KR20070035803A - 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법 - Google Patents

시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S1) 시부트라민 유리염기 및 산이 용해된 용액을 준비하는 단계; 및 (S2) 상기 용액을 건조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 매우 간단하고 경제적이며, 본 발명의 제조방법으로 제조된 시부트라민 유리염기 함유 조성물은 시부트라민 유리염기 및 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 뛰어난 용출률을 나타낸다.
시부트라민 유리염기, 산, 용출률

Description

시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법{Manufacturing method for a composition containing sibutramine free base}
본 발명은 시부트라민 유리염기(sibutramine free base)를 함유하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
시부트라민은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민( N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamine)의 일반명칭으로 우울증, 파킨슨병 및 비만증의 예방 또는 치료에 이용되는 것으로 알려져 있다(영국특허 제2,098,602호, 대한민국 특허공고 제90-00274호, 국제특허공개 제WO 88/06444호 및 대한민국 특허공고 제99-164435호 참조). 또한, 시부트라민은 인슐린 내성을 감소시키거나 당내성을 증진시키는데 이용될 수 있고, 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능 장애, 만성 피로 증후군 및 담석증과 같은 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있는 것으로 알려져 있다(미국특허 제6,174,925호, 제5,459,164호, 제6,187,820호, 제6,162,831호, 제6,232,347호, 제6,355,685호, 제6,365,631호, 제6,376,554호, 제6,376,551호 및 제6,376,552호 참조).
이러한 시부트라민의 유리염기는 매질의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 떨어져 정제수 및 pH 6.8 완충액에서는 거의 녹지 않아 흡수(생체이용률)에 문제가 있고, 경우에 따라 시부트라민 유리염기는 오일상(oil phase)으로 얻어지기 때문에 취급이 용이하지 않다는 문제점이 있다.
이러한 문제점을 극복하기 위하여 영국특허 제2,098,602호 및 대한민국 특허공고 제90-00274호에는 시부트라민의 약학적으로 허용가능한 산부가염인 시부트라민 염산염 무수물의 제조방법을 개시하고 있으나, 이러한 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 매우 커서 활성 성분의 함량을 일정하게 유지시키기 어려우며, 흡수된 수분이 활성 성분의 가수분해 및 화학적 분해를 유발시켜 결국 제품의 품질에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 약학 조성물의 활성 성분으로 이용되기가 어려웠다(대한민국 공개특허공보 제2004-0031574호 참조).
이러한 문제점을 해결하기 위하여 비흡습성인 시부트라민 염산염 일수화물이 개발되었으며(영국특허 제2,184,122호 및 대한민국 특허공고 제94-08913호), 시부트라민 염산염 일수화물은 비만증 치료제로서 알려진 메리디아(Meridia)™, 리덕틸(Reductil)™ 등의 의약품에 활성 성분으로 이용되고 있다.
한편 대한민국 공개특허공보 제2004-0031574호는 약학 조성물에 사용되는 활성 성분은 생체내 용출 속도(결과적으로 생체이용률)를 확보하기 위하여 물 또는 넓은 pH 범위의 수용액에 대한 용해도가 커야함을 기재하고 있으며 이러한 측면에서 시부트라민 염산염 일수화물은 용해도가 상대적으로 부족하여 약학조성물의 활성 성분으로 이용되기에 부적합하다고 판단하였고, 이를 극복하기 위하여 용해도가 뛰어난 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물을 개발하였다.
그러나 앞서 설명된 시부트라민 염을 형성하는 방법들은 시부트라민 유리염기에 추가 반응을 거쳐 제조되는 것으로 통상적으로 제조단가를 상승시키는 문제점을 가지며, 이때 상기 염은 최종 제제의 분석평가를 위해 단리될 필요가 있다. 또한 잠재적인 부작용을 최소화시키기 위해서 염을 형성하기 위한 산(예를 들어, 메탄술폰산)을 포함한 비유효 성분들의 양을 최소화하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 시부트라민 유리염기를 사용하여 간단하고 경제적일 뿐만 아니라, 용출률이 높은 시부트라민 유리염기 함유 조성물을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 (S1) 시부트라민 유리염기 및 산이 용해된 용액을 준비하는 단계; 및 (S2) 상기 용액을 건조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 (S2)단계 전에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 (S2)단계의 건조가 감압건조 또는 분무건조인 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공하며, 보 다 바람직하게, 본 발명은 상기 분무건조가 약학적으로 허용가능한 첨가제를 유동시킨 후 (S1)단계의 용액을 유동된(fluidized) 첨가제 위로 분무 및 건조하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜 공중합체, 락토스, 미결정셀룰로오스, 실리콘디옥시드, 만니톨 및 전젤라틴화 전분으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 산이 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 산이 시부트라민 유리염기 1 몰(mole) 대비 0.1 몰 이상 함유되거나 시부트라민 유리염기 1 중량부 대비 0.06 중량부 이상 함유되는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 제조방법으로 제조된 시부트라민 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 (S1) 시부트라민 유리염기 및 산이 용해된 용액을 준비하는 단계; 및 (S2) 상기 용액을 건조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공하며, 본 발명의 제조방법은 시부트라민 유리염기 및 산이 균일하게 분산 함유된 시부트라민 유리염기 함유 조성물을 제공한다. 시부트라민 유리염기는 매질의 pH가 상승할수록 용해도가 급격히 떨어지는데 본 발명의 조성물 내에서는 산이 시부트라민 유리염기 주변에 균일하게 분포되어 미세환경을 산성으로 유지시킴으로써 pH가 높은 용액에서도 뛰어난 용출률을 유지할 수 있고, 따라서 개인간 또는 개인내 위장관 pH 차이에서 기인하는 흡수편차를 상당히 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 또한 본 발명의 제조방법은 용출률 상승효과가 매우 뛰어나서 시부트라민 유리염기 함량대비 산을 소량 사용하더라도 높은 용출률을 유지할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어 상기 (S1)단계의 용액을 제조하기 위한 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 등이 1종 이상 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 있어 상기 (S2)단계의 건조는 감압건조 또는 분무건조인 것이 바람직하다. 감압건조 또는 분무건조할 경우 시부트라민과 산이 용해된 용액을 보다 빠르게 건조할 수 있으며, 빠르게 건조해야만 시부트라민 및 산이 분리되어 각각의 결정으로 석출되는 것을 방지할 수 있다. 즉, 빠르게 건조해야만 시부트라민과 산이 미세하고 균일하게 섞여 있는 혼합물을 얻을 수 있을 것으로 생각된다.
감압건조는 통상적인 회전진공농축기(vacuum ratary evaporator)를 이용하여 수행될 수 있으며, 분무건조는 분무건조기(spray dryer) 또는 유동층조립기(fluidized bed granulator)를 이용하여 수행될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
후속공정의 편의성, 대량생산 용이성 등을 고려하면 감압건조 방법보다 분무건조 방법이 바람직하며, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 유동층조립기 내에 유동시킨 후 상기 시부트라민과 산이 용해된 용액을 분무건조하여 상기 (S2)단계의 건조 및 과립형성을 동시에 진행하는 것이 더욱 바람직하다.
유동층조립기 내에서 유동되어 과립형성을 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜 공중합체, 락토스, 미결정셀룰로오스, 실리콘디옥시드, 만니톨, 전젤라틴화 전분 등이 1종 이상 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 시부트라민과 산의 균질 혼합 환경을 생체 내에서 계속하여 유지하는 것이 중요하다는 점을 고려하면 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜 공중합체 등을 1종 이상 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 사용될 수 있는 산으로는 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산, 옥살산, 아스파르트산, 글루타민산, 팔미트산, 프 로피온산, 아스코르빈산, 키토산, 마뇨산(히푸르산, hippuric acid), 알긴산, 콜린산, 뷰티릭산, 안식향산(benzoic acid), 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 글루콘산(gluconic acid), 글리콜산(glycolic acid), 만델산(mandelic acid), 신나믹산 등의 유기산 및 염산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산이 1종 이상 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
다만 산의 냄새(예를 들어, 염산), 용해도(예를 들어, 마뇨산), 점성(예를 들어, 키토산 및 알긴산) 등을 고려한 제조의 난이성 측면; 안전성(예를 들어, 프로피온산, 황산 및 살리실산) 등을 고려한 안전성 측면; 및 시부트라민 유리염기를 함유한 조성물의 용출률 상승효과 측면을 고려하면 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산, 옥살산, 인산 등을 1종 이상 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 비록 산의 함량에 따라 용출률이 증가하지만, 시부트라민 유리염기 함유량 대비 상당히 적은 양의 산이 함유되더라도 높은 용출률 상승효과를 유지할 수 있다는 놀라운 결과를 제공하며, 활성 성분 이외의 첨가제는 안전성 측면에서 그 함량을 최소화하는 것이 바람직하다는 점에서 상당한 장점을 제공할 수 있다. 한편 시부트라민 염산염 일수화물 함유하는 시판 제제가 나타내는 용출률 이상은 되어야 한다는 점과 사용되는 산 함량의 안전성 측면에서 본 발명의 고체분산체에 함유된 산의 함량은 시부트라민 유리염기 1 몰(mole) 대비 0.1 내지 20 몰 또는 시부트라민 유리염기 1 중량부 대비 0.06 내지 20 중량부 함유되는 것이 바람직 하며, 시부트라민 유리염기 1 몰(mole) 대비 0.3 내지 3 몰 또는 시부트라민 유리염기 1 중량부 대비 0.2 내지 3 중량부 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 의한 시부트라민 유리염기 함유 조성물은 전술한 성분들 이외에도 경구투여용 제형(예를 들어, 정제, 과립제, 캅셀제, 펠렛(pellet))으로 제조하기 위한 통상적인 붕해제, 부형제, 착향제, 착색제, 활택제, 충진제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
이하, 실시예 등을 이용하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 하기 실시예들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 예시적으로 제시되는 것이다.
< 실시예 1~11 및 비교예 1~3의 제조>
여러 가지 산을 이용하여 하기 표 1에 기재된 조성과 함량으로 시부트라민 유리염기를 함유하는 조성물을 제조하였다.
실시예 1의 경우 다음과 같이 제조되었다. 먼저 에탄올 20㎖에 시부트라민 유리염기와 구연산을 용해시킨 후, 이 용액을 회전진공건조기(vacuum rotary evaporator)를 사용하여 40℃에서 그 부피가 약 50% 감소할 때까지 건조하였다. 그 후 상기 건조액에 유당과 실리콘 디옥사이드를 첨가하고 혼합하였다. 그 후 상기 혼합물을 40℃에서 교반하며 건조하였다. 건조 후 유발에서 가볍게 갈고, 30 mesh 체(sieve)를 이용 체과하였다. 실시예 2~11도 산의 종류를 표 1에 기재된 것으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
비교예 1~3의 경우 하기 표 1의 성분들을 표시된 양만큼 단순 혼합한 후 30 mesh 체(sieve)를 이용 체과하여 제조하였다.
산의 종류 함량 (단위: gram)
산 시부트라민 유리염기 유당 실리콘 디옥사이드 (Aerosil 200™)
실시예 1 구연산 0.76 1 22 1.5
실시예 2 푸마르산 0.45 1 22 1.5
실시예 3 주석산 0.59 1 22 1.5
실시예 4 말레산 0.45 1 22 1.5
실시예 5 사과산 0.53 1 22 1.5
실시예 6 옥살산 0.50 1 22 1.5
실시예 7 호박산 0.47 1 22 1.5
실시예 8 젖산 0.33 1 22 1.5
실시예 9 팔미트산 1.01 1 22 1.5
실시예 10 아스파르트산 0.52 1 22 1.5
실시예 11 글루타민산 0.58 1 22 1.5
비교예 1 구연산 0.76 1 22 1.5
비교예 2 푸마르산 0.45 1 22 1.5
비교예 3 주석산 0.59 1 22 1.5
< 실시예 1~11 등의 용출평가>
앞서 실시예 1~11, 비교예 1~3, 시부트라민 유리염기 원료 자체 및 시부트라민 염산염 일수화물 10㎎을 함유한 시판 제제인 리덕틸™(Reductil, 한국애보트사)을 가지고 용출실험을 수행하였다. 동일한 조건으로 용출 실험을 수행하기 위하여 하기 HPLC 분석조건으로 실시예 및 비교예의 시부트라민 함량을 평가하고 한 캅셀당 시부트라민 유리염기의 함량이 8.37㎎이 되도록 실시예 1~11의 조성물, 비교예 1~3의 단순 혼합물 및 시부트라민 유리염기 원료 자체를 충전하였으며, 이 캅셀을 이용하여 용출실험을 수행하였다.
용출매질로는 pH 1.2 완충액[염화나트륨 2.0g에 염산 7.0㎖을 넣고, 정제수를 넣어 1 L로 함], pH 4.5 완충액[정제수 1 L에 초산나트륨삼수화물 2.99g과 빙초산 1.66㎖를 용해시킨 후 pH를 4.5±0.05로 조절함], pH 6.8 완충액[0.2mol/L 인산이수소칼륨시액 250㎖에 0.2mol/L 수산화나트륨시액 118㎖ 및 물을 넣어 1000㎖로 함] 및 정제수 500㎖를 각각 사용하고 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 50rpm으로 하여 45분 동안 용출실험을 하였다. 용출실험시 싱커(sinker)를 사용하였다.
HPLC 분석을 위한 이동상으로는 아세토니트릴, 물 및 테트라하이드로퓨란을 350:640:10의 비율로 혼합한 후 여기에 크로마토그램의 피크 머무름시간(retention time)을 조절하기 위해 이온쌍 시약인 PIC B5(Low UV)™를 가하고 인산을 이용하여 최종 pH가 3.0이 되도록 하였으며, 측정 파장은 229㎚이며, 측정 유속은 1.5㎖/분이고, 시료 주입량은 20㎕이었다.
용출실험 결과를 표 2에 나타내었으며, 각 시험 시료에 포함된 시부트라민 전체 함량대비 45분 경과시에 용출매질로 용출되어 나온 시부트라민의 함량을 %로 나타내었다.
산의 종류 pH 1.2 pH 4.5 pH 6.8 정제수
시부트라민 유리염기 - 99 88 0 0
비교예 1 구연산 96 94 17 53
비교예 2 푸마르산 101 85 - 57
비교예 3 주석산 96 95 - 38
리덕틸™ - 101 99 46 82
실시예 1 구연산 103 102 51 101
실시예 2 푸마르산 93 102 56 95
실시예 3 주석산 99 100 49 98
실시예 4 말레산 99 86 41 80
실시예 5 사과산 95 100 47 80
실시예 6 옥살산 97 98 68 94
실시예 7 호박산 100 98 52 70
실시예 8 젖산 100 97 47 67
실시예 9 팔미트산 97 91 45 17
실시예 10 아스파르트산 100 91 23 41
실시예 11 글루타민산 94 85 27 47
표 2의 결과와 같이, pH 4.5 완충액에서는 실시예들 뿐만 아니라 시부트라민 유리염기 원료 자체와 비교예들도 상당히 높은 용출률을 나타냄을 알 수 있다. 그러나, pH 6.8 완충액 및 정제수를 이용한 용출실험에서 시부트라민 유리염기는 거의 용출되지 않았다. 시부트라민 유리염기, 산 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 단순 혼합한 비교예 1은 pH 6.8 완충액에서 17%의 낮은 용출률을 나타낸 반면 비교예 1과 동일한 조성 및 함량으로 이루어진 실시예 1은 약 50% 이상의 높은 용출률을 나타내었을 뿐만 아니라, 시부트라민 염산염 일수화물을 함유한 시판 제제인 리덕틸™에 비해서도 뛰어난 용출률을 나타내었다. 또한 다른 종류의 산을 사용한 실시예 2~11의 경우에도 매우 높은 용출률을 나타내었으며, 특히 실시예 2 및 3과 동일한 조성과 함량을 가진 비교예 2 및 3이 정제수를 이용한 용출실험에서 각각 57% 및 38%의 낮은 용출률을 보인 반면에 실시예 2 및 3은 각각 95% 및 98%의 높은 용출율을 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 제조방법이 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 용출률을 높이는데 매우 효과적이라는 사실을 증명한다.
다만 팔미트산을 이용한 실시예 9의 경우 정제수를 용출매질로 이용한 경우에 시판 제제인 리덕틸™보다 매우 낮은 용출률을 나타내었으며, 또한 글루타민산을 이용한 실시예 11 및 아스파르트산을 이용한 실시예 10은 pH 6.8 완충액 및 정제수를 용출매질로 이용한 경우에 있어 시판 제제인 리덕틸™보다 용출률이 낮아 용출률 개선 효과가 상대적으로 미약하였다. 이러한 결과들로부터 용출률 개선효과가 상대적으로 뛰어난 산이 존재함을 알 수 있다.
< 실시예 12의 제조>
소량 생산시 적절한 용출률을 보인 본 발명의 시부트라민 유리염기 함유 조성물이 대량 생산시에도 적절한 용출률을 나타낼 수 있는지 확인하기 위하여 실시예 12를 제조하였다. 먼저 에탄올 620㎖에 시부트라민 유리염기 30.5g과 구연산 23.2g을 용해시켰다. 그 후 유동층 조립기(GX-20, Freund사, 일본)에 유당 609.3g과 실리콘 디옥사이드(aerosil®200, Degussa, 독일) 20.1g을 유동시킨 후 위에서 제조한 용액을 아래의 조건으로 분무건조하여 실시예 12를 제조하였다.
<가동 조건>
inlet 온도 및 풍량: 65℃, 0.5 L/분
slit 온도 및 풍량: 65℃, 0.4 L/분
rotor 회전 속도: 250rpm
< 실시예 12의 용출평가>
실시예 1의 용출실험과 동일한 방법으로 실시예 12에서 제조한 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 용출실험을 실시하였다. 그 결과를 표 3에 종합하여 나타내었다.
(단위: %) pH 4.5 완충액 pH 6.8 완충액
실시예 12 99 55
상기 표 3의 결과와 같이, 대량 생산성을 확보하기 위하여 분무건조 방법으로 제조한 본 발명의 시부트라민 유리염기 함유 조성물도 감압건조 방법으로 제조한 실시예 1의 조성물과 같이 높은 용출률을 나타냄을 알 수 있다.
< 실시예 13~16의 제조>
본 발명의 시부트라민 유리염기 함유 조성물에 필요한 산의 함량을 확인하기 위하여 시부트라민 유리염기의 몰(mole) 및 중량 비율 대비로 산을 첨가하여 시부트라민 유리염기 함유 조성물을 제조하였다. 하기 표 4의 조성과 함량으로 실시예 1과 동일한 방법으로 시부트라민 유리염기 함유 조성물을 제조하였다.
(단위: gram) 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
시부트라민 유리염기 (mole×103) 1 (3.57) 1 (3.57) 1 (3.57) 1 (3.57)
구연산(citric acid) (mole×103, 몰비) 0.760 (3.96, 1.1) 0.340 (1.79, 0.5) 0.204 (1.06, 0.3) 0.068 (0.36, 0.1)
유당 21.7 21.7 21.7 21.7
실리콘 디옥사이드 1.5 1.5 1.5 1.5
상기 표 4에서 "몰비"는 조성물 내에 함유된 시부트라민 유리염기의 몰(mole) 대비 구연산 몰의 비율을 의미한다.
< 실시예 13~17 등의 용출평가>
위에서 제조한 실시예 13~16, 시부트라민 유리염기 및 리덕틸™을 실시예 1의 용출실험과 동일한 방법으로 pH 6.8 완충액을 사용하여 용출실험을 수행하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
(단위: %) 시부트라민 유리염기 리덕틸™ 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
45분 후 용출률 0 46 62 57 55 49
상기 표 5의 결과와 같이, 산으로 사용된 구연산의 함량이 감소함에 따라 용출률이 소폭 감소하였다. 그러나 구연산이 시부트라민 유리염기 함량에 대비하여 소량(예를 들어, 실시예 16의 경우 몰비로는 0.1이고 중량비로는 0.068임) 함유된 조성물의 경우에도 시부트라민 염산염 일수화물을 함유한 시판 제제에 비하여 높은 용출률을 나타내었다.
본 발명은 시부트라민 유리염기 및 산을 함유하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법은 간단하고 경제적이며, 본 발명의 방법에 의해 제조된 시부트라민 유리염기 함유 조성물은 시부트라민 유리염기에 비하여 pH가 높은 매질에서의 용출률이 매우 향상될 뿐만 아니라 시부트라민 염산염 일수화물 함유 시판 제제보다 뛰어난 용출률을 나타낼 수 있다.

Claims (9)

  1. (S1) 시부트라민 유리염기 및 산이 용해된 용액을 준비하는 단계; 및
    (S2) 상기 용액을 건조하는 단계;를
    포함하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (S2)단계 전에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 건조는 감압건조 또는 분무건조인 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 분무건조는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 유동시킨 후 (S1)단계의 용액을 유동된(fluidized) 첨가제 위로 분무 및 건조하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜 공중합체, 락토스, 미결정셀룰로오스, 실리콘디옥시드, 만니톨 및 전젤라틴화 전분으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 산은 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 산은 시부트라민 유리염기 1 몰(mole) 대비 0.1 몰 이상 함유되는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 산은 시부트라민 유리염기 1 중량부 대비 0.06 중량부 이상 함유되는 것을 특징으로 하는 시부트라민 유리염기 함유 조성물의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 시부트라민 유리염기 함유 조성물.
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