KR20070067080A - 종양의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 금속 이온 킬레이트제의 용도로서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 상기 종양원성 박테리아가 생존능력을 위해 의존하는 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 종양의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

암성 종양, 박테리아, 금속 이온 킬레이트제

Description

종양의 치료{TREATMENT OF TUMOURS}

본 발명은, 인간 및 비-인간 동물에서 박테리아-매개된 암성(cancerous) 환부(lesion) 및 종양의 치료를 위한 금속 이온 킬레이트 조성물의 제조 및 응용분야에 관한 것이다.

암성 상태의 근원 또는 기원에 대한 논쟁은 여전히 가세되고 있으며, 몇 년 후에도, 실제적인 징후에도 불구하고 박테리아가 원인일 수 있다는 점은 여전히 격렬히 부인되고 있다. 박테리아가 암을 유발한다는 실제적 연구는 18 세기로 거슬러 올라가는데, 그 당시에는 박테리아의 한 형태가 아마도 원인일 것으로 인식되기까지 했다. 다른 의학적 상태에 대한 근년의 발전과 함께, 박테리아가 그 모양을 변화시킬 수 있으며 (다형태성(pleomorphism)), 그러한 변화로써 박테리아가 다양한 의학적 상태를 생성시킬 수 있다는 점이 인식되었다.

박테리아가 한 형태(막대 모양)로부터 또 다른 형태 (코코리스(cocolith))로, 또한 그 반대로 변화하고, 이러한 상황 하에서 박테리아는 환부에 축적되어 암성이 되는 것처럼 보이는 것으로 관찰되었다. 때때로 이러한 환부는 사르코이드(sarcoid) 환부라 불리는 것을 형성하고, 많은 경우에 있어서 이들은 상당히 광범위해질 수 있다. 이러한 환부는 자가면역 체계가 국소화된 환경에 반응함에 따 른 발진인 것으로 알려져 왔다. 실제로 국소화된 환경은 다형태성 박테리아를 중심으로 하는 것처럼 보인다.

다형태성으로써, 박테리아가 모양을 변화할 때는 세포벽 구조가 없거나 단지 최소한으로 존재하는 것처럼 보이며, 이와 같은 경우에는, 박테리아가 자신을, 보통 칼슘의 균막(biofilm)으로 피복하여 자신을 항생제 및 기타 화학적 화합물에 대해 불침투성으로 만드는 것처럼 보인다.

또한 박테리아가 면역체계에 의해 또는 항생제로 인해 위협을 받는 경우에는 세포벽을 손실하고, 박테리아가 면역체계에 의한 공격에 덜 영향을 받게 되도록 하는 상이한 성장 형태를 취할 수 있게 되는 것처럼 보이기도 한다. 이러한 세포 반응의 결핍은 왜 의료계 전문가들이 박테리아가 암의 근원이라는 것을 받아들이기 어려워하는가에 대한 또 다른 이유이다.

1908년에 출생 시 다수의 유아 사망 건에 대한 이유가 되는 것으로 처음 언급되고, 1945년 후에는 성홍열의 원인이 된 박테리아인 스트렙토코쿠스 파이오젠(Streptococcus pyogene)은 이제 류마티스열 및 괴사성 근막염(necrotising fasciitis)의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 이 박테리아는 다형태성인 것으로 나타났고, 따라서 그 특성 및 구조를 변화시킬 수 있어서, 이러한 능력을 가지고 수많은 의학적 상태를 일으킬 수 있다.

모든 사람에게 존재하고, 또한 다수의 백신에서 불순물로서 존재하는 것으로 밝혀진 나노-박테리아(nano-bacteria) 또한 다형태성이며 균막 피복물을 갖는 것으로 나타났다. 이는, 왜 항생제 및 신체의 면역체계가 이들을 취급할 수 없는지에 대한 이유 중 하나이다. 칼슘 균막 피복물이 있으면, 신체는 나노-박테리움은 단순히 체계 내에서 돌아다니는 칼슘 조각인 것으로 생각한다. 또한, 특정 조건 하에서는 이러한 나노-박테리아는 축적하고 환부로 발전하는 것으로 보인다.

이러한 다형태성의 특수한 특성이 암성 상태의 잠재적인 전구체 근원으로서 박테리아에 기여하므로, 이러한 박테리아는 암 종양 치료의 표적이 되어왔다. 박테리아는 대략 신체의 어느 부분에라도 축적될 수 있으며, 그러한 축적 시에는 종양으로 발전할 수 있는 것으로 보인다. 또한, 종양의 성장도 제2철 이온 의존성인 박테리아에 의존적인 것으로 보이는데, 이는 다형태성 박테리아와 관련이 있다.

다형태성 특성은 다수의 다양한 박테리아 종에서 발견될 수 있다. 따라서 예를 들면 보통 피부 또는 점막상에서 발견되는 비-병원성 박테리아인 스타필로코쿠스 에피더미스(Staphylococcus epidermis)가 막대 및 코코리스 형태로 유방 조직에서 발견되었고, 암성 환부를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 마이코박테리움(Mycobacterium) 종 또한 형태를 변화시키고 다양한 기타 질환을 생성할 수 있는 것으로 나타났다.

본 발명의 목적은 상기 문제점 중 하나 이상을 피하거나 최소화하는 것이다.

본 발명자들의 이전 특허 공개 WO 03/032944 호에서, 피부 및 열린 상처의 항생제 내성 감염 및 오염과 싸우는 데 사용되기에 적당한 다양한 국소적 킬레이트 조성물이 앞서 제시되었다. 그러나 그러한 조성물을 다른 상태에 대해서도 활용이 가능한 지에 대해서는 이전에 제시되지 않았다.

이제 본 발명자들은 WO 03/032944 (그 내용은 본원에 참조로서 인용되었다) 에 개시된 바와 같은 킬레이트 화합물의 사용을 기초로 한 조성물이 암성 종양을 치료하고, 종양의 크기를 감소시키며, 일정 기간 동안 존재하는 암성 세포의 양을 감소시키는 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.

따라서 제 1 측면으로서 본 발명은 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 금속 이온 킬레이트제의 용도로서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 상기 종양원성 박테리아가 생존 능력을 위해 의존하는 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 카포시(Karposi) 및 사르코이드 종양에서 선택되는 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 금속 이온 킬레이트제의 용도를 제공한다.

또 다른 측면으로는 본 발명은 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료가 필요한 인간 또는 동물에게 유효량의 금속 이온 킬레이트제를 투여하는 것을 포함하는데, 상기 금속 이온 킬레이트제가 상기 종양원성 박테리아가 생존 능력을 위해 의존하는 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 방법을 제공한다.

광범위한 종양원성 박테리아 상의 칼슘 피복물의 존재에 관해서, 본 발명자들은 그러한 경우에, 종양원성 세포의 생존 능력에 필요한 하나 이상의 금속 이온, 예컨대 편리하게 "영양소" 금속 이온으로 불릴 수 있는 Mg^{2 +}, Fe^{2 +}, Fe^{3 +}, Cu^{2 +}, Zn^{2 +}, Mn²⁺, Ni^{2 +} 및 Se^{2 +}에 대해 킬레이트 능력을 갖는 킬레이트제에 의해 박테리아 세포가 공격당하기 쉽게 하기 위해, 종양원성 박테리움 막 상의 칼슘 기재 피복물에 존재하는 칼슘을 흡수할 킬레이트제가 사용되는 것이 또한 필수적이라는 것을 발견하였다. 또한 바람직하게는, 종양 성장을 지원하는 제2철 이온 의존성 박테리아 세포를 공격하기 위해 제2철 이온에 대한 킬레이트 능력을 갖는 킬레이트제가 사용된다. 적당한 칼슘 이온 킬레이트제는 당해 분야에 잘 알려져 있으며 그 중 EDTA를 포함한다.

따라서 또 다른 측면으로는, 본 발명은 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 하나 이상의 금속 이온 킬레이트제의 용도로서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 상기 종양원성 박테리아가 생존 능력을 위해 의존하는 칼슘 이온 및 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 용도를 제공한다.

또 다른 측면으로는, 본 발명은 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료가 필요한 인간 또는 동물에게 하나 이상의 금속 이온 킬레이트제를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는데, 상기 하나 이상의 금속 이온 킬레이트제가 상기 종양원성 박테리아가 생존 능력을 위해 의존하는 칼슘 이온 및 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 방법을 제공한다.

원칙적으로 둘 이상의 상기 필수적인 또는 바람직한 요건을 충족시키는 단일 킬레이트제를 사용하는 것이 가능하다. 그러나 실제로는, 본 발명자들은 상이한 킬레이트제가 상이한 금속 이온에 대해 상이한 킬레이트 능력 또는 강도를 가지며, 일반적으로 다양한 상이한 금속 이온 표적에 대한 킬레이트 능력이 더 크거나 더 적은 정도로 최대화되도록 둘 이상의 상이한 킬레이트제를 사용할 필요가 있다는 것을 발견하였다.

상기와 관련하여, 8-히드록시퀴놀린이 특별히 넓은 활성 스펙트럼을 가지며, 고도의 유효성으로 소듐, 포타슘 및 칼슘 이외의 대부분의 금속 이온 (제2철 포함)을 킬레이트 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 이 킬레이트제를 이차 칼슘 이온-킬레이트제와 조합하여 사용할 필요가 있다. 적당한 칼슘 이온 킬레이트제는 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 그 중 EDTA가 포함된다.

편리하게 표적 금속 이온이라 불릴 수 있는 다양한 금속 이온을 제거하는 금속 이온 킬레이트제를 제공함으로써, 본 발명의 조성물의 유효성이 증가될 수 있다. 따라서 박테리아 세포의 기본적인 "영양소" 금속 이온 요건을 공격하는 것과 관련하여, Mg^{2 +}, Fe^{2 +}, Fe^{3 +}, Cu^{2 +}, Zn^{2 +}, Mn^{2 +}, Ni^{2 +} 및 Se^{2 +}에서 선택된 복수의 금속 이온과 킬레이트를 형성할 수 있는 금속 이온 킬레이트제를 사용하는 것이 바람직하다.

일차 영양소 금속 이온 킬레이트제의 효과의 적어도 일부는 종양원성 박테리아의 피복물을 통해서 일차 킬레이트제에 의해 박테리아를 효과적으로 질식시키는 것에 의하는 것으로 보인다. 또한, 일차 킬레이트제는 종양 성장을 조절하는 것으로 보이는 제2철 이온 의존성 박테리아에 대해 유사한 질식 효과를 갖는 것으로도 보인다.

일차 및 이차 킬레이트제 중 하나 또는 둘 다 또한 세포간 매질 중의 유리 이온을 킬레이트하여, 박테리아 성장 및 발전을 지원하는 데 이용되지 못하게 할 것이다. 제2철 이온 매개된 박테리아에 대해 결과되는 손상은 이어서 종양이 수축되기 시작하게 유도할 것이다. 본 발명의 킬레이트 화합물 조성물을 일정 기간에 걸쳐 일정하게 적용하면, 제2철 이온 매개되고 다형태성인 종양원성 박테리아, 임의의 음식물을, 이들이 완전히 제거될 때까지 지속적으로 거부할 것이다.

본 발명의 킬레이트 화합물 조성물의 또 다른 현저한 유익은, 상기 조성물이 종양 부위의 신경 수용체를 피복하여 환자가 경험하는 통증을 감소시킨다는 것이다. 이러한 작용은 또한 종양 또는 암성 상태의 치료의 유효성을 더욱 증대시키는 것으로 보인다.

바람직한 킬레이트제는 다양한 상이한 금속 이온을 킬레이트함으로써, 복수의 직접적 및 간접적인 경로에 의해 종양원성 박테리아를 공격할 수 있다. 보다 구체적으로는, 사용되는 킬레이트제(들)가 Mg^{2 +}, Fe^{2 +}, Cu^{2 +}, Zn^{2 +}, Mn^{2 +}, Ni^{2 +} 및 Se^{2 +}에서 선택된 복수의 금속 이온과 킬레이트를 형성하는 것이 바람직하다. 8-히드록시퀴놀린이 특히 넓은 활성 스펙트럼으로 가져서 소듐, 포타슘 및 칼슘 이외의 대부분의 금속을 킬레이트하는 것으로 밝혀졌다.

바람직하게는, 일차 "영양소" 금속 이온 킬레이트제는 하나 이상의 불포화 헤테로고리 6-원 고리를 포함하는 헤테로극성 화합물로서, 하나 이상의 헤테로원자 부분이 수소 받게(acceptor)로서 작용하고, 상기 화합물은 또한 하나 이상의 수소 주게(donor) 부분, 편리하게는 히드록실기를 포함하며, 상기 헤테로극성 화합물은, 자체만으로 또는 다른 치환기 또는 치환기들과 함께, 헤테로극성 화합물의 한 분자의 수소 주게 및 받게 부분과 상기 헤테로극성 화합물의 또 다른 분자의 수소 주게 및 받게 부분과의 상호작용을 방지하도록 하는 입체 부자유를 생성하고/하거나, 그러한 상호작용을 방지하기 위해 분자를 염기성 또는 산성으로 만들거나 분자의 입체 기하형태를 변경시키는 치환기를 갖지 않는 것이다.

일반적으로 바람직한 "영양소" 금속 이온 킬레이트제는 고리 구조 내에 하나 이상의 질소를 가지고 고리 구조상에 위치한 하나 이상의 히드록실 치환기를 가져서 함께 킬레이트 기능을 제공하는 헤테로아릴 화합물이다. 바람직한 금속 이온 킬레이트제는 치환될 수 있는 2,3-디히드록시피리딘; 4,6-디히드록시피리미딘; 2-프테리딘올; 2,4-퀴놀린디올; 2,3-디히드록시퀴녹살린; 2,4-프테리딘디올; 6-퓨린올; 3-페난트리딘올; 2-페난트롤린올; 2-페나지닐올이며, 가장 바람직한 것은 8-히드록시퀴놀린이다. 8-히드록시퀴놀린은 특히 넓은 범위의 상이한 금속 이온과 금속 이온 킬레이트를 형성하는 장점을 갖는다.

또 다른 측면에서는, 본 발명은 상기 일차 및 이차 킬레이트제를 그를 위한 약학적으로 허용가능한 담체 중에, 바람직하게는 수성 기재 담체 중에 포함하는 내부, 외부 또는 주사가능한 적용을 위한 약학적 조성물을 제공한다. 적당한 수성 기재 담체는 일반적으로 중간체 희석제, 습윤제, 필요에 따라 점증제, 및 바람직하게는 pH 조절제를 또한 포함할 것이다. 상기 조성물은 일반적으로 액체, 젤 또는 페이스트의 형태일 것이며, 그 중에서도 사용되는 특정 투여 경로에 의존하는 (일차 및 이차) 킬레이트제를 일반적으로 0.0031% 내지 0.20% w/w, 바람직하게는 0.02 내지 0.1% w/w로 포함할 것이다.

인간의 경우, 위, 간 및 장관에서의 종양의 통제를 위해서는, 상기 조성물은 편리하게는 배일 두 번, 투약량 당 5 ml의 비율로 취한다. 이러한 투약량은 암성 종양이 수축하기 시작한 후 결국 사라질 때까지 유지된다. 인후암에 대해서는, 10 ml의 수성 혼합물을 물 한 컵에 타고 가글링한다.

분리된 종양의 통제를 위해서는, 킬레이트제 조성물은 바람직하게는 직접 종양 내로 주사된다. 종양의 특정 위치에 따라 주사는, 혼합물이 적절한 부위 내로 주사되는지를 보장하기 위해 적당한 스캐너의 보조 하에 원격제어 수단에 의해 유리하게 수행될 수 있다. 대안으로는, 소정의 간격에 맞추어 킬레이트 용액을 필요한 기간에 걸쳐 종양 내로 투여하는 주입액 또는 주사 펌프를 설치하는 것이다. 요구되는 주사 또는 투약 기간은 일반적으로 종양이 수축하고 있는지 보장하기 위한 종양의 적당한 모니터링에 의해 결정될 것이다.

인간의 카포시 종양, 오픈-탑(open-top) 종양, 맹성(blind) 종양 또는 동물의 유사한 종양, 및 말에서 많이 나타나는 사르코이드와 같은 외부 종양의 경우에는, 페이스트 제형물이 유리하게 사용된다. 적용 비율은 신체에서의 종양의 위치, 및 오픈-탑 종양인지 맹성 종양인지에 의존적인데, 이때 후자 (맹성 종양)는 실질적으로 더 높은 투약 비율을 필요로 하는 것인데도 겨우 중간 정도의 성공률을 달성한다. 사르코이드와 같은 오픈-탑 종양에서는, 페이스트 제형물이 일반적으로 수 일, 전형적으로 10 일 동안 하루 두 번 적용된다. 6 내지 8 주 내에, 본 발명자들은 사르코이드가 사라져서 사르코이드가 있었던 피부에 단지 작은 혹만을 남겨놓은 것을 발견하였다.

구강암, 예를 들면 치주암의 경우에는, 질환 분위에 편리하게 하루 두 번 문지르는 페이스트 제형물이 유리하게 사용된다.

조성물의 다른 성분의 선택은 금속 이온 킬레이트제의 성질에 의해 제한될 수 있는 것을 이해할 것이다. 따라서 예를 들면 바람직한 금속 이온 킬레이트제인 8-히드록시퀴놀린은 일반적으로 수용액에 불용성이거나 난용성이다. 8-히드록시퀴놀린의 적당한 수성 기재 조성물은 글라이콜, 바람직하게는 프로필렌 글라이콜, 글리세린, 또는 소르비톨을 포함한 폴리올과 같은 중간체 용매, 및 습윤제를 사용하여 제조될 수 있다. 당업자는, 그 중 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 T20, T40, T60 및 T80 (폴리소르베이트), 및 C9-C11 알코올 에톡실레이트 (심페로닉(Symperonic) 91/8, 또는 더 바람직하게는, 심페로닉 91/6)를 포함하여, 글라이콜 중에 금속 이온 킬레이트제를 용해시키도록 사용될 수 있는 광범위한 습윤제가 사용가능하다는 점을 이해할 것이다.

사용된 금속 이온 킬레이트제의 용해도, 필요한 최종 농도 등에 따라 수성 기재 조성물의 다양한 성분의, 일정 범위의 상이한 비율이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 본 발명자들은 사용된 습윤제의 양이 비교적 민감하다는 것을 발견하였다. 중간체 용매 (글라이콜 등)의 경우에는, 일단 금속 이온 킬레이트제를 물에 가용화시키기에 충분한 필요 최소량이 존재하면, 이 중간체 용매의 양은 용이하게 더 증가될 수 있으나, 보통 그렇게 하는 데에는 특별한 이점은 없다.

유리하게는, 조성물의 알칼리성 pH, 가장 바람직하게는 9.2 내지 9.4 영역의 pH를 보장하기 위해 pH 조절제가 포함된다. pH 조절제는 단순히 KOH 또는 NaOH일 수 있다. 그러나 바람직하게는 EDTA가, 편리하게 이소듐 또는 사소듐 염의 형태로 사용된다.

8-히드록시퀴놀린의 경우, 본 발명자들은 종양의 치료에 사용되기에 적당한 본 발명의 액체, 수성 기재 조성물에 사용될 수 있는 적당한 비율이 일반적으로 하기의 조성인 것을 발견하였다:

성분 중량

일차 킬레이트제 1 부

(8-히드록시퀴놀린)

이차 킬레이트제 0.1 부

(EDTA)

습윤제 4±5% 부

희석제 20 이상, 바람직하게는 40

탈이온수 필요한 최종 농도를 수득하는 데 필요한 만큼

pH 조절제 pH 9.2 내지 9.4에 도달하는 데 필요한 만큼

(DSEDTA 또는 TSEDTA)

본 발명의 더욱 바람직한 특징 및 장점은, 일부 바람직한 실시양태의 예시의 목적으로 주어진 하기의 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.

실시예 1 - 농축물의 제조 방법

10 gm 의 8-히드록시퀴놀린 (일차 킬레이트 화합물) 및 0.5 그램의 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (이차 킬레이트 화합물)을 섭씨 70도에서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 T20, T40, T60 및 T80 (폴리소르베이트) 및 C9-C11 알코올 에톡실레이트 (심페로닉 91/6)에서 선택된 습윤제 50 그램, 및 프로필렌 글라이콜, 글리세린 및 소르비톨에서 선택된 수용성 비-수성 희석제 200 그램에 용해시켰다. 일단 용액이 형성되면, 더 많은 양의 글라이콜 또는 글리세린 또는 소르비톨 희석제를 첨가하여 500 그램의 용액을 만든 후, 냉각시켜, 2.10%의 일차 및 이차 킬레이트 화합물의 혼합물을 함유하는 농축물 500 g을 수득하였다.

실시예 2 - 경구 조성물의 제조

실시예 1의 2.1% 킬레이트 농축물 1 부를 취하여 159 부의 탈이온수에 희석시킨 후, 사소듐 에틸렌 디아민 아세트산을 첨가함으로써 이 조성물의 pH를 pH 9.2/9.4로 조정한다. 이 제제의 강도는 131.25 ppm의 킬레이트 화합물로서, 5 ml의 투약량은 각각 656 마이크로그램을 함유한다.

이 조성물의 적당한 투약량 비율은 1일 당 10 ml로서, 1일 당 1312 마이크로그램의 킬레이트 화합물을 소비하게 되는 것인데, 이는 평균 성인 체중 70 kg을 기준으로 대략 체중 1 kg 당 18.75 마이크로그램에 해당한다.

실시예 3 - 주사가능한 조성물의 제조

실시예 1의 2.1% 킬레이트 농축물 1 부를 취하여 319 부의 탈이온수에 희석시킨 후, 사소듐 에틸렌 디아민 아세트산을 첨가함으로써 이 조성물의 pH를 pH 9.2/9.4로 조정한다. 이 제제의 강도는 62.5 ppm의 킬레이트 화합물로서, 5 ml의 주사량은 각각 312.5 마이크로그램을 함유한다.

1일 당 각 5 ml 씩 2회의 주사를 기준으로, 이는 1일 당 625 마이크로그램의 킬레이트 화합물의 투약량 비율을 제공하는 것인데, 이는 체중 70 kg의 평균 성인을 기준으로 체중 1 kg 당 대략 8.93 마이크로그램에 해당하는 것이다.

상기 동일한 용액은, 사람의 신체상 외부적으로 또는 내부적으로 위치하고 투약 빈도 및 시간 계획은 외부 전자 장치에 제어되는 주입 펌프에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 접근법에서는, 투약이 자동이고, 비율 및 빈도가 외부적으로 제어될 수 있다.

실시예 4 - 외부 종양을 위한 페이스트의 제조

실시예 1의 2.1% 킬레이트 농축물 1 부를 취하여 9 부의 탈이온수에 희석시킨다. 이어서 적당한 점증제, 보통 어메이즈 XT (Amaze XT)를 2%의 비율로 첨가하여 점성 페이스트를 제조한 후, 조성물의 pH를 사소듐 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (TSEDTA)로 9.2/9.4로 조정한다.

이 페이스트의 적용은 종양 및 해당 대상에 의존적이지만, 각 적용마다 한 층의 페이스트는 두께가 최소 2 내지 3 mm가 되어야 한다. 상기 페이스트를 종양 위에 촉촉한 상태로 유지하는 것이 필요하므로, 필요한 경우 적당한 드레싱 또는 커버링 (편리하게는 일회용 기저귀 물질의 형태)을 부위에 덮고 플라스틱 랩으로 감싸서, 페이스트가 말라버리는 것을 방지한다.

실시예 5 - 말의 사르코이드 종양의 치료

이것들은 전형적으로 다리와 몸체 사이의 접힌 부분에 존재하며, 이 경우에는 페이스트가 매일 2회 적용되면 촉촉한 상태로 유지되는 경향이 있다. 치료는 통상 10 일의 기간 동안 이루어진다.

Claims (24)

1. 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 금속 이온 킬레이트제의 용도로서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 상기 종양원성 박테리아가 생존 능력을 위해 의존하는 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 용도.
2. 카포시(Karposi) 및 사르코이드(sarcoid) 종양에서 선택된 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 금속 이온 킬레이트제의 용도.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 칼슘 이온에 대한 킬레이트 능력을 갖는 칼슘 이온 킬레이트제와 함께 사용되는 것인 용도.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 하나 이상의 불포화 헤테로고리 6-원 고리를 포함하는 헤테로극성 화합물로서, 하나 이상의 헤테로원자 부분이 수소 받게(acceptor)로서 작용하고, 상기 화합물은 또한 하나 이상의 수소 주게(donor) 부분을 포함하는 것이며, 상기 헤테로극성 화합물은, 자체만으로 또는 다른 치환기 또는 치환기들과 함께, 헤테로극성 화합물의 한 분자의 수소 주게 및 받게 부분과 상기 헤테로극성 화합물의 다른 분자의 수소 주게 및 받게 부분과의 상호작용을 방지하도록 하는 입체 부자유를 생성하고/하거 나, 그러한 상호작용을 방지하기 위해 분자를 염기성 또는 산성으로 만들거나 분자의 입체 기하형태를 변경시키는 치환기를 갖지 않는 것인 용도.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 고리 구조에 하나 이상의 질소를 가지고, 고리 구조상에 위치한 하나 이상의 히드록실 치환기를 가져서 함께 킬레이트 기능을 제공하는 헤테로아릴 화합물인 용도.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 치환될 수 있는 2,3-디히드록시피리딘; 4,6-디히드록시피리미딘; 2-프테리딘올; 2,4-퀴놀린디올; 2,3-디히드록시퀴녹살린; 2,4-프테리딘디올, 6-퓨린올; 3-페난트리딘올; 2-페난트롤린올; 2-페나지닐올, 및 8-히드록시퀴놀린에서 선택되는 것인 용도.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 8-히드록시퀴놀린인 용도.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 습윤제를 포함하는 것인 용도.
9. 제 8 항에 있어서, 습윤제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 T20, T40, T60 및 T80 (폴리소르베이트), 및 C9-C11 알코올 에톡실레이트 (심페로 닉(Symperonic 91/8, 및 심페로닉 91/6)에서 선택되는 것인 용도.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 중간체 용매를 비-수성 수용성 용매의 형태로 상기 조성물에 함유하는 것인 용도.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 중간체 용매가 폴리올인 용도.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 중간체 용매가 모노에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨에서 선택되는 것인 용도.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 점증제를 포함하는 것인 용도.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 점증제가 히드록시프로필셀룰로스 점증제인 용도.
15. 제 13 항에 있어서, 상기 점증제가 데히드록스잔탄 검 점증제인 용도.
16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1 중량부의 8-히드록시퀴놀린, 4±5% 중량부의 습윤제, 20 중량부 이상의 글라이콜, 및 물을 포함하는 것인 용도.
17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 액체, 스프레이, 크림, 젤 또는 페이스트의 형태인 용도.
18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 조성물 중에 0.0031% 내지 0.20% w/w의 킬레이트제(들)의 농도로 존재하는 것인 용도.
19. 제 18 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 조성물 중에 0.02 내지 0.1% w/w의 킬레이트제의 농도로 존재하는 것인 용도.
20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 7.5 내지 10 범위의 pH를 갖도록 상기 조성물이 pH 조절제를 포함하는 것인 용도.
21. 제 20 항에 있어서, 상기 조성물이 9.2 내지 9.4 범위의 pH를 갖도록 상기 조성물이 pH 조절제를 포함하는 것인 용도.
22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 이온 킬레이트제가 EDTA를 포함하는 것인 용도.
23. 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 금속 이온 킬레이트제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 금속 이온 킬레이트제가 상기 종양원성 박테리아가 생존 능력을 위해 의존하는 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 방법.
24. 박테리아-매개된 암성 종양의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 금속 이온 킬레이트제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 하나 이상의 금속 이온 킬레이트제가 금속 이온에 대한, 그리고 상기 종양원성 박테리아가 생존 능력을 위해 의존하는 하나 이상의 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트 능력을 제공하는 것인 방법.