KR20070041514A

KR20070041514A - 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 인돌릴알킬아민대사산물

Info

Publication number: KR20070041514A
Application number: KR1020077000822A
Authority: KR
Inventors: 요우추 왕; 치아-쳉 쇼; 로날드 찰스 베르노타스; 충-츠 폴 왕; 핑 차이; 쯔 왕
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2007-04-18
Also published as: US20060003945A1; JP2008504267A; NO20070065L; EP1758898A1; MX2007000182A; US7498327B2; AR049449A1; CA2570818A1; ECSP067096A; CN1976928A; PA8637801A1; TW200606148A; RU2006146923A; WO2006002125A1; PE20060303A1; AU2005258025A1; CR8825A; IL180198A0; BRPI0512540A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체에 의해 영향 받거나 또는 이와 관련되는 장애의 치료를 위한 이의 용도를 제공한다.

화학식 I

Description

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 인돌릴알킬아민 대사산물{INDOLYLALKYLAMINE METABOLITES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS}

본 발명은 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 인돌릴알킬아민 대사산물, 이들을 포함하는 약학 조성물, 이들을 사용한 치료 방법, 그리고 이들을 사용한 (1-아릴술포닐-1H-인돌-3-일)에틸아민 유도체의 대사작용을 결정하는 방법에 관한 것이다.

불안, 우울증, 운동장애 등과 같은 다양한 중추신경계 장애는 신경전달물질 5-하이드록시트립타민 (5-HT), 즉 세로토닌의 교란에 연루되어 있는 것으로 믿어진다. 세로토닌은 중추신경계 및 말초신경계에 위치하여, 특히 정신질환, 운동 활성, 섭식 행동, 성 활동 및 신경 내분비 조절을 포함한 많은 유형의 병태에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 세로토닌의 효과는 다양한 5-HT 수용체 아형에 의해 조절된다. 알려진 5-HT 수용체로는 5-HT1 패밀리 (예, 5-HT1A), 5-HT2 패밀리 (예, 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 아형이 있다.

인간 5-하이드록시트립타민-6 (5-HT6) 수용체 아형은 복제된 바 있으며, 이것의 mRNA의 광범위한 분포 역시 보고되었다. 5-HT6 수용체 mRNA의 최상위 농도는 후각결절, 선조체, 중격의지핵, 치아이랑 그리고 해마의 CA1, CA2 및 CA3 부위에서 관찰되었다. 이보다 낮은 농도로 5-HT6 수용체 mRNA가 소뇌의 과립층, 몇몇의 간뇌 핵, 편도체 그리고 대뇌 피질에서 보여진다. 노던 블롯 결과 5-HT6 수용체 mRNA가 뇌에서만 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 말초 조직에서 존재한다는 증거는 거의 없었다. 선조체, 후각결절 및 중격의지핵에서의 5-HT6 수용체의 mRNA 집중 현상 이외에도, 5-HT6 수용체에 대한 많은 수의 항정신병제의 높은 친화력은 이들 화합물의 어떤 임상작용이 이 수용체를 통해 매개될 수 있음을 시사한다. 그러므로, 5-HT6 수용체 리간드는 일부 중추신경계 장애, 예컨대 불안, 우울증, 간질, 강박장애, 주의력결핍 장애, 편두통, 인지 기억의 향상 (예, 알츠하이머병의 치료를 위한 것), 수면장애, 섭식장애 (예, 거식증 또는 폭식증), 신경퇴행성 장애 (예, 뇌졸중 또는 두부 외상), 공황발작, 약물 (예, 코카인, 에탄올, 니코틴 또는 벤조디아제핀) 남용 금단 증상, 정신분열증 등의 치료; 또는 과민성 장 증후군과 같은 특정 위장관 질환의 치료에 유효하게 사용될 것이라 믿어진다.

특허 출원 공보 US2003-0171353A-1에 개시된 바와 같은 인돌릴알킬아민 유도체는 유효한 선택적 5-HT6 리간드이다. 지금까지, 상기 인돌릴알킬아민 유도체의 대사산물은 확인, 분리, 정제, 또는 합성되지 않았다.

그러므로, 본 발명의 목적은 인돌릴알킬아민 5-HT6 리간드의 대사산물이고 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받거나 이와 관련되는 다양한 중추신경계 장애 치료에서 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 리간드에 의해 완화되는 중추신경계 장애 치료에 유용한 약학 조성물과 치료 방법을 제공하는 것이다.

더 나아가, 본 발명의 목적은 인돌릴알킬아민 유도체의 대사작용을 결정하는 방법을 제공하는 것이다.

이들과 다른 목적들 그리고 본 발명의 특징들은 하기에 설명된 상세한 설명을 통해 더욱 명백하게 될 것이다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다.

상기 화학식에서

Q는 CO₂R₅ 또는 CH₂NR₆COR₇이고;

R₁은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₂는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 다리목에 N 원자를 가지고, 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 임의 치환된 8∼13원의 이환식 또는 삼환식 고리계이며;

R₃ 와 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OC0₂R₈, C0₂R₉, CONR₁₀R₁₁, CNR₁₂NR₁₃R₁₄, SO_mR₁₅, NR₁₆R₁₇, OR₁₈, COR₁₉ 이거나 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 이들 기는 각각 임의로 치환되고;

R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₇은 C₁-C₆알킬 또는

이고;

m은 0 이거나 1 또는 2의 정수이고;

R₈, R₉, R₁₅ 및 R₁₉는 각각 독립적으로 H이거나 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R₁₀, R₁₁ 및 R₁₈은 각각 독립적으로 H이거나 각각 임의 치환된 C₁-C₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 결합된 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 5∼7원 고리를 형성할 수 있으며; 그리고

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆ 및 R₁₇은 각각 독립적으로 H이거나 각각 임의 치환된 C₁-C₄ 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나; 또는 R₁₃과 R₁₄ 또는 R₁₆과 R₁₇은 이들이 결합된 원자와 함께 0, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 5∼7원 고리를 형성할 수 있다.

본 발명은 또한 인돌릴알킬아민 유도체의 대사산물을 결정하는 방법과 5-HT6 수용체에 의해 영향받거나 이와 관련이 되는 중추신경계 장애의 처치 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.

발명의 상세한 설명

뇌에서의 5-HT6의 흥미로운 분포와 결부하여, 정신의학에서 사용되는 광범위한 치료 화합물과 결합하는 5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체의 능력은, 상기 수용체에 영향을 주거나 이와 상호작용할 수 있는 신규 화합물에 대한 상당한 관심을 자극하였다. 상당한 노력으로 정신의학, 인지기능장애, 운동 기능 그리고 절제, 기억, 기분 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역할이 이해되었다. 이로 인해, 5-HT6 수용체에 결합 친화력을 가진 것으로 증명된 화합물이 중추신경계 장애를 치료할 수 있는 잠재적 치료제로서 진지하게 모색되고 있다. 그 예로 문헌 [C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.] 참조.

5-HT6 수용체에 대해 강력하면서도 선택적인 결합 친화력을 가진 인돌릴알킬아민 유도체와 그들의 조제물은 본 명세서에서 참고 인용된 특허 출원 공보 US2003-0171353A-1에 기술되어 있다. 지금까지, 상기 인돌릴알킬아민 유도체의 대 사산물은 확인, 분리, 정제 또는 합성된 바 없다.

놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 인돌릴알킬아민 5-HT6 유도체의 대사산물인 것으로 밝혀졌다. 상기 화학식 I의 화합물은 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받거나 또는 이와 연관된 중추신경계(CNS) 장애 치료에 효과적인 처치제로서 사용될 수 있어 유리하다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식에서

Q는 CO₂R₅ 또는 CH₂NR₆COR₇이고;

R₁은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₇은 C₁-C₆알킬 또는

이고;

m은 0 이거나 1 또는 2의 정수이고;

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆ 및 R₁₇은 각각 독립적으로 H이거나 각각 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나; 또는 R₁₃과 R₁₄ 또는 R₁₆과 R₁₇은 이들이 결합된 원자와 함께 0, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 ∼7원 고리를 형성할 수 있다.

명세서와 특허청구범위에 사용된 용어 할로겐은 Br, Cl, I 또는 F 를 의미한다. 용어 시클로헤테로알킬은 임의로 하나의 이중결합을 포함하고 N, O 또는 S로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5∼7원의 시클로알킬 고리계를 의미한다. 본원에 명시된 용어에 포함되는 시클로헤테로알킬 고리계의 대표적 예는 다음과 같은 고리이며, 하기 화학식에서 X는 NR, O 또는 S 이며; R은 H이거나 하기 기술된 바와 같은 임의 치환기이다.

유사하게, 명세서와 특허청구범위에 사용된 용어 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함한 5∼10원의 방향족 고리계를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 고리계에는 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이속사졸릴 등이 포함된다. 용어 아릴은 예를 들어 6-14개의 탄소 원자의 탄소환식 방향족 고리계, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 할로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1∼2n+1개의 할로겐 원자를 가진 C_nH_2n+1 기를 의미하고, 본원에서 사용된 용어 할로 알콕시는 동일하거나 상이할 수 있는 1∼2n+1개의 할로겐 원자를 가진 OC_nH_2n+1 기를 의미한다.

본원에서 의미한 바와 같은 용어에 포함되는, 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 다리목에 N 원자를 가진 8∼13원의 이환식 또는 삼환식 고리계의 대표적인 예는 다음과 같은 고리계이며 하기 화학식에서 W는 NR, 0 또는 S이고; R은 H이거나 하기에서 설명되는 바와 같은 임의 치환기이다:

명세서와 특허청구범위에서 용어 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₇시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 다리목에 N 원자를 가지는 8∼13원의 이환식 또는 삼환식 고리계가 임의로 치환된다고 할 때, 임의로 존재하 는 치환기는 약학 화합물의 개발 또는 화합물의 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 다른 이로운 특성에 영향을 주는 화합물의 변형에 전형적으로 이용되는 것들 한 개 또는 그 이상, 예를 들어 두개 또는 세개이며, 서로 같거나 다를 수 있다.

이런 치환기의 구체적 예로는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아나토, 시아나토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르바모일, 알킬아미노, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬 또는 시클로알킬 기, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C₁-C₆알킬 기가 있다. 일반적으로 같거나 다른 0-3개의 치환기가 존재할 수 있다. 전술한 치환기 중 임의의 치환기가 알콕시, 알카노일과 같은 알킬 치환기를 나타내거나 또는 이를 포함하는 경우, 이는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며, 12개까지, 바람직하게는 6개까지, 가장 바람직하게는 4개까지의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

약학적 허용 염은 화학식 I의 화합물과 약학적 허용 산에 의해 형성된 임의의 산 부가 염일 수 있으며, 이 때 약학적 허용 산은 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 구연산, 말레산, 말론산, 만델산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산 등을 말한다.

본 발명의 화합물은 아미드, 에스테르, 카르밤산염 또는 다른 전형적인 프로드러그 형태를 포함하는데, 이들은 일반적으로 본 발명의 화합물의 기능적 유도체 이면서 생체내에서 본 발명의 활성 부분으로 쉽게 전환되는 것들이다. 따라서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 구체적으로 개시되어 있지는 않지만 투여시 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물로 상기 개시된 다양한 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 화합물의 생물계로의 도입시 생산되는 활성 종으로서 정의되는 본 발명의 화합물의 대사산물도 포함된다.

화학식 I의 화합물이 하나 또는 그 이상의 키랄 중심 또는 비대칭 탄소를 포함하는 경우, 상기 화학식 I의 화합물은 하나 또는 그 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 그리고 기하학적 이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 더 많은 활성을 나타낼 수 있거나, 또는 다른 나머지 입체이성질체(들)에 비하여 농축되어 있거나 또는 나머지 입체이성질체와 분리되었을 때 이로운 효과를 나타낼 수 있다는 것을 알 것이다. 추가적으로 당업자에게는 상기 입체이성질체를 분리, 농축 또는 선택적으로 제조하는 방법이 공지되어 있다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 그리고 이의 약학적 허용 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 개별적 입체이성질체 또는 광학적 활성 형태로서 존재할 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 상기 화학식 I에서 R₁, R₃ 및 R₄가 H인 화합물이다. 또한 상기 화학식 I에서 R₂가 각각 임의 치환된 이미다졸릴 또는 이미다조티아졸릴 기인 화합물이 바람직하다. 화학식 I의 화합물에서 바람직한 화학식 I의 화 합물의 또 다른 군은 Q가 CO₂H, CH₂NHCOCH₃ 또는

인 화합물이다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R₁, R₃ 및 R₄가 H이고, R₂가 각각 임의 치환된 이미다졸릴 또는 이미다조티아졸릴 기인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물의 또 다른 군은 R₁, R₃ 및 R₄가 H이고; R₂가 각각 임의 치환된 이미다졸릴 또는 이미다조티아졸릴 기이고; 그리고 Q가 CH₂NHCOCH₃ 또는

인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 바람직한 화합물은, N-(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세타아미드; 1-0-{[(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]카르보닐}-베타-D-글루코피라뉴론산 (glucopyranuronic acid); {1-[(6-클로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}아세트산; N-[(1-{[4-클로로-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-5-일]술포닐}-1H-인돌-3-일)메틸]아세타아미드; 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적 허용 염이다.

본 발명의 화합물은 통상적인 합성 방법과 필요에 따라 표준 분리 및 단리 기술을 사용하여 편리하게 제조할 수 있다. 예를 들어 Q가 CO₂R₅인 화학식 I의 화합물(Ia)은 화학식 II의 인돌 유도체를 강염기, 예컨대 n-부틸리튬, KOt-Bu 또는 NaH, 및 아릴술포닐 할로겐화물, CIS0₂R₂와 순차 반응시켜 제조할 수있다. 하기 반응식 I에 반응이 제시되어 있다.

Q가 CH₂NR₆COR₇이고, R₇이 C₁-C₆알킬인 화학식 I의 화합물(Ib)은 N(C₂H₅)₃와 같은 염기의 존재하에 그리고 임의로 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 촉매량의 존재하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 하기 반응식 II에 반응이 제시되어 있다.

Q가 O-글루코피라뉴론산인 화학식 I 화합물(Ic)은, DMAP의 촉매량의 존재하에 화학식 III 화합물을 디-t-부틸디카르보네이트[(Boc)₂O] 및 CH₃CN과 반응시켜 원래의 장소에서 화학식 IV의 이소시아네이트를 형성하고, 상기 이소시아네이트를 화 학식 V의 하이드록시글루큐론산 에스테르와 반응시켜 화학식 VI의 카르바모일 에스테르를 형성한 후, 상기 에스테르를 LiOH와 같은 염기로 가수분해하여 목적하는 화학식 Ic의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 반응 순서는 하기 반응식 III에 제시되어 있으며, 하기에서 Ac는 COCH₃를 나타낸다.

화학식 II의 화합물은 시판사로부터 얻거나, 또는 공지의 합성 방법, 예컨대 문헌 [Baldi, B. G., et al, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1985), 22 (3) 279-285], 또는 [Samizu, K. and Ogasawara; K., Synlett (1994), (7), 499-500]에 개시된 합성 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.

화학식 III의 화합물과 이의 제조물은 US 2003-0171353A-1, US 6,187,805 및 US 6,403,808에 기술되어 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물은, 화학식 III의 화합물과 같은 인돌릴알킬아민 유도체를 포유류 테스트 피험체에 제공한 후, 상기 피험체 혈장으로부터 화학식 I 화합물을 분리하여 얻을 수도 있다.

유리하게는, 본 발명의 화학식 I 화합물은 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받거나 이와 관련되는 중추신경계 장애, 예컨대 불안장애, 기분장애, 정신질환, 인지장애 또는 신경퇴행성질환 등, 예를 들면 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 급성불안장애, 범불안장애, 간질, 우울증, 강박장애, 편두통, 수면장애, 신경퇴행성질환 (예, 두부 외상 또는 뇌졸중), 섭식장애 (예, 거식증 또는 폭식증), 정신분열증, 기억 상실, 약물 또는 니코틴 남용의 금단증상과 관련된 장애 등, 또는 과민성 장 증후군과 같은 일부 위장관 장애의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 상기 개시된 화학식 I 화합물의 치료적 유효량을 5-HT6 수용체에 의해 영향받거나 이와 관련된 중추신경계(CNS) 장애의 치료가 필요한 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 환자의 5-HT6 수용체에 의해 영향받거나 이와 관련된 중추신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 의해 제공되거나, 또는 필요한 환자에게 효과적인 치료제의 투여라고 알려진 임의의 일반 방식으로 제공될 수 있 다.

특정 CNS 장애의 치료에 제공된 치료적 유효량은 치료되어야 할 특정 병태(들), 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴, 장애의 정도, 주치의의 판단 등에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로 일일 경구 투여 유효량은 약 0.01 내지 1,000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 mg/kg이고, 비경구 투여 유효량은 약 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg/kg이다.

실제 사용시 본 발명의 화합물은, 화합물 또는 이의 전구체를 단독으로 또는 1종 이상의 통상적인 약학적 허용 담체 또는 부형제와 함께 고형 또는 액상 형태로 투여하여 제공한다. 따라서 본 발명은 상기 기술된 화학식 I의 화합물의 유효량과 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물에서 사용하기 적당한 고형 담체는 착향료, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활제, 압착보조제, 바인더, 정제 붕해제 또는 캡슐화재로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함한다. 분말에서 담체는 미분형의 화학식 I의 화합물과 혼합된 미분형의 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I 화합물을 적당한 비율로 필요한 압착성을 갖는 담체와 혼합한 후 원하는 형태와 크기로 압축한다. 상기 분말과 정제는 화학식 I 화합물을 최대 99 중량% 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용하기 적당한 고형 담체는 인산칼슘, 스테아린산마그네슘, 활석, 당류, 유당, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온교환수지를 포함한 다.

용액, 현탁액, 유화액, 시럽 및 엘릭시르를 제조하기에 적당한 임의의 약학적으로 허용되는 액상 담체는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 화학식 I 화합물을 물, 유기 용제, 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이의 혼합물과 같은 약학적으로 허용되는 액상 담체에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 상기 액상 조성물은 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미료, 착향료, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 삼투 조절제 등과 같은 다른 적당한 약학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적당한 액상 담체의 예로는 물 (특히, 상기한 바와 같은 첨가제, 예컨대 셀룰로스 유도체를 포함, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스나트륨 용액), 알콜 (예,1가 알콜, 다가 알콜, 예를 들어 글리콜) 또는 이의 유도체, 또는 오일 (예를 들어 분류된 코코넛 오일, 땅콩유)이 있다. 비경구 투여를 위한 담체는 또한 에틸 올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다.

무균 용액 또는 현탁액인 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 적당하다. 무균 용액은 또한 정맥주사로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적당한 본 발명의 조성물은 액상 또는 고형 조성물 형태일 수 있다.

유용하게도, 화학식 I의 화합물은 인돌릴알킬아민 유도체의 대사작용 또는 흡수의 결정 또는 확인에 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 존재에 대해 테스트 샘플을 평가하는 것을 포함하는, (1-아릴술포닐-1H-인돌-3-일) 에틸아민 유도체의 대사작용의 결정 방법을 제공한다.

더 확실한 이해를 위하여 그리고 더 명확하게 본 발명을 설명하기 위하여 이의 구체적 실시예를 하기에 개시한다. 다음의 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 방식으로도 본 발명의 범위 및 기본 원리를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.

다르게 진술되지 않는 한, 모든 부는 중량부이다. 용어 NMR과 HPLC는 제각각 핵자기공명과 고성능 액체 크로마토그래피를 가리킨다. 용어 THF는 테트라하이드로퓨란을 가리킨다.

실시예 1

N-(2-{1-[(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}-에틸)아세트아미드의 제조

디클로로메탄 중의 2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}-에틸아민 하이드로클로라이드 (417mg, 1.00 mmol)와 트리에틸아민 (0.40 mL, 3.0 mmol)의 교반된 혼합물을 실온의 질소하에서 촉매 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (∼5 mg)로 처리한다. 불균일 혼합물을 무수 초산 (0.30 mL, 3.2 mmol)으로 처리하며, 반응물을 균일하게 한다. 16시간 후 반응물을 0.3시간 동안 포화 수성 NaHC0₃ (8 mL)로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 혼합하고, MgS0₄로 건조한 후, 진공 상태에서 발포체로 농축한다. 발포체는 20: 80 비율의 에틸 아세테이트: 헥산으로 처리하여 진공 상태에서 고형으로 농축한다. 이것을 에테르로 분쇄하고 여과한다. 여과 고형물을 건조하여 백색 고체로서 표제 생성물 389 mg (92% 수율), mp 150-152℃를 얻었으며, 이는 CHN 원소 분석과 ¹H NMR에 의해 특성 규명한 것이다.

실시예 2

{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}아세트산의 제조

THF 중의 3-인돌릴아세트산 (175 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액을 질소 하에서 -78℃로 냉각하고 10분에 걸쳐 헥산 중 2.5 M의 n-부틸리튬 (0.84 mL, 2.10 mmol)으로 일부씩 처리한다. -78℃에서 1시간 후 반응 혼합물을 THF 중 (6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐 클로라이드 (257 mg, 1.00 mmol)로 처리하고, 상온으로 가온하고, 24시간 동안 교반한 후에 진공상태에서 농축시킨다. 결 과 잔류물을 1 M 수성 HCl (∼2 mL)과 물 (3 mL)로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 혼합하고 (MgS0₄)로 건조하고 진공상태에서 농축시킨다. 초산에틸로 용리시켜 이 잔류물을 크로마토그래피하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 32 mg, mp 220-222℃ (어두운 정도 > 200℃)을 얻었으며, 이는 질량 스펙트럼과 NMR 분석으로 확인된 것이다.

실시예 3

3,4,5-트리아세톡시-6-(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에티카르바모일옥시)테트라하이드로피란-2-카르복시산 메틸 에스테르의 제조

CH₃CN 중 (Boc)₂0 (1.8 g, 8.3 mmol, 1.2 당량)의 용액을 0℃(얼음-물 배쓰)로 냉각시키고, CH₃CN 중 DMAP (203 mg, 1.66 mmol, 0.2 당량)을 적하 처리하고, 5분 동안 교반하고, CH₃CN 중 2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸아민 (2.6 g, 6.9 mmol)을 적하 처리하고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 (이소시아네이트는 원래의 장소에서 발생한다), 회전농축기를 사용하여 농축하여 CH₃CN을 제거하고, 톨루엔으로 추적한다. 결과 잔류물은 톨루엔 중에 용해시키고 톨루엔 중 하이드록시글루큐론산 에스테르 (2.6 g, 7.7 mmol, 1.1 당량) 용액 및 트리에틸아민 (1.2 mL)을 순차로 적하 처리한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 후에 16시간 동안 교반하고, 농축 건조시킨다. 이 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제로서 헵탄 중 20-50%의 THF)로 정제하여 표제 생성물의 순수한 베타-아노머 2 g (39 % 수율)과 알파- 및 베타-아노머의 혼합물(1: 1.6), 2.5 g (49 % 수율)을 얻는다. 아노머는 NMR 분석에 의해 확인한다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : 베타-아노머 4: 8.01 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.26 (2H, m), 7.17 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.74 (d, 1H,J = 8.1 Hz), 5.36-5.09 (m, 3H), 4.99 (1H, m), 4.19 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.41 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.04, 2.03, 2,02 (3s, 9H). MS[M+H]⁺ = 741. 알파-아노머 (200 mg, 2% 베타-아노머 함유) ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : 8.03 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.26 (2H, m), 7.14 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.26-5.10 (3H, m), 4.38 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.46 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (3s, 9H).

실시예 4

1-O-{[(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]카르보닐}-베타-D-글루코피라뉴론산의 제조

THF 중 3,4,5-트리아세톡시-6-(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에티카르바모일옥시)테트라하이드로피란-2-카르복시 산 메틸 에스테르 (1.0 g, 1.35 mmol)의 용액을 CH₃0H (38.8 mL)와 H₂0 (10 mL)로 처리하고, 0℃에서 (얼음-물 배쓰)로 냉각시키며, H₂0(5.5 mL) 중 LiOH·H₂O (340 mg, 8.1 mmol, 6 당량) [0.1 N LiOH/MeOH/THF/H₂0] 용액으로 처리한 후, N₂ 대기하에서 0℃ 2시간 동안 교반한다. 역상 TLC(Si0₂-C18 MeCN/H₂0, 3/7)를 통해 탈보호 진행사항을 모니터링한다. 반응 혼합물을 150 mL의 H₂0로 희석하고 amberlite-120 (플러스) 양이온 교환 물질 (H⁺ 형태) 10g을 첨가하여 중화시킨 후 여과한다. 본 여과물을 감압하에 수성 현탁액으로 농축한다. 이 현탁액을 동결 건조시켜, 700 mg (86% 수율)의 표제 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리제로서 CHCl₃/CH₃0H/H₂0 (7:3:0.5)]로 추가 정제하여, 질량 스펙트럼과 NMR 분석에 의해 확 인되는 310 mg의 98% 순수한 표제 생성물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): 8.31 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 2H), 5.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.37-3.13 (m, 5H), 2.82 (t, 2H, J = 7.0 Hz); ¹³C (75 MHz, DMSO-d₆) : 170.6, 155.4, 155.3, 152.3, 139.2, 134.9, 131.6, 125.7, 124.5, 124.4, 121.1, 121.1, 120.7, 118.8, 116.6, 113.8, 95.5, 76.6, 76.5, 72.8, 72.0, 25.2; LC/MS (ESI) 체류 시간 = 35.12, [M+H]⁺ = 600.7.

전술한 바와 같은 방법으로 알파-아노머 (57 mg)를 얻었고, 이는 HPLC와 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된다. LC/MS (ESI) 체류 시간 = 27.11 분, [M+H]⁺=600.8.

실시예 5

테스트 화합물의 5-HT6 결합 친화력의 비교 평가

세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 테스트 화합물의 친화력은 다음과 같은 방법으로 평가한다. 인간에서 복제된 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 헬라(Hela) 세포를 모은 후 배양 배지를 제거하기 위해 10분간 저속 (1,000 x g)으로 원심분리한다. 모아진 세포를 새로운 생리인산염으로 완충된 식염수의 ½ 부피에 현탁시킨 후 같은 속도로 다시 원심분리한다. 본 작업을 반복한다. 이후 수집된 세포를 10배 부피의 50 mM Tris.HCl (pH 7.4)과 0.5 mM EDTA에서 균질화한다. 균질물을 30분간 40,000 x g 속도로 원심분리하고 침전물을 수집한다. 얻어진 펠렛을 10배 부피의 Tris.HCl 완충제에서 다시 현탁시키고 같은 속도로 다시 원심분리한다. 최종 고형물을 적은 부피의 Tris.HCl 완충제에 현탁시키고 조직 단백질 함량을 10-25 ㎕ 부피의 분액에서 측정한다. 문헌 [Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265(1951)]에 기술된 방법에 따라 단백질 측정의 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하였다. 현탁된 세포막의 부피를, 조직 단백질 농도가 현탁액의 1.0 mg/ml가 되도록 조절한다. (10배 농축된) 막 현탁액 조제물을 1.0 ml 부피의 분액으로 하고, 후속 결합 실험에 사용될 때까지 -70℃에서 보관한다.

결합 실험은 총 부피 200 ㎕로 96웰 마이크로 역가판 형태에서 수행한다. 각 웰에 다음과 같은 혼합물을 첨가한다: 50 mM Tris.HCl 완충액 (pH 7.4; 10.0 mM MgCl₂와 0.5 mM EDTA 포함)중에서 제조한 항온처리 완충액 80.0 ㎕ 및 [³H] LSD 3.0 nM (S. A., 86.0 Ci/mmol, Amersham Life Science사에서 구입가능) 20㎕. 인간 세로토닌 5-HT6 수용체에서 [³H]LSD의 해리상수 K_D는 2.9 nM이며, 이는 [³H]LSD 농도 증가에 따른 포화 결합에 의해 측정된다. 반응은 100.0 ㎕의 조직 현탁액의 마지막 첨가에 의해 시작된다. 비특이적 결합은 10.0 μM 메티오더핀의 존재하에 측정된다. 테스트 화합물은 20.0 ㎕ 부피로 첨가된다.

반응은 실온에서 120분간 암실에서 진행되야하고, 그 시간 동안 결합된 리간드-수용체 복합체는 Packard Filtermate(등록상표) 196 수확기를 구비한 96 웰 유 니필터 위에서 여과한다. 필터 디스크가 잡아낸 결합된 복합체는 공기 중에서 건조하고, 각 얕은 웰에 40.0 ㎕의 Microscint(등록상표)-20 scintillant를 첨가한 후 6개의 광전자 배증관 검출기가 구비된 PackardTopCount(등록상표)로 방사능을 측정한다. 유니필터 판은 가열 밀봉하고, 31.0%의 삼중수소 효율을 가진 PackardTopCount(등록상표)로 계수한다.

5-HT6 수용체에의 특이적 결합은 총 방사능 범위에서 표지되지 않은 10.0 μM의 메티오더핀의 존재하의 값을 감한 것으로 정의된다. 테스트 화합물의 다양한 농도의 존재에서의 결합은 테스트 화합물의 부재 하에 특이적 결합의 백분율로 표시한다. 결과는 로그 퍼센트 범위 대 테스트 화합물의 로그 농도로서 플롯한다. 컴퓨터 보조 프로그램 Prism(등록상표)을 통한 자료점의 비선형 회귀분석 결과 95% 신뢰구간에서 테스트 화합물의 IC₅₀ 및 K_I 값을 얻었다. 자료점의 선형 회귀선을 플롯하고, IC₅₀ 값을 결정하고 K_I 값을 다음과 같은 방정식을 기본으로 결정한다: K_I = IC₅₀/ (1 + L/K_D) 여기서 L은 사용된 방사능 리간드의 농도(nM)를 말하며 K_D는 수용체에 대한 리간드의 해리상수(nM)이다.

본 분석을 사용하여 다음의 Ki값을 결정하고, 이 값을 5-HT6 수용체와의 결합이 증명된 것으로 알려진 대표적인 화합물에 의해 얻어진 값과 비교한다. 자료는 다음의 표 I에서 보여진다.

테스트 화합물 (실시예 번호)	5-HT6 결합 Ki (nM)

1	26
2	248
4

비교예	5-HT6 결합 Ki (nM)
클로자핀	6.0
록사핀	41.4
브로모크립틴	23.0
메티오더핀	8.3
미안세린	44.2
올란제핀	19.5

상기 제시된 결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 유의적인 친화력이 입증된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적 허용염:

화학식 I

상기 화학식에서,

Q는 CO₂R₅ 또는 CH₂NR₆COR₇이고;

R₁은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₂는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나 또는 다리목에 N 원자를 가지고, 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 추가적의 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 포함하는 임의 치환된 8∼13원의 이환식 또는 삼환식 고리계이며;

R₃ 와 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OC0₂R₈, C0₂R₉, CONR₁₀R₁₁, CNR₁₂NR₁₃R₁₄, SO_mR₁₅, NR₁₆R₁₇, OR₁₈, COR₁₉ 이거나 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 이들 기는 각각 임의로 치환되고;

R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R₇은 C₁-C₆알킬 또는
이고;

m은 0 이거나 1 또는 2의 정수이고;

R₈, R₉, R₁₅ 및 R₁₉는 각각 독립적으로 H이거나 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R₁₀, R₁₁ 및 R₁₈은 각각 독립적으로 H이거나 각각 임의 치환된 C₁-C₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 결합된 원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 5∼7원 고리를 형성할 수 있으며; 그리고

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆ 및 R₁₇은 각각 독립적으로 H이거나 각각 임의 치환된 C₁-C₄알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나; 또는 R₁₃과 R₁₄ 또는 R₁₆과 R₁₇은 이들이 결합된 원자와 함께 0, N 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 5∼7원 고리를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, R₁, R₃ 및 R₄가 H인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₂가 각각 임의 치환된 이미다졸릴 또는 이미다조티아졸릴 기인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Q가 CO₂H, CH₂NHCOCH₃ 또는
인 화합물.
제1항에 있어서, N-(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드; 1-O-{[(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]카르보닐)-베타-D-글루코피라뉴론산 (glucopyranuronic acid); {1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일)아세트산; N-[(1-{[4-클로로-2-(메틸티오)-1H 이미다졸-5-일]술포닐}-1H-인돌-3-일)메틸]아세트아미드; 이의 입체이성질체; 및 이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
제5항에 있어서, N-(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아세트아미드인 화합물.
제5항에 있어서, 1-0-{[(2-{1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일) 술포닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]카르보닐}-베타-D-글루코피라뉴론산인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I 화합물의 치료적 유효량을 5-HT6 수용체에 의해 영향받거나 이와 관련된 중추신경계 장애의 치료가 필요한 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 환자의 5-HT6 수용체에 의해 영향받거나 이와 관련된 중추신경계 장애를 치료하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 장애가 신경퇴행성장애; 불안장애; 및 인지장애로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 상기 불안장애 또는 인지장애가 주의력결핍장애; 강박장애; 및 범불안장애로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물의 존재에 대해 테스트 샘플을 평가하는 것을 포함하는, (1-아릴술포닐-1H-인돌-3-일)에틸아민 유도체의 대사작용의 결정 방법.
신경퇴행성장애, 불안장애 또는 인지장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.