 LDA의 용액을 제조하였다. 혼합물을 ­0℃로 냉각시키고, nBuLi (2.5 M, 0.6 mL, 1.5 mmol, 1.5 당량)를 5분 동안에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 78℃로 냉각시켰다. THF (9 mL) 중의 (S)­4­벤질­3­(3­(3­노르아다만틸)프로파노일)옥사졸리딘­2­온 (335 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 ­78℃로 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 LDA의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반되게 하였다. 별도의 플라스크에 tBuCO2N=NCO2 tBu (345 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량) 및 THF (9 mL)를 충전시키고, ­78℃로 냉각시켰다. 이 용액을 캐뉼라를 통해 에놀레이트 용액에 옮겼다. 형성된 혼합물을 0.5시간 동안 ­78℃에서 교반되게 하였다. Tlc 분석은 출발물질이 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 HOAc (0.5 mL)로 켄칭시키고, 실온으로 가온되게 하였다. 이 용액을 분리 깔대기에 옮기고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성물을 헥산 중 0­37% EtOAc로 용리되는 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 디­3차­부틸 1­((S)­1­((S)­4­벤질­2­옥소옥사졸리딘­3­일)­3­(3­노르아다만틸)­1­옥소프로판­2­일)히드라진­1,2­디카르복실레이트 (477 mg, 0.82 mmol, 82%)을 수득하였다.
Boc 보호된 히드라진을 3:1 CH2Cl2/TFA (20 mL)에 용해시키고, 4 시간 동안 교반하였다. LC­MS 분석은 목적하는 생성물이 존재한다는 것만을 보여주었다. 혼합물을 증발시켜 (S)­4­벤질­3­((S)­3­(3­노르아다만틸)­2­히드라지닐프로파노일)옥사졸리딘­2­온을 TFA 염으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
상기 히드라진 TFA 염을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 파르 수소화 진탕기에 옮겼다. PtO2 (56 mg, 0.25 mmol, 0.3 당량)을 첨가하고, 용기를 H2로 60 psi로 가압시키고, 배기시켰다. 충전/배기 절차를 3회 반복한 후, 장치를 60 psi H2 로 가압시키고, 4시간 동안 진탕시켰다. 이 시간이 경과한 후, 히드라진이 더 이상LC/MS에서 관찰되지 않았다. 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 미정제 (S)­3­((S)­2­아미노­3­시클로펜틸프로파노일)­4­벤질옥사졸리딘­2­온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 미정제 (S)­3­((S)­2­아미노­3­시클로펜틸프로파노일)­4­벤질옥사졸리딘­2­온을 1:1 아세토니트릴/10% K2CO3 수용액(20 mL) 중에 용해시켰다. Boc2O (327 mg, 1.5 mmol, 1.8 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LC­MS는 유리 아민이 소비되었음을 보여주었다. 아세토니트릴 을 진공 하에서 제거하고, 생성물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 3차­부틸 (S)­1­((S)­4­벤질­2­옥소옥사졸리딘­3­일)­3­(3­노르아다만틸)­1­옥소프로판­2­일카르바메이트 (148 mg, 0.32 mmol)를 수득하였다.
단계 4a­e. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(3­노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트
3차­부틸 (S)­1­((S)­4­벤질­2­옥소옥사졸리딘­3­일)­3­(3­노르아다만틸)­1­옥소프로판­2­일카르바메이트 (2.0 g, 4.23 mmol)를 THF에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 (250 ㎕)을 첨가한 후, LiBH4 (THF 중의 2.0 M, 8.6 mL, 4.0 당량)의 용액을 첨가하였다. LC - MS 분석에서 출발 물질이 소비되었음을 나타날 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반되게 하였다. 과량의 LiBH4을 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 내용물을 분리 깔대기에 옮겼다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 보호된 잔류물을 헥산 중 0­29% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)­3차­부틸 1­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (1.24 g, >98%)가 수득되었다.
(S)­3차­부틸 1­(3­노르아다만틸)­3­히드록시프로판­2­일카르바메이트 (75 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (101 mg, 1.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (58 mg, 0.50 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. LC/MS 분석에 의해 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 교반되게 하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 내용물을 분리 깔대기에 옮겼다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 (S)­2­(3차­부톡시카르보닐아미노)­3­(3­노르아다만틸) 메탄설포네이트를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
미정제 메실레이트를 에탄올 (20 mL) 중의 33 wt % 메틸아민에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 환류 하에 가열시켰다. 이 용액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 이 용액을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 증발시켜 미정제 (S)­3차­부틸 1­(3­노르아다만틸)­3­(메틸아미노)프로판­2­일카르바메이트를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
미정제 아민을 1:1 아세토니트릴/10% K2CO3 수용액(20 mL) 중에 용해시켰다. TeocOSu (97 mg, 0.375 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물 4시간 동안 교반하였다. LC­MS는 유리 아민이 소비되었음을 보여주었다. 아세토니트릴을 진공 하에서 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 0­27% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(3­노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트 (36 mg, 0.080 mmol, 단계 4b­d에 대해 32% 수율)가 분리되었다.
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­(t­부톡시카르보닐아미노)­3­(3­노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트 (36 mg, 0.080 mmol, 1.0 당량)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 톨루엔설폰산 수화물 (16 mg, 0.088 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 65℃에서 제거하여 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(3­노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트를 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
실시예 164
(3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((2S)­1­(3­노르아다만틸)­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드 (I­552A)
Figure 112007033854633-PCT00428
(S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(3­노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트를 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 10% Na2CO3 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 이소프로페닐클로로포르메이트 (17 ㎕, 0.159 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. LC­MS 분석은 목적하는 이소프로페닐 카르바메이트로 완전히 전환되었음을 보여주었다. 아세토니트릴을 진공 하에서 제거하고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔대기에 옮기고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­(이소프로페닐옥시카르보닐아미노)­3­(3­노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 이소프로페닐 카르바메이트 용액(0.016 mmol, 1.0 당량)에 아세토니트릴 중의 (S)­1­(3­클로로페닐)­5­메톡시­1­((R)­피페리딘­3­일)펜탄­1­올 (20 mg, 0.064 mmol, 4.0 당량) 및 DMAP (20 mg, 0.16 mmol, 10 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 45℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 0.5 M aq HCl (2x10 mL) 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기에 장착된 바이알에 옮겼다. Et4NF (ca 50 mg, 0.34 mmol, 약 20 당량)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 7분 동안 119℃로 가열하였다. LC­MS 분석은 목적하는 아민이 형성되었음을 보여주었다. 용매를 제거하고, (3R)­3­((S)­1­(3­클로로페닐)­1­히드록시­5­메톡시펜틸)­N­((2S)­1­(3­노르아다만틸)­3­(메틸아미노)프로판­2­일)피페리딘­1­카르복사미드를 분석용 HPLC에 의해 분리하였다.
실시예 165
2­(트리메틸실릴)에틸 (R)­2­아미노­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112007033854633-PCT00429
단계 1a­d. 3차­부틸((1R,2R,4R)­2­플루오로­4­(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란
100­mL 플라스크에 7.2 g (50.7 mol)의 (1R,3s,5S)­에틸 6­옥사바이시클로[3.1.0]헥산­3­카르복실레이트 및 NEt3(HF)3 (12.3 g, 76 mmol, 1.5 당량)를 충전하였다. 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 시간이 경과한 후, tlc 분석은 출발 에폭시드가 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하므로써 켄칭시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반되게 하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-47% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써, (1S,3S,4S)­에틸 3­플루오로­4­히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (6.73 g, 75% 수율)를 수득하였다.
DMF (10 mL) 중의 (1S,3S,4S)­에틸 3­플루오로­4­히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (6.73 g, 38.2 mmol, 1.0 당량), TBSCl (11.5 g, 76.4 mmol, 2.0 당량) 및 이미다졸(12 g, 0.17 mol, 4.0 당량)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다 이 시간이 경과한 후, 유리 알코올은 tlc 분석에 따라 소비되었다. DMF 를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에서 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. (1S,3S,4S)­에틸 3­(3차­부틸디메틸실릴옥시)­4­플루오로시클로펜탄카르복실레이트를 정량적 수율로 분리시켰다.
THF (100 mL) 중의 LiAlH4 (2.99 g, 78.5 mmol, 2.0 당량)의 슬러리를 ­78 ℃로 냉각시켰다. THF (50 mL) 중의 상기 (1S,3S,4S)­에틸 3­(3차­부틸디메틸실릴옥시)­4­플루오로시클로펜탄카르복실레이트의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 ­78℃에서 교반하였다. tlc에 의한 분석은 에스테르가 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 0℃로 가온되게 한 후, 염수 (10 mL)를 15분에 걸쳐 적가하고, 약 20g의 셀라이트를 첨가하였다. 두꺼운 슬러리를 EtOAc로 희석하고, 0.5시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과 케익을 추가의 EtOAc로 세척하였다. 형성된 맑은 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 이로써 ((1S,3S,4S)­3­(3차­부틸디메틸실릴옥시)­4­플루오로시클로펜틸)메탄올 7.24 g (76% 수율)을 수득하였다.
상기 알코올 (7.24 g, 29.1 mmol, 1.0 당량), 트리페닐포스핀 (9.2 g (35 mmol, 1.2 당량), 및 이미다졸 (4.0g, 58.3 mmol, 2.0 당량)을 THF (100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 요오드 (8.15 g, 32.4 mmol, 1.1 당량)를 20분에 걸쳐 3개의 동일한 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 시간이 경과한 후, 추가의 트리페닐포스핀(0.125 당량)을 첨가한 후, 추가의 요오드 (0.125 당량)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, tlc 분석은 잔류하는 알코올이 전혀 없음을 보여주었다. 혼합물을 실리카의 패드를 통해 여과하였다. 실리카를 에테르로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 3차­부틸((1R,2R,4R)­2­플루오로­4­(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란을 헥산 중 0­9% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 분리시켰다.
단계 2a­b. (S)­메틸 2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1R,3R,4R)­3­플루오로­4­히드록시시클로펜틸)프로파노에이트
오븐 건조된 250­mL 플라스크에 무수 THF (75 mL) 및 (R)­2­이소프로필­3,6­디메톡시­2,5­디히드로피라진 (4.02 g, 21.8 mmol, 1.5 당량)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고(드라이아이스/IPA),nBuLi (2.5 M, 8.72 mL, 21.8 mmol, 1.5 당량)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 플라스크를 1시간 동안 ­78℃에서 유지시켰다. 이 시간이 경과된 후, THF (25 mL) 중의 3차­부틸((1R,2R,4R)­2­플루오로­4­(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란(5.2 g, 14.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 ­78℃에서 교반한 후, 기밀하게 마개를 하여 19시간 동안 -15℃ 냉동기내에 드라이아이스/IPA 배쓰를 넣어 두었다. 이 시간이 경과한 후, LC­MS 분석은 요오다이드가 소비되고, 목적하는 생성물(M+H+)이 형성되었음을 보여주었다. 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, THF을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분배시켰다. 수층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 출발물질 및 (R)­2­이소프로필­3,6­디메톡시­2,5­디히드로피라진으로 오염된, 목적하는 (2S,5R)­2­(((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)메틸)­5­이소프로필­3,6­디메톡시­2,5­디히드로피라진을 다음 단계에 직접 사용하였다.
피라진 혼합물을 1:1 아세토니트릴/1.0 M HCl 수용액(200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:1 아세토니트릴/물 (100 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3 (15.2 g, 0.110 mol, 5.0 당량) 및 CbzOSu (10.9 g, 43.6 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 17시간 동안 교반되게 하였다. 이 시간이 경과한 후, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 물 사이에서 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 아미노산 유도체를 헥산 중 0 내지 47% EtOAc로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써, (S)­메틸 2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1R,3R,4R)­3­플루오로­4­히드록시시클로펜틸)프로파노에이트 (4.4 g, 89% 수율)를 수득하였다.
단계 3. (S)­메틸 2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트
(S)­메틸 2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1R,3R,4R)­3­플루오로­4­히드록시시클로펜틸)프로파노에이트 (4.4 g, 12.9 mmol, 1.0 당량)를 THF (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 C4F9SO2F (7.86 g, 25.93 mmol, 2.0 당량), NEt3(HF)3 (4.18 g, 25.93 mmol, 2.0 당량), 및 NEt3 (7.84 g, 77.8 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 72시간 동안 교반되게 하였다. 이 시간이 경과된 후, 용액을 실리카 패드를 통해 여과하였다. 실리카를 추가의 THF로 세척하고, 여액을 분리 깔대기에 옮겼다. 용액을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고 증발시켰다. 목적하는 근접한 디플루오라이드를 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써, (S)­메틸 2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트(3.0g)를 수득하였다. 또한, 미반응된 출발 알코올 (818 mg)을 회수하였다.
단계 4. 2­(트리메틸실릴)에틸 (R)­2­아미노­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로필(메틸)카르바메이트
LiAlH4 (1.0g, 26.5 mmol, 3.0 당량)을 THF (100 mL) 중에서 슬러리화시키고, ­78℃로 냉각시켰다. THF (20 mL) 중의 (S)­메틸 2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트 (3.0 g, 8.84 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이 시간이 경과한 후, LC­MS 분석은 잔류하는 출발 물질이 없음을 보여주었다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 염수 (7 mL)를 적가한 후, 약 10g의 셀라이트를 첨가하였다. 두꺼운 슬러리를 0.5시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 맑은 용액을 증발시켜 벤질 (S)­1­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)­3­히드록시프로판­2­일카르바메이트을 두꺼운 시럽(1.8g, 65% 수율)으로서 수득하였다.
250­mL 플라스크에 상기 알코올(1.8 g, 5.75 mmol), 브로실 클로라이드 (2.94 g, 11.5 mmol, 2.0 당량), DMAP (351mg, 2.87 mmol, 0.5 당량) 및 5:1 CH2Cl2:피리딘 (120 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 이 시간이 경과한 후, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 1.0M HCl 사이에서 분배시켰다. 이 층을 분리시키고, 유기층을 증발시켰다. (S)­2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로필 4­브로모벤젠설포네이트을 헥산 중 0­80% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
상기 브로실레이트를 EtOH (100 mL) 중의 30% NH2Me에 용해시켰다. 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 시간이 경과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 새로운 EtOH (100 mL) 중의 30% NH2Me에 용해시키고, 혼합물을 추가의 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 시간이 경과한 후, 휘발성 물질을 제거하고, CH3CN:10% K2CO3 수용액 (40 mL)에 용해시켰다. TeocOSu (2.22 g, 8.83 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LC­MS는 유리 아민이 소비되었음을 보여주었다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 생성물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 2­(트리메틸실릴)에틸 (S)­2­(벤질옥시카르보닐아미노)­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로필(메틸)카르바메이트를 CH2Cl2 중의 0­7% MeOH로 용리되는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 분리시켰다.
MeOH (10 mL)에 용해된 상기 디아민의 미정제 샘플을 탄소 상 10% Pd (ca 100 mg) 및 MeOH (7 mL)를 함유하는 250­mL 파르 압력 용기에 첨가하였다. 용기를 수소화 진탕기에 넣고, H2의 45 psi로 가압시킨 후, 증발시켰다. 이러한 절차를 2회 반복하고, 혼합물을 3시간 동안 진탕기에 두었다. 이 시간이 경과한 후, Cbz 기가 완전히 제거되었다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 제거하여 2­(트리메틸실릴)에틸 (R)­2­아미노­3­((1r,3R,4S)­3,4­디플루오로시클로펜틸)프로필(메틸)카르바메이트 (109 mg)를 맑은 오일로서 수득하였다. 이 아민은 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도를 가졌다.
실시예 166
하기 화합물을 실시예 165에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
단계 2에서의 2­(요오도메틸)테트라히드로­2H­피란을 사용한 2­(트리메틸실릴)에틸 (2S)­2­아미노­3­(테트라히드로­2H­피란­2­일)프로필카르바메이트.
단계 2에서의 2­(요오도메틸)테트라히드로푸란을 사용한 2­(트리메틸실릴)에틸 (2S)­2­아미노­3­(테트라히드로푸란­2­일)프로필카르바메이트.
단계 2에서의 1­(요오도메틸)­3­메톡시시클로부탄을 사용한 (S)­2­(트리메틸실릴)에틸 2­아미노­3­(3­메톡시시클로부틸)프로필카르바메이트.
하기는 본 발명의 화합물이다. 화합물 명은 켐드로우® 버젼(ChemDraw® versions) 8.0 및 9.0 (CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA)에 의해 이루어진 것이다. 키랄 중심에서 입체화학이 화합물명으로 정의되지 않는 경우, 이는 제조된 샘플이 이러한 중심에서 이성질체의 혼합물을 함유한다는 것을 나타낸다.
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각주
a 1H NMR 스펙트럼은 별다른 언급이 없는 한 MeOH-d4에서 획득되었다.
b 1H NMR 스펙트럼은 CDCl3에서 획득되었다.
c 3차-부틸 2-((3-메톡시프로폭시)(페닐)메틸)-모르폴린-4-카르복실레이트의 덜 극성인 부분입체이성질체로부터 제조됨
d 모두 시클로헥산 고리 주위에 시스 상대 입체화학을 지니는 4개의 부분입체이성질체의 혼합물
e 제조 HPLC에 의해 분리된 3-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일아미노)-4-(3-((3-메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)시클로부트-3-엔-1,2-디온의 2개의 이성질체의 혼합물. 피페리딘 고리상의 키랄 중심의 입체화학적 형태 및 존재하는 나머지 이성질체의 에테르 함유 탄소에서의 키랄 중심의 입체화학적 형태는 알려져 있지 않다.
f 제조 HPLC에 의해 분리된 3-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일아미노)-4-(3-((3-메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)시클로부트-3-엔-1,2-디온의 2개의 이성질체의 혼합물. 피페리딘 고리상의 키랄 중심의 입체화학적 형태 및 에테르 함유 탄소에서의 키랄 중심의 입체화학적 형태는 알려져 있지 않다.
g 제조 키랄 크로마토그래피에 의해 분리된 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-(2-(3-((3-메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-3-시클로헥실프로필카르바메이트의 덜 극성인 분획으로부터 제조된 2개의 이성질체의 혼합물. 존재하는 이성질체 중 하나는 하기 형태를 지닌다: 3-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일아미노)-4-((R)-3-((R)-(3-메톡시프로폭시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)시클로부트-3-엔-1,2-디온.
h 입체이성질체는 키랄 컬럼상에서의 제조 HPLC에 의해 분리되었다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    Figure 112007033854633-PCT00501
    I
    상기 식에서,
    R1은 a) 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1-C12)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C12)시클로알킬알킬, 할로(C1-C12)알킬, 할로(C3-C7)-시클로알킬, 할로(C4-C12)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴; 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C3)알킬(C3-C8)시클로알킬, 디(C1-C3)알킬(C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C8)시클로알케닐, (C5-C8)시클로-알킬알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C8)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C8)시클로알킬알킬, (C1-C3)알킬(C4-C8)시클 로알킬알킬, 디(C1-C3)알킬(C4-C8)시클로알킬알킬, 할로(C2-C8)알케닐, 할로(C5-C8)시클로알케닐, 할로(C6-C8)시클로알케닐알킬, 할로(C3-C8)알키닐, 할로(C5-C8)시클로알킬알키닐, (C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, (C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알콕시, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알콕시, 디(C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C8)-시클로알킬알콕시, (C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, (C4­C8)시클로알킬알킬티오, (C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알킬티오, (C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알킬티오, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알킬티오, 디(C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오, (C1­C8)알칸술피닐, (C3­C8)-시클로알칸술피닐, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐, (C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알칸-술피닐, (C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알칸-술피닐, 디(C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐, 할로(C1­C8)알칸술피닐, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C8)알칸-술포닐, (C3­C8)시클로알칸술포닐, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C3)알킬 (C3­C8)시클로알칸술포닐, (C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬-알칸술포닐, 디(C1­C3)알킬(C3­C8)시클로알칸술포닐, 디(C1­C3)알킬(C4­C8)시클로알킬-알칸술포닐, 할로(C1­C8)알칸술포닐, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸-술포닐, (C1­C8)알킬아미노, 디(C1­C8)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C8)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐, 및 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐, 피페리디노, 피롤리디노, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알 칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, 피페리디노(C1­C6)알킬 및 피롤리디노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬, 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬; 또는
    2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 페닐(C1­C3)알콕시, 나프틸(C1­C3)알콕 시, 헤테로아릴(C1­C3)알콕시, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알콕시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐, (C1­C6)알콕시-카르보닐, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다))이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2 또는 단일 결합이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알킬, (C2­C12)알케닐, (C2­C12)알키닐, (C1­C12)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)-알카노일아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕 시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시 또는 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오이고, 여기서 R2에 의해 표현되는 치환된 (C1­C12)알킬, (C2­C12)알케닐, (C2­C12)알키닐, (C1­C12)알콕시, (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)-알카노일아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐 아미노(C1­C12)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오는 하기 a)와 b) 중 하나 이상에 의해 치환되고:
    a) 하나 이상의 할로겐 원자, 및
    b) 시아노, 히드록실, (C1­C3)알콕시, (C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알킬, 및 할로(C3­C6)시클로알콕시로부터 선택된 하나의 치환기;
    여기서, 상기 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­ C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오의 티오-부분은 술피닐 또는 술포닐 부분에 의해 대체되거나 대체되지 않고,
    여기서, 상기 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)-알카노일아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알킬티오의 카르보닐 부분은 티오카르보닐 부분에 의해 대체되거나 대체되지 않고,
    R3는 1) H, 할로겐, (C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노, (C1­C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1­C6)알킬아미노-카르보닐아미노, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C6)알칸술포닐아미노, (C1­C6)알킬아미노술포닐아미노, 또는 디(C1­C6)알킬아미노술포닐-아미노, 또는 2) 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노 (여기서, 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸-술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로 (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노-카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐 (C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬)이고;
    단, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)-알킬티오(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐-아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐 아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시 또는 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오가 아니고,
    추가로, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오 (여기서, 티오잔기 부분은 술피닐 또는 술포닐 부분에 의해 대체된다)가 아니고,
    추가로, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬아미 노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐-아미노(C1­C6)알콕시 또는 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오 (여기서, 카르보닐 부분은 티오카르보닐 부분에 의해 대체된다)가 아니고,
    A는 2개의 고리 구성원에 대한 결합을 통해 (CH2)m에 의해 가교되거나 가교되지 않은 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 여기서, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성되고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고, 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고; m은 1 내지 3이고;
    Q 및 Y는 1,2, 1,3 또는 1,4 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
    Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
    Figure 112007033854633-PCT00502
    ;
    R4는 H, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬; (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 또는 시아노(C1­C6)알킬이고;
    L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C2­C4)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­C3)알킬 사슬이고;
    L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 포화 고리는 할로겐, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 하기 1) 또는 2)로부터 선택되고: 1) (C1­C12)알킬, (C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C2­C12)알케 닐, (C5­C8)시클로알킬(C1­C3)알케닐, (C2­C12)알키닐, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알키닐, (C4­C12)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C14)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 포화 헤테로시클릴, 및 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 (여기서, (a) 이들 기 중의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, (C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알콕시, 할로(C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고, (b) 2가 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 산화되거나 산화되지 않는다); 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 및 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬-(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알 콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로-알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8) 시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬 및 (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (여기서, 방향족기 및 헤테로방향족기는 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)-알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다));
    G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
    R9은 a) (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸-술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 아미노 카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C6)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된다:
    1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬-(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸-술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포 닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 시아노(C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)-시클로알킬알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)-시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬-알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8)시클로알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알칸-술포닐(C1­C6)알킬, (C3­C8)시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C8)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C3­C8) 시클로알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C4­C8)시클로알킬알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실옥시(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C8)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C8)아실아미노(C1­C6)알킬, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노, (C1­C8)알콕시카르보닐아미노(C1­C6)알킬, 아미노카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C8)알킬아미노-카르복시(C1­C6)알킬 및 디(C1­C8)알킬아미노카르복시(C1­C6)알킬; 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)-알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다))이거나;
    b) R9는 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0, 1개 또는 2개의 헤테로 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 L-G 고리를 형성하며; 상기 L-G 고리는 하기로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고: 할로겐, 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오 (C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬 및 옥소;
    R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이고;
    단, R2가 (C1­C12)알킬이고 R3가 OH인 경우, 하나의 치환기 R5만이 L 상에서 허용된다.
  2. 제 1항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    R1은 a) 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1­C9)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C4­C9)시클로알킬알킬, 할로(C1­C9)알킬, 할로(C3­C7)시클로알킬, 할로(C4­C9)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴; 또는
    b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 다:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C1­C2)알킬(C3­C6)시클로알킬, 디(C1­C2)알킬(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알케닐, (C5­C8)시클로알킬알케닐, (C3­C6)시클로알킬-에티닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)-시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C7)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4- C7)시클로알킬알킬, 할로(C5­C7)시클로알킬에티닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C2)알킬(C3- C7)시클로알콕시, (C1­C2)알킬(C4- C7)시클로알킬알콕시, 디(C1­C2)-알킬(C3- C7)시클로알콕시, 디(C1­C2)알킬(C4- C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)-시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)-알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬 알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, 피페리디노, 및 피롤리디노; 또는
    2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 또는 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 페닐(C1­C3)알콕시, 나프틸(C1­C3)알콕시, 헤테로아릴(C1­C3)알콕시, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알콕시 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, (C1­C3)-알콕시카르보닐, 및 아미노카르보닐))이고;
    X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알킬, (C2­C10)알케닐, (C2­C10)알키닐, (C1­C10)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알 킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸-술포닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고, 여기서 R2에 의해 표현되는 치환된 (C1­C10)알킬, (C2­C10)알케닐, (C2­C10)알키닐, (C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸-술포닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오는 하기 a)와 b) 중 하나 이상에 의해 치환되고: (a) 1개 내지 5개의 불소 원자 및 (b) 시아노, 히드록실, (C1­C3)알콕시, (C3­C4)시클로알킬, (C3­C4)시클로알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C4)시클로알킬, 및 할로(C3­C4)시클로알콕시로부터 선택된 하나의 기;
    여기서, R2에 의해 표현되는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오의 티오-부분은 술피닐 또는 술포닐 부분에 의해 대체되거나 대체되지 않고,
    여기서, R2에 의해 표현되는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5) 알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 및 디(C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오의 카르보닐 부분은 티오카르보닐로 대체되거나 대체되지 않고,
    R3는 H, 할로겐, (C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1­C3)알킬, 히드록시(C1­C3)알콕시, (C1­C4)알카노일아미노, (C1­C3)알콕시카르보닐아미노, (C1­C3)알킬아미노-카르보닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C3)알칸술포닐아미노, (C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 페닐아미노, 또는 헤테로아릴아미노이고, 여기서 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고:
    불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐;
    단, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테 로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알콕시, (C2­C12)알케닐옥시, (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸-술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬-아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고,
    추가로, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 (C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보 닐아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오 (여기서, 티오 부분은 술피닐 또는 술포닐 부분에 의해 대체된다)가 아니고,
    추가로, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 및 디(C1­C5)-알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오 (여기서, 카르보닐 부분은 티오카르보닐 부분으로 대체된다)가 아니고,
    A는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수 소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기, 및 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
    Q 및 Y는 1,3 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
    Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
    Figure 112007033854633-PCT00503
    ;
    R4는 H, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C2)알콕시(C1­C2)알킬, 또는 시아노(C1­C3)알킬이고;
    L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우 선형 (C2­C3)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­C2)알킬 사슬이고;
    L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또 는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 포화 고리는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 하기 1) 또는 2)로부터 선택되고: 1) (C1­C10)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C3­C7)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C7)시클로알킬(C1­C3)알케닐, (C2­C10)알키닐, (C3­C7)시클로알킬(C1­C3)알키닐, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C7)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C3­C7)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 (여기서, (a) 이들 기 중의 수소 원자는 불소, 시아노, 히드록실, (C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고, (b) 2가 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 산화되거나 산화되지 않는다); 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되거 나 비치환된다:
    불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐);
    G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
    R9은 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)-알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C5)알킬, 포화 헤테로시클릴, 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3) 알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된다:
    불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐)이거나;
    b) R9은 탄소 원자, 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, 사슬 L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고; 상기 고리는 하기로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고: 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1 ­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬 및 옥소;
    R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이고;
    단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, 하나의 치환기 R5만이 L 상에서 허용된다.
  3. 제 1항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클 릭 헤테로아릴이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C6)시클로알케닐, (C5­C8)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬에티닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)-시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C3­C6)시클로알킬에티닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C3­C6)알케닐옥시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)-알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐);
    X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
    R2는 (C1­C8)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬, 플루오로(C1­C8)알킬, 플루오로(C4­C8)시클로알킬알킬, (C1­C8)알콕시, (C2­C8)알케닐옥시, (C4­C8)시클로알킬알 콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, 히드록시(C1­C8)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 플루오로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐-아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알 킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시이고,
    R3는 H, 할로겐, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
    단, R3가 OH 또는 할로겐인 경우, R2는 (C1­C8)알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일-아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시가 아니고,
    A는 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성된 포화 5원, 6원 또는 7원 고리이고; 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 불소 원자, (C1­C3)알킬기, 할로(C1­C3)알킬기, 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
    치환기 Q 및 Y는 1,3 관계로 결합되고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00504
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    L은 C2 알킬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로 대체되거나 대체되지 않고, 두 번째 수소 원자는 R6로 대체되거나 대체되지 않고;
    R5는 a) (C1­C10)알킬, (C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 플루오로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 플루오로(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 히드록실화 플루오로(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 히드록실화 (C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 디(C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­ C2)알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C3­C7)시클로알킬(C1­C2)알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C2)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C3­C7)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
    R7 및 R8은 존재하지 않고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 또는 디(C1­C6)알킬-아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 하기로부터 독 립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나:
    불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시;
    c) L에 결합되고, 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 -(CH2)2-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4- 이고: 불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 할로(C3-C8)시클로알킬(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 및 히드록실화 (C3-C8)시클로알킬(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬;
    R10은 (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이고;
    단, R2가 (C1-C8)알킬이고 R3가 OH인 경우, 하나의 치환기 R5만이 L 상에서 허용된다.
  4. 제 1항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    R1은 a) 시클로헥실 또는 트리플루오로메틸; 또는 b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 2-벤조티에닐, 4-벤조푸릴, 4-벤조티에닐, 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로-7-벤조푸릴, 7-벤조티에닐, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 7-인 다졸릴, 또는 8-퀴놀리닐이고:
    불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로헥실, 시클로헥센-1-일, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2-(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시 (여기서, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
    X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 5-펜테닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4-디플루오로펜틸, 3-(시클로프로필)프로필, 4-(시클로프로필)부틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 4-히드록시펜틸, 4-히드록시헥실, 5-히드록시헥실, 2-히드록시에톡시, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 4-메톡시부틸, 4-에톡시부틸, 2-(에톡시)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 3-프로폭시프로폭시, 2-시클로프로필에톡시, (2-(메톡시)에톡시)메틸, 3-(아세틸아미노)프로필, 3-(프로피오닐아미노)프로필, 3-(부타노일아미노)프로필, 3-((2-메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3-(시클로프로판카르보닐아미노)프로필, 3-(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3-(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3-(디메틸아미노카르보닐아미 노)프로필, 2-(아세틸아미노)에톡시, 2-(프로피오닐아미노)에톡시, 메톡시메틸카르보닐아미노메틸, 3-(아미노술포닐아미노)프로필 또는 3-(메탄술포닐아미노)프로필이고;
    R3는 H, F, OH, 메톡시, 에톡시, 3-히드록시프로폭시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, (2-메틸프로피오닐)아미노, 또는 부타노일아미노이고, 단, R3가 F 또는 OH인 경우, R2는 2-(에톡시)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 3-프로폭시프로폭시, 2-시클로프로필에톡시, 2-(아세틸아미노)에톡시 또는 2-(프로피오닐아미노)에톡시가 아니고;
    A는 R1XCR2R3Y가 2-위치에 결합되고 Q가 4-위치에 결합된 2,4-이치환된 모르폴린, R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 Q가 1-위치에 결합된 1,3-이치환된 피페리딘, R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 Q가 1-위치에 결합된 1,3-이치환된-3-메틸피페리딘, 1,3-이치환된 벤젠, 또는 1,3-이치환된 시클로헥산이고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10 이고:
    Figure 112007033854633-PCT00505
    ;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    L은 C2 알킬 사슬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고;
    R5는 메틸, 이소부틸, t-부틸메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-(트리플루오로메틸)프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-(시클로헥실)에틸, (3-노르아다만틸)메틸, (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸, (3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실메틸, (4-메틸시클로헥실)메틸, 3차-부톡시메틸, (2-테트라히드로푸라닐)메틸, (2-테트라히드로피라닐)메틸, (4-테트라히드로피라닐)메틸, (3-메톡시시클로부틸)메틸, (4-메톡시시클로헥실)메틸, 벤질, 페네틸, (1-플루오로시클로헥실)메틸, (4-플루오로시클로헥실)메틸, 1-히드록시-2-메틸프로필, (시클로펜틸)(히드록시)메틸, (시클로헥실)(히드록시)메틸, (4-플루오로시클로헥실)(히드록시)메틸, (시클로헵틸)(히드록시)메틸, (1-히드록시시클로헥실)메틸, (4-히드록시시클로헥실)메틸, (4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸, (3-노르아다만틸)(히드록시)메틸, 2-메톡시-2-메틸프로필, 또는 2,2-디메틸-3-메톡시프로필이고;
    R6는 존재하지 않거나, 메틸 또는 히드록시메틸이고;
    R7 및 R8은 존재하지 않고;
    G는 NH2, NHR9, 또는 NR9R10 이고;
    R9은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 아미노카르보닐메틸, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2CH(c-헥스)-, 또는 -(CH2)2CH(OCH(C2H5)2)- 이고;
    R10은 메틸이고;
    단, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고 R3가 OH인 경우, R6는 존재하지 않는다.
  5. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    Figure 112007033854633-PCT00506
    II
    상기 식에서,
    Z는 CH2 또는 O이고;
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키 닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다: 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐);
    R2는 (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, 할로(C1­C10)알킬티오, 히드록시(C1­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­ C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)­시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
    R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
    단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5) 알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)­알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고,
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00507
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­ C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) R5 및 R9는 함께 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 히드록시(C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 및 히드록실화 (C3­C6)시클로알킬(C1 ­C2)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­이고, 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이고;
    단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, R6는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이 아니다.
  6. 제 5항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 지닌 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112007033854633-PCT00508
    IIa
    상기 식에서,
    Z는 CH2 또는 O이고;
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 (C1­C8)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬, 플루오로(C1­C8)알킬, 플루오로(C4­C8)시클로알킬알킬, (C1­C8)알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, 히드록시(C1­C8)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알 콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 플루오로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐­아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시이고,
    R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
    단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시 (C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)­알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고,
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00509
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드 록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C2)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬이고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) R5 및 R9은 함께 ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­ 이고, 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고:
    불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­ C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이고;
    단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, R6는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이 아니다.
  7. 제 6항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물 또는 이의 염:
    R1은 a) 시클로헥실 또는 트리플루오로메틸; 또는 b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 2­티에닐, 3­티에닐, 2­피리딜, 2­이미다졸릴, 또는 2­티아졸릴이거나:
    불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2­(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 3­피리딜옥시 (여기서, 페닐 및 페녹시, 벤질옥시 및 피리딜옥시 기 는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
    c) 불소, 메틸, 이소부틸, 및 t­부틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 2­벤조티에닐, 4­벤조푸릴, 4­벤조티에닐, 7­벤조푸릴, 2,3­디히드로­7­벤조푸릴, 7­벤조티에닐, 1,3­벤조디옥솔­4­일, 7­인다졸릴, 또는 8­퀴놀리닐이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 5­펜테닐, 3,3,3­트리플루오로프로필, 4,4­디플루오로펜틸, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 3­히드록시프로필, 4­히드록시부틸, 4­히드록시펜틸, 4­히드록시헥실, 5­히드록시헥실, 2­히드록시에톡시, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 2­(에톡시)­에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 2­시클로프로필에톡시, (2­(메톡시)에톡시)메틸, 3­(아세틸아미노)프로필, 3­(프로피오닐아미노)프로필, 3­(부타노일아미노)프로필, 3­((2­메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3­(시클로프로판카르보닐아미노)프로필, 3­(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3­(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3­(디메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 메톡시메틸카르보닐아미노메틸, 또는 3­(아미노술포닐아미노)프로필이고,
    R3는 H, F, OH, 메톡시, 3­히드록시프로폭시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, (2­메틸프로피오닐)아미노, 또는 부타노일아미노이고;
    단, R3가 F 또는 OH인 경우, R2는 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시가 아니고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00510
    ;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    R5는 메틸, 이소부틸, t­부틸메틸, 2,2,2­트리플루오로에틸, 2­(트리플루오로메틸)프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2­(시클로헥실)에틸, (3­노르아다만틸)메틸, (3,3­디플루오로시클로부틸)메틸, (3,4­디플루오로시클로펜틸)메틸, (4,4­디플루오로시클로헥실)메틸, (4­메틸시클로헥실)메틸, 3차­부톡시메틸, (2­테트라히드로푸라닐)메틸, (2­테트라히드로피라닐)메틸, (4­테트라히드로­피라닐)메틸, (3­메톡시시클로부틸)메틸, (4­메톡시시클로헥실)메틸, 벤질, 페네틸, (1­플루오로시클로헥실)메틸, (4­플루오로시클로헥실)메틸, 1­히드록시­2­메틸프로필, (시클로펜틸)(히드록시)메틸, (시클로헥실)(히드록시)메틸, (4­플루오로시클로헥실)(히드록시)메틸, (시클로헵틸)(히드록시)메틸, (1­히드록시시클로헥실)메틸, (4­히드록시시클로헥실)메틸, (3­노르아다만틸)(히드록시)메틸, 또는 2­메톡시­2­메틸프로필이고;
    R6는 존재하지 않거나, 메틸 또는 히드록시메틸이고;
    G는 NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸, 2,2,2­트리플루오로에틸, 2­메톡시에틸, 또는 아미노카르보닐메틸이거나; R9은 R5와 함께 ­(CH2)3­, ­(CH2)4­­(CH2)2CH(c­헥스)­, 또는 ­(CH2)2CH(OCH(C2H5)2)­이고;
    R10은 메틸이다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 II를 지닌 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    Figure 112007033854633-PCT00511
    II
    상기 식에서,
    Z는 CH2 또는 O이고;
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C10)알콕시, (C1­C10)알킬티오, 할로(C1­C10)알킬티오, 히드록시(C1­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5) 알콕시, 히드록시(C1­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C10)­알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
    R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, (C1­C3)알콕시이고;
    단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕 시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)­알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00512
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    R5는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬, 히드록시(C1­C6)알킬, 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
    R6는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시 클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C3)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) R6 및 R9은 함께 ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­ 이고, 이들 기는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6) 시클로알킬, 히드록시(C3­C6)시클로알킬, (C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 및 히드록실화 (C3­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이고;
    단, R2가 (C1­C10)알킬이고 R3가 OH인 경우, R6는 (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬이 아니다.
  9. 제 8항에 있어서, 하기 화학식 IIb를 지닌 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112007033854633-PCT00513
    IIb
    상기 식에서,
    Z는 CH2 또는 O이고;
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클 릭 헤테로아릴이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 (C1­C8)알킬, (C4­C8)시클로알킬알킬, 플루오로(C1­C8)알킬, 플루오로(C4­C8)시클로알킬알킬, (C1­C8)알콕시, (C4­C8)시클로알킬알콕시, 플루오로(C1­C8)알콕시, 히드록시(C1­C8)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)히드록시알킬, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5) 알킬, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C8)알콕시, (C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 플루오로(C3­C4)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 플루오로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, 플루오로(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C8)알콕시, (C1­C5)알칸술포닐­아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시이고,
    R3는 H, F, OH, (C1­C4)알카노일아미노, 또는 (C1­C3)알콕시이고;
    단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸­카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시 또는 디(C1­C5)알킬아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00514
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    R5는 존재하지 않거나, (C1­C3)알킬 또는 히드록시(C1­C3)알킬이고;
    R6는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 히드록시(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 (C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, 히드록실화 디(C1­C2)알킬(C4­C10)시클로알킬알킬, (C4­C10)바이시클로알킬(C1­C2)알킬, (C8­C12)트리시클로알킬(C1­C2)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) R6 및 R9은 함께 ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­이고, 이들은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고:
    불소, (C1­C8)알킬, 할로(C1­C8)알킬, (C3­C8)시클로알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬, (C1­C8)알콕시, 할로(C1­C8)알콕시, (C3­C8)시클로알콕시, 할로(C3­C8)시클로알콕시, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시, (C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알콕시(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, (C1­C8)알킬티오, 할로(C1­C8)알킬티오, (C3­C8)시클로알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬티오, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오, (C3 ­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오, (C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C1­C8)알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, 히드록시(C3­C8)시클로알킬티오(C1­C3)알킬, (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 할로(C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬, 및 히드록실화 (C3­C8)시클로알킬(C1­C3)알킬티오(C1­C3)알킬;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    Figure 112007033854633-PCT00515
    Figure 112007033854633-PCT00516
    Figure 112007033854633-PCT00517
    Figure 112007033854633-PCT00518
    Figure 112007033854633-PCT00519
    Figure 112007033854633-PCT00520
    Figure 112007033854633-PCT00521
    Figure 112007033854633-PCT00522
    Figure 112007033854633-PCT00523
    Figure 112007033854633-PCT00524
    Figure 112007033854633-PCT00525
    Figure 112007033854633-PCT00526
    Figure 112007033854633-PCT00527
    Figure 112007033854633-PCT00528
    Figure 112007033854633-PCT00529
    Figure 112007033854633-PCT00530
    Figure 112007033854633-PCT00531
    Figure 112007033854633-PCT00532
    Figure 112007033854633-PCT00533
    Figure 112007033854633-PCT00534
    Figure 112007033854633-PCT00535
    Figure 112007033854633-PCT00536
    Figure 112007033854633-PCT00537
    Figure 112007033854633-PCT00538
    Figure 112007033854633-PCT00539
    Figure 112007033854633-PCT00540
    Figure 112007033854633-PCT00541
    Figure 112007033854633-PCT00542
    Figure 112007033854633-PCT00543
    Figure 112007033854633-PCT00544
    Figure 112007033854633-PCT00545
    Figure 112007033854633-PCT00546
    Figure 112007033854633-PCT00547
    Figure 112007033854633-PCT00548
    Figure 112007033854633-PCT00549
    Figure 112007033854633-PCT00550
    Figure 112007033854633-PCT00551
    Figure 112007033854633-PCT00552
    Figure 112007033854633-PCT00553
    Figure 112007033854633-PCT00554
    Figure 112007033854633-PCT00555
    Figure 112007033854633-PCT00556
    Figure 112007033854633-PCT00557
  11. 제 10항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112007033854633-PCT00558
    Figure 112007033854633-PCT00559
    Figure 112007033854633-PCT00560
    Figure 112007033854633-PCT00561
    Figure 112007033854633-PCT00562
    Figure 112007033854633-PCT00563
    Figure 112007033854633-PCT00564
    Figure 112007033854633-PCT00565
    Figure 112007033854633-PCT00566
    Figure 112007033854633-PCT00567
    Figure 112007033854633-PCT00568
    Figure 112007033854633-PCT00569
    Figure 112007033854633-PCT00570
    Figure 112007033854633-PCT00571
    Figure 112007033854633-PCT00572
    Figure 112007033854633-PCT00573
    Figure 112007033854633-PCT00574
    Figure 112007033854633-PCT00575
    Figure 112007033854633-PCT00576
    Figure 112007033854633-PCT00577
    Figure 112007033854633-PCT00578
    Figure 112007033854633-PCT00579
    Figure 112007033854633-PCT00580
    Figure 112007033854633-PCT00581
    Figure 112007033854633-PCT00582
    Figure 112007033854633-PCT00583
    Figure 112007033854633-PCT00584
    Figure 112007033854633-PCT00585
    Figure 112007033854633-PCT00586
    Figure 112007033854633-PCT00587
    Figure 112007033854633-PCT00588
    Figure 112007033854633-PCT00589
    Figure 112007033854633-PCT00590
    Figure 112007033854633-PCT00591
    Figure 112007033854633-PCT00592
    Figure 112007033854633-PCT00593
    Figure 112007033854633-PCT00594
    Figure 112007033854633-PCT00595
    Figure 112007033854633-PCT00596
    Figure 112007033854633-PCT00597
    Figure 112007033854633-PCT00598
    Figure 112007033854633-PCT00599
    Figure 112007033854633-PCT00600
    Figure 112007033854633-PCT00601
    Figure 112007033854633-PCT00602
    Figure 112007033854633-PCT00603
    Figure 112007033854633-PCT00604
    Figure 112007033854633-PCT00605
    Figure 112007033854633-PCT00606
    Figure 112007033854633-PCT00607
    Figure 112007033854633-PCT00608
    Figure 112007033854633-PCT00609
    Figure 112007033854633-PCT00610
    Figure 112007033854633-PCT00611
    Figure 112007033854633-PCT00612
    Figure 112007033854633-PCT00613
    Figure 112007033854633-PCT00614
    Figure 112007033854633-PCT00615
    Figure 112007033854633-PCT00616
    Figure 112007033854633-PCT00617
    Figure 112007033854633-PCT00618
    Figure 112007033854633-PCT00619
    Figure 112007033854633-PCT00620
    Figure 112007033854633-PCT00621
    Figure 112007033854633-PCT00622
    Figure 112007033854633-PCT00623
    Figure 112007033854633-PCT00624
  12. 제 11항에 있어서, 염이 약제학적으로 허용되는 것인 염.
  13. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    Figure 112007033854633-PCT00625
    III
    상기 식에서,
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴:
    1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 시아노, 니트 로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)­알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로­알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는
    2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시, 및 아미노카르보닐);
    X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
    R2는 (C5­C8)시클로알킬알킬, 할로(C5­C8)알킬, 할로(C5­C8)시클로알킬알킬, (C5­C8)알콕시, (C5­C8)시클로알킬알콕시, 할로(C5­C8)알콕시, (C5­C8)알킬티오, 할로(C5­C8)알킬티오, 히드록시(C5­C8)­알킬, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알킬, (C1­C3)알콕시(C3­C5)히드록시알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알킬, 할로(C1­C3)알 콕시(C3­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알킬, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알킬, 할로(C1­C3)알킬티오(C3­C5)­알킬, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알콕시, (C1­C2)알콕시(C2­C4)알콕시(C1­C2)알킬, 히드록시(C5­C8)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시­(C3­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 히드록시(C5­C8)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알킬티오, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알콕시, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알킬, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오 또는 아미노카르보닐(C2­C4)알킬이고;
    R3는 H 또는 OH이고;
    단, R3 가 OH인 경우, R2는 (C5­C8)알콕시, (C5­C8)시클로알킬알콕시, 할로(C5­C8)­알콕시, (C5­C8)알킬티오, 할로(C5­C8)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C3­C5) 알콕시, 히드록시(C5­C8)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시(C3­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C3­C5)알콕시, 히드록시(C5­C8)알킬티오, (C1­C3)알콕시(C3­C5)알킬티오, (C1­C3)­알킬티오(C3­C5)­알콕시, (C1­C3)알킬티오(C3­C5)알킬티오, (C3­C4)시클로알칸카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C3­C4)시클로­알칸카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알콕시 또는 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노(C2­C4)알킬티오가 아니고;
    A는 R1XCR2R3Y가 2-위치에 결합되고 E가 4-위치에 결합된 2,4­이치환된 모르폴린, R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 E가 1-위치에 결합된 1,3­이치환된 피페리딘, 또는 R1XCR2R3Y가 3-위치에 결합되고 E가 1-위치에 결합된 1,3­이치환된­3­메틸피페리딘이고;
    E는 수소 또는 아민 보호기이다.
  14. 제 13항에 있어서, 하기 화학식 IIIa를 지닌 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    Figure 112007033854633-PCT00626
    IIIa
    상기 식에서,
    Z는 CH2 또는 O이고,
    R1은 a) 시클로헥실; 또는 b) 하기로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 2­티에닐, 3­티에닐, 2­피리딜, 2­이미다졸릴, 2­티아졸릴, 2­벤조티에닐, 4­벤조푸릴, 4­벤조티에닐, 7­벤조푸릴, 2,3­디히드로­7­벤조푸릴, 7­벤조티에닐, 1,3­벤조디옥솔­4­일, 7­인다졸릴, 또는 8­퀴놀리닐이고:
    불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t­부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로헥실, 시클로헥센­1­일, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2­(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시 (여기서, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 4,4­디플루오로펜틸, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부 틸, 4­히드록시펜틸, 4­히드록시헥실, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시, 2­(메톡시)에톡시메틸, 3­(아세틸아미노)프로필, 3­(프로피오닐아미노)프로필, 3­(부타노일아미노)프로필, 3­((2­메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3­(시클로프로판카르보닐아미노)프로필, 3­(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3­(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3­(디메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 2­(아세틸아미노)에톡시, 또는 3­(아미노술포닐아미노)프로필이고;
    R3는 H 또는 OH이고;
    단, R3가 OH인 경우, R2는 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 2­시클로프로필에톡시 또는 2­(아세틸아미노)에톡시가 아니고;
    E는 수소, 3차­부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 메탄술포닐, 또는 2­(트리메틸실릴)에톡시술포닐이다.
  15. 제 13항에 있어서, 하기 화학식 IIIb를 지닌 화합물:
    Figure 112007033854633-PCT00627
    IIIb
    상기 식에서,
    Z는 CH2 또는 O이고,
    R1은 a) 시클로헥실; 또는 b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 2­티에닐, 3­티에닐, 2­피리딜, 2­이미다졸릴, 2­티아졸릴, 2­벤조티에닐, 4­벤조푸릴, 4­벤조티에닐, 7­벤조푸릴, 2,3­디히드로­7­벤조푸릴, 7­벤조티에닐, 1,3­벤조디옥솔­4­일, 7­인다졸릴, 또는 8­퀴놀리닐이고:
    불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t­부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로헥실, 시클로헥센­1­일, 시클로프로필에티닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 네오펜틸옥시, 메틸티오, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시, 2­(시클로프로필)에톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 벤질옥시, 히드록실, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 및 헤테로아릴옥시 (여기서, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 4,4­디플루오로펜틸, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 4­히드록시펜틸, 4­히드록시헥실, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시, 3­(아세틸아미노)프로필, 3­(프로피오닐 아미노)­프로필, 3­(부타노일아미노)프로필, 3­((2­메톡시프로피오닐)아미노)프로필, 3­(시클로프로판­카르보닐아미노)프로필, 3­(트리플루오로아세틸아미노)프로필, 3­(메틸아미노카르보닐아미노)프로필, 3­(디메틸아미노카르보닐­아미노)프로필, 2­(아세틸아미노)에톡시, 또는 3­(아미노술포닐아미노)프로필이고;
    R3는 H 또는 OH이고;
    단, R3가 OH인 경우, R2는 2­(에톡시)에톡시, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 2­시클로프로필에톡시 또는 2­(아세틸아미노)에톡시가 아니고;
    E는 수소, 3차­부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2­(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 메탄술포닐, 또는 2­(트리메틸실릴)에톡시술포닐이다.
  16. 제 13항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112007033854633-PCT00628
    Figure 112007033854633-PCT00629
    Figure 112007033854633-PCT00630
    Figure 112007033854633-PCT00631
    Figure 112007033854633-PCT00632
    Figure 112007033854633-PCT00633
    Figure 112007033854633-PCT00634
    Figure 112007033854633-PCT00635
    Figure 112007033854633-PCT00636
    Figure 112007033854633-PCT00637
    Figure 112007033854633-PCT00638
    Figure 112007033854633-PCT00639
    Figure 112007033854633-PCT00640
    Figure 112007033854633-PCT00641
    Figure 112007033854633-PCT00642
    Figure 112007033854633-PCT00643
    Figure 112007033854633-PCT00644
    Figure 112007033854633-PCT00645
  17. 치료적 유효량의 제 1항의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, α-차단제, β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 나트륨이뇨제(natriuretic), 염류이뇨제(saluretic), 중추작용성 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제, 안지 오텐신-수용체 차단제 (ARB), 알도스테론 합성효소 억제제, 알도스테론-수용체 길항제, 또는 엔도텔린 수용체 길항제를 추가로 포함하는 조성물.
  19. 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제를 길항하는 것이 필요한 피검체에게 치료적 유효량의 제 1항의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염을 투여하는 것을 포함하여 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제를 길항하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 아스파르트산 프로테아제가 레닌(renin)인 것인 방법.
  21. 아스파르트산 프로테아제 매개된 장애를 치료하거나 개선시킬 필요가 있는 피검체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염, 또는 이들의 배합물을 투여하는 것을 포함하여 아스파르트산 프로테아제 매개된 장애를 치료하거나 개선시키는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 장애가 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비대, 심장 섬유증, 경색후 심근병증, 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 관상혈관 질병, 수술후 고혈압, 혈관성형술후 재협착증, 안내압 상승, 녹내장, 비정상적 혈관 성장, 고알도스테론혈증, 불안 상태 또는 인식 장애인 것인 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 제 1항의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염, 또는 이와 α-차단제, β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제 (ARB), 알도스테론 합성효소 억제제, 알도스테론-수용체 길항제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제가 배합된 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 19항에 있어서, 아스파르트산 프로테아제가 β-세크레타아제인 것인 방법.
  25. 제 19항에 있어서, 아스파르트산 프로테아제가 플라스멥신인 것인 방법.
  26. 제 19항에 있어서, 아스파르트산 프로테아제가 HIV 프로테아제인 것인 방법.
  27. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    Figure 112007033854633-PCT00646
    상기 식에서,
    R1은 a) 불소, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1­C12)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C3­C7)시클로알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴; 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 각각 치환되거나 비치환된다:
    1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C5­C6)시클로알케닐, 할로(C6­C7)시클로알케닐알킬, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸­술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노­카르보닐, 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐; 또는
    2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된다))이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2 또는 단일 결합이고;
    R2는 (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C3­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C12)알콕시, (C4­C12)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C12)알콕시, (C1­C12)알킬티오, 할로(C1­C12)알킬티오, (C1­C12)알칸술피닐, 할로(C1­C12)알크술피닐, (C1­C12)알칸술포닐, 할로(C1­C12)알크술포닐, 히드록시(C1­C12)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)­알콕시, 할로(C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)­알킬술피닐, (C1­C6)알킬술피닐(C1­C6)알콕시, (C1 ­C6)알킬술피닐(C1­C6)알킬술피닐, (C1­C6)­알콕시(C1­C6)알킬술포닐, (C1­C6)알킬술포닐(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬술포닐(C1­C6)알킬­술포닐, (C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 할로(C1­C4)알콕시(C1­C4)알콕시(C1­C4)알킬, 시아노(C1­C12)알킬, 시아노(C1­C12)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알콕시­(C1­C6)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알카노일­아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C12)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, 또는 (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알킬티오이고;
    R3는 H, 할로겐, (C1­C6)알킬, 히드록실, 히드록시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알카노일아미노, (C1­C6)알콕시-카르보닐아미노, (C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C6)알칸술포닐아미노, (C1­C6)알킬아미노술포닐아미노, 디(C1­C6)알킬아미노술포닐아미노, 또는 페닐아미노 또는 헤테로아 릴아미노이고, 여기서 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되고:
    불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸­술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐;
    단, R3가 히드록실, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤테로아릴아미노인 경우, R2는 (C1­C12)알콕시, (C4­C12)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C12)알콕시, (C1­C12)알킬티오, 할로(C1­C12)알킬티오, (C1­C12)알칸술피닐, 할로(C1­C12)알크술피닐, (C1­C12)알칸술포닐, 할로(C1­C12)알크술포닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)시클로알콕시(C1­C6)알콕시, 히드록시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬술피닐, (C1­C6)알킬술피닐(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬술피닐(C1­C6)알킬술피닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬술포닐, (C1­C6)알킬술포닐(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알킬술포닐(C1­C6)알킬술포닐, 시아노(C1­C12)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 시아노(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C6)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알카노일아미노(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알카노일-아미노(C1­C6)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C6)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C6)알킬티오, (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­C6)알콕시, 또는 (C1­C6)알칸술포닐아미노(C1­ C6)알킬티오가 아니고;
    A는 (CH2)m에 의해 가교되거나 가교되지 않은 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성되고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고, 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
    Q 및 Y는 1,2, 1,3 또는 1,4 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
    m 은 1 내지 3이고;
    Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
    Figure 112007033854633-PCT00647
    ;
    R4는 H, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬; (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 또는 시아노(C1­C6)알킬이고;
    L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NHC(=NH)NH2 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C2­C4)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­C3)알킬 사슬이고;
    L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 고리는 할로겐, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 하기 1) 또는 2)로부터 선택되고:
    1) (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로 (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸­술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C6)알킬, 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸-술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 또는 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (여기서, 방향족기 및 헤테로방향족기는 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다));
    G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
    R9은 a) (C1­C12)알킬, (C4­C12)시클로알킬알킬, 할로(C1­C12)알킬, 할로(C4­C12)시클로알킬알킬, (C2­C12)알케닐, (C5­C12)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C12)알케닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알케닐, (C2­C12)알키닐, (C5­C12)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C12)알키닐, 할로(C5­C12)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬티오(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술피닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알칸술포닐(C1­C6)알킬, 아미노카르보닐(C1­C6)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 시아노(C1­C6)알킬, 카르복시(C1­C6)알킬, (C1­C6)알콕시카르보닐(C1­C6)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C6)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4 ­C7)시클로알킬알킬, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C6)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C6)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C6)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C6)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸-술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, (C1­C6)알킬아미노, 디(C1­C6)알킬아미노, (C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, 할로(C1­C6)알콕시(C1­C6)알콕시, (C1­C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1­C6)알킬아미노카르보닐 및 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐; 또는 2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 및 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다))이거나;
    b) R9은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0, 1개 또는 2개의 헤테로 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, 사슬 L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하며; 상기 고리는 할로겐, (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C1­C6)시클로알킬, 할로(C1­C6)시클로알킬, (C1­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 할로(C1­C6)시클로알킬(C1­C2)알킬, 및 옥소로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이다.
  28. 제 27항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    R1은 a) 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선 택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된, (C1­C9)알킬, (C3­C7)시클로알킬, (C4­C9)시클로알킬알킬, 할로(C1­C9)알킬, 할로(C3­C7)시클로알킬, 할로(C4­C9)시클로알킬알킬, 포화 헤테로시클릴;
    또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴 (이들 각각은 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C3­C6)시클로알킬에티닐, 할로(C1­C3)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C5­C7)시클로알킬에티닐, (C1­C3)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, (C1­C3)알킬티오, (C3­C6)시클로알킬티오, (C4­C7)시클로알킬알킬티오, 할로(C1­C3)알킬티오, 할로(C3­C6)시클로알킬티오, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬티오, (C1­C3)알칸술피닐, (C3­C6)시클로알칸술피닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, 할로(C1­C3)알칸술피닐, 할로(C3­C6)시클로알칸술피닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술피닐, (C1­C6)알칸술포닐, (C3­C6)시클로알칸술포닐, (C4­C7)시클로알킬알칸술포닐, 할로(C1­C6)알칸술포닐, 할로(C3­C6) 시클로알칸술포닐, 할로(C4­C7)시클로알킬알칸술포닐 및 (C1­C6)알킬아미노; 또는
    2) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 페녹시, 나프틸옥시, 헤테로아릴옥시, 바이시클릭 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 바이시클릭 헤테로아릴티오, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 헤테로아릴술피닐, 바이시클릭 헤테로아릴술피닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 헤테로아릴술포닐, 바이시클릭 헤테로아릴술포닐, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 헤테로아릴(C1­C3)알킬, 또는 바이시클릭 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다))이고;
    X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
    R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C3­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C2­ C10)알칸술피닐, 할로(C2­C10)알크술피닐, (C2­C10)알칸술포닐, 할로(C2­C10)알크술포닐, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)­알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)­알콕시, 할로(C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술피닐, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)알킬술피닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술포닐, (C1­C5)알킬술포닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬술포닐(C1­C5)알킬­술포닐, (C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알콕시(C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬, 시아노(C2­C10)알킬, 시아노(C2­C10)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 시아노(C1­C5)알콕시­(C1­C5)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보 닐아미노(C2­C10)알킬, 아미노카르보닐아미노(C2­C10)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알카노일­아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C2­C10)알킬, 아미노술포닐아미노(C2­C10)알콕시, 아미노술포닐아미노(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬티오이고,
    R3는 H, 할로겐, (C1­C3)알킬, 히드록실, 히드록시(C1­C3)알킬, (C1­C3)알카노일아미노, (C1­C3)­알콕시­카르보닐아미노, (C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노카르보닐아미노, (C1­C3)알칸술포닐아미노, (C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 디(C1­C3)알킬아미노술포닐아미노, 페닐아미노, 또는 헤테로아릴아미노이고, 여기서 각각의 페닐아미노기 및 헤테로아릴아미노기는 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    단, R3가 히드록실, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐아미노 또는 헤 테로아릴아미노인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C2­C10)알칸술피닐, 할로(C2­C10)알크술피닐, (C2­C10)알칸술포닐, 할로(C2­C10)­알크술포닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C5)알콕시, (C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술피닐, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬술피닐(C1­C5)알킬­술피닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬술포닐, (C1­C5)알킬술포닐(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알킬­술포닐(C1­C5)알킬술포닐, 시아노(C2­C10)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 시아노(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, 아미노카르보닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노카르보닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알콕시, (C1­C5)알카노일아미노(C1­C5)알킬티오, 아미노술포닐아미노(C1­C5)알콕시, 아미노술포닐아미노(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알칸술포닐­아미노(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알칸술포닐아미노(C1­C5)알킬티오가 아니고;
    A는 포화 또는 불포화 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0, 1개 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성되고, 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, (C1­C6)알킬기, 할로(C1­C6)알킬기 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
    Q 및 Y는 1,3 관계로 고리 A의 탄소 또는 질소 원자에 결합되고;
    Q는 하기로부터 선택된 2가 라디칼이고:
    Figure 112007033854633-PCT00648
    ;
    R4는 H, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C2)알콕시(C1­C2)알킬, 또는 시아노(C1­C3)알킬이고;
    L은 1) G가 OH, OR9, NH2, NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C2­C3)알킬 사슬이거나, 2) G가 C(=NH)NH2 또는 C(=NH)NHR9인 경우, 선형 (C1­ C2)알킬 사슬이고;
    L은 R5, R6, R7, 및 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    L의 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 고리의 일부일 수 있고; 상기 고리는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 4개 이하의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5) 알칸술포닐(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, 시아노(C1­C5)알킬, 포화 헤테로시클릴, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬, 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    G는 OH, OR9, NH2, NHR9, NR9R10, C(=NH)NH2, C(=NH)NHR9, NHC(=NH)NH2, 또는 NHC(=NH)NHR9이고;
    R9은 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알케닐, (C5­C10)시클로알킬알케닐, 할로(C2­C10)알케닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알케닐, (C2­C10)알키닐, (C5­C10)시클로알킬알키닐, 할로(C2­C10)알키닐, 할로(C5­C10)시클로알킬알키닐, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술피닐(C1­C5)알킬, (C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알칸술포닐(C1­C5)알킬, 아미노 카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 디(C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬 시아노(C1­C5)알킬, 포화 헤테로시클릴, 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬 또는 b) 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 페닐(C1­C3)알킬, 나프틸(C1­C3)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C3)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 할로(C1­C3)알콕시, (C1­C3)알칸술포닐, 및 (C1­C3)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된다)이거나;
    b) R9은 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로 구성된 포화 2가 라디칼로서, 사슬 L 상의 임의의 코어 탄소 원자에 결합하여 포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고; 상기 고리는 불소, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C3­C6)시클로알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 및 옥소로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R10은 (C1­C6)알킬 또는 할로(C1­C6)알킬이다.
  29. 제 27항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, 및 (C1­C6)­알칸술포닐; 또는
    2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 나프틸티오, 헤테로아릴티오, 벤질 및 헤테로아릴메틸 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
    X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
    R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕 시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)­알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로­알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬티오이고;
    R3는 H, 할로겐, 또는 OH이고;
    단, R3가 OH 또는 할로겐인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오가 아니고;
    A는 포화 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성되고; 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 불소 원자, (C1­C3)알킬기, 할로(C1­C3)알킬기, 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
    치환기 Q 및 Y는 1,3 관계로 결합되고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00649
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    L은 C2 알킬 사슬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고, 두 번째 수소 원자는 R6으로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고;
    R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
    R7 및 R8은 존재하지 않고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 또는 디(C1­C6)알킬­아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) L에 결합되고, 불소, (C1­C3)알킬, 및 할로(C1­C3)알킬로부터 독립적으 로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­이고;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
  30. 제 27항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 염:
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시, 및 (C1­C6)­알칸술포닐; 또는
    2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질 및 헤테로아릴메틸 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
    X 및 Y는 각각 단일 결합이고;
    R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)­알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로­알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, (C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬티오이고;
    R3는 H, 할로겐, 또는 OH이고;
    단, R3가 OH 또는 할로겐인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오가 아니고;
    A는 포화 5원, 6원 또는 7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 원자, 및 0 또는 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 구성되고; 상기 고리 원자는 적절한 수의 수소 원자로 치환되고; 상기 고리는 4개 이하의 독립적으로 선택된 불소 원자, (C1­C3)알킬기, 할로(C1­C3)알킬기, 또는 옥소기로 치환되거나 비치환되고;
    치환기 Q 및 Y는 1,3 관계로 결합되고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00650
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    L은 C2 알킬 사슬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 R5로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고, 두 번째 수소 원자는 R6으로부터 선택된 기로 대체되거나 대체되지 않고;
    R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 또는 포화 헤테로시클릴(C1­C3)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    R6는 존재하지 않거나, (C1­C6)알킬 또는 (C1­C3)알콕시(C1­C3)알킬이고;
    R7 및 R8은 존재하지 않고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5) 알콕시(C1­C5)알킬, 아미노카르보닐(C1­C5)알킬, (C1­C6)알킬아미노카르보닐(C1­C6)알킬, 또는 디(C1­C6)알킬­아미노카르보닐(C1­C6)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) L에 결합되고, 불소, (C1­C3)알킬, 및 할로(C1­C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­, 또는 ­(CH2)4­이고;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
  31. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112007033854633-PCT00651
    상기 식에서,
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 및 헤테로아릴메틸 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3 ­C6)시클로알콕시­(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬티오이고;
    R3는 H, F, 또는 OH이고;
    단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오가 아니고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00652
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) R5 및 R9는 함께 ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­ 또는 ­(CH2)4­이고, 이들 기는 불소, (C1­C3)알킬 및 할로(C1­C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
  32. 제 31항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112007033854633-PCT00653
    상기 식에서,
    R1은 a) (C3­C7)시클로알킬; 또는 b) 하기 1) 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
    1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1­C6)알킬, (C3­C6)시클로알킬, (C4­C7)시클로알킬알킬, (C2­C6)알케닐, (C5­C7)시클로알킬알케닐, (C2­C6)알키닐, (C3­C6)시클로알킬(C2­C4)알키닐, 할로(C1­C6)알킬, 할로(C3­C6)시클로알킬, 할로(C4­C7)시클로알킬알킬, 할로(C2­C6)알케닐, 할로(C3­C6)알키닐, 할로(C5­C7)시클로알킬알키닐, (C1­C6)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시, (C4­C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1­C6)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시, 할로(C4­C7)시클로알킬알콕시 및 (C1­C6)알칸술포닐; 또는 2) 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 및 헤테로아릴메틸 (이들 각각은 불소, 염소, 시아 노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)­알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 (C2­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C2­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, 히드록시(C2­C10)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C6)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시­(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬티오이고;
    R3는 H, F, 또는 OH이고;
    단, R3가 OH 또는 F인 경우, R2는 (C2­C10)알콕시, (C4­C10)시클로알킬알콕시, 할로(C2­C10)알콕시, (C2­C10)알킬티오, 할로(C2­C10)알킬티오, (C1­C5)알콕시 (C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알콕시, (C3­C6)시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알콕시, 할로(C3­C6)­시클로알콕시(C1­C5)알콕시, 히드록시(C2­C10)알킬티오, (C2­C5)알콕시(C1­C5)알킬티오, (C1­C5)알킬­티오(C1­C5)알콕시, 또는 (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬티오가 아니고;
    Q는 하기 Q1, Q2, Q4, Q5, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00654
    ;
    R4는 H 또는 (C1­C3)알킬이고;
    R5는 a) (C1­C10)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, 할로(C1­C10)알킬, 할로(C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, (C1­C5)알킬티오(C1­C5)알킬, 할로(C1­C5)­알킬티오(C1­C5)알킬; 또는 b) 페닐(C1­C2)알킬, 또는 헤테로아릴(C1­C2)알킬 (이들 각각은 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다)이고;
    G는 OH, NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 a) (C1­C6)알킬, 할로(C1­C6)알킬, (C4­C10)시클로알킬알킬, (C1­C5)알콕시(C1­C5)알킬, 또는 아미노카르보닐(C1­C6)알킬; b) 불소, 염소, 시아노, (C1­C3)알킬, 할로(C1­C3)알킬, (C1­C3)알콕시, 및 할로(C1­C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1­C2)알킬이거나;
    c) R5 및 R9은 함께 ­CH2­, ­(CH2)2­, ­(CH2)3­ 또는 ­(CH2)4­이고, 이들 기는 불소, (C1­C3)알킬 및 할로(C1­C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R10은 (C1­C3)알킬 또는 할로(C1­C3)알킬이다.
  33. 제 32항에 있어서, 기 정의가 다음과 같은 화합물 또는 이의 염:
    R1은 a) 시클로헥실; 또는 b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고:
    불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 알릴, 시클로프로필에티닐, 페닐, 및 페녹시 (여기서, 페닐기 및 페녹시기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다);
    R2는 부틸, 헥실, 3,3,3­트리플루오로프로필, 3­(시클로프로필)프로필, 4­(시클로프로필)부틸, 3­에톡시프로필, 4­메톡시부틸, 4­에톡시부틸, 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시이고;
    R3는 H, F, 또는 OH이고;
    단, R3가 F 또는 OH인 경우, R2는 3­메톡시프로폭시, 3­에톡시프로폭시, 3­프로폭시프로폭시, 또는 2­시클로프로필에톡시가 아니고;
    Q는 하기 Q1, Q4, Q9, 또는 Q10이고:
    Figure 112007033854633-PCT00655
    ;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    R5는 메틸, 이소부틸, 2­(트리플루오로메틸)프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 4,4­디플루오로시클로헥실메틸, 3차­부톡시메틸, 또는 벤질이고;
    G는 NH2, NHR9, 또는 NR9R10이고;
    R9은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸, 또는 아미노카르보닐메틸이거나; R9은 R5와 함께 ­(CH2)3­이고;
    R10은 메틸이다.
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