KR20070030260A - 할리콘드린 b 제조를 위한 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항암, 세포분열억제(유사분열 차단) 활성과 같은 약학적 활성을 가진 할리콘드린 B(Halichondrin B) 유사체들의 제조 방법을 제공한다. 이들 화합물은 B-1939 화학식을 포함한다. 이들 화합물은 흑색종(melanoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 백혈병(leukemia), 대장암(colon carcinoma), 난소암(ovarian carcinoma), 유방암(breast carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 전립선암(prostate carcinoma), 폐암(lung carcinoma) 및 ras 형질전환된 섬유아세포(ras-transformed fibroblasts)를 포함하는 암과 다른 증식 장애의 치료에 유용하다. 또한 본 발명은 할리콘드린 B(Halichondrin B) 유사체들을 제조하기 위해 유용한 합성 중간체들을 제공한다.
할리콘드린 B
Description
본 출원은 2004년 11월 10일에 출원된 미국 가출원 60/576,642 및 2005년 3월 18에 출원된 미국 가출원 60/663,300에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 각각의 전내용은 참조로서 본 출원에 통합된다.
본 발명은 약학적으로 활성의 마크로라이드(macrolide)의 합성의 중간체로 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 약학적으로 활성의 마크로라이드, 이의 합성 및 이에 대한 중간체에 관한 것이다. 할리콘드린 B(Halichondrin B)는 최초로 해면류(marine sponge) 할리콘드린 오카다이(Halichondrin okadai) 분리되었고, 이어서 악시넬라 종(Axinella sp.), 파켈리아 카르테리(Phakellia carteri), 및 리손덴드릭스 종(Lissondendryx sp.)에서 발견된 잠재성 있는 항암제이다. 할리콘드린 B(Halichondrin B)의 전체 합성은 1992년에 발표되었다(Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). 할리콘드린 B(Halichondrin B)는 튜블린(tubulin) 중합, 미세소관 결합(microtubule assembly), 베타에스-튜블린 교차결합(betas-tubulin crosslinking), 튜블린(tubulin)에 GTP와 빈블라스틴(vinblastine) 의 결합 및 튜블린-의존 GTP 가수분해에 대해 생체 밖(in vitro) 억제를 보였고, 생체 안과 생체 밖에서 항암성을 나타냈다. 따라서 항암제로서 유용한 할리콘드린 B(Halichondrin B)의 유사체들을 제조하기 위한 합성 방법들을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 약학적으로 활성를 가진 마크로라이드(microlide) 화합물 합성의 중간체로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 방법 및 중간체들은 미국특허 제 6,365,759호 및 미국특허 제 6,469,182호 전문에 개시되어 있는 것처럼 다양한 할리콘드린 B(Halichondrin B) 유사체들의 제조를 위해 유용하고, 상기 각각의 전내용은 참조로서 본 출원서에 통합된다. 할리콘드린 B(Halichondrin B) 유사체들은 일반적으로 아래 반응식 I에 나타낸 것과 같이 세 가지 단편(화학식-1, 화학식-2, 화학식-3)의 조합에 의해 제조된다.
<반응식 I>
(1) 단편 화학식-1
한 실시예에 따르면, 본 발명은 다음의 화합물(화학식-1)을 제공한다.
<화학식 1>
상기 PG1 및 PG2 각각은 독립적으로 수소 또는 적합한 히드록실의 보호기(protecting group)이고;
R1은 R 또는 OR이고;
R2는 CHO 또는 -CH=CH2이고; 및
R1이 OMe 일 때, PG1 및 PG2는 아세토니드 그룹을 형성하지 않는다는 조건에서. 각 R은 독립적으로 수소, C1-4 할로알리파틱, 벤질 또는 C1-4 알리파틱이다.
한 실시예에 따르면, R1은 OR이다. 다른 실시예에 따르면, R1은 OR이고 상기 R은 수소, 메틸 또는 벤질이다.
한 실시예에 따르면, PG1 및 PG2는 수소이다. 다른 실시예에 따르면, PG1 및 PG2 중의 하나는 수소이다.
적합한 히드록실의 보호기들은 이미 당업계에서 잘 알려져 있고, 유기합성에서 보호기(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999)에 자세히 기재되어 있고, 상기의 전체은 여기에서 참조로 통합된다. 한 실시예에 따르면, 그것이 결합하는 산소 원자와 함께 합해지는, PG1 및 PG2 각각은 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르 및 알콕시알킬 에테르로부터 독립적으로 선택된다. 상기 에스테르의 예로는 포메이트, 아세테이트, 카보네이트 및 설포네이트를 포함한다. 상세한 예로는 포메이트, 벤조일 포메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌에디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 또는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸,2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴 및 p-니트로벤질 같은 카보네이트를 포함한다. 상기 실릴 에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 및 다른 트리알킬실릴 에테르들을 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴 및 알릴록시카보닐 에테르 또는 유도체들을 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질록시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피란닐 에테르 같은 아세탈들을 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예로는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4-피코릴을 포함한다.
한 실시예에 따르면, 화학식 1의 PG1 및 PG2 모이어티 중 하나 또는 둘 다는 실릴 에테르 또는 아릴알킬 에테르이다. 다른 실시예에 따르면, 화학식 1의 PG1 및 PG2 모이어티 중 하나 또는 둘 다는 t-부틸디메틸실릴 또는 벤조일이다. 그럼에도 불구하고 다른 실시예에 따르면, 화학식 1의 PG1 및 PG2 모이어티의 둘 다는 t-부틸디메틸실릴이다.
또 다른 실시예에 따르면, PG1 및 PG2는, 그들이 결합하는 산소 원자들과 함께 합해져, 싸이클릭 아세탈 또는 케탈과 같은 디올의 보호기를 형성한다. 상기 그룹은 메틸렌, 에틸리덴, 벤질리덴, 이소프로필리덴, 싸이클로헥실리덴, 및 싸이클로펜틸리덴, 디-t-부틸실릴렌 및 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록산닐리덴 유도체 같은 실릴렌 유도체, 싸이클릭 카보네이트, 및 싸이클릭 보로네이트를 포함한다. 상기 하이드록실의 보호기 및 추가적인 보호기를 첨가하고 제거하는 방법은 잘 알려져 있다(예를 들어, P. J. Kociensld, Protecting Groups, Thieme, 1994, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999). 다른 실시예에 따르면, PG1 및 PG2는 아세토니드 그룹을 함께 형성한다.
한 실시예에 따르면, R2는 CHO이다.
다른 실시예에 따르면, R2는 -CH=CH2이다.
한 실시예에서는, 본 발명은 화합물 화학식 1'에 나타낸 입체구조를 가지는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
<화학식 1'>
여기에서 각 변수는 상기 정의된 것과 같고, 상기의 클래스들과 서브클래스들에서 설명되었다.
한 실시예에 따르면, 다음의 화합물 화학식 1a 및 화학식 1b를 제공한다.
<화학식 1a> <화학식 1b>
상기 "TBS"는 t-부틸디메틸실릴을 뜻한다.
화학식 1a 및 화학식 1b의 자세한 합성과정은 아래 실시예에 설명되어져 있다.
(2) 단편 화학식 2
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 다음의 화합물 화학식 2을 제공한다.
<화학식 2>
LG1은 적합한 이탈기이고;
X는 할로겐 또는 -OSO2(Ry)이고;
Ry는 C1-6 알리파틱 또는 5-7 구성원의 포화되었거나 부분적으로 불포화되었거나, 완전히 불포화 된 고리이고, 여기에서 Ry는 할로겐, R, NO2, CN, OR, SR 또는 N(R)2로부터 선택되어진 3개 이하의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
각 R은 독립적으로 수소, C1-4 할로알리파틱 또는 C1-4 알리파틱이고;
PG3는 적합한 하이드록실 보호기이다.
여기에서 사용된 적합한 이탈기는 희망 도입 화학적 모이어티(moiety)에 의해 쉽게 치환되는 화학적 모이어티이다. 적합한 이탈기는 당업계에 (예를들어, John Wiley and Sons, N. Y., Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Ed., pp. 351-357, (1992))에 잘 알려져 있다. 상기 이탈기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알케닐설포닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시 및 디아조니움 모이어티을 포함한다.
적합한 이탈기의 예는 염소, 요오도, 브롬, 플루오로, 메탄설포닐(메실), 토실, 트리플레이트, 니트로-페닐설포닐(노실) 및 브로모-페닐설포닐(브로실)을 포함한다. 한 실시예에 따르면, 화학식 2의 LG1 모이어티는 설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알케닐설포닐옥시 또는 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시이다. 다른 실시예에 따르면, 화학식 2의 LG1 모이어티는 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시이다. 또 다른 실시예에 따르면, 화학식 2의 LG1 모이어티는 메실 또는 토실이다.
한 실시예에 따르면, 화학식 2의 X 모이어티는 할로겐이다. 다른 실시예에 따르면, 화학식 2의 X 모이어티는 설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 알케닐설포닐 또는 선택적으로 치환된 아릴설포닐이다. 또 다른 실시예에 따르면, 화학식 2의 X 모이어티는 트리플레이트이다.
한 실시예에 따르면, 그것이 결합하는 산소 원자와 함께 합해지는, 화학식 2의 PG3 모이어티는 실릴 에테르이다. 다른 실시예에 따르면, 그것이 결합하는 산소 원자와 함께 합해지는, 화학식 2의 PG3 모이어티는 에스테르 그룹이다. 본 발명에 따르면 화학식 2의 결합시 산소원자로 이루어진 PG3 모이어티는 t-부틸디메틸실릴이다. 본 발명의 다른 태양에 따르면, 그것이 결합하는 산소 원자와 함께 합해지는 화학식 2의 PG3 모이어티는 피발로일 또는 벤조일이다.
한 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 2'에 나타낸 입체구조를 가지는 화학식 2의 화합물을 제공한다.
<화학식 2'>
여기에서 각 변수는 상기 정의된 것과 같고, 상기의 클래스들과 서브클래스들에서 설명되었다.
한 실시예에 따르면, 다음의 화합물 화학식 2a 및 화학식 2b를 제공한다.
<화학식 2a>
<화학식 2b>
여기에서 "MsO"는 메실레이트, "TfO"는 트리플레이트, "OPv"는 피발로에이트, "OBz"는 벤조에이트 및 "TsO"는 토실레이트를 뜻한다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 결정화된 화학식 2b 화합물을 제공한다. 또 다른 실시예에 따르면, 알칸 용매로부터 결정화된 화학식 2b 화합물을 제공한다. 한 실시예에 따르면, 펜탄 또는 헵탄으로부터 결정화된 화학식 2b을 제공한다. 다른 실시예에 따르면, 약 0℃에서 결정화된 화학식 2b를 제공한다.
화학식 2 화합물은 아래 반응식 A에 나타낸 것처럼, 일반적으로 화학식 2d 및 화학식 2e의 중간체로부터 제조된다.
<반응식 A>
따라서, 본 발명은 화학식 2d의 화합물을 제공한다.
<화학식 2d>
상기 R'는 -CH=CH2 또는 -C(O)H이고;
Alk는 C1-4 직선 또는 가지가 있는 알리파틱 그룹이고;
PG5는 적합한 하이드로실 보호기이다.
적합한 하이드로실 보호기 PG5는 위에 화학식 2 화합물의 PG3 모이어티에 나타내고 정의하였다. 한 실시예에 따르면, 결합시 산소원자로 이루어진 PG5는 실릴 에테르이다. 다른 실시예에 따르면, PG5는 t-부틸디메틸실릴이다.
한 실시예에 따르면, 화학식 2d 화합물의 Alk 모이어티는 메틸이다.
한 실시예에 따르면, 화학식 2d'화합물이 제공된다.
<화학식 2d'>
또한 본 발명은 화학식 2e 화합물을 제공한다.
<화학식 2e>
상기 R" 는 OH, OPG3 또는 LG4이고;
LG4는 적합한 이탈기이고;
이는 PG3이 t-부틸디페닐실릴일 때 R"는 OMs가 아니라는 조건으로. 각 PG3는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이다.
근본적인 기술 중의 하나는 화학식 2e 화합물의 R" 모이어티가 OH로부터 보호된 하이드록실 그룹인 OPG3로 전환되거나 또는 직접 LG4로 전환될 지도 모른다는 것을 인지해야한다. 이런 전환체들은 상기에 언급한 것처럼 이 분야에서는 기술이 알려져 있다. 한 실시예에 따르면, R"은 OH 또는 LG4이다. 화학식 2e의 LG4 이탈기는 위에 화학식 2 화합물의 LG1 모이어티에 나타내고 정의하였다. 한 실시예에 따르면, LG4는 토실 또는 메실이다.
화학식 2e 화합물의 PG3 모이어티는 위에 화학식 2 화합물의 PG3 모이어티에 나타내고 정의하였다. 한 실시예에 따르면, 결합시 산소원자로 이루어지는 PG3은 실릴에테르이다. 다른 실시예에 따르면, PG3는 t-부틸디페닐실릴이다.
또한 본 발명은 화학식 2f 화합물을 제공한다.
<화학식 2f>
상기 Alk, PG3 및 PG4는 일반적으로 정의되었고, 클래스들과 서브클래스들을 이상에 나타내었다. 화학식 2f 화합물은 이상에 나타낸 방법과 종래에 알려진 방법으로 화학식 2 화합물을 제조하기 위해 사용되었다.
화학식 2a의 자세한 합성과정은 아래 실시예에 언급되어 있다.
또한, 화학식 2 화합물은 아래 반응식 II에 나타낸 것과 같이 D-퀴닉산으로부터 제조되었다. 화학식 2 화합물의 자세한 제조과정은 아래 실시예에 나타냈다.
<반응식 II>
게다가 D-퀴닉산으로부터 화학식 2 화합물의 다른 제조방법은 아래 반응식 III에 나타낸 것처럼 중간체 12로부터 중간체 17까지의 다른 루트를 제공한다.
<반응식 III>
이상 반응식 III는 에센모저-타나베(Eschenmoser-Tanabe) 분열을 통해서, 중간체 12로부터 중간체 17의 제조를 위한 대체방법을 나타낸다. 상기 각 RX는 독립적으로 OPGX 또는 CN이고, 상기 PGX는 여기서 언급한대로 적합한 하이드록실 보호기이다. 그리고 중간체 17은 화학식 2 화합물을 제조하기 위해서 이상의 반응식 II에 따라 사용되었다.
또한 D-퀴닉산으로부터 화학식 2 화합물의 다른 제조방법은 아래 반응식 IV에 나타낸 것처럼 중간체 9로부터 중간체 17까지의 다른 루트를 제공한다.
<반응식 IV>
상기 PGy는 여기에 나타낸 것처럼 적합한 카르복시 보호기이고, 각 PGx는 여기에 나타낸 것처럼 독립적으로 적합한 하이드록시 보호기이다.
게다가 D-퀴닉산으로부터 화학식 2 화합물 제조를 위해서, 유용한 중간체들의 다른 제조방법은 아래 반응식 V에 나타냈다.
<반응식 V>
이상의 반응식 V에서 중간체 7(반응식 II로부터)은 결정화된 중간체로서 ER-817664를 제조하기 위해 사용되었다. 상기 R은 메틸 에스테르이다. 이상 반응식 V에 나타낸 것처럼, 각 PG5 및 PG6은 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이다. 한 실시예에 따르면, PG5 및 PG6은 사이클릭 디올 보호기를 형성하기 위해서 함께 위치한다. 다른 실시예에 따르면, PG5 및 PG6은 사이클로헤시리덴 보호기를 형성하기 위해서 함께 위치한다. 이상 반응식 V에 나타낸 것과 같이, LG5는 적합한 이탈기이다. 상기 이탈기는 여기 나타낸 것과 같이 이 분야에서 잘 알려져 있다. 한 실시예에 따르면, LG5는 메실 또는 토실이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 A 화합물을 제공한다.
<화학식 A>
n은 1, 2 또는 3이고;
각 PG5 및 PG6은 독립적으로 적합한 하이드로실 보호기이고;
W는 CH-A 또는 C(O)이고;
A는 옥소 또는 C1-6 알리파틱 그룹이다. 그중에 A는 임의적으로 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹으로 치환되고;
각 Q1은 독립적으로 시아노, 할로, 아지도, 옥소, OR, SR, SO2R, OSO2R, N(R)2, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)2, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)2, O(CO)N(R)2 또는 OPG1로부터 선택되고, 상기 PG1은 적합한 하이드록실 보호기이고;
상기 두 개의 A에 있는 Q1은 임의적으로 3-8로 이루어져 포화되었거나 일부 불포화되고 또는 니트로젠, 옥시젠 또는 설퍼로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로 원자들을 가진 아릴 고리를 형성하기 위해서 함께 위치하고;
각 R은 독립적으로 하이드로젠 또는 임의적으로 C1-6 알리파틱으로부터 선택된 치환 그룹과 5-10으로 이루어져 포화되었거나 일부 불포화되고 또는 아릴 카보사이클릭 고리, 또는 4-10으로 이루어져 포화되었거나 일부 불포화되고 또는 니트로젠, 옥시젠 또는 설퍼로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로 원자들을 가진 아릴 고리로부터 선택되고;
상기 같은 니트로젠 원자 상의 두개의 R 그룹은 임의적으로 3-8로 이루어져 포화되었거나 일부 불포화되고 또는 니트로젠, 산소, 설퍼로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자들을 가진 아랄 고리를 형성하기 위해서 상기 질소 원자를 가지고 함께 위치한다.
한 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 A'에 나타낸 입체구조를 가지는 화학식 A를 제공한다.
<화학식 A'>
상기 각 변수는 이상에 정의되었고, 이상 클래스들과 서브클래스들에 나타내었다.
한 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 A' 화합물을 제공한다. 상기 A는 C(O)이고 상기 화합물은 화학식 A'-1이다.
<화학식 A'-1>
상기 각 변수는 이상에 정의되었고, 이상 클래스들과 서브클래스들에 나타내었다.
이상 일반적으로 정의한 것과 같이, 화학식 A 및 A'의 A 그룹은 C1-6 알리파틱 그룹이다. 상기 A는 Q1으로 선택적으로 치환되었다. 한 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 A 그룹은 C2-5 알리파틱 그룹이다. 상기 A는 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹으로 치환되었다.
이상 일반적으로 정의한 것과 같이, 화학식 A 및 A'의 각 Q1 그룹은 시아노, 할로, 아지도, 옥소, OR, SR, SO2R, OSO2R, N(R)2, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)2, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)2, O(CO)N(R)2 또는 OPG1 로부터 독립적으로 선택된다. 상기 PG1은 적합한 하이드록시 보호기이다. 다른 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 각 Q1 그룹은 시아노, 할로, 아지도, 옥소, N(R)2, OR, SR, SO2R 또는 OSO2R로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 각 Q1 그룹은 시아노, 할로, 아지도, 옥소, OR, SR, SO2R, OSO2R, N(R)2, NR(CO)R, NR(CO)R 및 (CO)N(R)2로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시예에 따르면, 대표적인 Q1 그룹들은 NH(CO)(CO)-(헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로아릴), OSO2-(아릴 또는 치환된 아릴), O(CO)NH-(아릴 또는 치환된 아릴), 아미노알킬, 하이드록시알킬, NH(CO)(CO)-(아릴 또는 치환된 아릴), NH(CO)(알킬)(헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 라디칼), O(치환된 또는 치환되지 않은 알킬)(치환된 또는 치환되지 않은 아릴) 및 NH(CO)(알킬)(아릴 또는 치환된 아릴)을 포함한다.
한 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 A 그룹은 다음의 특성 중 하나를 가진다.
(1) A는 하이드록실, 아미노, 아지도, 할로 및 옥소로부터 선택되어진 적어도 하나의 치환기를 가지고;
(2) A는 하이드록실, 아미노 및 아지도로부터 선택되어진 적어도 하나의 치환기를 가지는 C1-6 알킬 그룹이고;
(3) A는 하이드록실, 아미노 및 아지도로부터 독립적으로 선택되어진 적어도 두 개의 치환기를 가지고;
(4) A는 하이드록실 및 아미노로부터 독립적으로 선택되어진 적어도 두 개의 치환기를 가지고;
(5) A는 적어도 하나의 하이드록실 치환기 및 적어도 하나의 아미노 치환기를 가지고;
(6) A는 적어도 두 개의 하이드록실 치환기를 가지고;
(7) A는 치환된 C2-4 알리파틱 그룹이고;
(8) A는 치환된 C3 알리파틱 그룹이고;
(9) A는 결합 A 탄소원자 및 G 또는 (R)-하이드록실을 유효성분으로 하는 고리의 (S)-하이드록실 알파이고;
(10) A는 하이드록실 및 시아노로부터 선택되어진 적어도 하나의 치환기를 가지는 C1-6 포화된 알리파틱 그룹이다.
"(S)-하이드록실"이란 용어는 하이드록실 그룹을 가지는 탄소 원자의 배열이 (S)다라는 것을 의미한다. 또한 발명의 실시예들은 각 탄소 원자에 A가 적어도 한 번 치환된 화합물을 포함한다. (1) 알파 및 감마, (2) 베타 및 감마, 또는 (3) A가 달린 탄소원자의 알파 및 베타. 각 알파, 베타 및 감마 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배열에서 독립적이다. 한 실시예에 따르면, 본 발명은 A가 달린 탄소 원자의 각 탄소 원자 알파 및 베타에 적어도 한번 치환된 상기 A 화합물 제공한다.
화학식 A 및 A'의 대표적인 A 그룹들은 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시-4-퍼플루오로부틸, 2,4,5-트리하이드록시펜틸, 3-아미노-2-하이드록시프로필, 1,2-디하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시-4-퍼플루로부틸, 3-시아노-2-하이드록시프로필, 2-아미노-1-하이드록시 에틸, 3-아지도-2-하이드록시프로필, 3,3-디플루오로-2,4-디하이드록시부틸, 2,4-디하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-(p-플루오로페닐)-에틸, -CH2(CO)(치환된 또는 치환되지 않은 아릴), -CH2(CO)(알킬 또는 치환된 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬) 및 3,3-디플루오로-2-하이드록시펜트-4-에닐을 포함한다.
한 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 어느 한 쪽의 A 그룹은 3-아미노-2-하이드록시프로필이다.
한 관점에 따르면, 본 발명은 화학식 A 및 A'의 어느 한 쪽의 화합물을 제공한다. 상기 Q1은 OPG1이고, PG1은 적합한 하이드로실 보호기이다. 적합한 보호기는 "T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999"에 자세히 알려져 있다. 한 실시예에 따르면, 결합시 산소원자를 가지는 화학식 A 및 A'의 어느 한 쪽의 PG1 모이어티는 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르 및 알콕시알킬 에테르로부터 선택되어진다. 상기 에스테르의 예는 포메이트, 아세테이트, 카보네이트 및 설포네이트를 포함한다. 상세한 예는 포메이트, 벤조일 포메이트, 클로로아세테이트, 트리프루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트(트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸, 9-프루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴 및 p-니트로벤질 같은 카보네이트를 포함한다. 상기 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴 및 알릴록시카보닐 이서 또는 그 유도체들을 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질록시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피라닐 에테르 같은 아세탈을 포함한다. 아릴알킬 에테르는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4-피코릴을 포함한다.
한 실시예에 따르면, 결합시 산소원자를 가지는 화학식 A 및 A'의 어느 한 쪽의 PG1 모이어티는 실릴 에테르 또는 아릴알킬 에테르이다. 다른 실시에에 따르면, 화학식 A 및 A'의 어느 한 쪽의 PG1 모이어티는 t-부틸디메틸실릴 또는 벤조일이다. 또 다른 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 어느 한 쪽의 PG1 모이어티는 t-부틸디메틸실릴("TBS")이다.
이상 일반적으로 정의한 것과 같이, A상의 두 개의 Q1은 임의적으로 3-8로 이루어져 포화되었거나 일부 불포화되었거나 또는 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 가진 알릴 고리를 형성하기 위해 함께 위치한다. 한 실시예에 따르면, A상의 두 개의 Q1은 에폭시 고리를 형성하기 위해 함께 위치한다.
한 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 PG5 및 PG6 그룹은 화학식 A 및 A'의 PG1 그룹을 위해 이상 나타낸 것처럼 이들 적합한 보호기로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시예에 따르면, 화학식 A 및 A'의 PG5 및 PG6 그룹은 사이클릭 디올 보호기를 형성하기 위해서 함께 위치한다. 상기 디올 보호기는 본 기술분야에서 잘 알려져 있고, 그리네(Greene)에 의해서도 묘사되어있다. 그리고 사이클로헥시리덴 및 벤질리덴 디올 보호기도 포함된다.
한 실시예에 따르면, 본 발명은 아래 반응식 V-a, V-b 및 V-c에 따른 화학식 2의 화합물 제조 방법을 제공한다.
<반응식 V-a>
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 결정화된 ER-817664를 제공한다.
<반응식 V-b>
<반응식 V-c>
결정화된 중간체로서 ER-817664를 사용하여 반응식 VI-a는 화학식 2 화합물을 제조하기 위해서 유용한 중간체의 제조에 있어서 이 화합물을 사용하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다.
<반응식 VI-a>
이상 반응식 VI-a에 나타낸 트리올 중간체는 아래 반응식 VI-b에 나타낸 것처럼 화학식 2 화합물 제조를 위해 유용한 중간체를 제조하기 위한 대체방법으로 사용되었다.
<반응식 VI-b>
이상에 나타낸 반응식 VI-b에서 트리올 중간체는 알데하이드를 형성하기 위해서 페리오데이트로 처리되었다. 이 화합물은 에스테르 화합물을 형성하기 위해서 메틸 위티그 용액으로 승인되었고, 그 결과 올레핀이 감소하였다. 남아있는 자유 하이드록실 그룹은 요오드 중간체를 형성하기 위해서 N-이오도석시니마이드로 처리되었고 이상에 나타낸 것처럼 에스테르는 하이드록실을 형성하기 위해서 소디움 보로하이드리드를 사용하여 감소시켰다. 결과적으로 요오드 화합물이 위의 반응식 II에 나타낸 화합물 21과 연관되어 있다는 것은 당해 기술 분야의 통상적인 기술 중 하나로 인정할 것이다. 상기 화합물 21은 하이드록실 위치에 보호기를 가진다. 아연을 사용한 마지막 처리는 이상에 나타낸 락톤을 공급한다. 결과적으로 락톤 화합물이 위의 반응식 II에 나타낸 화합물 22와 연관되어 있다는 것은 당해 기술 분야의 통상적인 기술 중 하나로 인정할 것이다. 상기 화합물 22는 하이드록실 위치에 보호기를 가진다.
D-퀴닉산으로부터 화학식 2 화합물을 제조하기 위해서 유용한 중간체를 제조하는 또 다른 대체방법은 아래 반응식 VII에 나타낸 것처럼 반응식 II의 중간체 2로부터 다른 루트를 제공한다.
<반응식 VII>
이상 반응식 VII에서, 중간체 2(반응식 II로부터)는 입체선택적 방법으로 ER-812829를 준비하기 위해서 사용되었다. 다른 보호기가 ER-812829의 디올을 보호하기 위해 유용하다는 것을 인식하게 될 것이다. 상기 그룹들은 당해 기술 분야의 통상적인 기술 중 하나로 알려져 있고 사이클로헥시리덴 및 벤질리덴 디올 보호기가 포함된다. 우선, (a) 단계에서 ER-811510의 하이드록실 그룹은 ER-812771을 형성하기 위해서 2-브로모 클로로아세틱산으로 처리된다. 브롬 중간체는 위티그 용액을 형성하기 위해서 트리페닐포스핀으로 처리된다. 이 방법은 "Murphy et al, Tetrahedron Letters, 40(1999) 3455-3456"에 자세히 나타나 있다. 이 위티그 용액은 락톤 ER-812772를 형성한다. (d) 단계에서 이중 결합의 입체선택적 수소화는 ER-812829를 공급한다.
또한 본 발명은 이상의 반응식 VII 및 아래의 반응식 VII-a에 나타낸 D-퀴닉산 및 중간체 ER-812829으로부터 화학식 2 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체 제조방법을 제공한다.
<반응식 VII-a>
(3) 화학식 3
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 3을 제공한다.
<화학식 3>
상기 각 PG4는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기를 선택한다.
R3는 CHO 또는 C(O)OR4이고;
R4는 적합한 카르복실 보호기이고;
LG2는 적합한 이탈기이다.
적합한 카르복실레이트 보호기는 "T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999"에 자세히 잘 알려져 있다. 한 실시예에 따르면, 화학식 3의 R4 그룹은 선택적으로 C1-6 알리파틱 그룹 또는 선택적으로 아릴 그룹으로 치환되어 있다. 적합한 R4 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질 및 페닐을 포함한다. 상기 각 그룹은 선택적으로 치환된다.
이상에 나타낸 것처럼, 적합한 이탈기는 "Jerry March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N. Y. (1992)"에 자세히 잘 알려져 있다. 상기 이탈기는 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알케닐설포닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시, 실릴, 및 디아조니움 모이어티를 포함한다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 이탈기의 예로는 염소, 요오드, 브롬, 플루오로, 메탄설포닐(메실), 토실, 트리플레이트, 니트로-페닐설포닐(노실) 및 브로모-페닐설포닐(브로실)을 포함한다. 다른 실시예에서는, 화학식 3의 LG2 모이어티는 요오드이다.
다른 실시예에 따르면, 적합한 이탈기는 원위치인 반응 매질 안에서 발생될 지도 모른다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물 안에 있는 LG2는 화학식 3 화합물의 전구체로부터 원위치에서 발생될 지도 모른다. 상기 상기 전구체는 원위치 LG2에 의해 즉시 교환되는 그룹을 포함한다. 상기 교환의 상세한 설명에서는, 화학식 3 화합물의 상기 전구체는 요오드 그룹과 같은 원위치 LG2에 의해 교환되는 그룹(예를 들면, 트리메틸실릴 그룹)을 포함한다. 요오드 그룹의 출처는 예를 들어, N-이오도석시니마이드일 지도 모른다. 상기 적합한 이탈기의 원위치 발생은 이 분야에서는 잘 알려져 있다.
이상에 나타낸 것과 같이, 적합한 하이드록실 보호기는 "T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999"에 자세하게 알려져 있다. 한 실시예에 따르면, 각 결합시 산소 원자로 이루어지는 PG4는 독립적으로 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르 및 알콕시알킬 에테르로부터 선택된다. 상시 에스테르의 예로는 포메이트, 아세테이트, 카보네이트 및 설포네이트를 포함한다. 상세한 예로는 포메이트, 벤조일 포메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌이티오)펜타노에이트, 피발로네이트(트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸과 같은 카보네이트, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 아릴 및 p-니트로벤질을 포함한다. 상기 실릴 에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 메톡시메틸 같은 아세탈, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질록시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예로는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4-피코릴을 포함한다.
한 실시예에 따르면, 결합시 산소원자로 이루어진 화학식 3의 PG4 모이어티의 하나, 둘 또는 셋은 실릴 에테르 또는 아릴알킬 에테르이다. 다른 실시예에 따르면, 화학식 3의 PG4 모이어티의 하나, 둘 또는 셋은 t-부틸디메틸실릴 또는 벤질이다. 또 다른 실시예에 따르면, 화학식 3의 PG4 모이어티의 셋 모두는 t-부틸디메틸실릴이다.
다른 실시예에 따르면, 화학식 3 화합물은 상기 화합물이 화학식 3'에 나타낸 입체구조를 가진다는 것을 제공한다.
<화학식 3'>
상기 각 변수는 이상에 정의되었고, 이상 클래스들과 서브클래스들에 나타내었다.
한 실시예에 따르면, 화학식 3a가 제공된다.
<화학식 3a>
상기 "TBS"는 t-부틸디메틸실릴을 나타낸다.
화학식 3a의 자세한 합성과정은 아래 실시예에 설명되어져 있다.
(4) 화합물 I을 제조하기 위한 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3의 집합
화학식 1 및 화학식 2의 단편의 결합은 일반적으로 아래 반응식 VIII으로서 완성되었다.
<반응식 VIII>
이상 반응식 VIII은 화학식 1 및 화학식 2 단편으로부터 화학식 5a의 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 우선, 화학식 1- 및 화학식 2- 단편은 중간체 화학식 4를 공급하는 "Kishi, et al, Org Lett 4(25) p. 4431 (2002)"과 유사한 방법을 사용하여 결합된다. 이 결합은 키랄 옥사졸(ER-807363)의 존재 하에 또는 ER-807363이 없을 때 양자택일로 수행된다. 그러나 화학식 1 및 화학식 2의 결합 반응은 ER-807363이 존재하여 수행될 때 더 높은 선택도로 진행된다. 포타슘 헥사메틸디실라지드를 사용하여 화학식 4를 처리함으로써 화학식 4의 분자 내 윌리암슨 에테르 형성은 입체이성체의 혼합으로써 테트라하이드로피란 화학식 5를 제공한다. 그리고 입체이성체는 화학식 5a를 제공하기 위해 분리된다. 이 과정의 자세한 설명은 아래 실시예에 설명되어져 있다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 제공한다.
<화학식 4>
상기 PG1, PG2, PG3, LG1 및 R1은 일반적으로 정의되고 이상의 서브클래스이다.
한 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 4 화합물은 상기 화합물이 화학식 4'에 나타낸 입체구조를 가진다는 것을 제공한다.
<화학식 4'>
상기 PG1, PG2, PG3, LG1 및 R1은 일반적으로 정의되고 이상의 서브클래스이다.
본 발명은 화학식 4a의 화합물을 제공한다.
<화학식 4a>
상기 "MsO"는 메실레이트를 나타내고, "TBS"는 t-부틸디메틸실릴을 나타내고, "OPv"는 피발로에이트를 나타낸다.
화학식 4a의 자세한 합성과정은 아래 실시예에 설명되어져 있다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 5를 제공한다.
<화학식 5>
상기 PG1, PG2, PG3, LG1 및 R1은 일반적으로 정의되고 이상의 서브클래스이다.
한 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 5 화합물은 상기 화합물이 화학식 5' 또는 화학식 5a에 나타낸 입체구조를 가진다는 것을 제공한다.
<화학식 5'> <화학식 5a>
상기 PG1, PG2, PG3, LG1 및 R1은 일반적으로 정의되고 이상의 서브클래스이다.
중간체 화학식 5a의 PG3 그룹은 제거되었고 결과적인 하이드록실 화학식 6 화합물은 아래 반응식 IX에 나타낸 것처럼 화학식 7을 형성하기 위하여 화학식 3a 화합물과 결합되었다. 상기 R3는 CHO이다.
<반응식 IX>
이상 반응식 IX는 화학식 3a 및 화학식 6으로부터 중간체 화학식 9를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 우선 설포네이트 중간체 화학식 6은 n-부틸 리티움으로 처리되었고 그 후에 알데하이드 화학식 3a로 처리되었다. 결과적인 디올 중간체 화학식 7은 케톤-알데하이드 중간체 화학식 8을 형성하기 위해서 데스-마틴 용액으로 산화되었다. 그 후 중간체 화학식 9를 공급하기 위해서 SmI2로 처리되었다. 이 과정의 자세한 설명은 아래 실시예의 설명되어 있다.
<반응식 X>
이상 반응식 X는 화학식 9a(LG2는 요오드)로부터 본 발명의 할리콘드린 B 유사체를 제조하기 위한 일반적인 방법이다. 우선 분자 내의 결합이 하이드록실 화합물 화학식 10을 형성하기 위해서 이상 반응식 V에서 나타낸 것과 대체로 유사한 조건에 의해서 일어난다. 다른 방법에서는, 분자 내의 결합은 여기 나타낸 것처럼 치랄 옥사졸 리간드의 존재하에 수행된다. 치랄 옥사졸 리간드의 첨가는 반응에 있어서 더 높은 수율과 더 좋은 효율을 나타낸다. 이 반응의 자세한 설명은 아래 실시예에 설명되어져 있다. 화학식 10 화합물은 화학식 11을 형성하기 위해서 산화된다. 화학식 11의 하이드로실 보호기는 화학식 12를 공급하기 위한 적절한 수단에 의해서 제거된다. 화학식 11의 보호기를 제거하기 위한 적절한 방법이 그리네(Greene)에 의해 알려지고 사용된 활성 보호기에 달려있다는 것은 당해 기술 분야의 통상적인 기술로 인정되었다. 예를 들면 화학식 11의 각 하이드록실 보호기가 TBS 그룹일 때, 선택적으로 완충된 테트라부틸암모니움 플루오라이드의 처리로 인해 상기 제거가 일어날 수도 있다. 이 과정은 자세한 설명은 아래 실시예에 설명되어져 있다.
중간체 화학식 12는 할리콘드린 B의 다양한 유사체를 제조하는 데 유용하다. 이는 미국 특허 6,365,759 및 미국 특허 6,469,182의 전문에 잘 설명되어 있다.
실증하기 위해 할리콘드린 B의 유사체인 B-1939의 제조방법을 사용해서, 다음 실시예들은 본 발명에 나탄낸 방법과 화합물들을 사용하여 할리콘드린 B 유사체의 합성방법을 나타낸다.
할리콘드린 B의 많은 유사체들이 본 발명의 방법과 화합물들로부터 제조된다는 것은 당해 기술 분야의 통상적인 기술로 인정되었다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 할리콘드린 B의 유사체들은 미국 특허 6,214,865 및 미국 특허 6,365,759의 전문에 잘 설명되어 있다. 따라서 합성 방법은 실시예로서 아래에 설명하고 있으며, 아래 청구항들에 의해 정의된 발명의 범위에 한정하지는 않는다.
실시예 1
화학식 1a
의 제조
적절한 크기의 용기에서, D-글루쿠로노-6,3-락톤(1wt., 1eq)은 ACN(3 vol.) 및 아세톤 (9 vol.)으로 조합된다. 황산 촉매 농도는 첨가되었고 시스템은 3시간 동안 환류액에 두었다. D-글루쿠로노-6,3-락톤의 용해를 위해 시스템을 점검하였다. 반응은 25℃에서 식히고, 15시간 동안 혼합하였다. 고체 소디움 비카보네이트(0.5 wts)가 첨가되고 반응은 3시간 동안 더 일어났다. 고체는 여과에 의해 제거되었고 유기질은 부분적으로 농축되었고 ACN(2 wts)을 추가하여 공비혼합되었다. ER-806045는 분리 없이 다음 반응으로 넘어갔다.
정제하지 않은 ER-806045(1 wt, 1eq)는 -20℃에서 ACN(6.5 vol.)에 용해되었다. 피리딘(1.5 vol., 4.0 eq.)은 첨가되고 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 SO2Cl2는 느리게 첨가되었다. 반대로 반응은 ACN(0.5 vol.)과 차가운 물(28 vol.)의 첨가로 멈춰졌고, 내부 온도는 10℃ 아래로 유지되었다. 하얀 고체인 ER-806410(0.87 wt., 이론상 79%)은 헵탄(2 vol.)으로 헹구어 여과에 의해 분리되고 말려졌다.
적절한 크기의 용기에 ER-806410(1wt, 1 eq.) 및 THF(10 vol.)로 채우고, 10℃까지 식혔다. 탄소(5%, 0.5wts) 상의 젖은 팔라듐을 첨가하고 10분 동안 불균질한 용액을 혼합하였다. 반응은 피리미딘 (0.44 wts, 1.3 eq.)으로 완충되고 3시간 동안 수소 가스 하에서 두었다. 반응물을 여과하고 물(2 vol.)과 EtoAc (10 vol)로 고체를 헹구어냈다. 남은 용액은 1N HCl (2.1 vol.)로 산성화하고 잘 혼합하고, 남은 충은 분리하였다. 유기층은 차례로 수성의 소디움 비카보네이트 (5 vol.)와 물 (5 vol.)로부터 재결정화하였고, 15℃에서 헵탄 (3.4 vol.) 첨가로 수확하였다.
ER-806047은 흰색 고체 (67% 수율)로 분리되었다.
적절한 크기의 용기에 ER-806047(1 wt, 1 eq.)롸 톨루엔(8 vol.)으로 채우고 -40℃까지 식혔다. 톨루엔(4.6 wts, 1.1 eq.) 속의 DIBAL 17wt% 용액을 첨가하고 내부 온도를 -35℃ 아래로 유지하였다. 반응물의 분석 후에, 남은 용액은 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 아세톤(0.15 wt, 0.5 eq.)의 첨가에 의해 멈췄다. 반응물을 10℃ 아래에서 EtOAc(7 vol.)과 15% 수상 시트릭산(8 wts)로 희석하였고 20℃에서 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합하였다. 층들을 분리하고 수상층은 거꾸로 EtOAc(2x10 vol.)로 두 번 추출하였다. 혼합된 유기질은 수상 소디움 비카보네이트(5 vol.)과 브린(5 vol.)으로 차례로 씻어냈고 마그네슘 설페이트(0.2 wts)로 건조시켰다. 여과 후에 유기층을 부분적으로 낮은 압력에서 농축하였고, 톨루엔(4 vol.)으로 공비혼합하였다. 산물은 다음 반응에 사용하기 위해 THF 용액에 보관하였다.
적절한 크기의 용기에 TMSCH2MgCl(2.04 wts, 3.0 eq.) 20wt% 에테르 용액으로 채우고 5℃ 아래로 냉장하였다. ER-806048의 THF(7 vol.) 용액을 반응 용기에 첨가하고 내부 온도를 15℃ 아래로 유지하였다. 반응은 1.5 시간 동안 35℃로 따뜻하게 하였다. 반응을 식히고, 톨루엔(7 vol.)으로 희석하였고, AcOH(3 vol.)로 20℃아래로 하여 멈추었다. 반응물은 10% 수성 암모늄 클로라이드(6 wts)로 희석했고, 잘 혼합해서 층들을 분리하였다. 유기층은 차례로 수성 소디움 비카보네이트(5 vol.)과 브린(5 vol.)으로 씻어냈다. 마그네슘 설페이트(0.2 wts)로 건조하고 여과한 후, 용액은 낮은 압력하에서 농축하였고 ER-8071114는 톨루엔(90% 수율)에 농축된 용액으로 분리하였다.
적절한 크기의 용기에 차례로 ER-807114(1 wt, 1 eq.)와 THF(20 vol.)을 채우고, 용액은 5℃ 아래로 식혔다. 톨루엔(9.16 wts, 2.0 eq.) 안의 KHMDS 15wt% 용액을 첨가하였다. 반응을 10% 수성 암모늄 클로라이드(5 vol.)로 멈췄다. 층들을 분리하였고 유기층을 차례로 암모늄 클로라이드(5 vol.), 2N HCl(8.5 vol.), 수성 소디움 비카보네이트(5 vol.) 및 물(5 vol.)로 씻어냈다. 유기질을 EtOAc를 사용하여 농축 용기로 옮겼고 끈적한 기름(90% 수율)으로 농축하였다. 물질을 톨루엔(4 vol.)과 헵탄(4 vol.)으로부터 35℃에서 재결정화하였고 낮은 온도와 헵탄(2x4 vol.), 15 및 10℃(94% 수율)에서 추가 수확하였다.
적절한 크기의 용기에 KOtBu(0.67 wts, 1.2 eq.)와 THF(7.7 vol.)을 채우고, 내부 온도가 -20℃가 되게 식힌다. THF(2.3 vol.)에 있는 ER-806049(1wt, 1 eq.) 용액을 첨가하였고 내부 온도는 -7℃ 아래로 유지하였다. 순수한 BnBr을 첨가하고 최대온도로 -7℃에 두었다. 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 혼합하고 10℃에서 10시간동안 두었다. 반응을 10% 수성 NH4Cl(4 wts)로 멈추고 톨루엔(4 vol.)으로 희석하였고 잘 혼합하였다. 층들을 분리하였고 유기층을 10% 브린(4 wts)으로 씻고 MgSO4(0.15 wts)로 건조하였다. 낮은 압력으로 농축(95% 수율) 후에, ER-806050을 tBuOH 용액(2.5 vol)으로 분리하였다.
적절한 크기의 용기에 차례로 K3Fe(CN)6(3.5 wt., 3.4 eq.), K2CO3(1.5 wt., 3.4 eq.), (DHQ)2AQN(0.0134 wt., 0.005 eq.), 물(18 vol.), t- BuOH(13 vol.) 및 tBuOH(1 wt, 1 eq. 5 vol. 안)의 ER-805050을 채웠다. 불균질한 혼합물을 내부온도 0℃로 식히고 K2OsO4·2H2O(0.0029 wt., 0.22 mole%)를 첨가하였다. 0℃에서 36시간 후에, 반응을 Na2S2O3(3.5 eq., 1.7wt.)로 멈췄고 플라스크를 밤새 주위온도로 따뜻하게 하였다. 15시간 후에, 혼합물을 다른 용기로 옮기고 톨루엔(15 vol.)과 물(4 vol.)로 희석하였다. 이상의 혼합물을 강하게 혼합하고 분리하였다. 유기층을 브린(10 vol.)으로 씻어내고 농축하였다. ER-806051 및 ER-806052 디올의 미정제 혼합물을 제공하기 위해서 용매를 10% 톨루엔 용액(92% 수율)으로 교환하였다.
ER-806051/52(1wt, 1 eq.)의 톨루엔 용액(10.1 wt%, 9.9 wts)에 톨루엔(3 wts)을 추가하여 더 희석하였다. N-메틸모포린(0.94 wts, 3.0 eq.)과 DMAP(0.075 wts, 0.2 eq.)을 톨루엔 용액에 첨가하였고 남은 혼합물을 15℃ 아래로 식혔다. 벤조일 클로라이드을 내부 온도 25℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 그 후 반응물을 75℃에서 12시간동안 혼합하였다. 반응물은 15℃로 식혔고 1N HCl(5 vol.)을 첨가하는 동안 온도는 25℃ 아래로 유지하였다. 층들을 잘 혼합하고 분리하였다. 유기층을 차례로 브린(3 wts), 수성 소디움 바이카보네이트(3 wts) 및 브린(3 wts)로 씻어냈다. 유기층을 건조(MgSO4, 0.25 wts)시키고 활성화된 탄소(0.1 wts)로 처리하였고 톨루엔(1 wt)으로 여과(Celite®, 0.3 wts)하였다. 산물들을 낮은 압력하에서 부분적으로 농축하였고 톨루엔(3 wts)으로 공비혼합하였다. 비스벤조에이트 ER-806053/54을 톨루엔 용액(5 vol.)을 사용하여 95% 수율로 분리하였다.
활성이 없는 대기하에서, 톨루엔 안의 TiCl4(6.42 wts, 3.6 eq.) 20 wt% 용액을 15℃에서 식혔다. 내부 온도를 30℃ 아래로 유지하면서, Ti(OiPr)4(0.64 wts, 1.2 eq.)를 첨가하고 남은 용액을 15분 동안 혼합하였다. AllylTMS(1.03 wts, 4.8 eq.)을 ER-806053/54(1 wt, 1 eq.)로 미리 혼합하였는데 이는 이전 단계(4.55 wts, 1 eq.)로부터 톨루엔 안의 22 wt% 용액으로 구할 수 있다. 그 후 새롭게 제조된 Ti(OiPr)Cl3를 첨가하였다. 첨가하는 동안 내부 온도는 30℃ 아래로 유지하였다. 반응물은 20-30℃ 사이에서 2시간 동안 혼합하였다. 반응물을 -5℃로 식히고 내부온도를 30℃ 아래로 유지시키면서 1N HCl(6 vol.)로 반응을 멈추었다. 잘 혼합한 후에, 층들을 분리하였고 유기층을 1N HCl(3 vol.)과 브린(2x3 vol.)으로 차례로 씻어냈다. 유기층을 MgSO4(0.3 wts)와 활성화된 탄소(0. 15wt)로 혼합하였고 톨루엔(1 vol.)으로 헹구면서 Celite®plug(0.2 wts)를 통하여 여과하였다. 83% 수율로 농축한 후에 C-34에 3:1 혼합으로 산물을 분리하였다. IPA/n-헵탄으로부터 재결정화 하여 C-34(71% 수율)에서 99.5% 이상 d.e ER-806055를 제공하였다.
상온에서 적절한 크기의 용기에 알콜 ER-806055(1 wt., 1.0 eq.), 톨루엔(7 vol.), DMSO(0.31 wt., 2.0 eq.) 및 Et3N(0.78 wt., 4.0 eq.)을 채웠다. 남은 용액은 -19℃로 식혔다. 내부온도를 -10℃ 아래로 유지하면서 TCAA(0.84 wt., 1.4 eq.)을 방울모양으로 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 더 혼합하였다. 반응물을 IPA(0.5 vol.)으로 희석하였고 내부온도를 10℃ 아래로 유지하면서 1N HCl(5 vol.)으로 멈추었다. 층들을 분리하였고 유기층을 수성 NaHCO3(5 wt.) 및 물(3 vol.)로 차례로 씻어냈다. 유기층을 부분적으로 낮은 압력으로 농축하였고(100% 미정제 수율), 이후에 추가된 톨루엔(4 vol.)으로 공비혼합하였다. 남은 케톤(ER-806058)을 최종 4 vol.의 톨루엔으로 용해하였고, 물 함량을 위해 분석하였고, 다음 반응에 사용하였다.
THF(2.7 vol.) 안의 ER-107446(1 wt, 1.5 eq.) 용액을 10℃로 식히고, 내부 온도를 15℃ 아래로 유지하면서 THF(5.2 wt., 1.4 eq.) 안의 25.5% LHMDS로 처리하였다. 두 번째 용기에는 미정제 ER-806058(21.9 wt%, 5.4 vol.)의 톨루엔 용액을 10℃로 식혔다. 내부 온도를 20℃ 아래로 유지하면서 첫 번째 용기의 내용물을 용액을 포함한 다른 용기로 옮겼다. 내부 온도를 20℃로 유지하면서 반응물을 30분 동안 혼합하였고, 1M HCl(6.5 vol.)을 첨가하여 멈추었다. 층들을 분리하였고 유기층을 1:1 MeOH/물(4x5 vol.)로 4번, 수성 비카보네이트(5 vol.) 및 브린 용액(2x5 vol.)으로 씻어냈다. 산물을 MgSO4(0.52 wt.)로 건조하였고, 여과(0.7 vol. 톨루엔으로 헹굼)하였으며 낮은 입력에서 중유로 농축하였다.
ER-806059을 상온에서 1:1 톨루엔/CH3CN (5 vol.)으로 용해하였다. 내부 온도를 40℃ 아래로 유지하면서 여과된 TMSI(1.23 wt., 4 eq.)을 첨가하였다. 반응은 60℃에서 2시간 동안 일어났다. 반응을 -15℃로 식히고 25% 수성 암모늄 하이드록사이드을 사용하여 30℃ 아래에서 멈추었다. 반응물을 밤새 혼합하였고 층들을 분리하였다. 유기층을 추가 톨루엔(5 vol.)과 물(2 vol.)로 채웠다. 층들을 잘 혼합하고 분리하였다. 그 후 유기층을 10% 수성 소디움 설피트(5 vol.), 1N HCl(5 vol.), 5% 수성 소디움 비카보네이트(5 vol.) 및 브린(5 vol.)으로 차례로 씻어냈다. 유기층을 MgSO4(0.2 wt.)로 건조하였고 여과하였다. 그리고 부분적으로 농축하였고 톨루엔에 50% 용액으로 다음 반응에 사용되었다.
적절한 크기의 용기에 NaBH(OAc)3(1.19 wt, 3.15 eq.), Bu4NCl(1.04.wt, 2.1 eq.), DME(8.2 vol.), 및 65℃ 톨루엔(4 vol.)을 상온에서 혼합하였다. 혼합물을 75℃로 한 시간동안 가열하였다. 톨루엔에 50%wt 용액으로 된 ER-806060(1 wt., 1 eq.)을 75℃에서 첨가하였고 추가적인 톨루엔(0.3 vol.)으로 헹구었다. 반응 온도는 85℃에서 헹구었고 반응물을 2-4시간 동안 혼합하였다. 반응은 10℃ 아래로 식혔고 내부 온도를 20℃ 아래로 유지하면서 물(3.2 vol.)을 사용하여 멈추었다. 층들을 잘 혼합하였고 분리하였다. 유기층을 수성 소디움 비카보네이트(2x5 vol.) 및 물(2x5 vol.)로 차례로 씻어냈다. 유기층을 농축하였고 메탄올 안의 ER-806061 40 wt%를 제공하기 위해서 용매를 바꾸었다.
메탄올 안의 40% 용액 ER-806061(1 wt., 1.0 eq.)을 추가적인 메탄올(1.6 vol.)에 용해하였다. 포타슘 카보네이트(0.24 wts, 1.0 eq.)을 첨가하였고 반응 온도는 1시간 동안 50℃로 상승시켰다. 반응은 15℃로 식혔고 내부 온도를 30℃ 아래로 하여 1N HCl(3.5 vol., 2 eq.)로 멈추었다. 반응물을 물(3.9 vol.) 및 톨루엔(3 vol.)으로 희석하였다. 층들을 분리하였고 수성 층을 톨루엔(3 vol.)으로 다시 추출하였다. 수성 상을 소디움 비카보네이트(0.3 wts) 및 소디움 클로라이드(0.6 wts)로 채웠고 nBuOH(3 vol.)으로 다시 추출하였다. 세 부분의 유기질 상을 혼합하였고 미정제 트리올 ER-806064 및 무기질 염을 제공하기 위하여 건조하여 농축하였다. 산물을 80℃에서 7:1 톨루엔/nBuOH에 용해하였고 뜨겁게 여과하였다. 그리고 식혀서 재결정화하였고 밤새도록 혼합하였다. 여과와 톨루엔으로 헹군 후에 ER-806064(화학식 1b)를 5 단계의 포괄적인 수율인 57%로 분리하였다. FAB(+)-MS m/z 357 (M+H). 녹는점 96.2℃.
분리도니 트리올 ER-806064(1 wt., 1eq.)를 아세톤(2 vol.)에 분산하였고 2,2-디메톡시프로판(1 vol.)으로 희석하였고 25℃에서 농축된 황산(0.0086 wts, 0.03 eq.)로 처리하였다. 반응물이 균질하게 될 때까지 혼합하였다. 반응물을 톨루엔(5 vol.)으로 희석하였고 5% K2CO3(2 vol.)를 첨가하여 멈추었다. 층들을 잘 혼합하였고 분리하였다. 유기층을 10% 브린으로 씻어냈고 Na2SO4(0.5 wt.)로 건조하였다. 용액을 여과(톨루엔 행굼)하였고 ER-806126을 제공하기 위해서 낮은 압력에서 노란 기름으로 농축하였다. 이 물질은 다음 단계에서 사용되었다.
고체 NaOtBu(0.34 wt., 1.4 eq.)을 THF(2.7 vol.) 및 DMF(0.3 vol.)에 용해하였고 그 후 10℃ 아래로 식혔다. THF(2.5 vol.) 안의 ER-806126(1 wt., 1 eq.) 용액을 내부 온도 15℃ 아래로 유지하면서 THF(0.5 vol.)로 헹군 NaOtBu 용액에 첨가하였다. 30분 혼합 후에, 내부 온도를 15℃ 아래로 유지하면서 메틸 이오다이드(0.204 vol., 1.3 eq.)를 첨가하였다(발열성). 반응을 25℃로 따뜻하게 하였고 반응을 물(5 vol.)로 멈추었고 톨루엔(7 vol.)으로 희석하였다. 층들을 잘 혼합하였고 분리하였다. 유기층을 브린(2x5 vol.)으로 두 번 씻어냈고 Na2SO4(0.5 wt.)로 건조하고 여과하여 낮은 압력 하에서 농축하였다.
ER-806068(1wt., 1 eq.)을 1vol. 메탄올에 용해하였다. 물(1.5 vol.)과 2N HCl(1.25 vol., 1 eq.)을 첨가하였고 반응물을 25℃에서 혼합하였다. 반대로 반응을 10℃에서 2M NaOH(1.34 vol.)을 첨가하여 멈추었다. 반응물을 이소프로필 아세테이트(5 vol.)로 희석하였고 층들을 잘 혼합하고 분리하였다. 수성 층을 다시 5 vol. 이소프로필 아세테이트로 추출하였고 혼합된 유기층들을 MgSO4(0.5 wt.)로 건조하였고 여과하였다. 그리고 미정제 디올 ER-806063을 제공하기 위하여 낮은 압력에서 농축하였다.
25℃에서 DNF(4 vol.) 안에 있는 미정제 ER-806063(1 wt., 1.0 eq.)의 용액을 이미다졸(0.62 wt., 3.4 eq.)로 채웠고 내부 온도를 30℃ 아래로 하여 TBSCl(1.02 wt., 2.53 eq.)을 뒤따라 채웠다. 반응물을 25℃에서 혼합하였다. 반응물을 MTBE(10 vol.)로 희석하였고 H2O(4 vol.)로 씻어냈다. 유기층을 1M HCl(3 vol.), 물(3 vol.), 수성 소디움 비카보네이트(3 vol.) 및 브린(3 vol.)으로 차례로 씻어냈다. 유기층을 MgSO4(0.5 wt.)로 건조하였고 MTBE 헹굼 1 볼륨으로 여과하였다. 그리고 낮은 압력에서 농축하였고 용매를 헵탄(4 vol.)으로 바꾸었다.
ER-806065(1 wt., 1eq.)을 헵탄, 이소옥탄 또는 IPA(10 vol.)에 용해하였다. 용액을 -60℃(± 10℃) 아래로 식혔다. 용액이 푸른 색깔을 계속 유지할 때까지 오존을 낮은 온도에서 용액을 통하여 거품을 냈다. 질소를 15-30분 동안 용액을 통해서 제거했고 질소 플러쉬가 계속 될 때까지 반응을 5℃로 따뜻하게 했다. 7-15 wt.% 린들러 촉매(Pb로 독성화된 CaCO3 안의 5% Pd)를 첨가하였다. 반응기 헤드를 여러 번 질소로 깨끗이 하여 비웠고 1 기압 H2(g) 하에 두었다. 그 후 반응물을 상온(20-25℃)으로 따뜻하게 하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 혼합하였다. 남은 비균질 용액을 Celite®(1.0 wt.)을 통하여 여과하였고 MTBE(2 vol.)로 헹구웠다. 용액을 건조시켜 농축하였고 미정제 ER-806067 1.0 wt.을 분리하였다. 다섯 단계에 걸쳐 68% 수율의 흰색 고체 결정으로 ER-806067(화학식 1a)를 제공하기 위해서 미정제 분리물을 헵탄 또는 이소옥탄으로 재결정화하였다. FAB(+)-MS m/z 601 (M+H). 녹는 점 64.5℃.
실시예 2
화학식 2a
의 제조
반응기에 미리 헹궈진 엠버리스트 15(0.05 wt.)와 물(4.63 vol.)으로 채웠고 내부 온도를 0-5℃로 식혔다. 반응기에 2,3-디하이드로푸란(1 wt., 1 eq.)을 채웠고 내부 온도를 5℃ 근처로 유지하면서 1.5 시간 동안 혼합하였다. 두 번째 반응기를 물(4.63 vol.)로 채웠고 내부 온도를 35℃로 가열하였다. 같은 반응기에 각각 주석 분말(2.2 wt., 1.3 eq.), 증류된 2,3-디브로모프로펜(3.71 wt., 1.3 eq.) 및 48% 하이드로브로믹산(0.002 vol.)을 채웠다. 반응 초기에 36-38℃ 온도의 급격한 상승이 나타난 후에, 내부 온도가 45℃ 아래로 유지되는 동안, 두 번째 반응기에 2,3-디브로모프로펜 일부(9x0.37 wt.)로 채워졌다. 모두 첨가된 후에, 내부 온도 35℃에서 추가로 60분 동안 두 번째 반응기를 혼합하였다. 첫 번째 반응기의 여과된 물질이 내부 온도가 45℃가 넘지 않도록 빠르게 두 번째 반응기로 채워졌다. 모두 첨가된 후에, 열원을 제거하였고 두 번째 반응기를 Celite® 545(2.0 wt.)로 채웠고 남은 혼합물을 30분 동안 혼합하였다. 비균질 혼합물을 Celite® 545 패드(2.0 wt.)를 통하여 여과하였고 침전물을 추가된 물(5 vol.)로 씻어냈다. 모든 여과물들을 반응기에서 혼합하였고 탁한 용액이 맑게 변할 때까지 농축된 하이드로클로릭산(1.5 vol.)으로 채웠다. 강한 혼합과 함께 반응기에 소디움 클로라이드(3.6 wt.)로 채웠고 층들은 분할되었다. 유기층을 분리하여 놔두었다. 수성 층을 n-부탄올(20 vol.)로 추출하였다. 수성 층을 버리고 반응기를 첫 번째 분리로부터 나온 유기질들로 채웠다. 유기질들을 농축된 소디움 비카보네이트(24 vol.)로 헹구었고, n-부탄올(20 vol.)로 수성 층을 다시 추출하였다. 모든 유기질을 혼합하였고 진공으로 농축하였다. 농축액을 MTBE(10 vol.)에 용해하였고 여과하였다. 여과물을 2 vol.으로 농축하였다. 혼합과 함께 농축액을 내부 온도 0℃로 식혔고 n-헵탄(4 vol.)을 첨가하였다. 비균일 혼합물을 내부 온도 0℃로 2시간 동안 혼합하였고 희망 산물을 여과에 의해 분리하였고 흰색 분말인 ER-806909(1.34 wt., 0.45 eq.)를 얻기 위해서 진공 상태로 건조하였다.
반응기를 이미다졸(0.65 wt., 2 eq.), ER-806909(1 wt., 1 eq.) 및 무수 DNF(4.04 vol.)로 채웠다. 혼합과 함께 반응기를 내부 온도 0℃가 되게 식혔고 그 후 터트-부틸클로로디페닐실란(1.25 wt., 0.95 eq.)로 내부 온도가 15℃를 넘지 않도로 하면서 빠르게 혼합되었다. 내부 온도가 15℃ 아래로 유지하는 동안, 반응물을 추가로 1시간 동안 혼합하였다. 반응기를 물(3.2 vol.)과 n-헵탄(6.4 vol.)으로 채웠다. 혼합물을 5-15분 동안 혼합하였고 층들을 분리시켰다. 유기 층을 분리하여 놔 두었다. 수성 층을 n-헵탄(3.2 vol.)으로 추출하였다. 모든 유기질을 혼합하였고 브린(3.2 vol.)으로 씻어냈다. 그리고 ER-806545(2.13 wt., 0.95 eq.)을 얻기 위해서 동일한 무게로 노란 기름으로 진공으로 농축하였다. 산물은 다음 단계에서 추가 분리 없이 사용되었다.
ER-808373(0.55 wt., 0.55 eq.) 및 ER-806721(0.45 wt., 0.45 eq.)을 얻기 위해서 ER-806909의 이성질체를 의사이동식분리(Simulated Moving Bed; SMB) 크로마토크래피를 통해 노란 기름으로서 분리하였다. ER-806909의 이성질체를 분리하기 위해 사용된 SMB 크로마토그래피 프로토콜은 다음과 같다.
컬럼 및 매질 : 치라셀 OD 20 μm 30 mm x 150 mm (12 컬럼)
용매 시스템 : 96:4(vol/vol) 헵탄 : 터트-부탄올 (이동상)
의사이동식분리 크로마토그래피 기구 : 크나우어 SMB 시스템 CSEP C912
동온선(라그무리안, 정면 분석에 의해 측정) :
희망하지 않는 이성체 : Qi*= 2.8768 x Ci/(l+0.02327 x Ci)
희망 이성체 : Qi=4.5320 x Ci/(l+0.0034595 x Ci)
*Qi = 고체 상 농도(g/L) 및 Ci = 액체 상 농도(g/L)
컬럼 다공성 : 0.658
온도 : 27℃
유량 등은 "EuroChrom 2000 for Windows. SMB Guide ver.1.2, Wissenschaftliche Geratebau Dr.-Ing. Herbert Knauer GmbH, D-14163 Berlin; authors, H. Kniep and A. Seidel-Morgenstern"에 의해 계산되었다.
초기 농도 : 36 g/L (ER-806909)
초기 유량 (펌프 1) : 15 mL/min
방출 유량 (펌프 2) : 76.4 mL/min
Zone IV (폄프 3) 유량 : 107 mL/min
Zone II (폄프 4) 유량 : 134.3 mL/min (실제 유량 = 143.5 mL/min)
Zone I 유량 : 183.4 mL/min
Zone III 유량 : 149.3 mL/min
라피네이트* 유량 : 42.3 mL/min *라피네이트 = 이성체 주변에 약하게
추출 유량 : 49.1 mL/min *추출 = 이성체 주변에 강하게
처리 능력(포트 전환 시간) : 0.8864 분 (53.18 초, 실제 처리 능력 = 54 초)
ER-806909의 이성질체를 이상의 프로토콜을 사용하여 다음의 방법으로 분리하였다. 11시간 동안 운전하는 동안, 10L의 이동상 내의 36g/L ER-806909를 지름 142mm, 기공 크기 0.45um 나일론 필터(콜 파머 #2916-48)를 통하여 급수 탱크 안으로 뿜어냈다(실로그 모델 켐테크). 용리 탱크를 일렬 지름 45mm, 1um 유리 섬유 필터(와트만 GFC)로 여과한 36L 이동상으로 채웠고, 더 많은 용량을 운전하는데 추가하였다. SMB 기계의 내부 온도는 27℃ 정도로 조절하였다.
초반 시작에서, 급수 및 용리 주입구를 둘 다 용리 탱그로 연결하였다. 급수 및 용리 펌프들을 이동상 용매로 준비하였고 깨끗이 하였다. SMB 기계 컬럼 교환을 시작하였고 펌프들을 작동하였다. 그리고 각 펌프 사이에 절대 유량 차이가 나는 동안 유량을 최종 속도까지 점진적으로 증가시켰다. 일단 최종 속도에 달하면, 라피네이트와 추출물 유량을 측정하였고 펌프 특성에 따른 차이에 따라서 펌프 유량을 조절하였다. 급수 펌프(펌프 1)는 0 mL/min으로 줄이고, 주입구를 급수 펌프로 재연결하였다. 펌프를 급수용액과 함께 준비하였고 유량은 다시 최종 운전 속도까지 점진적으로 증가시켰다. 라피네이트 및 추출물 방출구를 분리된 탱크로 모았고 각각의 샘플들을 매 2시간마다 채취하였다. 아래 설명되어진 HPLC 방법을 사용하여, 분석용 HPLC에 의해 광화학 화합물의 순도를 측정하기 위해 샘플들을 모니터하였다. 처리 능력 뿐만 아니라 펌프 2, 3 및 4의 유량은 희망 방출구 순도를 제공하기 위하여 조절되었다.
운전의 끝 부분에서, 급수 펌프를 다시 한 번 유량 0으로 감소시켰고 용리 탱크에 연결하였다. 급수 펌프를 다시 최종 속도로 올리고 시스템을 20분 동안 씻어냈다. 씻어내는 시간 동안 라피네이트와 추출물 방출구를 10분 동안(10 작업) 유지시켰다. 그리고 씻어낸 잔류물들을 위해 방출구를 다른 탱크에 모았다. 컬럼을 씻어내는 것을 결국 농축되었고 연속적인 운전으로 급수를 추가하였다.
각 운전의 끝에서 모아진 추출물(ER-806721)을 같은 시작 물질로부터 수집한 물질로 모았고 마지막으로 모아진 것의 광화학 화합물의 순도를 아래 표 1에 나타낸 분석용 HPLC 방법으로 다시 분석하였다. 라피네이트(ER-808373)를 모으기 위해서 같은 방법을 사용하였다.
표 1. ER-806721 광화학 화합물의 순도의 HPLC 분석
컬럼 : 치라셀 OD 10 um 250 x 4.6 mm, DAICEL 화학 회사, Ltd., cat. no. 14025
유량 : 0.8 mL/min
온도(℃) : 27-35
주입 용량 : 주로 10uL, 용매 A 샘플 시 5mg/mL
기기 : UV W2487을 가진 워터스 알리안스 W2690(최신 레이저 편광계 장착)
이동상 조성 : (PDR-Chiral, Inc.)
A99:1 헵탄 : 2-프로파놀
B
C
D
그래디언트 테이블 : (%)그레디언트
시간(분)A
BC
D
0 100
00
0이소크래틱
운전시간 30분
검출 : 254nm UV의 흡광도
반응기를 트리페닐포스핀(0.7 wt., 1.2 eq.), p-니트로벤조익산(0.45 wt., 1.2 eq.), ER-808373(1 wt., 1 eq.) 및 무수 톨루엔(8 vol.)으로 채웠다. 반응물을 내부 온도 0℃로 식혔고 DEAD(1.17 wt., 1.2 eq.)를 내부 온도가 7℃를 넘지 않도록 천천히 첨가하였다. n-헵탄(3.3 vol.)을 첨가하였고 혼합물을 내부 온도 10℃까지 식혔고 그 후 30-40분 동안 혼합하였다. 남은 침전물을 여과에 의해서 제거하였다. 여과된 침전물을 각각 n-헵탄(3.3 vol.), TBME(0.55 vol.), n-헵탄(1.1 vol.) 및 MTBE(0.55 vol.)으로 씻어냈다. 모든 침전물을 혼합하였고 진공상태에서 농축하였다. 미정제 농축물을 THF(8 vol.)에 용해하였고 그 후 물(0.8 vol.)과 리티움 하이드록사이드 디하이드레이트(0.18 wt., 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 혼합하였고 그 후 n-헵탄(3.3 vol.)을 첨가하였고 5분 동안 혼합하였다. 물(2.2 vol.)과 n-헵탄(3.3 vol.)을 첨가하였고 이상 혼합물을 5분 동안 혼합하였고 그 후 층들을 분리하였다. 수성 층을 분리하였고 다시 필요에 따라 n-헵탄으로 추출하였다. 유기층을 혼합하였고 진공 상태에서 농축하였다. ER-806721(0.74-0.85 wt., 0.74-0.85 eq.)를 얻기 위해서 미정제 산물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통하여 밝은 노란 오일로 분리하였다.
반응기를 ER-806721(1 wt., 1 eq.) 및 무수 디클로로메탄(4.2 vol.)으로 채웠다. 반응물을 내부 온도 0-5℃까지 식혔고, 그 후 트리에틸아민(0.34 wt., 1.5 eq.), p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.51 wt., 1.2 eq.) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.001 wt., 0.25 eq.)을 첨가하였다. 남은 혼합물을 주위 온도로 48시간 동안 혼합하였고 그 후 물(1.8 vol.) 및 디클로로메탄(1.8 vol.)을 첨가하였다. 충분히 혼합한 후에, 유기질을 분리하였고 농축하였다. 농축물을 MTBE(1.8 vol.)에 용해하였고 브린(1.8 vol.)으로 씻어냈다. 유기층을 분리하여 따로 놔 두었다. 수성 층을 다시 MTBE(1.8 vol.)로 추출하였고, 그 후 모든 유기질을 혼합하고 진공 상태에서 농축하였다. 미정제 오일을 MTBE(7 vol.)에 녹인 SiO2(70-230 mesh, 1 wt.)의 플러그로 여과하였고 여과물을 진공 상태에서 농축하였다. 농축물을 IPA(5 vol.)에 용해하였고 물(0.25 vol.)을 첨가하였다. 남은 혼합물을 내부 온도 15℃로 식혔고 ER-807204로 시드하였다. 시드 후에 혼합물을 내부 온도 0℃로 식혔고 4-5시간 동안 혼합하였다. 현탁물을 여과하였고 여과침전물을 차가운 IPA(1 vol.)로 씻어냈다. 그리고 ER-807204(1.05 wt., 0.78 eq.)를 흰색 분말로 얻기 위해서 침전물을 일정 무게로 진공상태 하에서 건조하였다. IR(얇은 필름, cm-1) λ 2597, 1633, 1363, 1177, 907, 729. LRMS m/z 602(M+H).
반응기를 에탄올(2.97 wt., 0.9 eq.) 상의 21% 소디움 에톡사이드로 채웠다. 용액을 내부 온도 65℃로 가열하였고 그 후 내부 온도가 70℃가 넘지 않도록 디에틸 말로네이트(3.24 wt., 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 혼합하였고 그 후 ER-806906(1 wt, 1 eq.)을 3-5시간 후에 첨가하였다. 모두 첨가한 후에, 반응물을 60분 동안 혼합하였고 그 후 내부 온도 50℃로 식혔다. 농축된 하이드로클로릭산(0.84 wt., 1.05 eq.)를 내부 온도가 65℃가 넘지않도록 첨가하였고 에탄올을 증발에 의해 제가하였고 그 후 증류수(0.25 vol., 1.4 eq.)에 녹인 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트(0.21 wt., 0.1 eq.) 용액을 첨가하였다. 증류물을 제거하려고 남은 혼합물을 내부 온도 135℃로 가열하였다. 혼합물을 환류액으로 가열하였고 그 후 상온으로 식혔고 브린(12 vol.) 및 TBME(16 vol.)을 첨가하였다. 유기층을 분리하였고 물(1.3 vol.)과 브린(1.2 vol.)으로 씻어냈고 그 후 진공 상태로 농축하였다. ER-805552(0.95-1.09 wt., 0.71 eq.)를 얻기 위해서 산물을 증류를 통해 분리하였다.
반응기를 톨루엔(6.61 wt., 1.04 eq.)에 녹인 LHMDS 1.0M로 채웠고 내부 온도를 75℃로 식혔다. ER-805552(1 wt., 1 eq.)를 무수 THF에 용해하였고 내부 온도가 -70℃를 넘지 않도록 반응기에 첨가하였다. 모두 첨가한 후에, 남은 혼합물을 30분 동안 혼합하였다. 두 번째 반응기를 무수 THF(2.5 vol.) 및 메틸 아이오다이드(1.27 wt., 1.25 eq.)로 채웠고 내부 온도 -75℃로 식혔다. THF 상의 ER-805552 용액을 내부 온도가 65℃를 넘지 않도록 메틸 아이오다이드 용액에 첨가하였다. 모두 첨가한 후에, 반응물을 내부 온도 -78℃로 30분 동안 혼합하였다. 반대로 반응을 1N 하이드로클로릭산(10 vol.) 및 MTBE(8 vol.) 용액을 균질하게 혼합하여 멈추었다. 모두 첨가한 후에, 수성 층을 분리하였고 제거하였다. 유기층을 브린 용액(3 vol.)으로 씻어냈고 진공 상태에서 농축하였고 부분 입체 이성질체의 ~6/1 혼합으로서 ER-806724(0.75 wt.)를 제공하기 위해서 산물을 증류에 의해 분리하였다.
반응기를 N,O-디메틸하이드록실아민 HCl(1.05 wt., 1.5 eq.) 및 무수 CH2Cl2(8.1 vol.)으로 채웠고 내부 온도 0℃로 식혔다. 톨루엔(3.93 wt., 1.5 eq.)에 녹인 2M 트리메틸알루미늄을 내부 온도가 5℃를 넘지 않도록 첨가하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 혼합하였고 ER-806724를 내부 온도가 5℃를 넘지 않도록 첨가하였다. 반응물을 CH2Cl2(15 vol.)으로 희석하였고 그 후 반대로 내부 온도 0℃에서 1.3M 소디움 타르트레이트(20 vol.)으로 멈췄다. 이 때 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 하였다. 모두 첨가한 후에, 층들을 분리하였고 수성 층을 분리하여 따로 놔두었다. 유기질을 물(1 vol.)로 씻어냈고 소디움 설페이트(1 wt.)로 건조하였다. 그리고 유기질을 여과하였고 최소 메틸렌 클로라이드가 제거될 때까지 진공 상태로 농축하였다. 농축물에 각각 무수 DMF(6.3 vol.), 이미다졸(0.64 wt., 1.5 eq.) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.94 wt., 0.97 eq.)를 첨가하였다. 물(5 vol.)과 MTBE(10 vol.)를 첨가하였고 남은 혼합물을 혼합하였고 그 후 층들을 분리하였다. 수성 층을 분리하였고 제거하였다. 유기층을 물(5 vol.)로 씻어냈고 층들을 분리하였다. 1N 소디움 하이드록사이드(2.5 vol.) 및 메탄올(2.5 vol.)을 첨가하였고 남은 혼합물을 혼합하였다. 수성 층을 분리하였고 유기층을 브린(2.5 vol.)으로 씻어냈고 그 후 갈색 오일로서 ER-806753(1.94 wt., 0.91 eq.)을 얻기 위해서 진공 상태로 농축하였다.
반응기를 ER-806753(1 wt., 1 eq.), CH2Cl2(5 vol.) 및 물(0.8 wt., 1.1 eq.)에 녹아있는 NMO-50%로 채웠다. 혼합물을 내부 온도 10℃로 식혔고 그 후 톨루엔(0.06 vol., 0.004 eq.)에 녹아있는 0.197M OsO4를 첨가하였다. 소디움 설피트(0.1 wt., 0.25 eq.) 및 물(0.85 vol.)을 첨가하였고 반응물을 1시간 동안 혼합하였다. 혼합물을 브린(0.85 vol.)으로 희석하였고 유기질을 진공 상태에서 약 1/3 부피로 농축하였다. 두 번째 반응기를 THF(2.5 vol.)에 녹아있는 소디움 페리오데이트(1.3 wt., 2 eq.)로 채웠다. 혼합물을 pH=7 포스페이트 완충용액(3.0 vol.)으로 희석하였고 내부 온도 20℃로 식혔다. 농축된 디올을 내부 온도가 30℃가 넘어가지 않도록 첨가하였다. 모두 첨가한 후에, 남은 혼합물을 상온에서 혼합하였다. 물(1.25 vol.), MTBE(7 vol.) 및 브린 용액(1.25 vol.)을 첨가하였고 층들을 분리하였다. 유기질을 브린 용액(1 vol.) 혼합물로 2번 씻어냈고 소디움 비카보네이트(1 vol.)으로 포화시켰다. 마지막으로, 유기질을 브린(1 vol.)및 10%(w/v) 소디움 티오설페이트 용액(1 vol.)으로 1시간 동안 혼합하였고 그 후 진공 상태로 농축하였다. 노란 오일로서 ER-806754(0.93 wt., 0.93 eq.)을 얻기 위해서 미정제 물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. IR(얇은 필름, cm-1) λ 2953, 2856, 1725, 1664, 1463, 1254, 1092, 833. LRMS m/z 332 (M+H).
반응기를 ER-806629(1.53 wt., 3.1 eq.) 및 THF(10.5 vol.)으로 채웠고 용액에 60분 동안 질소를 뿌려서 가스를 제거하였다. 두 번째 활성이 없는 반응기를 ER-807204(1 wt., 1.0 eq.), ER-806754(0.66 wt., 1.2 eq.) 및 THF(2.7 vol.)으로 채웠고 이 용액에 45분 동안 아르곤을 뿌려서 가스를 제거하였다. ER-806906을 가진 반응기를 CrCl2(0.63 wt., 3.1 eq.)로 채웠고 그 다음 Et3N(0.52 wt., 3.1 eq.)로 채웠다. 진한 녹색 현탁물을 내부 온도 30-35℃로 1시간동안 혼합하였고 0-5℃까지 식혔고 그 후 NiCl2(0.1 eq.)를 첨가하였다. 첫 번째 반응기를 두 번째 반응기의 물질로 천천히 0.5시간 동안 채웠고 반응은 상온에서 따뜻하게 하였다. 반응물을 내부 온도 0℃로 식혔고 그 후 에틸렌디아민(1.0 wt., 10 eq.)을 30분 이상 첨가하였다. 그리고 반응물을 내부 온도 25℃로 적어도 30분 동안 혼합하였다. 반응물에 물(4 vol.), TBME(10 vol.) 및 n-헵탄(1 vol.)을 첨가하였고 남은 혼합물을 15분 동안 혼합하였고 상을 분리하였다(~30분). 수성 상을 분리하였고 다시 TBME(~7.5 vol.)로 추출하였다. 유기층을 혼합하였고 물(5 vol.), 브린(3 vol.)으로 씻어냈고 최소 부피로 진공 상태에서 농축하였다. 미정제 혼합물에 IPA(10 vol.) 및 SiO2(1 wt.)를 첨가하였고 남은 혼합물을 내부 온도 25℃로 4일 이상 혼합하였다. 현탁액을 여과하였고 여과침전물을 IPA(2x1 부피)로 씻어냈다. 여과물에 n-헵탄(6.6 vol.)을 첨가하였고 혼합물을 진공 상태로 현탁이 형성될 때까지 농축하였다. 혼합물을 여과하였고 침전물을 n-헵탄으로 씻어냈고 혼합물을 진공 상태에서 농축하였다. 맑은 노란 오일로서 ER-807524(0.54 wt., 0.48 eq.)을 얻기 위해서 미정제 산물을 SiO2 컬럼 크로마토크래피로 분리하였다. IR(얇은 필름, cm-1) λ 2934, 1668, 1471, 1108, 833. LRMS m/z 704 (M+Na).
반응기를 ER-807524(1 wt., 1 eq.) 및 무수 THF(1.25 vol.)로 채웠다. 혼합물을 내부 온도 -20℃로 식혔고 3M 메틸 마그네슘 클로라이드(0.59 vol., 1.2 eq.)를 내부 온도가 0℃를 넘지 않도록 첨가하였다. 모두 첨가한 후에, 혼합물을 내부 온도 0℃로 2시간 이상 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 반대로 반-포화된 암모니움 클로라이드(2.62 vol.)으로 멈췄고 남은 혼합물을 TBME(2 vol.)로 균질하게 혼합해서 희석하였다. 수성 층을 제거하였고 유기질을 브린(2 vol.)으로 씻어냈고 그 후 진공 상태로 농축하였다. 노란 오일로서 ER-807525(0.79-0.82 wt., 0.85-0.88 eq.)를 얻기 위해서 미정제 산물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
반응기를 ER-807525(1 wt., 1 eq.), N-페닐비스트리플루오로메탄에탄설포나마이드(0.59 wt., 1.1 eq.) 및 무수 THF(4.1 vol.)으로 채웠고 혼합물을 내부 온도 -75℃로 식혔다. 톨루엔(2.75 wt., 1 eq.)에 녹아있는 0.5M KHMDS를 내부 온도가 -60℃를 넘지 않도록 첨가하였고 그 후 반응물을 2시간 이상 -20℃로 따뜻하게 하였다. 반응을 내부 온도가 0℃가 넘지 않도록 하면서 반-포화된 NH4Cl(2.4 vol.)로 멈췄다. 혼합물을 내부 온도 20℃로 따뜻하게 하였고 n-헵탄(2.4 vol.)을 첨가하였다. 혼합물을 혼합하였고 수성 층을 분리하였고 제거하였다. 유기층을 포화된 소디움 비카보네이트(각 2.3 vol.)으로 세 번 씻어냈고 ER-807526(1.2-1.4 wt., 1.0-1.2 eq.)를 얻기 위해서 진공 상태로 농축하였다. 물질은 더 이상의 분리 없이 다음 단계에 사용되었다.
반응기를 20℃에서 ER-807526(1 wt., 1 eq.) 및 무수 메탄올(3vol.)로 채웠다. IPA(4 vol., 5 eq.)에 녹아 있는 1.25M HCl을 첨가하였고 혼합물을 3시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물의 pH가 6-7에 도달할 때까지 고체 NaHCO3(0.42 wt., 5 eq.)을 혼합하여 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올(3x2 vol.)로 헹궈서 여과하였다. 모든 여과물을 진공 상태에서 농축하였고 그 후 ER-807527(0.43wt., 0.79-0.85 eq.)을 얻기 위해서 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
ER-807527의 부분 입체 이성질체 혼합물을 예비 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였고 맑은 노란 오일로서 ER-806730(0.56 wt., 0.56 eq.)를 얻기 위해서 희망 프렉션을 농축하였다. ER-806730을 분리하기 위해서 다음과 같은 예비 HPLC 크로마토그래피 프로토콜을 사용하였다.
컬럼 및 매질 : 크로마실 둥근 실리카 60Å, 7.7cm x 60cm Varian Dynamax
Rampak 컬럼 중 입자 크기가 10um로 팩킹된 7.7cm (지름) x
30cm (길이).
HPLC 팩킹 스테이션 : Varian (Rainin) Dynamax Rampak 41/77 mm 컬럼
팩킹 스테이션
HPLC 펌프 : Varian (Rainin) SD-I Titanium Pump Heads
1차 HPLC 검출기 : Waters R403 Refractive Index detector
2차 HPLC 검출기 : Varian (Rainin) UV-I detector with preparative flow
cell
크로마토그래피 조절 및 수집 소프트웨어 : Varian (Rainin) Dynamax DA
version 1.4.6
크로마토그래피 데이터 공정 소프트웨어 : Varian (Rainin) Dynamax R
version 1.4.3
이동상 : 28.5 : 63.7 : 7.85 (vol/vol) n-헵탄 : 메틸 터트-부틸 에테르 : 2-프로파놀
유량 : 140 mL/min
컬럼 온도 : 상온(25 ℃)
검출 : Refractive Index, 음성극성 16 X 희석 및 UV at 215 nm.
이동상 그레디언트 : 이소크래틱
운전 시간 : 40 분
주입 용량 : ER-807527의 0.8 g/mL 10ml
다음의 방법으로 ER-807527의 부분 입체 이성질체를 분리하기 위해서 이상의 프로토콜을 사용하였다. ER-807527의 각 부분을 먼저 이동상에 0.1g/ml로 희석하였고 진공 하에서 47mm, 1um 기공 크기, 유리 섬유 필터(와트만 GFC)로 여과하였다. 그 후 여과물을 진공 하에서 회전식 농축 증발기를 이용하여 농축하였다. SD-1 HPLC 펌프 A(이동상으로 깨끗하게 준비된 것) 상의 흐름을 초기화하였고 유량을 점진적으로 140mL/분으로 증가시켰다. UV 및 RI 검출기가 안정적인 베이스라인이 잡힐 때까지 시스템을 씻어냈다. RI 검출기의 참고 유동부를 깨끗한 이동상으로 통과시켰다.
ER-807527의 8g 주입하여 ER-807527을 0.8g/mL 농도로 이동상에 희석하여 크로마토그래피를 완성하였다. 용해된 물질의 10mL 분액을 주입하고 약 24분에서 시작하여 35분까지의 ER-806730 피크와 연관된 용리액을 모았다. 연속적인 주입과 시작 물질이 배출될 때까지 프렉션 수집을 계속하였다.
ER-806730과 연관된 프렉션을 모았고 회전식 농축 증발기를 사용하여 진공 상태 하에서 농축하였다. 부분 입체 이성질체의 순도 및 표 2에 나타낸 HPLC 분석 방법으로 범위-% 순도 범위를 평가하였다.
표 2. ER-806730 광화학 화합물의 순도의 HPLC 분석
컬럼 : 크로마실 실리카 250 x 4.6mm, 5 μm, 메타켐, cat. no. 0475-250X046
유량 : 1 mL/min
온도(℃) : 27
주입 용량 : 10uL, 용매 A 샘플 시 2.5 mg/mL
기기 : UV W2487을 가진 워터스 알리안스
이동상 조성 :
A30 : 67 : 3 n-헵탄 : 메틸 터트-부틸 에테르 : 2-프로파놀
B 2-프로파놀
C
D
그래디언트 테이블 : (%)그레디언트
시간(분)A
BC
D
0 100
00
0이소크래틱
22 100
00
0이소크래틱
26 90 10
00
리니어
32 90 10
00
이소크래틱
운전시간 초기 조건에선 18분의 재평형상태를 포함해서 32분
검출 : 205nm UV의 흡광도
반응기에 ER-806730(1 wt., 1 eq.) 및 무수 디클로로메탄(4.8 vol.)을 채웠고 내부 온도 0℃로 식혔다. 2,4,6-콜리딘(1.16 wt., 4 eq.) 및 DMAP(0.03 wt., 0.1 eq.)를 첨가하였고 남은 혼합물을 15분 혼합하였고 그후 트리메틸아세틸 클로라이드(0.3 wt., 1.05 eq.)를 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 첨가하였다. 물(3 vol.)을 첨가하였고 혼합물을 15분 동안 혼합하였다. TBME(10 vol.)을 첨가하였고 혼합물을 추가로 10분 동안 혼합하였다. 2,4,6-콜리딘을 얻을 때까지 유기층을 1N HCl(10 vol.)으로 씻어냈고 그 후 물(5 vol.), 포화 소디움 비카보네이트(5 vol.) 및 포화 브린(5 vol.)으로 각각 씻어냈다. 유기층을 진공 상태에서 농축하였고 노란 오일로서 ER-806732(1.02 wt., 0.85 eq.)를 얻기 위해서 농축물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
반응기를 ER-806732(1wt., 1 eq.) 및 무수 THF(2.35 vol.)으로 채웠고 내부 온도 0℃로 식혔다. 트리에틸아민(0.22 wt., 1.1 eq.)을 메탄설포닐 클로라이드(0.24 wt., 1.05 eq.)에 첨가하였고 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 하였다. 반응물을 내부 온도 0℃로 혼합하였고 그 후 n-헵탄(3.4 vol.)을 강하게 혼합하였고 층들을 분리하였다. 유기질을 포화 브린(3.4 vol.)으로 씻어냈고 포화 소디움 설페이트(2 wt.)로 건조하여 여과하였다. 그리고 ER-805973(화학식 2a)을 얻을 때까지 침전물을 n-헵탄으로 씻어냈다. ER-805973(1.12 wt., 0.97 eq.)을 얻기 위해서 여과물을 진공 상태에서 농축하였다. 미정제 ER-805973(화학식 2a)을 더 이상의 분리 없이 다음 단계에 사용하였다. IR (얇은 필름, cm-1) λ 2961, 1725, 1413, 1208, 926. LRMS m/z 579 (M+H).
실시예 3
ER-806730
의 대체 제조
퀴닉산(1 wt), 사이클로헥사논(2.11 eq, 1.08 wt) 및 농축된 황산(0.011 eq, 0.0056 wt)를 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃로 가열하였고 물을 공비혼합 증류(공비혼합을 100℃에서 시작)에 의해서 제거하였다. 반응을 90-100℃로 식혔고 소디움 비카보네이트(0.0096 wt) 및 톨루엔(3.6 wt)을 첨가하였다. 반응을 4-6시간 이상 주위 온도로 식혔고 남은 침전물을 여과하였고 톨루엔(2x0.9 wt)으로 씻어냈고 흰색 분말로서 화합물 1(0.97 wt)을 제공하기 위해 건조하였다.
화합물 1(1 eq, 1 wt) 및 이미다졸(2.5 eq, 0.80 wt)을 혼합하였고, N2로 제거하였고 무수 THF(10 v)에 부유시켰다. TNSCl(1.2 eq, 0.61 wt)을 온도 30℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 식혔고 헵탄(10 v)을 첨가하였고 남은 부유물을 여과하였다. 여과 침전물을 1:1 hpt/THf(10 v)으로 씻어냈고 톨루엔(~5 wt)에 녹아있는 화합물 2a(calcd. 1.34 wt)의 용액을 제공하기 위해서 상압 증류에 의해 여과 용매를 톨루엔으로 바꿨다.
화합물 2a 용액을 -78℃로 식혔고 DIBAL-H(톨루엔 상의 1.5 M, 1.2 eq, 2.1 wt)를 온도 -65℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 초과된 DIBAL-H를 MeOH(0.3 eq, 0.034 wt)로 멈췄고 용액을 0℃로 따뜻하게 하였다. 용액을 30% wt/wt 수성 로첼레 염(10 wt) 용액 및 소디움 비카보네이트(1 wt)로 온도 25℃ 아래로 유지하면서 빠르게 옮겼다. 이상 용액을 얻기 위해서 혼합물을 강하게 혼합하였다. 층들을 분리하였고 수성 층을 MTBE(5 v)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2.5 wt)로 씻어냈고 그 후 브린(2.5 wt)으로 포화시켰다. 유기질을 농축하였고 THF(5 v)에 녹아 있는 화합물 2b(cald. 0.98 wt)를 제공하기 위해서 용매를 THF로 교환하였다.
화합물 2b 용액 5℃로 식혔고 아세틱산(2.9 eq, 0.51 v)을 첨가하였다. 물(1.0 eq, 0.055 v)을 첨가하였고 용액을 0-5℃로 혼합하였다. 실릴 그룹의 비보호를 촉진하기 위해서 필요한 아세틱 산의 둘 이상의 추가 분액 및 물 하나의 분액을 첨가하였다. Et3N(12 eq, 3.6 wt) 및 DMAP(0.05 eq., 0.02 wt)를 온도 20℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 아세틱 무수물(6 eq, 2.0 wt)을 첨가하였고 반응을 상온에서 혼합하였다. 반응을 5℃로 식혔고 포화 수성 소디움 비카보네이트(10 v)을 온도 30℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 남은 혼합물을 3-4시간 동안 혼합하였고 층들을 분리하였다. 수성 층을 MTBE(5 v)로 추출하였고 혼합된 유기질을 물(5 v)로 씻어냈다. IPA(3 v)에 녹아있는 화합물 2c 용액을 제공하기 위해서 추출물 용매를 증류에 의해 IPA로 교환하였다. 용액을 5℃로 식혔고 남은 결정들을 여과하였다. 모액을 농축하였고 화합물 2c(0.87 wt)를 제공하기 위해서 재결정 후에 흰색 결정체로서 두 번째 물질을 얻어냈다.
아세토나이트릴(6 v) 및 메틸 3-트리메틸실릴펜트-4-에네오에이트(3.0 eq, 1.86 wt)에 용해된 화합물 2c(1 wt)를 TFAA(0.2 eq, 0.083 v)에 첨가하였다. 그 후 BF3OEt2(1.0 eq, 0.42 v)를 온도 25℃ 아래로 유지하면서 용액에 빠르게 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 소디움 비카보네이트 (10 v)에 첨가하였고 남은 혼합물을 15분 동안 혼합하였다. 혼합물을 헵탄(10 v) 및 MTBE(5 v)로 추출하였고 오렌지색 오일로서 화합물 3(calcd. 0.72 wt)을 제공하기 위해서 혼합된 추출물을 농축하였다.
THF(9 v) 상의 화합물 3(1 wt) 용액을 소디움 메톡사이드(메탄올(1.5 eq, 2.2 wt) 상의 25% wt/wt)로 온도 25℃ 아래로 유지하면서 빠르게 처리하였다. 반응은 1N HCl(10 v)을 첨가하여 멈췄다. 유기 층을 분리하였고 수성 층을 MTBE(10 v)로 추출하였다. 혼합된 유기질을 물(2.5 v), 포화 소디움 비카보네이트(2.5 v)로 씻어냈다. THF(2.5 v) 상의 화합물 4(calcd. 0.88 wt) 용액을 제공하기 위해서 용액을 농축하였다. 용액은 직접 다음 단계에 사용되었다.
메탄올(5 v)을 테트라하이드로퓨란(2.5 v) 상의 화합물 4(1 wt) 용액에 참가하였다. 1N HCl(0.75 eq, 2 v)을 첨가하였고 반응을 60-80℃로 따뜻하게 하였다. 반응물을 상온으로 식혔고 포화 수성 비카보네이트에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x2.5 v)으로 추출하였고 EtOAc 상의 화합물 5 용액을 제공하기 위해서 혼합된 DCM 추출물 용매를 EtOAc로 교환하였다. 헵탄(2 v)을 결정화를 유도하기 위해서 첨가하였고 남은 현탁액을 0℃로 식혔다. 고체물질을 여과에 의해 수집하였고 흰색 분말로서 화합물 5(0.55 wt)를 제공하기 위해서 여과 침전물을 차가운 EtOAc/헵탄(1:1 v/v)으로 씻어냈고 건조하였다.
화합물 5(1 wt)를 ACN(10 v)에 용해하였고 그 후 2-아세톡시-2-메틸프로파닐 브로마이드(4.0 eq, 2.2 wt)과 물(1 eq, 0.067 wt)을 연속하여 첨가하였다. 남은 혼합물을 주위 온도에서 혼합하였고 그 후 5-10℃로 식혔다. NaOMe(메탄올 상의 25% wt/wt, 8 eq, 6.2 wt)를 첨가하였고 반응으 주위 온도로 따뜻하게 하였다. 반응을 포화 소디움 비카보네이트(10 v)을 첨가하여 멈췄고 MTBE(2x10 v)로 추출하였다. 메탄올(10 v) 상의 화합물 6(calcd 0.91 wt) 용액을 제공하기 위해서 용매를 상압증류에 의해 메탄올로 교환하였다.
메탄올(10 v) 상의 화합물 6(1 wt) 용액을 55℃로 가열하였다. 소디움 보로하이드리드(5 eq, 0.68 wt)를 6등분 해서 첨가하였고 반응을 5℃로 식혔고 1N HCl(10 v)로 멈췄다. 브린(5 v)을 첨가하였고 반응물을 EtOAc(2x10 v)으로 추출하였다. 추출물을 혼합하였고 남은 물질로서 화합물 7로 농축하였다.
화합물 7(1 wt)을 CH2Cl2(10 v)로 용해하였고 그 후 DMAP(0.1 eq, 0.054 wt), Et3N(3.0 eq, 1.8 v) 및 TBDPSCI(1.2 eq, 1.38 v)을 주위온도에서 첨가하였다. 소디움 비카보네이트(10 v)을 첨가하였고 유기층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(10 v)으로 다시 추출하였고 유기 추출물을 혼합하였고 무색의 오일로서 화합물 8(1.8 wt로 계산)을 제공하기 위해서 농축하였다.
LDA(사이클로헥산 상의 1.5 M, 4 eq, 6 v)을 주위온도에서 THF(10 v) 상의 화합물 9(1 wt) 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃로 따뜻하게 하였고 그 후 1N HCl(5 v)으로 멈췄고 MTBE(10 v)로 추출하였다. 추출물을 오일상태의 화합물 9(0.9 wt)로 농축하였다.
CH2Cl2(5 v) 및 MeOH(5 v) 상의 화합물 9(1 wt) 용액을 -60℃로 식혔고 온도를 -50℃ 아래로 유지하면서 O3로 처리하였다. 반응물을 N2로 깨끗이 하였다. 그리고 NaBH4(0.5 eq, 0.04 wt)를 첨가하였고 혼합물을 0℃로 따뜻하게 하였다. 추가적인 NaBH4(1 eq, 0.08 wt)을 나눠서 첨가하였고 반응을 주위 온도로 따뜻하게 하였다. 3시간 후에, 혼합물을 1N HCl(10 v)로 멈췄다. 그리고 CH2Cl2(5 v)를 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(10 v)으로 재추출하였고 무색의 오일로서 화합물 10(0.97 wt)을 제공하기 위해서 유기 추출물을 혼합하고 농축하였다.
화합물 10을 THF(10 v)에 용해하였고 포스페이트 완충용액(pH=7, 5 v)을 첨가하였다. NaIO4(2 eq, 0.854 wt)를 첨가하였고 반응을 주위 온도로 따뜻하게 하였다. 물(5 v)과 MTBE(10 v)을 첨가하였고 남은 혼합물을 10분동안 강하게 혼합하였다. 유기층을 분리하였고 10% wt/v 수성 소디움 티오설페이트(5 v), 물(5 v) 및 브린(5 v)으로 씻어냈다. 그 후 THF(10 v) 상의 화합물 11(calcd. 0.93 wt)을 제공하기 위해서 THF(~200 ppm 물)로 상압 증류에 의해 건조하였다. 이 용액은 다음 단계에 직접 사용되었다.
(카보메톡시메틸렌)트리페닐포스포란(1 wt)을 THF(10 v) 상의 화합물 11(1 wt) 용액에 첨가하였고 65℃로 가열하였다. 헵탄(40 v)을 첨가하였고 남은 혼합물을 30분 동안 혼합하였다. 남은 침전물을 여과하였고 여과물을 총 10 v으로 농축하였다. SiO2(5 wt)를 첨가하였고 현탁물을 MTBE(20-40 v)에 녹인 SiO2 패드로 여과하였다. 다음 단계에 직접 사용된 MeOH(10 v) 상의 화합물 12(calcd. 0.95 wt) 용액을 제공하기 위해서 용매는 MeOH로 교환하였다.
MeOH(10 v) 상의 화합물 12(1 wt) 용액을 10% wt/wt Pd(C)(0.23 eq, 0.37 wt)에 첨가하였고 H2로 처리하였다. 현탁액을 THF(10 v)으로 여과침전물을 헹구면서 여과하였다. 다음 단계에 직접 사용될 화합물 13(calcd. 0.95 wt) 용액을 제공하기 위해서 용매를 THF로 교환하였다.
THF 상의 화합물 13(1 wt) 용액을 0-5℃로 식혔고 LAH(1 M(THF), 0.78 eq, 1.5 v)을 온도 10℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 그 후 물(1.7 eq, 0.06 v)을 온도 10℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. NaOH(물에 녹은 10% wt/wt, 0.16 eq, 0.06 v)을 첨가하였고 물(4.89 eq, 0.17 v)을 온도 10℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였고 남은 혼합물을 주위 온도로 따뜻해지는 동안 강하게 혼합하였다. 현탁액을 여과하였고 여과침전물을 THF(5 v)으로 헹구었다. 다음 단계에 직접 사용할 화합물 14(calcd. 0.9 wt)를 제공하기 위해서 여과물을 부분적으로 농축하였다.
THF(10 v) 상의 화합물 14(1 wt) 용액을 0℃로 식히고 그 후 이미다졸 및 TrCl(1.5 eq, 0.59 wt)를 첨가하였다. 포화 수성 NaHCO3(5 v)를 첨가하였고 혼합물을 헵탄(10 v)으로 추출하였다. 추출물을 브린(10 v)으로 씻어냈고 화합물 15(1.35 wt)를 농축하였다.
화합물 15(1 wt)을 THF(10 v)에 용해하였고 TBAF(1M, 1.2 eq, 1.6 v)으로 처리하였다. 반응혼합물을 2 v으로 농축하였고 그 후 헵탄(5 v) 및 SiO2(5 wt)를 첨가하였다. 남은 현탁액을 여과하였고 헵탄(5 v)으로 녹였고 THF(10 v)으로 녹였다. 다음 단계에 직접 사용할 THF(10 v) 상의 화합물 16(calcd 0.61 wt) 용액을 제공하기 위해서 THF에 녹인 물질을 수집하였다.
PPh3(5 eq, 2.3 wt), 피리미딘(10 eq, 1 vol) 및 NIS(3.0 eq, 1.1 wt)를 THF(10 v) 상의 화합물 16(1 wt) 용액에 첨가하였다. 그 후 20% wt/wt 수성 시트릭산(10 eq, 14 wt)를 첨가하였고 남은 혼합물을 10분 동안 혼합하였다. 반응물을 헵탄(10 vol)으로 희석하였고 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물(5 v), 10% wt/v 수성 소디움 티오설페이트(5 v) 및 브린(5 v)으로 씻어냈다. 용매를 EtOH로 바꾸고 5 v으로 농축하였다. 물(10 v)을 첨가하였고 흰색 분말로서 화합물 17(0.65 wt)을 얻기 위해서 남은 침천물을 여과에 의해 수집하였다.
화합물 17(1 wt) 및 KCN(6 eq, 0.54 wt)을 EtOH(5 v) 및 물(10 v)에 현탁하였고 남은 현탁액을 80℃로 가열하였다. 반응물을 물(5 v) 및 EtOAc(10 v)에 희석하였고 10분 동안 혼합하였다. 수성 층을 제거하였고 유기층을 물(5 v) 및 브린(5 v)으로 씻어냈다. 다음 단계에 직접 사용할 EtOH(10 v) 상의 화합물 18(0.75 wt)을 제공하기 위해서 용매를 EtOH로 교환하였다.
Zn(37 eq, 3.9 wt)를 EtOH(10 v) 상의 화합물 18(1 wt)에 첨가하였고 혼합물을 75-80℃까지 가열하였다. 반응물을 부분적으로 2-3 v으로 농축하였고 주위 온도로 식혔고 MTBE(10 v) 및 물(5 v)로 분리하였다. 수성 층을 제거하였고 유기층을 포화 비카보네이트(5 v), 물(5 v) 및 브린(5 v)으로 씻어냈고 그 후 THF(10 v) 상의 화합물 19(0. 81wt)를 제공하기 위해서 ~200ppm의 물로 THF 공비등증류에 의해 건조하였다. 남은 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LDA(THF 상의 1.0 M, 1.2 eq, 2.4 v)을 -78℃에서 THF(10 v) 상의 화합물 19(1 wt) 용액에 첨가하였다. 남은 혼합물을 10분 동안 혼합하였고 그 후 에놀레이트 용액을 -78℃에서 THF(5 v) 상의 MeI(1.5 eq, 0.19 v) 용액에 첨가하였다. 반응을 거꾸로 포화 소디움 비카보네이트(10 v)으로 멈췄고 MTBE(15 v)으로 추출하였다. 추출액을 브린(5 v)으로 씻어냈고 농축시킨 후, 화합물 20(0.86 wt)을 제공하기 위해서 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
AlMe3(톨루엔 상의 2 M, 1.5 eq, 1.5 v)을 0℃에서 CH2Cl2(2.5 v) 상의 디메틸하이드록실아민 하이드로젠 클로라이드(1 wt)의 현탁액을 첨가하였다. CH2Cl2(5 v) 상의 화합물 20(1 wt) 용액을 반응 온도 5℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 온도 10℃ 아래로 유지하면서 수성 소디움 타르트레이트(1.3 M, 20 v)에 첨가하였다. 층들을 분리하였고 유기층을 Na2SO4(5 wt)로 건조하였다. 남은 현탁액을 여과하였고 여과물을 농축하였다. 잔여물을 DMF(2 v)에 용해하였고 그 후 이미다졸(0.19 wt) 및 TBSCl(0.29 wt)을 첨가하였다. 반응물을 물(5 v) 및 MTBE(10 v)로 희석하였고 10분 동안 혼합하였다. 수성 층을 제거하였고 유기층을 물( 5 v)로 씻어냈다. 추출물을 수성 NaOH(1 N, 0.78 v) 용액 및 MeOH(0.7 v)에 첨가하였다. 반응물을 혼합하였고 그 후 수성 층을 제거하였고 유기질을 브린(2.5 v)으로 씻어낸 후 화합물 21(1.2 wt)을 제공하기 위해서 농축하였다.
메틸 마그네슘 클로라이드(3.0 M, 59 wt, 1.2 eq)를 무수 THF(1.11 wt, 1.25 v) 상의 화합물 21(1 wt) 용액에 온도 0℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 0℃에서 혼합한 후에, 거꾸로 반응을 포화 암모니움 클로라이드(2.5 v) 및 물(2.3 v)로 멈췄다. 남은 혼합물을 MTBE(10 v)으로 희석하였고 강하게 혼합하였다. 수성층을 분리하였고 유기층을 브린(2.5 v)으로 씻어냈고 화합물 22(0.84 wt)를 제공하기 위해서 농축하였다.
화합물 22(1 wt)을 THF(4 v)에 용해하였고 -78℃로 식혔다. KHMDS(톨루엔 상의 1.5 M, 1.01 eq, 2.78 wt)을 온도 -60℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. THF(1.5 v)상의 Tf2NPh(0.62 wt, 1.1 eq) 용액을 첨가하였고 반응을 -20℃로 따뜻하게 하였다. 포화 암모니움 클로라이드(2.5 v), 물(2.5 v) 및 n-heptane(2.5 v)을 첨가하였고 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하였다. 층들을 분리하였고 수성 층을 제거하였다. 유기 추출물을 포화 수성 소디움 비카보네이트(3x2.5 v) 및 브린(2.5 v)으로 씻어냈고 화합물 23(1.1 wt)을 제공하기 위해서 진공 상태에서 농축하였다.
화합물 23을 MeOH(2.5 v)에 용해하였고 15℃로 식혔다. HCl(IPA 상의 5 N, 1.30 eq, 1.18 wt)을 첨가하였고 남은 용액을 25℃로 따뜻하게 하였다. 반응을 0℃로 식혔고 소디움 비카보네이트(3 eq, 0.33 wt)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 혼합하였고 남은 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과 침전물을 ACS 등급 메탄올(1 v)로 씻어냈고 여과물을 혼합하고 농축하였다. ER-806730(24)(0.5 wt)을 제공하기 위해서 미정제 농축물을 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
실시예 4a
실시예 4a는 위의 반응식 V에서 일반적인 방법을 사용하여 화학식 2의 중간체인 화학식 A 화합물을 제조하기 위한 대체 방법을 제공한다. 이 방법은 위의 실시예 3(화합물 4)에 따라서 제조된 중간체로서 ER-812935를 사용한다.
ER-812935(1 wt)를 THF(10 v)에 용해하였고 0℃로 식혔다. LAH(THF 상의1.0 M, 0.70 eq, 2.0 v)를 온도 5℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 강하게 혼합하는 동안, 남은 용액을 물(0.078 v)로 온도 5℃ 아래로 유지하면서 반응을 멈췄다. 강하게 혼합하는 동안, NaOH(물(0.078 v) 상의 15% wt/wt)를 물(0.18 v)에 첨가하였다. Celite®(2 wt)를 첨가한 후에, 현탁액을 여과하였고 침전물을 THF(5 v)로 헹구었다. ER-817633(0.92 wt, calcd. 100 전환을 기본으로) 용액을 5 v으로 농축하였고 다음 단계에 직접 사용하였다.
이전에 제조한 ER-816961(5 v THF 상의 1 wt)을 THF(5 v)에 희석하였고 5℃로 식혔고 ET3N(3 eq., 0.94 wt)를 첨가하였다. MsCl(1.05 eq, 0.25 v)을 온도 10℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 반응을 물(5 wt)의 첨가로 멈췄다. 헵탄(8 v)을 첨가하였고 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 분리하였고 MTBE(2 v)로 추출하였다. 혼합도니 유기 추출물을 포화 소디움 비카보네이트(5 v) 및 물(1.9 v)로 씻어냈다. 유기층을 농축하였고 다음 단계에 직접 사용할 EtOH(1 v) 상의 ER-818937(1.23 wt calcd. 100% 전환을 기본으로)용액을 제조하기 위해서 용매를 EtOH로 교환하였다.
이전에 제조한 EtOH(0.8 v) 상의 ER-818950(1 wt) 용액을 EtOH(190 프루프, 9 v)에 희석하였다. KCN(3 eq., 0.41 wt)을 첨가하였고 현택액을 70-80℃로 가열하였다. 반응을 주위 온도로 식혔고 물(10 v)을 MTBE(10 v)에 첨가하였다. 층들을 분리하였고 수성 층을 MTBE(5 v)로 추출하였다. 혼합된 유기질을 물(2 v) 및 포화 브린(4 wt)로 씻어냈다. 추출액을 농축하였고 다음 단계에 직접 사용하였다.
ER-818950을 아세틱 산(5 v)으로 용해하였고 하이드로젠 클로라이드(1.0 M, 1 eq, 3 v)를 첨가하였고 반응물을 주위 온도로 혼합하였다. 반응을 0℃로 식혔고 NaOH(50% wt/wt, 30 eq, 7 wt)를 온도10℃ 아래로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 용액을 헵탄(2x10 vol)으로 추출하였다. 수성 상을 NaClfh 포화시켰고 ACN(2x10 v)으로 추출하였다. 혼합된 ACN 추출물을 농축하였고 EtOAc(3 v) 상의 ER-817664 용액을 제공하기 위해서 용매를 EtOAc로 상압 증류에 의해서 교환하였다. 염들을 고온 용액으로부터 여과하였고 그 후 0℃로 식혔다. 흰색 결정 분말로서 ER-817664를 제공하기 위해서 현탁액을 여과하였다.
실시예 4b
실시예 4b는 위의 반응식 Vb 및 반응식 Vc에서 일반적인 방법을 사용하여 화학식 2 화합물을 제조하기 위한 대체 방법을 제공한다. 이 방법은 위의 실시예 4a에 따라서 제조된 중간체로서 ER-817664를 사용한다.
ER-817664(1 wt)를 ACN(10 v)에 용해하였고 현탁액을 0℃로 식혔고 2-아세톡시-2-메틸프로파닐 브로마이드(4.0 eq, 2.4 v)를 H2O(1.0 eq., 0.07 v)에 첨가하였다. 남은 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 혼합하였다. NaHCO3(sat. 수성, 8.0 eq., 40 v)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 남은 혼합물을 MTBE(2x20 v)로 추출하기 전에 상온에서 30분동안 혼합하였다. 유기층을 브린(5 v)으로 씻어냈고 무색의 오일로서 산물을 제공하기 위해서 농축하였다.
위에 직접 나타낸 초기 브로마이드(1 wt)를 톨루엔(10 v)에 용해하였다. DBU(1.8 eq., 0.73 v)를 첨가하였고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물을 상온에서 식혔고 MTBE(20 v)에 희석하였고 그 후 물(5 v) 및 브린(5 v)으로 씻어냈다. 그 후 회색이 도는 흰색 분말로서 산물을 제공하기 위해서 유기층을 농축하였다
위에 직접 나타낸 초기 올레핀 화합물(1 wt)를 CH2Cl2(5 v) 및 MeOH(5 v)에 용해하였고 -40℃에서 -45℃ 사이로 식혔다. 그 후 용액을 O3로 처리하였다. 남은 O3를 N2 정화로 제거하였고 용액을 -15℃로 따뜻하게 하였다. NaBH4(1.0 eq, 0.18 wt)를 첨가하였고 혼합물을 0℃로 따뜻하게 하였다. K2CO3(1.3 eq.)를 첨가하였고 현탁액을 상온에서 혼합하였다. 반응을 0℃에서 1N HCl(~4 eq, ~20 v)로 중성화하였고 친유성 물질을 제거하기 위해서 용액을 MTBE(10 v)로 추출하였다. CH2Cl2 및 MeOH를 제거하기 위해서 수성 층을 농축하였다. THF(4 v)을 NaIO4(2 eq, 2 wt)에 첨가하였다. 반응물을 MTBE(10 v) 및 n-BuOH(10 v)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 농축하였고 남은 분말을 EtOAc로 빻았다. 여과 후에 연한 노란색 분말로서 락톨을 분리하였다.
ER-818638(1 wt) 및 LiCl(2.0 eq, 0.35 wt)을 ACN(8.7 v)으로 혼합하였다. 허니그 염기(1.5 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 1N HCl(5 v)을 첨가하였고 혼합물을 MTBE(10 v)로 추출하였다. 다음 단계에 사용될 ER-818640을 제공하기 위해서 유기질을 농축하였다.
위에 직접 나타낸 초기 α-올레핀 에스테르 화합물(1 wt)을 MeOH(10 v)에 용해하였고 N2 하의 Pd(C)(0.09 eq, ~0.33 wt)의 10 wt%에 첨가하였다. 그 후 현탁액을 H2 하에서 혼합하였다. 여과 침전물을 MeOH(20 v)로 헹구면서 현탁액을 Celite® 패드(20 wt)를 통해서 여과하였다. 여과물을 농축하였고 무색의 오일(94.3% 수율)로서 산물을 제공하기 위해서 속성 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
피리딘(10 eq.), Ph3P(7 eq.) 및 NIS(4 eq.)를 THF(15 v) 상의 에스테르(1 wt) 용액에 따로따로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 혼합하였다. 수성 시트릭산(20 wt%, 10 eq)을 첨가하였고 혼합물을 TBME(30 v)로 희석하였다. 수성 층을 분리하였고 유기층을 물(5 v), 수성 Na2S2O3(10% wt/v, 5 v), 물(5 v) 및 브린(5 v)으로 씻어냈다. 유기 층을 농축하였고 무색의 오일로서 산물을 제공하기 위해서 속성 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
초기 이오다이드(1 wt)를 MeOH(30 v)에 용해하였고 55℃로 가열하였다. NaBH4(4.7 eq.)를 55℃에서 80분 이상 6 분할해서 첨가하였다. 반응을 0℃로 식혔고 1N HCl(30 v)로 멈췄다. 혼합 5분 후에, 혼합물을 브린(30 v)으로 희석하였고 DCM(50 v x2)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였고 농축하였다. 미정제 산물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
위에 직접 나타낸 초기 알코올(1 wt)을 EtOh(70 v)에 용해하였고 Zn(165 eq.)을 첨가하였다. 현탁액을 75-80℃로 역류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 식혔고 1N HCl(70 v)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x100 v)으로 추출하였고 유기층을 브린으로 씻어냈고 농축하였다.
위에 직접 나타낸 초기 락톤을 DCM(50 v), Et3N(5.0 eq.), DMAP(0.3 eq.)에 용해하였고 TBDPSCl(1.5 eq.)을 N2 하에서 따로따로 주위 온도에서 첨가하였다. 남은 용액을 주위 온도에서 2-3시간 동안 혼합하였다. 반응 종료 후에, 혼합물을 TBME(100 v)으로 희석하였고 sat. aq. NaHCO3 용액(10 v), H2O(10 v), 브린(10 v)으로 씻어냈다. 유기층을 농축하였고 무색 오일로서 산물을 제공하기 위해서 속성 크로마토그래피로 분리하였다.
실시예 4c
실시예 4c는 위의 반응식 VII에서 일반적인 방법을 사용하여 화학식 2 화합물을 제조하기 위한 다른 대체 방법을 제공한다. 이 방법은 위의 실시예 3에 따라서 제조된 중간체로서 ER-811510을 사용한다. 이는 사이클로헥사논 대신에 아세톤을 사용하였다.
ER-811510(1 wt, 1 eq)을 메틸렌 클로라이드(6.3 v)에 용해하였고 -5℃로 식혔다. 피리딘(0.41 vol, 1.1 eq)을 브로모아세틸 브로마이드(0.44 vol, 1.1 eq)에 온도 0℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 혼합하였고 상온에서 따뜻하게 하였다. 물(8 vol)을 첨가하였고 층들을 분리하였다. 유기층을 차례로 수성 쿠퍼 설페이트 펜타하이드레이트(1.0 M, 10 vol), 물(8 vol) 및 브린(10 vol)으로 씻어냈고 그 후 마그네슘 설페이트로 건조하였고 여과하고 황갈색 분말로서 ER-812771을 제공하기 위해서 진공 상태로 농축하였다.
ER-812771(1 wt, 1 eq)를 아세토나이트릴(6 v)에 용해하였고 트리페닐포스핀을 첨가하였고 반응을 50℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응을 -10℃로 식혔고 그 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU, 0.35 vol, 0.8 eq)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 혼합하였고 80℃에서 45분 동안 가열하였고 그 후 주위 온도로 식혔다. 암모니움 클로라이드(포화 수성, 10 vol)를 첨가하였고 수성 층을 에틸 아세테이트(3x10 v)로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 마그네슘 설페이트로 건조하였고 진공 상태에서 농축하였다. 흰색 분말로서 ER-812772를 제공하기 위해서 미정제 산물을 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
ER-812772(1 wt, 1 eq)를 에틸 아세테이트(8 v)에 용해하였다. 탄소(0.05 wt, 0.01 eq) 상의 10% 팔라디움을 첨가하였고 반응을 질소로 깨끗하게 하였고 그 후 수소 대기 하에서 2시간 동안 혼합하였다. 촉매를 에틸 아세테이트로 씻어낸 Celite®를 통해 여과하여 제거하였다. 흰색 분말로서 ER-812829를 제공하기 위해서 혼합된 여과물들을 진공 상태에서 농축하였다.
실시예 5
화학식 3a
의 제조
D-글로노락톤(1 wt., 1 eq.), 사이클로헥사논(2-3 eq.), 톨루엔(6 vol.) 및 o-톨로엔설포닉산(0.021 wt., 0.02 eq.)을 반응 용기에 채웠다. 반응 혼합물을 혼합하면서 역류시켜 가열하였다. 물의 공비혼합물 제거 하에서 반응을 끝냈다. 반응 혼합물을 85-90℃로 식혔고 교반을 증가시켰다. 헵탄(5.2 vol.)을 20-30분 이상 혼합하여 첨가하였다. 65-70℃로 식혔고 65-70℃에서 30분 동안 혼합하였다. 고체 산물을 모액 온도 35℃ 이상으로 유지하면서 65-70℃에서 여과하였다. 35-40℃에서 재여과하였고 모액을 주위 온도로 30분 동안 유지하였다. 모액을 재여과하였다. 여과 침전물을 헵탄(2x1.7 vol.)으로 두 번 씻어냈고 ER-805175를 제공하기 위해서 건조하였다. 수율 84%(1.6 wt).
ER-805175를 제조하기 위한 대체 방법으로, 공비혼합적으로 물을 제거하는 동안에 D-그로노락톤(1 wt), 사이클로헥사논(1.32 wt, 2.4 eq), p-TsOH-모노하이드레이트(0.02 wt, 0.02 eq) 및 톨루엔(12 vol)을 19시간 동안 같이 역류시켰다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3(4 vol)로 씻어냈고 포화 수성 NaCl(2 vol x 2, pH=7)을 첨가하였다. 유기 상을 증류(ca. 잔류 톨루엔의 4.5 vol)에 의해 농축하였고 헵탄(10 vol)을 첨가하기 전에 내부 온도 80℃ 이상으로 유지하면서 100℃로 식혔다. 혼합물이 85℃에서 3시간 동안 식히기 전에, 혼합물을 적어도 1시간 동안 역류하기 위해서 80℃에서 3시간 동안 가열하였고 그 후 40℃에서 12시간 동안 식혔다. 산물을 여과에 의해서 수집하였고 침전물을 헵탄(2 vol)으로 씻어냈다. 78% 수율의ER-805715(1.48 wt)를 제공하기 위해서 여과 침전물을 기류에 의해 건조하였다.
ER-805715(1 wt., 1 eq.)를 반응 용기에 채웠고 무수 THF(3.34 vol.) 및 무수 톨루엔(2.5 vol.)에 용해하였다. 혼합물을 -15℃에서 -10℃로 식혔다. DIBALH(톨루엔 상의 1.5 M, 2.4 vol., 1.2 eq.)을 1시간 이상 첨가하였고 혼합물을 15-30분 동안 -15℃에서 -10℃에서 혼합하였다. 반대로 반응을 10℃에서 KNa-타르트레이트 용액(1 wt. 2.9 wt. 물 상의 KNa 타르트레이트)으로 멈췄고 남은 혼합물을 상온에서 따뜻하게 하였고 4시간 동안 혼합하였다. 그 후 혼합물을 여과하였고 층들을 분리하였고 MTBE(2 vol.)로 추출하였다. 유기층들을 혼합하였고 ER-805814를 제공하기 위해서 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 수율 100%(1.02 wt.).
ER-805814(1 wt.)를 무수 THF(3.3 vol.)에 용해하였고 (메톡시메틸)트리페닐포스포니움 클로라이드(2.11 wt., 2.1 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 28-32℃로 가열하였고 그 후 무수 THF(2.64 vol.) 상의 KOtBu(0.66 wt., 2 eq.) 용액을 반응 온도 30-35℃로 유지하면서 100-140분 이상 첨가하였다. 5시간 후에, 반응을 20-25℃로 식혔고 MTBE(5.11 vol.)을 첨가하였고 혼합물을 혼합하였다. 브린(3 wt.) 및 물(3 wt.)을 첨가하였다(첨가 초기에 발열, 20-25℃로 조절). 유기층을 분리하였고 MTBE/THF(1/1 v/v, 1.78 vol.) 상의 말레익 안하이드라이드(0.27 wt) 용액으로 처리하였다. NaOH 용액(2.5 vol. 물 상의 0.088 wt.)을 천천히 반응 혼합물에 첨가하였다. 미정제 ER-805815(0.985 wt.)를 제공하기 위해서 유기층을 농축하였다. 잔여물을 MTBE/헵탄(1/4 v/v, 6.6 vol.)으로 세 번 빻았다. 추출물을 MTBE/헵탄(1/2 v/v, 45 vol.)에 녹인 SiO2(3 wt)를 통하여 여과하였다. ER-805815(0.88 wt., 81% 수율)을 제공하기 위해서 여과물을 농축하였다.
ER-805815를 제조하기 위한 대체 방법으로, THF(4 wt) 상의 t-BuOK(0.989 wt, 3 eq) 용액을 반응 온도 0-10℃ 사이로 유지하면서 THF(1.78 wt) 상의 (메톡시메틸)트리페닐포스포니움 클로라이드(3.12 wt, 3.1 eq) 현탁액에 첨가하였다. 첨가 용기를 THF(2x0.7 wt)로 씻어냈다. THF(1.42 wt) 상의 ER-805814(1 wt, 1 eq)를 0-10℃로 유지하면서 반응에 첨가하였다. 첨가 용기를 THF(2x0.7 wt)로 씻어냈다. 혼합물을 20-30℃로 밤새도록 혼합하였고 30-35℃로 3시간 동안 혼합하였다. 반응을 30℃ 아래로 식혔고 MTBE(3.7 wt)로 희석하였고 10 wt% 수성 NaCl(4 wt) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 혼합하였고 층들을 분리하였다. 말레익 안하이드라이드(0.63 wt, 2.2 eq)을 첨가하였고 혼합물을 상온에서 30분 동안 혼합하였다. 물(6 wt) 및 NaOH(48 wt%, 0.64 wt, 2.6 eq) 용액을 온도 15℃ 아래로 유지하면서 방울형태로 첨가하였다. 15℃ 아래에서 혼합한 후, 아래 층을 분리하였다. 물(6 wt)을 NaOH(48 wt%, 0.64 wt, 2.6 eq) 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안 혼합물의 온도는 15℃ 아래로 유지하였다. 15℃ 아래에서 혼합한 후, 아래 층을 분리하였다. 유기층을 15 wt% 수성 NaCl 용액(3x4 wt)로 세 번 씻어냈다. 유기층을 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물을 MTBE(1 wt)로 희석하였고 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물을 40-50℃에서 30분 이상 IPE(3 wt)로 방울형태로 희석하였다. 현탁액을 40-50℃로 1시간 동안 혼합하였고 천천히 0-10℃로 식혔고 1시간 동안 혼합하였다. 분말을 여과하였고 침전물을 IPE(2 wt)로 씻어냈다. 여과물과 씻어낸 것들을 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH(2.37 wt)및 물(0.4 wt)로 처리하였고 헵탄(2.74 wt)으로 추출하였다. 아래 층을 헵탄(2.05 wt) 9번 추출하였다. 추출된 용액을 혼합하였고 ER-805815(1.07 wt, 98.6%)를 제공하기 위해서 진공 상태에서 농축하였다.
ER-805815의 작업을 위한 대체 방법으로, 브린 헹굼으로 생산된 미정제 유기층 및 농축물을 MTBE(2.86 wt) 및 셀라이트(0.5 wt)로 처리하였다. 2.5시간 동안 혼합한 후, 헵탄(1.46 wt)을 2시간 이상 첨가하였고 혼합물을 밤새도록 혼합하였다. 침전물을 여과하였다. 여과 침전물을 MTBE/헵탄(1:1)(5 wt)로 씻어냈다. 부피가 약 3 볼륨으로 줄어들 때까지 여과물을 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH(2 wts) 및 H2O(6 wts)에 용해하였다. 혼합물을 헵탄/MTBE(5:1)(3x6 wts)으로 추출하였다. 유기층을 분리하였고 다음 단계에서 사용할 ER-805815를 제공하기 위해서 농축하였다.
ER-805815(1 wt)를 아세톤(2.4 vol) 및 물(0.4 vol)에 용해하였다. N-메틸모르포린 N-옥사이드(0.62 wt, 2 eq)를 첨가하였고 혼합물을 0-5℃로 식혔다. OsO4(물 상의 0.15 M, 0.065 vol)을 첨가하였고 반응을 0-5℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 12시간 동안 혼합하였다. 물(0.2 vol)을 0-2℃에서 1시간 이상 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 혼합하였다. 산물을 여과하였고 분말을 미리 식힌(0-5℃) 아세톤/물(1/1, v/v, 2x0.7 vol)로 두 번 씻어냈다. 산물을 ER-805816(0.526 wt, 52% 수율, 잔류 Os<17 ppm)을 제공하기 위해서 건조하였다.
ER-805816을 제조하기 위한 대체 방법으로, 아세톤(4 wt) 상의 ER-805815(1 wt, 1 eq) 용액을 목이 네 개 달린 플라스크에 채웠고 그 후 물(0.5 wt)을 주위 온도로 첨가하였다. 혼합물에 무수 N-메틸모르포린 N-옥사이드(0.38 wt, 1.2 eq)를 첨가하였다. 포타슘 오스메이트 디하이드레이트(0.003 wt, 0.003 eq)를 물로 식히는 동안 25-30℃에서 분할해서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 물(0.5 wt) 상의 소디움 티오설페이트(0.075 wt, 0.49 eq) 용액을 주위 온도에서 첨가하였고 그 후 혼합물을 0.5 시간동안 혼합하였다. 혼합물을 0-5℃로 식혔고 2시간 동안 혼합하였다. 남은 침전물을 수집하였고 미정제 산물(1.25 wt)을 얻기 위해서 젖은 침전물을 메탄올(0.6 wt) 및 물(1.5 wt)로 씻어냈다. 미정제 산물 샘플을 건조하였다(0.611 wt). 미정제 ER-805816(1.25 wt)을 물(3.05 wt)에 첨가하였고 약 25℃에서 2시간 동안 혼합하였다. 침전물을 여과하였고 미정제 젖은 침전물(1.05 wt)을 제공하기 위해서 물(1.53 wt)로 씻어냈다. 미정제 산물 샘플을 건조하였고 수집하였다(ICP Os=37ppm). 미정제 ER-805816(1.05 wt)을 물(2.81 wt)에 첨가하였고 약 25℃에서 2시간 동안 혼합하였다. 침전물을 여과하였고 미정제 ER-805816(0.736 wt)을 제공하기 위해서 물(1.4 wt) 및 메탄올(0.45 wt)로 씻어냈다. 젖은 침전물을 미정제 산물(0.56 wt, ICP (Os)=28ppm)로 건조하였다. ER-805816(0.56 wt)을 45-55℃에서 아세톤(1.76 wt)에 용해하였다. 용액을 활성 탄소(0.027 wt)에 첨가하였고 0.5시간 동안 같은 온도에서 혼합하였다. 혼합물을 여과하였고 침전물을 뜨거운 아세톤(0.214 wt)으로 씻어냈다. 여과물을 45-50℃로 유지하였고 물(0.83 wt)을 10분이상 첨가하였고 온도는 물을 첨가하는 동안 40-50℃로 유지하였다. 혼합물을 0-5℃로 식혔고 1.5시간 동안 혼합하였다. 흰색 침전물을 여과하였고 아세톤(0.17 wt) 용액 및 물(0.22 wt)로 씻어냈고 그 후 ER-805816(0.508 wt, 0.49 eq. KF 5.0%, ICP(Os) 9.6ppm)을 제공하기 위해서 건조하였다.
ER-805816(1 wt)을 아세틱산(0.89 vol, 5.8 eq) 및 아세틱 안하이드라이드(3.57 wt, 13 eq)에 현탁하였다. 무수 ZnCl2(0.2 wt, 0.54 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 18-22℃로 혼합하였다. 반응을 얼음(5 wt) 및 물(5 vol)로 멈췄다. EtOAc(10 vol)를 혼합하여 첨가하였고 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 EtOAc(10 vol)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 차례로 브린(10 vol), 5% 수성 NaOAc(6 vol) 및 브린(6 vol)으로 씻어냈다. 유기층을 농축하였다. 미정제 농축물을 25% EtOAc/헥스(4 vol)에 용해하였고 SiO2를 통하여 여과하였다. 패드를 25% EtOAc/헥스(2x12 vol) 및 다른 25% EtOAc/헥스(48 vol)으로 씻어냈다. ER-805819(1 wt, 81%)를 제공하기 위해서 유기층을 농축하였다.
ER-805819를 제조하기 위한 대체 방법으로, 징크 클로라이드(0.2 wt, 0.54 eq), 아세틱 안하이드라이드(2.75 wt, 10 eq) 및 아세틱산(1 wt, 6 eq)을 혼합하였다. 혼합물을 15-20℃로 식혔다. ER-805816(1 wt, 1 eq)을 내부온도 15-30℃로 유지하면서 첨가하였다. 그 후 혼합물을 35-40℃에서 6시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물 25℃ 아래로 식혔다. 메탄올(3.2 wt, 4 vol)을 반응 온도 25℃ 아래로 유지하면서 방울 형태로 첨가하였다. 헵탄(2.7 wt, 4 vol)을 첨가하였다. 물(4 wt, 4 vol)을 반응 온도 25℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 혼합하였고 그 후 상들을 분리하였다. 아래 층을 헵탄(2.7 wt, 4 vol)으로 두 번 씻어냈고 헵탄층을 제거하였다. 아래 층을 톨루엔(6.1 wt, 8 vol)으로 두 번 추출하였다. 혼합된 톨루엔 층을 17 wt% 포타슘 비카보네이트 수성 용액(3.98 wt 물 상의 0.82 wt KHCO3, 4.36 vol)으로 두 번, 물(4 wt)로 두 번 씻어냈고 농축하였다. 메탄올(3.95 wt, 5 vol)을 25-30℃에서 첨가하였고 혼합물을 10분 동안 혼합하였다. 물(0.3 wt)을 25-30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 식혔고 살포하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 혼합하였다. 물(0.7 wt)을 방울 형태로 1시간 이상 첨가하였다. 물(0.4 wt)을 방울 형태로 1시간 이상 첨가하였다. 남은 침전된 분말을 여과하였고 여과 침전물을 0℃에서 메탄올(1.03 wt) 및 물(0.7 wt) 용액으로 두 번 씻어냈다. ER-805819(0.99 wt, 0.84 eq)를 제공하기 위해서 침전물을 건조하였다.
ER-805819(1 wt)를 수성 아세토나이트릴(15 vol)에 용해하였고 ER-803055(0.93 vol, 2 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 식혔고 BF3-OEt2(0.54 vol, 1.95 eq)를 반응 온도 0-5℃ 사이로 유지하면서 5분 이상 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 12시간 동안 혼합하였다. 반응을 포화 소디움 비카보네이트(20 vol)로 강하게 혼합하면서 멈췄다. EtOAc(2x8 vol)으로 두 번 추출하였다. 혼합된 유기질을 브린(12 vol)으로 씻어냈고 ER-805821(1 wt, 88% 수율)을 제공하기 위해서 농축하였다.
ER-805821을 제조하기 위한 대체 방법으로, ER-805819(1 wt, 1 eq) 및 ER-803055(0.93 vol, 2 eq)을 수성 아세토나이트릴(5.46 wt, 7 vol)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 식혔고 BF3-OEt2(0.54 vol, 1.95 eq)를 반응 온도 0-5℃ 사이로 유지하면서 5분 이상 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 20분 동안 혼합하였고 그 후 헵탄(5.47 wt, 8 vol)을 0-5℃에서 첨가하였다. 상들을 분리하였고 아래 층을 헵탄(5.47 wt, 8 vol)으로 0-5℃에서 처리하였다. 반응을 반응 온도 0-15℃로 유지하면서 7.4% 포타슘 비카보네이트 수성 용액(0.64 wt KHCO3 및 8 wt 물)의 방울 형태의 첨가로 멈췄다. 톨루엔(8.65 wt, 10 vol)을 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 혼합하였다. 아래 층을 분리하였고 위의 유기층을 물(10 vol)으로 두 번 씻어냈고 미정제 오일(1.05 wt, 0.935 eq)로서 ER-805821을 제공하기 위해서 농축하였다.
ER-805821(1 wt)을 무수 THF(8.4 vol) 및 무수 MeOAc(2 vol)에 용해하였다. 트리톤 B(OH)(3.6 vol)을 반응 온도 17-23℃로 유지하면서 2분 이상 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였고 SiO2(5 wt, EtOAc, 20 vol) 패드를 통하여 통과하였다. 여과물을 브린(2.2 vol)으로 씻어냈고 ER-802822(0.54 wt, 72% 수율)를 제공하기 위해서 증발시켰다.
ER-802822를 제조하기 위한 대체 방법으로, ER-802821(1 wt, 1 eq, 11.18g, 21.81 mmol)을 무수 MTBE(4.4 wt, 6 vol)에 용해하였고 0-5℃로 식혔다. NaOMe(MeOH 상의 28wt%, 0.564 wt, 1.5 eq)를 0-5℃로 1시간 이상 혼합물에 첨가하였고 같은 온도 범위에서 3시간 동안 혼합하였다. 반응을 아세틱산(0.188 wt, 1.6 eq.)의 첨가로 멈췄고 첨가하는 동안 온도는 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 밤새 혼합하였고 그 후 0-5℃로 5 wt% 수성 KHCO3(3 wt) 용액 및 에틸 아세테이트(3.6 wt, 4 vol)으로 처리하였고 15분 동안 혼합하였다. 상 분리 후에, 아래 층을 에틸 아세테이트(3.6 wt, 4 vol)로 두 번 추출하였다. 혼합된 유기층을 농축하였다. 잔여물을 아세톤(2 wt, 2.5 vol) 및 IPE(2 wt, 2.7 vol)에 첨가하였고 0-5℃로 밤새 혼합하였다. 혼합물을 Celite®(0. 25 wt)를 통하여 여과하였고 아세톤(2 wt)으로 씻어냈다. 여과물을 미정제 오일(0.55 wt)로서 제공하기 위해서 농축하였다. 잔여물을 아세톤(0.2 wt, 0.25 vol.) 및 IPE(0.54 wt, 0.75 vol.)에 첨가하였고 1시간 동안 40-50℃로 혼합하였다. 용액을 상온에서 ER-805822로 살포하였고 상온에서 밤새도록 혼합하였다. 현탁액을 IPE(1.27 wt, 1.75 vol.)에 상온에서 2시간 이상 첨가하였다. 상온에서 5시간 동안 혼합한 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하였고 침전물을 아세톤/IPE(1/10)(2 vol.)로 씻어냈다. ER-805819로부터 희망산물인 38.0% 수율 ER-805822(0.286 wt, 0.38 eq)를 제공하기 위해서 얻어낸 침전물을 쟁반 모양의 챔버에서 30-40℃로 밤새 건조하였다.
미정제 ER-805822의 작업을 위한 대체 방법으로, 최종 EtOAc 용액에 농축된 잔여물을 IPA(2 wt)에 용해하였고 용액을 50℃로 가열하였다. 헵탄(5 wts)을 첨가하였고 혼합물을 20℃로 식혔고 살포하였다. 혼합물을 밤새 20℃로 혼합하였다. 헵탄(10 wts)을 첨가하였고 혼합물을 30분 안에 -5℃로 식혔고 5시간 동안 -5℃로 혼합하였다. 혼합물을 여과하였고 여과 침전물을 헵탄(2 wts)으로 씻어냈다. ER-805822(60%)를 제공하기 위해서 여과 침전물을 진공 하에서 기류로 건조하였다.
ER-805822(1 wt)를 에틸 아세테이트 또는 다른 적절한 용매(5 vol) 및 물(5 vol)로 용해하였다. NaIO4(0.58 wt, 1.05 eq)를 반응 온도 0-10℃로 유지하면서 30분에서 1시간 이상 분할해서 첨가하였다. 반응물을 2시간 이상 혼합하였다. 반응 혼합물을 NaCl(1 wt)로 처리하였고 0-10℃로 30분 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 침전물을 에틸 아세테이트(2 vol)로 헹구었다. 상들을 분리하였고 아래 층을 EtOAc(5 vol)으로 세 번 추출하였다. 혼합된 유기 층을 20% 수성 NaCl(5 wt)로 씻어냈다. ER-804697(1 wt)을 제공하기 위해서 유기층을 농축하였다. 잔여물을 톨루엔(2 vol)에 용해하였고 용액을 농축하였다. 잔여물을 아세토나이트릴(7 vol)에 용해하였고 다음 단계에 사용되었다.
NiCl2(0.025 wt) 및 CrCl2(2.5 wt)를 활성이 없는 대기하에서 반응 용기에 채웠다. 무수 디클로로메탄(5 vol)을 채웠다. 혼합을 시작하였고 혼합물을 0-3℃로 식혔다. 무수 DMSO(6.7 vol)을 온도 20℃ 아래로 유지하면서 45분 이상 강하게 혼합하여 첨가하였다. ER-804697(1 wt)을 무수 디클로로메탄(1 vol)에 용해하였고 반응 용기에 채웠다. 남은 혼합물을 25℃로 따뜻하게 하고 ER-806643(2.58 wt)을 20분 이상 첨가하였다. 반응 온도는 45℃ 아래로 유지하였다. 첨가가 끝나면 반응물을 30분 동안 25-35℃에서 혼합하였다. 메탄올(5 vol)을 첨가하였고 혼합물을 10분 동안 혼합하였다. MTBE(33 vol)을 채웠고 슬러리를 1N HCl(25 vol) 및 물(10 vol)에 옮겼다. 혼합물을 5분 동안 혼합하였다. 수성 층을 다시 MTBE(10 vol)로 추출하였고 혼합된 유기질을 0.2 N HCl(17 vol), 1% NaCl 용액(2x17 vol)으로 두 번, 브린(13 vol)으로 차례로 씻어냈다. 유기층을 농축하였고 ER-804698(0.53 wt, 61%)을 제공하기 위해서 분리하였다(SiO2, 25 wt, 10 컬럼 vol EtOAc/Hex 1/3.5 v/v).
대체 방법으로, 아래의 ER-118047의 제조방법에서 나타낸 것과 대체로 유사한 방법으로 치랄 리간드 ER-807363의 존재하에서 반응을 수행하였다.
ER-804698을 제조하기 위한 대체 방법으로, DMSO(7 vol.)및 MeCN(7 vol)의 가스를 제거하였고 0-10℃로 식혔다. 용액을 CrCl2(10 eq, 3.47 wt) 및 NiCl2(0.1 eq, 0.037 wt)로 분할해서 처리하였고 내부 온도는 15℃를 넘지 않도록 하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 5-15℃로 혼합하였다. 혼합물을 메탄올(5.5 wt), 물(7 wts) 및 MTBE(5.2 wts)에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 혼합하였고 아래 층을 분리하였다(층 1). 위 층을 미리 혼합한 NaCl(1.5 wts) 용액 및 물(13.5 wts)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 혼합하였고 아래 층을 분리하였다(층 2). 위 층을 헵탄(4.8 wts), 메탄올(2.8 wts), 미리 혼합한 NaCl(1.5 wts) 용액 및 물(13.5 wts)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 혼합하였고 아래 층을 분리하였다(층 3). 위 층을 흘려보냈고 모았다(유기질 1). 반응기를 층 1, 메탄올(2.8 wts) 및 MTBE(2.8 wts)로 채웠다. 혼합물을 밤새도록 혼합하였다. 아래 층을 분리하였고 제거하였다. 위 층을 층 2로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 혼합하였고 아래 층을 분리하였고 제거하였다. 위 층을 층 3 및 헵탄(4.8 wts)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 혼합하였고 아래 층을 분리하였고 제거하였다. 위 층을 흘려보내고 모았다(유기질 2). 반응기를 층 3, MTBE(0.8 wts) 및 헵탄(2.7 wts)으로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 혼합하였고 아래 층을 분리하였고 제거하였다. 위 층을 유기질 1과 유기질 2로 혼합하였다. 혼합된 유기질을 여과하였고 크로마토그래피(SiO2, 25 wt, 10 컬럼 vol EtOAc/Hex 1/3.5 v/v)에 의해 분리된 미정제 ER-804698(0.67 wt, 57% 수율)을 제공하기 위해서 낮은 압력에서 농축하였다.
ER-804698의 제조를 위한 대체 방법으로, 미정제 물질을 분리 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
ER-804698(1 wt, 1 eq)을 AcOH(4.2 wts) 및 물(4.2 wts)로 처리하였다. 혼합물을 90-97℃로 100분 동안 가열하였다. 혼합물을 15℃ 아래로 식혔고 그 후 15℃ 아래에서 헵탄(2x2.7 wts)으로 두 번 씻어냈다. 상 분리 후에, 20 wt% 수성 KHCO3 용액(7.7 wts, 35 eq) 및 MTBE(5.95 wts) 혼합물을 방울 형태로 아래 층에 첨가하였다. 그 때 온도는 15℃를 넘지 않도록 하였다. 상 분리 후에, 위 층을 성공적으로 5 wt% 수성 KHCO3 용액(0.2 wts), 5 wt% 수성 NaCl 용액(2x0.2 wts)으로 두 번 씻어냈다. 유기층을 낮은 압력 하에서 농축하였고 MTBE(1.49 wts)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가열하였고 용해될 때까지 혼합하였다. 헵탄(1.00 wts)을 용액에 첨가하였고 용액을 40-45℃로 식혔다. 추가로 헵탄(4.47 wts)을 용액에 첨가하였고 용액을 5-15℃로 식혔고 그 후 밤새도록 혼합하였다. 결정들을 여과하였고 ER-807023(0.58 wts, 71% 수율)을 제공하기 위해서 헵탄으로 헹구었다.
ER-807023(1 wt, 1 eq) 및 MTBE(7.43)로 질소 대기 하에서 반응기를 채웠다. 반응물을 2,6-루티딘(2.15 wts, 7.5 eq)에 첨가하였다. 혼합물에 TBSOTf(2.47 wts, 3.5 eq)를 방울 형태로 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0-10℃에서 혼합하였고 그 후 23℃로 1시간 이상 따뜻하게 하였고 23℃에서 16시간동안 유지하였다. MeOH(0.21 wts, 2.5 eq.)및 물(14.8 wts)을 온도 30℃ 아래로 유지하면서 방울 형태로 차례로 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후에, 위 층을 1N 수성 하이드로클로릭산(16.2 wts), 5% NaCl aq.(14.8 wts), 5% NaHCO3 aq.(14.8 wts), 5% NaCl aq.(14.8 wts) 및 5% NaCl aq.(14.8 wts)로 각각 씻어냈다. 미정제 ER-804699를 제공하기 위해서 위쪽 유기층을 낮은 압력 하에서 증류에 의해 농축하였다. MeOH(7.91 wts)을 첨가하였고 혼합물을 30분동안 50℃까지 가열하였다. 혼합물을 0℃로 5시간 이상 식혔고 그 후 밤새도록 0℃에서 혼합하였다. 분말을 여과하였고 침전물을 찬 MeOH(4 wts)로 씻어냈고 ER-804699(1.42 wts, 74% 수율)을 얻기 위해서 건조하였다.
질소 대기 하에서 반응기를 톨루엔(2.60 wts) 상의 ER-804699(1 wt, 1 eq) 용액으로 채웠다. 아세토나이트릴(4.72 wts)를 첨가하였다. TBSCl(0.011 wts, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 따뜻하게 하였고 NIS(1.25 wts, 4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 30℃에서 혼합하였다. 반응을 25℃로 식혔고 수성 소디움 티오설페이트 및 소디움 비카보네이트(10.35 wts)의 혼합물을 내부 온도 30℃ 아래로 유지하면서 10분 이상 첨가하였다. 반응을 25℃에서 30분 동안 혼합하였다. 수성 층을 분리하였다. 위 층을 10% NaCl(aq)(2x9.9 wts)로 두 번 씻어냈다. 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 분리된 미정제 ER-803895(0.96 wt, 89.5% 수율)를 제공하기 위해서 유기층을 낮은 압력 하에서 농축하였다.
실시예 6
화학식 1a, 화학식 2a
및
화학식 3a
의 집합 및
B-1939
의 제조
A. (R) 또는 (S) N-[2-(4-이소프로필-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-6-메틸-페닐]-메탄설포나마이드의 제조:
미리 건조된 유리 일자 반응기에 트리포스진(1 wt., 1 eq.) 및 무수 THF(2 vol.)로 채웠고 내부 온도 -10℃로 식혔다. 두 번째로 미리 건조된 유리 일자 반응기에 ER-807244(1.27 wt., 2.5 eq.) 및 무수 THF(3 vol.)로 채웠고 그 후 내부 온도 -10℃로 식혔다. 첫 번째 반응기의 내용물을 두 번째 반응기로 내부 온도가 15℃를 넘지 않도록 빠르게 옮겼다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 내부 온도 0℃에서 1시간 동안 혼합하였고 그 후 점진적으로 25℃로 따뜻하게 하였다. 2N NaOH 용액을 통하여 가스를 제거해서 잔여 포스진을 제거하기 위해서 질소 살포를 18시간 사용하였다. MTBE(3 vol.)을 첨가하였고 용매를 40-46℃에서 N2하에서 깨끗이 하고 증류에 의해 제거하였다. 필요에 따라서는 더 많은 MTBE를 첨가하였다. 포스진이 완전히 제거되면, 혼합물을 내부 온도 5-10℃로 식혔고 흰색 결정 분말로서 ER-807245(1.12 wt., 0.97 eq.)을 얻기 위해서 용액을 MTBE(3 vol.)로 헹구면서 여과하였다.
미리 건조된 불활성 반응기 1에 ER-807245(1wt., 1 eq.) 및 무수 DMF(4 vol.)를 첨가하였다. 혼합하면서 혼합물을 내부 온도 95℃로 가열하였다. D 또는 L- 발리놀(1.05 eq/ 0.061 wt.)을 내부 온도 90℃로 가열하면서 반응기 2의 무수 DMF(1.3 vol.)에 용해하였다. 반응기 2의 내용물을 내부온도 90℃에서 반응기 1로 옮겼다. CO2 방출을 관찰하였고 반응물을 N2로 방출하였다. 반응 용액을 90℃에서 3시간 동안 혼합하였고, 그 후 내부 온도 65℃로 식혔다. 그 후, 물 (2 vol.) 상의 리티움 하이드록사이드(0.47 wt., 2 eq.)의 수성 슬러리를 반응기 1에 첨가하였고, 현탁물을 내부 온도 65℃에서 1 시간 동안 혼합하였다. 반응기에 물(5 vol.)을 채웠고, 내부 온도 ∼5℃로 3시간 이상 식혔다. 혼합물을 8시간 동안 내부 온도 ∼5℃로 혼합하였고, 희망 산물을 물(2x4 vol.)로 헹군 후 n-헵탄(2x3 vol.)로 헹궈서 여과에 의해 수집하였다. 결정 분말로서 ER-806628 또는 ER-808056 (0.80 wt., 0.60 eq.)을 얻기 위해서 산물을 N2 흐름과 진공 상태 하에서 35℃, 24시간 동안 KF≤250ppm 까지 건조하였다.
질소 하에서 미리 건조되고 불활성 반응기에 ER-806628 또는 ER-808056(1 wt., 1 eq.), 피리딘(3 wt., 11.4 eq.) 및 DMAP(0.03 wt., 0.05 eq.)을 채웠다. 반응을 내부 온도 -10℃로 식혔고 그 후 메탄설포닐 클로라이드(1.46 wt., 3 eq.)를 내부 온도 15℃ 아래로 빠르게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 내부 온도 0-15℃로 1시간 동안 혼합하였고 그 후 천천히 25℃로 2시간 이상 따뜻하게 하였다. MTBE(2.6 vol.)를 물(2 vol.)에 첨가하였다. 이 때 내부 온도가 35℃를 넘지 않게 하였다. 이상 혼합물을 수성 층의 pH가 3-5일 때까지 6N 하이드로클로릭산(~1.9 vol.)으로 방울 형태로 적정하였다. 만약 pH가 3 아래가 되면, 30%(w/w) Na2CO3 수성 용액을 희망 pH로 돌아올 때까지 적정하여 첨가하였다. 상들을 분리하였고 수성 상을 분리하였다. 모든 유기질을 물(0.7 vol.)로 혼합하였고 수성 상을 제거하였다. MTBE를 기압을 bp 55℃로 유지하고 KF<500ppm에서 ~2 vol.으로 증류하였다. 필요하다면 추가적인 MTBE를 첨가하였다. 결정화를 유도하기 위해서 필요하다면 용액을 살포하면서 내부 온도 5-10℃로 식혔다. n-헵탄(0.5 vol.)을 첨가하였고 혼합물을 18시간 동안 5℃에서 혼합하였다. ER-806629 또는 ER-807363을 n-헵탄(2x3 vol.) 헹굼으로 여과에 의해 수집하였다. 두 번째로 0℃로 식히면서 1/2 부피로 여과물을 농축해서 결정들을 얻었다. 여과 침전물을 N2 하에서 18시간 동안 건조하였다. 미정제 ER-806629를 미리 건조된 반응기에 채웠고 MTBE(3 vol.)을 첨가하였다. 남은 혼합물을 내부 온도 45-50℃로 45분 동안 가열하였고 그 후 필요하다면 살포하면서 천천히 5℃로 3시간 이상 식혔다. n-헵탄(0.5 vol.)을 첨가하였고 혼합물을 내부 온도 5℃로 18시간 동안 혼합하였다. 고체 산물을 여과를 통해 수집하였고 n-헵탄(2x3 vol.)으로 씻어냈고 그 후 결정 분말로서 ER-806629 또는 ER-807363(1.7 wt., 0.57 eq.)을 얻기 위해서 진공 상태 하에서 35℃로 24시간 동안 건조하였다.
B. 화학식 1a와 화학식 2a의 조합 및 분자 내의 에테르 형성:
적절한 크기의 반응기 1에 ER-807363(1,82 wt, 3.55 eq)를 채웠고 공기를 질소로 바꿨다. 무수 THF(15 vol)를 첨가하였다. 반응기 2에 ER-806067(화학식 1a, 1.14 wt, 1.1 eq) 및 ER-805973(화학식 2a, 1 wt, 1 eq)을 혼합하였고 무수 THF(6.3 vol.)에 용해하였다. 혼합하면서 두 반응기들을 30-45분 동안 질소로 살포하였다. 불활성 대기하에서 반응기 2를 CrCl2(0.75 wt, 3.55 eq)로 채웠고 그 후 내부 온도를 30℃로 가열하였다. 반응기 2를 트리에틸아민(0.62 wt, 3.55 eq)로 빠르게 채웠다. 이 때 내부 온도가 45℃를 넘지 않도록 하였다. 첨가가 완료된 후에, 내부 온도를 30℃로 1시간 동안 유지하였다. 1시간 후에, 반응기 2를 0℃로 식혔고 NiCl2(0.02 wt, 0.1 eq)로 불활성 방법으로 채웠다. 그리고 반응기 1의 내용물에 첨가하였고 반응을 상온에서 따뜻하게 하였다. 반응기 2를 내부 온도 0℃로 식혔고 그 후 에틸렌디아민(1.2 vol, 10 eq)을 빠르게 첨가하였다. 이 때 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 하였다. 주의: 발열이 관찰되었다. 반응물을 1시간 동안 혼합하였고 그 후 물(8 vol) 및 n-헵탄(20 vol)을 첨가하였고 이상 혼합물을 4분 동안 혼합하였고 층들을 분리하였다. 유기층을 분리하였고 수성 층을 다시 MTBE(20 vol)로 추출하였다. 혼합도니 유기층을 진공 상태에서 무수 THF(2x10.5 vol)로 공비혼합하여 미정제 오일로 농축하였다. 미정제 산물을 무수 THF(4.5 vol)에 용해하였고 그 후 다음 단계에서 사용할 때까지 -20℃에 보관하였다.
이전 단계로부터 나온 ER-808227/THF 용액을 KF 분석을 통해서 분석하였다. 만약 KF<1000ppm이면 그 후 계속 진행하였다. 만약 KF>1000ppm이면 진공상태에서 무수 THF(4.1 vol)으로 공비 혼합하였다. 규격이 맞을 때까지 공비 혼합을 반복하였다. 규격에 맞는 최종 용액을 무수 THF(4.1 vol.) 상의 용해된 미정제 ER-808227를 포함하였다. 일단 규격에 맞으면, 적당한 크기의 불활성 반응기에 무수 THF(106 vol.) 및 이전 단계로부터 나온 ER-808227/THF 용액으로 채운다. 반응기를 내부 온도 -15℃에서 -20℃로 식혔고 그 후 톨루엔(9.1 wt., 3.0 eq.) 상의 0.5M KHMDS를 내부 온도 12℃가 넘지 않게 하면서 빠르게 첨가하였다. 대략 4.5 eq. KHMDS가 반응을 완성시키는데 필요하였다. 반대로 반응을 내부 온도 0℃에서 반 포화 암모니움 클로라이드(40 vol.)로 멈췄다. n-헵탄(80 vol.)을 첨가하였고 2-5분 동안 혼합하였고 그 후 분리하였다. 유기층을 분리하였고 수성 층을 다시 MTBE(70 vol.)로 추출하였고 그 후 유기층을 혼합하였고 포화 소디움 클로라이드 용액(70 vol.)으로 씻어냈다. 유기층을 분리하였고 진공 상태에서 농축하였다. 미정제 농축물에 n-헵탄(60 vol.)을 첨가하였다. 주의: ER-808373을 용액 밖으로 침전시켰다. 남은 현탁물을 여과하였고 분말을 n-헵탄(20 vol.)을 씻어냈다. 갈색 오일로서 미정제 ER-806746(~4 wt)을 제공하기 위해서 여과물을 진공 상태에서 농축하였다. 주의: 추가 ER-807363을 용액 밖으로 침전시켰을 때 여과 과정을 반복하였다. 맑은 노란 빛의 오일로서 ER-804027(1.16 wt., 0.55 eq.)을 얻기 위해서 미정제 ER-806746을 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리하였다. 크로마토그래피를 다음과 같이 수행하였다. 물을 제거하기 위해서 우선 컬럼을 충분한 MTBE로 흘려보냈고 그 후 MTBE를 제거하기 위해서 헵탄으로 흘려보냈다. 헵탄 상의 용액으로서 ER-806746을 컬럼으로 흘려보냈고 그 후 컬럼으로부터 헵탄/MTBE(5:1)로 녹였고 그 후 헵탄/MTBE(4:1)의 단편들을 UV 검출기로 230nm에서 모니터하였다.
반응기를 ER-804027(1 wt, 1 eq) 및 무수 디클로로메탄(7.6 vol)으로 채웠다. 반응기를 내부 온도 -78℃로 식혔고 그 후 디클로로메탄(3.0 wt, 2.25 eq) 상의 1M DibalH를 빠르게 첨가하였고 이 때 내부온도가 -60℃를 넘지 않도록 하였다. 메탄올(0.1 vol)을 빠르게 첨가하였고 이 때 내부온도가 -60℃를 넘지 않도록 하였다. 주의: 수소 가스가 방출되었고 질소 증기로 희석하였다. 첨가가 완전히 끝나면 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하였고 그 후 1N 하이드로클로릭산(10.6 vol) 및 MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 혼합하였고 층들을 분리하였다. 유기 층을 분리하였고 수성 층을 다시 MTBE(15.3 vol)로 추출하였다. 유기 층을 혼합하였고 물(3 vol), 포화 소디움 비카보네이트(3 vol) 및 포화 소디움 클로라이드(3 vol)로 각각 씻어냈고 그 후 진공 상태에서 농축하였다. 흰색 거품으로서 ER-804028(0.84 wt, 0.93 eq)을 얻기 위해서 미정제 농축물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리하였다.
C. 화학식 3a의 결합 및 B-1939의 전환 :
ER-803895(화학식 3a)를 무수 톨루엔(14 wt.)에 용해하였고 아르곤 대기 하에서 <-75℃로 식혔다. DIBALH(톨루엔 상의 1.5 M, 0.95 wt., 1.3 eq.)를 내부 반응 온도 <-70℃로 유지하면서 빠르게 첨가하였다. 남은 혼합물을 30분 동안 혼합하였고 그 후 내부 반응 온도 <-65℃로 유지하면서 무수 메탄올(0.13 wt., 3.2 eq.)로 멈췄다. 반응 혼합물을 -10℃로 따뜻하게 하였고 MTBE로 헹궈서(3.74 wt.) 1N HCl(10.2 wt.)를 포함하여 반응용기에 옮겼다. 혼합물을 30분 동안 혼합하였고 수성층을 흘려 보냈다. 유기 상을 1N HCl(10.2 wt.), 물(10 wt.), 포화 수성 소디움 비카보네이트(10 wt.) 및 브린(10 wt.)으로 차례로 씻어냈고 그 후 낮은 압력 하에서 농축하였다. ER-803896(0.96 wt, 93% 수율)을 제공하기 위해서 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 분리하였다. 산물을 아르곤 하에서 -20℃에서 보관하였다.
0℃에서 공비혼합으로 무수 테트라하이드로푸란(5 vol., 4.45 wt.) 상의 건조된 설폰 ER-804028(1.0 wt., 1 eq.) 용액을 n-부틸 리티움(헥산 상의 1.6 M, 1.02 wt., 1.5 vol., 2.05 eq.)으로 처리하였다. 이 때 내부 온도가 5℃를 넘지 않도록 하였다. 혼합물을 내부 온도 0-5℃로 10분 동안 혼합하였고 그 후 <-75℃로 식혔다. 공비혼합으로 건조된 알데하이드 ER-803896(1.07 wt., 1.23 eq.)를 무수 헥산(3.53 wt., 5.35 vol.)으로 용해하였고 그 후 <-75℃로 식혔다. 내부 온도 ≤ -65℃에서 알데하이드 용액을 캐뉼러(canula)에 의해 ER-804028 음이온에 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 내부 온도 -78℃에서 혼합하였고 그 후 포화 암모니움 클로라이드(5 vol.), 메틸 터트-부틸 에테르(10 vol.) 및 물(5 vol.) 첨가로 인해 멈추었다. 수성 층을 제거하였고 유기층을 낮은 압력하에서 농축하였다. ER-804029(84%, 1.57 wt.)를 제공하기 위해서 미정제 물질을 C-18 역상 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
설폰-디올 ER-804029(1 wt., 1 eq.)를 젖은 디클로로메탄(7.4 vol., 0.04 wt% 물)에 용해하였고 20-25℃ 중탕냄비에 놓았다. 데스-마틴 용액(0.67 wt., 2.5 eq.)을 1번 분할해서 첨가하였다.반응 혼합물을 포화 소디움 비카보네이트(10 vol) 및 10wt% 수성 소디움 설피트(10 vol.)로 멈추었고 30분 동안 혼합하였다. 혼합물을 포화 소디움 클로라이드(10 vol)로 희석하였고 MTBE(25 vol)로 추출하였다. 수성 층을 제거하였고 유기층을 농축하였고 ER-804030(0.9 wt.,90%)을 제공하기 위해서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 물질을 -20℃에서 불활성 가스 대기 하에 보관하였다.
활성이 없는 대기 하에서 미리 건조된 반응기에 사마리움 디아이오다이드 용액(2.5 eq.)를 채웠고 용액을 내부 온도<-70℃로 식혔다. ER-804030(1 wt.)을 무수 메탄올(4.1 wt.) 및 무수 THF(2.3 wt.)에 용해하였고 그 후 <-70℃로 식혔다. ER-804030을 찬 사마리움 용액에 내부 온도가 -70℃를 넘지 않도록 빠르게 첨가하였다. 반응을 포타슘 카보네이트/록첼레의 염/물(1/10/100;w/w/v, 15 vol.) 및 MTBE(5 vol.)으로 내부 온도가 -65℃를 넘지 않도록 해서 멈췄다. 작업 용액의 첨가가 완전히 끝나면, 반응을 상온으로 따뜻하게 하였고 혼합물을 작업 용액(20 vol. 헹굼) 및 MTBE(20 vol. 헹굼)를 사용하여 분리 용기에 옮겼다. 수성 층을 제거하였고 유기층을 증발시켰고 ER-118049(0.77 wt., 85%)를 제공하기 위해서 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 분리하였다. 산물을 불활성 대기하에서 -20℃에서 보관하였다.
미리 건조된 반응기를 (S)-리간드 ER-807363(2.05 wt)로 채웠고 대기를 질소로 교환하였다. CrCl2(0.85 wt, 10 eq)를 무수 아세토나이트릴(21.5 wt)에 한 번에 첨가하였고 혼합물을 따뜻하게 했고 30℃에서 35℃사이로 유지하였다. 트리에틸아민(0.7 wt, 0.96 vol, 10 eq)를 한 번에 첨가하였고 혼합물을 1시간 동안 혼합하였다. NiCl2(0.09 wt, 1 eq)를 한 번에 무수 THF(2.43 wt, 2.73 vol) 상의 케토-알데하이드 ER-118049에 30분 이상 첨가하였다. 열을 제거하였고 그 후 헵탄(20.5 wt, 30 vol) 및 Celite®(1.5 wt)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 혼합하였고 Celite®(1.5 wt)의 패드로 여과하였고 Celite®의 패드를 헵탄(7.3 vol) 및 아세토나이트릴(5 vol)로 헹궜다. 여과물을 분리 깔대기로 옮겼고 아래 층을 제거하였다. 혼합된 헵탄 층들을 필요에 따라 아세토나이트릴(최고 47.2 wt, 최고 60 vol)로 씻어냈다. 헵탄 층을 낮은 압력하에서 증발시켰고 ER-118047/048(0.64 wt, 70%)을 제공하기 위해서 산물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
알릴 알코올 ER-118047/048을 디클로로메탄(0.04 wt% 물, 9 vol)에 용해하였고 반응기를 중탕 냄비(20℃)에 놓았고 용액을 데스-마틴 용액(0.48 wt, 1.5 eq)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 소디움 비카보네이트(9 vol)로 처리하였고 그 후 10 wt% 수성 수디움 설피트(9 vol)를 20분 동안 혼합하였고 DCM(10 vol)을 분리 깔대기에 옮겼다. 수성 층을 제거하였고 유기층을 잔여물로 증발시켰다. 미정제 물질을 속성 크로마토그래피(3 CV(1:1(V/V) DCM/헵탄으로 수집)에 의해 분리하였고 물질을 1:1 DCM/헵탄으로 흘려보냈고 그 후 10/10/1 헵탄/DCM/MTBE로 녹였다. 산물을 포함하는 단편을 농축하였고 불활성 대기하에서 -20℃로 보관하였다.
대안으로, 디-케톤 ER-118046을 형성하기 위해서 다음과 같이 ER-118047/048을 산화시켰다. 플라스크를 ER-118047/048(1 wt, 1.0 eq) 및 톨루엔(10 vol)으로 채웠고 DMSO(0.15 wts, 2.5 eq)를 상온에서 첨가하였다. Et3N(0.31 wts, 4.0 eq)을 첨가하였고 용액을 -15℃로 식혔다. TCAA(0.33 wts, 1.4 eq)를 깨끗하게 첨가하였고 반응을 0℃로 따뜻하게 하였고 그 후 0℃에서 10분 동안 혼합하였다. 반응을 추가로 10분 동안 더 혼합하였고 그 후 IPA(0.15 vol)으로 멈췄다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 혼합하였다. 1N HCl(5 vol)을 2분 이상 첨가하였고 반응을 상온에서 따뜻하게 하였고 MTBE(5 vol)로 희석하였다. 두개의 맑은 층을 형성하였고 수성 층을 제거하였다. 유기층을 5% 비카보네이트(수성) 5 vol으로 씻어냈고 회전식 농축기로 진한 노란색 오일로 농축하였고 실리카 겔 크로마토그래피(91% 분리 수율)에 의해 분리하였다.
적절한 크기의 반응 용기(용기 A) 안에 이미다졸 하이드로클로라이드(0.39 wt, 5 eq)로 채우고 주위 온도에서 THF(7.6 vol, 10 eq) 상의 1M TBAF를 첨가하였다. 남은 혼합물을 균질화(15-30분)될 때까지 혼합하였다. 두 번째 반응 용기(용기 B)안에 ER-118046(1 wt, 1 eq) 및 THF(33 vol)로 채웠다. 용기 B의 내용물을 불활성 대기하에 두었고 ER-118046이 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 용기 A(TBAF/이미다졸)의 내용물을 용기 B(ER-118046/THF)에 단일 부분으로 채웠다. 3-4일 후에, 반응 용액을 컬럼으로 흘러보냈고 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 분리하였다.
건조된 ER-118046(화학식 12 상기 R1은 MeO) 잔여물을 질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄(28 vol)에 용해하였고 PPTS(1.0 wt, 5.2 eq)로 한 번에 처리하였다. 30-90분 후에, 반응 혼합물을 직접 적합한 컬럼 꼭대기에 흘러보냈고 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. ER-076349의 희망 단편을 진공 상태에서 농축하였다. 무색의 무른 고체/거품(잔여 톨루엔 수집 후 0.44 wt, 0.79 eq)로서 ER-076349를 제공하기 위해서 모든 순수 단편의 농축물로부터 남은 물질을 두 번 톨루엔(20 vol)으로 공비혼합하였다.
깨끗이 말린 반응 용기(용기 C)에 ER-076349(1 wt, 1 eq)를 무수 톨루엔(20 vol)에 용해하였고 낮은 압력하에서 건조하게 농축하였다. 기질을 무수 톨루엔(20 vol)에 재용해하였고 건조하게 농축하였다. 기질을 DCM(5 vol)에 용해하였고 용액을 아르곤 대기하에 두었다. 콜리딘(0.66wts, 4.0 eq)을 단일 부분으로 첨가하였다. DCM상의 용액(용기 B)으로서 피리딘을 단일 부분(5 mole %)으로 첨가하였다. 용기 C의 남은 혼합물을 내부 온도 -20에서 -25℃로 식혔다. Ts2O의 DCM 용액을 내부 온도 -16℃(1.02 eq) 아래로 유지하면서 방울모양으로 첨가하였다. 반응물을 -20에서 -25℃에서 80분 동안 혼합하였고 그 후 0℃로 20분 이상 따뜻하게 하였고 추가로 20분 동안 혼합하였다. 반응을 물(2 vol) 멈췄다. 중탕기를 제거하였고 반응을 상온(15-20℃)으로 따뜻하게 하였고 혼합(20분)하였다. 반응물을 더 큰 용기에서 IPA(100 vol)를 사용하여 헹궜고 수성 암모니움 하이드록사이드(100 vol)를 반응물에 첨가하였다. 내부에서 형성되는 토실레이트(ER-082892) 및 에폭사이드(ER-809681)의 사라짐을 모니터하면서 반응물을 상온에서 15-36 시간 동안 혼합하였다. 반응물을 압력을 줄이면서 건조 상태 또는 거의 건조 상태로 농축하였다. 남은 물질을 DCM(25-40 vol)으로 희석하였고 pH 10 완충용액(NaHCO3/Na2CO3(aq), 10 vol)으로 씻어냈다. 수성 층을 다시 25 vol DCM으로 추출하였고 혼합된 유기 층을 건조해서 농축하였다. 남은 자유 아민을 완충된 ACN/물 이동상을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 모아진 단편들을 낮은 압력에서 ACN을 제거하기 위해서 농축하였다. 남은 수성 층을 DCM(40 vol) 및 30 vol pH 10 완충된 저장 용액(NaHCO3/Na2CO3)로 희석하였다. 층들을 잘 혼합하였고 분리하였다. 수성 상을 다시 25 vol DCM으로 추출하였고 혼합된 유기층을 건조하게 농축하였다. 남은 자유 아민을 3:1 DCM/펜탄 용액으로 여과하여 제거하였고 B-1939를 제공하기 위해서 건조하게 농축하였다(0.80 wts).
본 발명에 다수의 실시예들을 나타냈지만, 이는 본 발명에 나타낸 화합물과 방법을 사용하는 다른 실시예들을 제공하기 위한 기초적인 예들인 것이 확실하다. 그러므로 본 발명의 범위는 예시에 나타낸 상세한 실시예보다는 덧붙인 청구항에 의해 정의된다는 점이 인정될 것이다.
본 발명은 항암, 세포분열억제(유사분열 차단) 활성과 같은 약학적 활성을 가진 할리콘드린 B(Halichondrin B) 유사체들의 제조 방법 및 유사체들을 제조하기 위한 유용한 합성 중간체들을 제공한다. 이들 화합물은 흑색종(melanoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 백혈병(leukemia), 대장암(colon carcinoma), 난소암(ovarian carcinoma), 유방암(breast carcinoma), 골육종(osteosarcoma), 전립선암(prostate carcinoma), 폐암(lung carcinoma) 및 ras 형질전환된 섬유아세포(ras- transformed fibroblasts)를 포함하는 암과 다른 번식 장애의 치료에 유용하다.
Claims (12)
- 제 2항에 있어서, 상기 R1은 OR이고, 상기 R은 수소, 메틸 또는 벤질인 화합물.
- 제 2항에 있어서, 상기 PG1 및 PG2는 둘 다 수소인 화합물.
- 제 2항에 있어서, 상기 PG1 및 PG2 각각은 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기인 화합물.
- 제 5항에 있어서, 각각이 결합하는 산소 원자와 함께 합쳐지는 PG1 및 PG2 의 하나 또는 모두가 실릴 에테르 또는 아릴알킬 에테르인 화합물.
- 제 6항에 있어서, PG1 및 PG2 모두가 t-부틸디메틸실릴인 화합물.
- 제 5항에 있어서, PG1 및 PG2가 그들이 결합하는 산소 원자와 함께 합쳐져 디올 보호기를 형성하는 화합물.
- 제 8항에 있어서, 상기 디올 보호기는 사이클릭 아세탈 또는 케탈, 실릴렌 유도체, 사이클릭 카보네이트 또는 사이클릭 보로네이트인 화합물.
- 제 2항에 있어서, 상기 LG1은 설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알케닐설포닐옥시 또는 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시인 화합물.
- 제 10항에 있어서, 상기 LG1은 메실 또는 토실인 화합물.
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR20180079781A (ko) * | 2017-01-02 | 2018-07-11 | 연성정밀화학(주) | 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 |
KR20190053114A (ko) * | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 연성정밀화학(주) | 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 |
US10865212B2 (en) | 2017-01-02 | 2020-12-15 | Yonsung Fine Chemical Co.. Ltd. | Intermediate for preparing eribulin mesylate and process for preparing the same |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1087960E (pt) * | 1998-06-17 | 2011-06-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Análogos macrocíclicos e métodos de sua utilização e preparação |
CN104876896A (zh) | 2004-06-03 | 2015-09-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备软海绵素b的类似物的中间体 |
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WO2009064029A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel intermediate for halichondrin b analog synthesis and novel desulfonylation reaction used for the intermediate |
CA2720632C (en) | 2008-04-04 | 2016-12-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
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EP2420504B1 (en) * | 2009-04-14 | 2014-01-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for producing tetrahydropyran compound and intermediate thereof |
MX2012008510A (es) * | 2010-01-26 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivados de furo [3, 2-b] pirano utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b. |
WO2012147900A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Microreactor process for halichondrin b analog synthesis |
WO2013053102A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Givaudan Sa | Improvements in or relating to organic compounds |
EP2785687B1 (en) | 2011-11-30 | 2019-02-20 | Sandoz AG | Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene |
CN104024237B (zh) | 2011-12-16 | 2016-02-24 | 阿方拉研究股份有限公司 | 用于制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其有用的中间体 |
US9062020B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-06-23 | Alphora Research Inc. | 2-((2S,3S,4R,5R)-5-((S)-3-amino-2-hydroxyprop-1-yl)-4-methoxy-3-(phenylsulfonylmethyl)tetrahydrofuran-2-yl)acetaldehyde derivatives and process for their preparation |
IN2014MN02106A (ko) | 2012-03-30 | 2015-09-11 | Alphora Res Inc | |
KR20150090921A (ko) | 2012-12-04 | 2015-08-06 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 유방암 치료에서 에리불린의 용도 |
BR112015029386B1 (pt) * | 2013-06-26 | 2023-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Uso de eribulina e lenvatinibe como terapia de combinação e kit |
AU2014286880B2 (en) | 2013-07-03 | 2017-12-14 | Sandoz Ag | Synthetic process for preparation of macrocyclic C1-keto analogs of Halichondrin B and intermediates useful therein including intermediates containing -SO2-(p-TOLYL) groups |
US9783549B2 (en) | 2013-11-04 | 2017-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin B |
RU2676486C1 (ru) * | 2013-12-06 | 2018-12-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b |
TW201617326A (zh) | 2014-03-06 | 2016-05-16 | Alphora研發股份有限公司 | (s)-1-((2r,3r,4s,5s)-5-烯丙-3-甲氧-4-(對甲苯磺醯甲基)四氫呋喃-2-基)-3-氨基丙-2-醇之結晶衍生物 |
WO2015183961A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Use of eribulin in the treatment of cancer |
EP3160970A4 (en) | 2014-06-30 | 2017-12-27 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of halichondrin analogs and uses thereof |
WO2016038624A1 (en) * | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Cipla Limited | "process for the preparation of macrocyclic ketone analogs of halichondrin b or pharmaceutically acceptable salts and intermediates thereof" |
CN107810013B (zh) | 2015-03-04 | 2021-04-02 | 默沙东公司 | 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合 |
WO2016176560A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | President And Fellows Of Harvard College | Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins |
WO2016179607A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
KR101777634B1 (ko) | 2016-01-18 | 2017-09-12 | 연성정밀화학(주) | 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
WO2017139664A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Eisai & R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
SG10202007520WA (en) | 2016-03-02 | 2020-09-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use |
EP3449921B1 (en) | 2016-04-28 | 2023-05-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Eribulin for inhibiting tumor growth |
CN109415383A (zh) * | 2016-05-26 | 2019-03-01 | 雷迪博士实验室有限公司 | 制备艾日布林的方法及其中间体 |
US11136335B2 (en) * | 2016-06-30 | 2021-10-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
CN110072552A (zh) | 2016-10-14 | 2019-07-30 | 默沙东公司 | 用于治疗尿路上皮癌的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合 |
JP6978758B2 (ja) | 2016-11-11 | 2021-12-08 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | パラジウム媒介ケトール化 |
KR20190084065A (ko) | 2016-11-23 | 2019-07-15 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 에리불린 및 그 중간체의 제조방법 |
US9938288B1 (en) | 2017-04-05 | 2018-04-10 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic compound and uses thereof |
EP4119563A3 (en) * | 2017-04-05 | 2023-04-05 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic compound and uses thereof |
CN108948064B (zh) | 2017-05-17 | 2021-02-02 | 上海时莱生物技术有限公司 | 一种艾日布林中间体及其制备方法 |
US11498892B2 (en) | 2017-07-06 | 2022-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Fe/Cu-mediated ketone synthesis |
JP7370313B2 (ja) | 2017-07-06 | 2023-10-27 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハリコンドリンの合成 |
US20190046513A1 (en) | 2017-08-10 | 2019-02-14 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of hdac inhibitors and tubulin inhibitors |
JP7353281B2 (ja) | 2017-11-15 | 2023-09-29 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 大環状化合物およびそれらの使用 |
US11419856B2 (en) | 2017-11-20 | 2022-08-23 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
US11008296B2 (en) | 2017-11-21 | 2021-05-18 | Natco Pharma Limited | Intermediates for the preparation of eribulin thereof |
CN107973804B (zh) * | 2017-11-29 | 2020-07-03 | 戊言医药科技(上海)有限公司 | 艾瑞布林中间体的合成方法 |
IL275729B2 (en) | 2018-01-03 | 2023-09-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of helicondrin macrolides and their analogs |
US11396515B2 (en) * | 2018-03-02 | 2022-07-26 | Beijing Tienyi Lufu Pharmatech Co. Ltd. | Pyran fused ring compound, preparation method therefor and use thereof |
WO2019211877A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Cipla Limited | Process for the preparation of macrocyclic ketone analogs of halichondrin b |
WO2020008382A1 (en) * | 2018-07-04 | 2020-01-09 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of eribulin and intermediates thereof |
CN111285894B (zh) * | 2018-12-10 | 2021-03-05 | 北京天一绿甫医药科技有限公司 | 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法 |
CN111454277A (zh) * | 2019-01-21 | 2020-07-28 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种艾日布林中间体er806047的合成方法 |
CN111689982B (zh) * | 2019-03-15 | 2023-04-07 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 艾日布林中间体及其制备方法 |
US11447499B2 (en) | 2019-06-14 | 2022-09-20 | Rk Pharma Inc. | Process for the preparation of eribulin mesylate intermediate |
JP2022537785A (ja) | 2019-06-21 | 2022-08-29 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | ホモプロパルギルアルコールを調製するための化学酵素的プロセス |
US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
CN112409302A (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-26 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种艾日布林中间体er806060的合成方法 |
CN113024576B (zh) * | 2019-12-09 | 2024-03-29 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 艾日布林及其中间体的制备方法 |
CN113024589A (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 艾日布林及其中间体的制备方法 |
CN113121555B (zh) * | 2020-01-16 | 2024-03-08 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 通过微通道反应器制备艾日布林中间体的方法 |
CN113135876B (zh) * | 2020-01-16 | 2024-05-17 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 艾日布林及其中间体的制备方法 |
CN113549101A (zh) * | 2020-04-26 | 2021-10-26 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 艾日布林及其中间体的制备方法 |
CA3098164A1 (en) * | 2020-11-05 | 2022-05-05 | Eurofins Cdmo Alphora Inc. | Process for preparation of advanced intermediate for eribulin synthesys |
IL279168B (en) * | 2020-12-02 | 2022-04-01 | Finetech Pharmaceutical Ltd | A process for the preparation of eribulin |
CN114213449A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-03-22 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 |
CN114409617A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-29 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 |
WO2023157015A1 (en) * | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of eribulin intermediates |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5436238A (en) | 1992-03-12 | 1995-07-25 | President And Fellows Of Harvard College | Halichondrins and related compounds |
US5338865A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B |
GB9206244D0 (en) | 1992-03-23 | 1992-05-06 | Pharma Mar Sa | Cytotoxic compound from a marine sponge |
TW255880B (ko) | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
CA2264298A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Eli Lilly And Company | Catalytic selective sulfonylation process |
US6870058B2 (en) * | 1996-12-03 | 2005-03-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compounds which mimic the chemical and biological properties of discodermolide |
US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
PT1087960E (pt) | 1998-06-17 | 2011-06-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Análogos macrocíclicos e métodos de sua utilização e preparação |
DE10106647A1 (de) * | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Univ Hannover | Ratjadon-Derivate zum Hemmen des Zellwachstums |
CN104876896A (zh) | 2004-06-03 | 2015-09-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备软海绵素b的类似物的中间体 |
US20060045846A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Horstmann Thomas E | Reagents and methods for labeling terminal olefins |
US20060154312A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-07-13 | Sergei Agoulnik | Tubulin isotype screening in cancer therapy using halichondrin B analogs |
WO2008010776A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Agency For Science, Technology And Research | Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection |
JP5735277B2 (ja) | 2007-10-03 | 2015-06-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ハリコンドリンb類似体の合成のための中間体および方法 |
WO2009064029A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel intermediate for halichondrin b analog synthesis and novel desulfonylation reaction used for the intermediate |
CA2720632C (en) | 2008-04-04 | 2016-12-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
MX2012008510A (es) | 2010-01-26 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivados de furo [3, 2-b] pirano utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b. |
WO2012147900A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Microreactor process for halichondrin b analog synthesis |
EP2785687B1 (en) | 2011-11-30 | 2019-02-20 | Sandoz AG | Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene |
IN2014MN02106A (ko) | 2012-03-30 | 2015-09-11 | Alphora Res Inc | |
KR20150090921A (ko) | 2012-12-04 | 2015-08-06 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 유방암 치료에서 에리불린의 용도 |
AU2014286880B2 (en) | 2013-07-03 | 2017-12-14 | Sandoz Ag | Synthetic process for preparation of macrocyclic C1-keto analogs of Halichondrin B and intermediates useful therein including intermediates containing -SO2-(p-TOLYL) groups |
US9783549B2 (en) | 2013-11-04 | 2017-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin B |
RU2676486C1 (ru) * | 2013-12-06 | 2018-12-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b |
WO2015134399A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of eribulin and mtor inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer |
JP6648040B2 (ja) | 2014-05-28 | 2020-02-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | がん治療のための併用療法としてのエリブリン及びポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤の使用 |
WO2015183961A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Use of eribulin in the treatment of cancer |
CN107810013B (zh) | 2015-03-04 | 2021-04-02 | 默沙东公司 | 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合 |
WO2016179607A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
WO2017139664A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Eisai & R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
US11136335B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-10-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
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-
2019
- 2019-06-24 IL IL267606A patent/IL267606B/en active IP Right Grant
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180079781A (ko) * | 2017-01-02 | 2018-07-11 | 연성정밀화학(주) | 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 |
US10865212B2 (en) | 2017-01-02 | 2020-12-15 | Yonsung Fine Chemical Co.. Ltd. | Intermediate for preparing eribulin mesylate and process for preparing the same |
KR20190053114A (ko) * | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 연성정밀화학(주) | 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 |
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---|---|---|
KR101434673B1 (ko) | 할리콘드린 b 유사체의 제조를 위한 중간체 | |
CN108997267A (zh) | 用于制备软海绵素b的类似物的中间体 | |
DE19923001A1 (de) | Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung |
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