KR20070029708A - 스타필로코커스 아우레우스의 변형 피브로넥틴-결합 단백질 - Google Patents
스타필로코커스 아우레우스의 변형 피브로넥틴-결합 단백질 Download PDFInfo
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Abstract
에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 글루타민(Gln) 103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산에서 1 이상의 돌연변이를 가진 에스. 아우레우스의 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb)이 기재되어 있다. 피브로넥틴-결합 단백질 내의 이들 반응성 잔기를 치환하는 것은 피브로넥틴 및 피브린과 공유 가교-결합할 수 있는 이 단백질의 능력을 야생형 Fnb보다 더 약하게 한다. 변형 피브로넥틴-결합 단백질은 피브로넥틴 및 피브린에의 에스. 아우레우스의 부착을 효과적으로 방해하므로, 이렇나 변형 Fnb를 포함하는 면역원성 조성물은 개선된 면역원성을 나타내며 사용하기에 보다 안전하다.
Description
본 발명은 응고 인자 XⅢa에 대한 감소된 반응성을 가진 스타필로코칼 아우레우스(Staphylococcal aureus)의 변형 피브로넥틴-결합 단백질에 관한 것이다. 이 변형 피브로넥틴-결합 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 개선된 항원성을 가지며 사용하기에 보다 안전하다.
스타필로코칼 아우레우스(에스. 아우레우스) 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb)은 피브로넥틴, 피브린 및 피브리노겐과 같은 인간 단백질에 대한 특이적이고 가역적인 결합을 담당하는 표면-결합 다기능성 수용체이다. 이러한 결합은 상기 미생물이 외과 수술, 혈관 손상 등의 과정 동안 인간 숙주에 효과적으로 부착한 후 침입하여 콜로니를 형성하게 한다. Fnb는 에스. 아우레우스 감염을 예방하기 위한 면역원성 조성물에 포함시키기 위한 잠재적 후보로서 평가되어 왔다. 재조합 Fnb를 사용한 면역화 및 이 단백질에 대한 기능 활성 항체의 생성은 인간 조직에 대한 에스. 아우레우스의 초기 부착을 방해하여 감염을 예방할 수 있다. 그러나, 최근 연구는 마우스, 토끼 및 인간에서 생성된 항체가 인간 피브로넥틴 및 피브리노겐과 야생형 Fnb의 결합을 억제하지 못한다는 것을 보여준다. 오히려, 상기 항체는 이들 인간 단백질과 Fnb의 결합을 유도하여, 숙주 조직에 대한 박테리아 부착을 증강시킨다. 이는 인간 단백질과의 비가역적 결합이 숙주 조직에의 스타필로코칼 부착 과정에서 초기 단계로서만 기여한다는 것을 의미한다.
최근 연구에서, 스타필로코칼 피브로넥틴-결합 단백질 A(FnbA)는 혈장 트랜스글루타미나제로 지칭되는 인간 효소에 대한 기질로서 작용한다는 것이 입증되었다(Matsuka et al. 2003). 이는 FnbA에 대해 종래 공지되지 않은 새로운 기능이다. 혈장 트랜스글루타미나제(인자 XⅢa로서도 공지되어 있음)는 고분자량 단독중합체 및 이종중합체를 형성시키는 극소수의 인간 단백질(표 1)의 공유(비가역적) 가교-결합을 촉진하는 효소이다. 인자 XⅢ은 폴리펩티드쇄 내에서 또는 폴리펩티드쇄 사이에서 이소펩티드 결합의 형성을 촉진하는 효소들로 구성된 트랜스글루타미나제 족의 일원이다. 인자 XⅢ은 혈액 내에서 순환하여 세포외 효소인 것으로 간주되는 반면, 조직 트랜스글루타미나제(TG)(예컨대, 간 TG, 각질형성세포 TG, 상피 TG, 전립선 TG 및 적혈구 TG)는 세포 내에 위치하여 세포내 효소로서 작용한다(Aeschlimann et al. 1994). 상이한 트랜스글루타미나제는 종종 상이한 친화성 및/또는 특이성을 가지면서 동일한 단백질을 기질로 인식한다. 종합하면, 인자 XⅢa에 대한 기질 특이성은 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질 특이성보다 더 엄격하다(Gorman et al. 1981; Gorman et al. 1984; Fesus et al. 1986).
인자 XⅢa에 의해 촉진되는 가교-결합 반응은 혈액 응고, 상처 치유 및 섬유소용해를 비롯한 다양한 정상적 생리 반응에서 중요한 단계이다. 인자 XⅢa에 의해 촉진되는 단백질 가교-결합은 특정한 글루타민(Gln) 아미노산 잔기와 라이신(Lys) 아미노산 잔기 사이의 공유 결합의 형성을 통해 일어난다. FnbA는 인자 XⅢa에 의해 인간 피브로넥틴 및 피브린에 용이하게 가교-결합될 수 있음이 입증된 바 있다(Matsuka et al. 2003). 따라서, FnbA를 사용한 면역화 시, FnbA는 피브로넥틴 및 피브린과의 즉각적인 공유 (비가역적) 가교-결합을 한다. 이와 같은 인간 단백질과 항원의 비가역적 결합체의 형성은 면역 반응을 손상시키고 억제/중화 활성을 갖지 않은 항체를 생성시킬 가능성이 매우 높다.
따라서, 인자 XⅢa에 의해 촉진되는 인간 단백질과의 공유 가교-결합에 직접 관여하는, 야생형 스타필로코칼 피브로넥틴-결합 단백질 내의 특정한 반응성 아미노산 잔기(Gln 및 Lys)를 확인하고, 이들 잔기를 치환함으로써 응고 인자 XⅢa에 대한 반응성이 감소되어 피브로넥틴 및 피브린과의 가교-결합 및 비가역적 결합을 효과적으로 억제할 변형된 형태의 Fnb를 제조할 필요가 있다.
본 발명의 개요
따라서, 본 발명은 에스. 아우레우스의 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb)에 관한 것으로서, 여기서 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 글루타민(Gln)103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 이들 아미노산은 알라닌으로 돌연변이된다. 다른 실시 양태에서, 분리된 변형 Fnb는 FnbA 또는 FnbB이다.
또한, 본 발명은 상기 변형 Fnb에 관한 것으로서, 상기 변형은 아미노산 Lys702의 돌연변이이다.
또한, 본 발명은 상기 변형 Fnb에 관한 것으로서, 상기 변형은 하기 단백질 및 에스. 아우레우스 균주의 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이다:
| 단백질 | 균주 | 잔기 |
| FnbA | Mu50 | Gln134, Gln136, Lys188, Lys534, Lys651, Lys793, Gln814, Gln861 |
| FnbA | N315 | Gln134, Gln136, Lys188, Lys534, Lys651, Lys793, Gln814, Gln861 |
| FnbA | MW2 | Gln139, Gln141, Lys539, Lys656, Lys798, Gln819, Gln866 |
| FnbA | MSSA-476 | Gln147, Gln149, Lys547, Lys664, Lys806, Gln827, Gln874 |
| FnbA | COL | Gln139, Gln141, Lys655, Lys797, Gln865 |
| FnbA | 8325-4 | Gln139, Gln141, Lys655, Lys797, Gln865 |
| FnbA | EMRSA-16 | Gln147, Gln149, Lys549, Lys666, Gln791, Gln838 |
| FnbB | Mu50 | Gln111, Lys602, Gln765, Gln812 |
| FnbB | N315 | Gln111, Lys602, Gln765, Gln812 |
| FnbB | MW2 | Lys598, Lys740, Gln808 |
| FnbB | MSSA-476 | Lys598, Lys740, Gln808 |
| FnbB | COL | Lys591, Lys733, Gln801 |
| FnbB | 8325-4 | Lys591, Lys733, Gln801 |
또한, 본 발명은 에스. 아우레우스의 변형 피브로넥틴-결합 단백질을 코딩하는 분리된 핵산 분자에 관한 것으로서, 상기 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이고, 변형 피브로넥틴-결합 단백질은 면역원성을 보유하고 면역원성 조성물 내로 포함시켜 척추동물에게 투여한 경우에는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하며, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으 로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 분리된 핵산 분자에 관한 것으로서, 상기 변형은 아미노산 Lys702의 돌연변이이다.
또한, 본 발명은 조절 서열에 작동가능하게 결합된, 본 명세서에 기재된 분리된 핵산 분자를 포함하는 핵산 컨스트럭트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 핵산 컨스트럭트를 포함하는 재조합 숙주 세포뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 에스. 아우레우스의 변형 피브로넥틴-결합 단백질을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 변형 피브로넥틴-결합 단백질의 발현에 적합한 조건 하에서 본 발명의 재조합 숙주 세포를 유지시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 에스. 아우레우스에 대한 면역 반응을 이끌어 내는 면역원성 조성물을 제조하기 위한, 변형 피브로넥틴-결합 단백질 또는 이의 발현을 위한 재조합 숙주 세포의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 에스. 아우레우스의 변형 피브로넥틴-결합 단백질을 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이고, 상기 변형 피브로넥틴-결합 단백질은 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함시켜 척추동물에게 투여된 경우, 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질 예컨대, 피브로넥틴 및 피브린과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하다. 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스에 의해 감염될 때 피브로넥틴 및 피브린과 야생형 Fnb의 결합 을 증강시키지 않는다. 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이다. 면역원성 조성물은 면역보강제(adjuvant)를 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 비히클, 및 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것으로서, 상기 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 상기 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함시켜 척추동물에게 투여한 경우, 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스에 의해 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 면역원성 조성물에 관한 것으로서, 변형은 아미노산 Lys702의 돌연변이이다.
본 발명은 또한, 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 면역학적 유효량의 에스. 아우레우스의 변형 피브로넥틴-결합 단백질을 포함하는 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스. 아우레우스에 대하여 상기 척추동물을 면역화시 키는 방법에 관한 것으로서, 상기 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 여기서 변형 피브로넥틴-결합 단백질은 면역원성을 보유하고 면역원성 조성물 내로 포함시켜 척추동물에게 투여한 경우, 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질 예컨대, 피브로넥틴 및 피브린과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하며, 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스에 의해 감염될 때 야생형 피브로넥틴-결합 단백질과 상기 인간 단백질의 결합을 증강시키지 않는다.
추가로, 본 발명은 경우에 따라 형질감염-촉진제와 함께 생리학적으로 허용가능한 비히클, 및 면역학적 유효량의 에스. 아우레우스의 변형 피브로넥틴-결합 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스. 아우레우스에 대하여 상기 척추동물을 면역화시키는 방법에 관한 것으로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이며, 이 변형 피브로넥틴-결합 단백질은 면역원성을 보유하고 면역원성 조성물 내로 포함시켜 척추동물에게 투여한 경우, 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질, 예컨대 피브로넥틴 및 피브린과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스에 의해 감 염될 때 야생형 피브로넥틴-결합 단백질과 상기 인간 단백질의 결합을 증강시키지 않는다.
한 실시양태에서, 척추동물은 음성혈청반응성 인간이다.
또한, 본 발명은 상기 면역화 방법에 관한 것으로서, 변형은 아미노산 Lys702의 돌연변이이다.
도 1은 댄실카다베린(패널 A 및 C) 및 댄실-PGGQQIV(패널 B 및 D) 프로브가 rFnbA 내로 삽입되는 것을 도시한 것으로서, 이 삽입은 인자 XⅢa에 의해 촉진된다. 변형 반응은 4시간 및 18시간 동안 수행하였다. 미반응 프로브를 제거한 후, 4시간 동안(레인 1) 및 18시간 동안(레인 3) 변형된 rFnbA 샘플을 SDS-PAGE로 분석하였다. 별법으로, 4시간 및 18시간에 걸쳐 변형된 rFnbA 샘플을 트롬빈으로 제한적으로 단백질분해시킨 후 SDS-PAGE(레인 2 및 4)로 분석하였다. 전기영동 후, 겔을 자외선 하에서 사진촬영한 후(패널 C 및 D), 코마시에 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue)로 염색하였다(패널 A 및 B). 화살표는 프로브에 의해 변형된 rFnbA 및 트롬빈에 의해 생성된 rFnbA의 단편의 위치를 표시한다. 각 패널에서 레인 5는 표시된 분자량 기준물을 함유한다.
도 2는 인자 XⅢa-변형 rFnbA의 트립신 분해로부터 얻은 댄실카다베린-표지 펩티드의 HPLC 분리를 도시한 것이다. 인자 XⅢa에 의해 촉진되는, rFnbA 내로의 댄실카다베린의 삽입은 4시간(패널 A 및 B) 및 18시간(패널 C 및 D) 동안 수행하였다. 댄실카다베린으로 표지된 rFnbA 제제를 트립신으로 절단하고, 펩티드를 아쿠아 포어(Aquapore) RP-300 C8 역상 컬럼 상에서 분리하였다. 210 nm에서의 흡광도뿐만 아니라 550 nm에서의 형광도로 용출을 모니터링하였다. 형광 피크 1(패널 B 및 D), 2 및 3(패널 D)을 모으고, 역상 크로마토그래피의 제2 순환 후에 NH2-말단 서열 및 질량-스펙트럼 분석을 수행하였다.
도 3은 인자 XⅢa-변형 rFnbA의 Glu-C 프로테아제 분해로부터 얻은 댄실카다베린-표지 펩티드의 HPLC 분리를 도시한 것이다. 인자 XⅢa에 의해 촉진되는, rFnbA 내로의 댄실카다베린의 삽입은 4시간 동안(패널 A 및 B) 및 18시간 동안(패널 C 및 D) 수행하였다. 댄실카다베린으로 표지된 rFnbA 제제를 Glu-C 프로테아제로 분해하고, 펩티드를 아쿠아포어 RP-300 C8 역상 컬럼 상에서 분리하였다. 210 nm에서의 흡광도뿐만 아니라 550 nm에서의 형광도로 용출을 모니터링하였다. 형광 피크 1(패널 B 및 D), 2, 3, 4, 5, 6 및 7(패널 D)을 모으고, 역상 크로마토그래피의 제2 순환 후에 NH2-말단 서열 및 질량-스펙트럼 분석을 수행하였다.
도 4는 인자 XⅢa-변형 rFnbA의 Glu-C 프로테아제 분해로부터 얻은 댄실-PGGQQIV-표지 펩티드의 HPLC 분리를 도시한 것이다. 인자 XⅢa에 의해 촉진되는, rFnbA 내로의 댄실-PGGQQIV의 삽입은 4시간 동안(패널 A 및 B) 및 18시간 동안(패널 C 및 D) 수행하였다. 댄실-PGGQQIV로 표지된 rFnbA 제제를 Glu-C 프로테아제로 분해하고, 펩티드를 아쿠아포어 RP-300 C8 역상 컬럼 상에서 분리하였다. 210 nm에서의 흡광도뿐만 아니라 550 nm에서의 형광도로 용출을 모니터링하였다. 형광 피크 는 별표로 표시하였고(패널 B), 피크 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7(패널 D)을 모으고, 역상 크로마토그래피의 제2 순환 후에 NH2-말단 서열 및 질량-스펙트럼 분석을 수행하였다.
도 5는 야생형 FnbA의 아미노산 서열 내에서의 인자 XⅢa-반응성 Gln 및 Lys 잔기의 위치를 도시한 것이다. 이는 본 연구에서 사용된 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 rFnbA(잔기 Ala1-Pro839)의 구조적 구성(상단) 및 이의 아미노산 서열(하단)(서열 번호: 1)의 도시적 도해이다. 도 5는 주요 영역 즉, A- 피브리노겐-결합 영역; B1 및 B2- 공지되지 않은 기능의 상동성 반복부; Du, D1, D2, D3 및 D4-피브로넥틴-결합 반복부의 위치를 도시한 것이다. 화살표는 FnbA의 A, Du, D2, 및 D4 내에서 인자/-반응성 Gln(103, 105, 783, 및 830) 및 Lys(157, 503, 620, 및 762) 잔기의 위치를 나타낸다. 굵은 문자는 FnbA의 일차 서열에서의 상기 인자 XⅢa-반응성 Gln 및 Lys 잔기를 표시한다. 밑줄친 문자는 예측된 트롬빈 절단 부위 Arg202-Gly203의 위치를 표시한다.
도 6은 다양한 에스. 아우레우스 균주의 FnbA 및 FnbB 종의 아미노산 서열(서열 번호: 1-14)의 정렬을 도시한 것이다. 인자 XⅢa-반응성 Gln 및 Lys 잔기를 둘러싼 영역이 도시되어 있다. 상단에서 확인된 반응성 Gln 및 Lys 잔기의 위치는 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln 및 Lys 잔기의 위치에 상응한다. FnbA 및 FnbB 종의 일차 서열에서 굵은 문자는 보존된 인자 XⅢa-반응성 Gln 수용체 및 Lys 공여체 부위를 강조한 것이다. 다중 서열 정렬은 CLUSTAL W (1.81) 프로 그램을 이용하여 수행하였다.
도 7은 본 연구에서 사용된 야생형 및 돌연변이 FnbA 종(상단)과 분리된 단백질의 SDS-PAGE 분석(하단)을 도식적으로 나타낸 것이다. 이 도면은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA에서 주 영역의 위치, 즉 A- 피브린(피브리노겐) 결합 영역; B1 및 B2- 공지되지 않은 기능의 상동성 반복부; 및 Du, D1, D2, D3, D4- 피브로넥틴-결합 반복부의 위치를 나타낸다. 반응성 Gln 잔기 및 도입된 Gln→Ala 돌연변이의 위치는 폐쇄된 삼각형으로 표시한 한편, 반응성 Lys 잔기 및 도입된 Lys→Ala 돌연변이의 위치는 개방된 다이아몬드로 표시되어 있다. FnbA 종, 및 정제된 단백질의 SDS-PAGE(4-20% 겔) 분석은 1- 야생형 FnbA; 2- 1Q FnbA 돌연변이체; 3- 4Q4K FnbA 돌연변이체의 순서로 도시되어 있다. 겔에서의 외측 레인은 표시된 바와 같은 분자량 기준물을 함유하고 있다.
도 8은 댄실카다베린(A) 및 댄실-PGGQQIV 프로브(B)가 야생형 FnbA 및 돌연변이된 형태의 FnbA 내로 삽입된 것을 나타낸 것으로서, 이 삽입은 인자 XⅢa에 의해 촉진된다. 댄실카다베린의 삽입은 20 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 5 mM CaCl2에서 수행한 한편, 댄실-PGGQQIV의 삽입은 20 mM Tris, pH 8.5, 15 mM NaCl, 5 mM DTT, 5 mM CaCl2에서 수행하였다. 대조구 반응 또한 2 mM EDTA를 함유하는 상기와 동일한 완충제 중에서 수행하였다. 표시된 시점에서 분취물을 취하여 SDS와 혼합하고, 가열한 다음, 4-20 구배 겔 상에서 SDS-PAGE로 분석하였다. 60분(A) 및 120분(B)에서 대조구 반응으로부터 취한 분취물은 별표로 표시한다. 전기 영동 후, 겔을 자외선 하에서 사진촬영한 후(A 및 B, 하단), 코마시에 브릴리언트 블루로 염색하였다(A 및 B, 상단). 겔에서의 외측 레인은 표시된 바와 같은 분자량 기준물을 함유하고 있다.
도 9는 야생형 FnbA 및 돌연변이형 FnbA와 피브린의 인자 XⅢa-촉진 가교 결합을 도시한 것이다. 표시된 시점에서, 반응을 종결하고 환원 조건 하에 3-8% 구배 겔 상의 SDS-PAGE로 분석하였다. 전기영동 후, 겔을 코마시에 브릴리언트 블루(A)로 염색하거나, 니트로셀룰로스 막으로 옮긴 후 항-FnbA(B) 및 항-피브리노겐 α쇄(C) 항체로 면역염색시켰다. 화살표는 FnbA의 위치, 피브린의 α, β, γ쇄의 위치, 및 피브린의 가교된 γγ쇄의 위치를 나타낸다. FnbA와 피브린 α쇄 사이의 가교-결합의 고 이동성 주 생성물은 a로서 표시하는 한편, 가교-결합의 저 이동성 생성물은 b, c 및 d로 표시한다. 각 패널에서 좌측 레인은 상부부터 하부까지 하기 Mr 값: 250, 150, 100, 75, 50 및 37 kDa을 가지는 분자량 기준물을 함유한다.
도 10은 야생형 FnbA 및 돌연변이형 FnbA와 피브린 α쇄의 XⅢa-촉진 가교-결합 속도를 도시한 것이다. 잔존하는 단량체(가교되지 않은) 야생형 FnbA(채워진 원), 1Q FnbA(빈 원) 및 4Q4K FnbA(채워진 삼각형)의 양은 재료 및 방법에서 기재한 바와 같이 분석하여 시간의 함수로서 작도하였다.
도 11은 야생형 FnbA 및 돌연변이형 FnbA와 피브로넥틴의 인자 XⅢa-촉진 가교-결합을 도시한 것이다. 표시된 시점에서, 반응을 종결하고 환원 조건 하에 4-20% 구배 겔 상의 SDS-PAGE로 분석하였다. 전기영동 후, 겔을 코마시에 브릴리언트 블루(A)로 염색하거나, 니트로셀룰로스 막으로 옮긴 후 항-FnbA(B) 및 항-피브로넥 틴(C) 항체로 면역염색시켰다. 화살표는 FnbA 및 피브로넥틴의 위치를 나타낸다. FnbA와 피브로넥틴 사이의 가교-결합 생성물은 a, b, c 및 d로 표시되어 있다. 각 패널에서 좌측 레인은 상부부터 하부까지 하기 Mr 값: 250, 150, 100, 75 및 50 kDa을 가지는 분자량 기준물을 함유한다.
도 12는 야생형 FnbA 및 돌연변이형 FnbA와 피브로넥틴의 XⅢa-촉진 가교-결합 속도를 도시한 것이다. 잔존하는 단량체(가교되지 않은) 야생형 FnbA(채워진 원), 1Q FnbA(빈 원) 및 4Q4K FnbA(채워진 삼각형)의 양은 재료 및 방법에서 기재한 바와 같이 분석하여 시간의 함수로서 작도하였다.
도 13은 인자 XⅢa-변형 야생형 FnbA의 Glu-C 프로테아제 분해로부터 얻은 분리된 댄실-PGGQIV-표지 펩티드(형광 피크 3 (Anderson et al. 2004))의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼을 보여준다.
도 14는 다양한 에스. 아우레우스 균주로부터 유래된 FnbA 및 FnbB 종의 아미노산 서열의 정렬을 도시한 것이다. 인자 XⅢa-반응성 Lys702를 둘러싼 영역이 나타나 있다. 상단에서 확인된 반응성 Lys 잔기의 위치는 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 반응성 Lys 잔기 위치에 상응한다. 다중 서열 정렬은 CLUSTAL W(1.81) 프로그램(Thompson et al. 1994)을 이용하여 수행하였다.
FnbA는 인자 XⅢa의 트랜스글루타미나제 작용에 의해 피브로넥틴 또는 피브린에 공유 가교-결합하여 수용체-리간드 단독중합체 및 이종중합체를 형성시킨다. 응고 인자 XⅢa 또는 혈장 트랜스글루타미나제(EC 2.3.2.13)는 분자내 ε-(γ-글루타밀)라이신 이소펩티드 결합의 형성을 통해 특정 단백질 기질의 공유 가교-결합을 촉진하는 효소인 트랜스아미다제류에 속한다. 가교-결합은 글루타민의 γ카르복시아미드 기가 아실-공여체(아민-수용체)로서 작용하고 라이신의 ε-아미노 기가 아실-수용체(아민-공여체)로서 작용하는 아실 전달 반응을 통해 일어난다 (Henschen and McDonagh 1986; Lorand 2001).
인자 XⅢ은 2개의 촉매작용적 A 서브유닛 및 2개의 조절 B 서브유닛으로 구성된 비-활성 4량체 전구체인 A2B2로서 혈액 내에서 순환한다. 트롬빈에 노출된 후, 인자 XⅢ 자이모겐은 인자 XⅢa(활성화된 인자 XⅢ)로의 Ca2 +-의존성 활성화를 받고, 그 후에 이 인자 XⅢa는 피브린 응괴(clot)의 γ쇄 사이 및 α쇄 사이의 공유 가교-결합 형성을 촉진한다. 이 반응은 혈액 응고 케스케이드에서의 최종 반응을 나타내며 정상적인 지혈에 필수적이다. 또한, 인자 XⅢa는 동일한 메카니즘으로 여러 상이한 인간 단백질을 피브린 응괴와 공유 결합시키는 데 관여한다. 표 1을 참조한다. 이들 중에서, 응괴와 가교-결합하여 상처 치유 및 섬유소용해에서 중요한 역할을 하는 것은 피브로넥틴 및 α2-항플라스민이다.
인자 XⅢa에 의해 촉진되는 단백질-단백질 가교-결합 반응은 2-단계 과정을 나타낸다. 첫째로, 단백질은 서로 특이적으로 결합하여 가역적(비-공유성) 결합체를 형성하고, 둘째로, 이들은 인자 XⅢa에 의해 공유적으로 가교-결합된다. 일반적으로, 인자 XⅢa에 의해 촉진되는 단백질 가교-결합은 다수의 생리학적 반응에서 중요한 역할을 하는 다양한 융합 단독중합체 구조 및 이종중합체 구조를 생성한다(Lorand and Graham 2003). 에스. 아우레우스가 인간 세포외 매트릭스(ECM) 분자에의 부착을 위해 트랜스글루타미나제 활성을 이용할 수 있다는 최근 발견은 단백질 가교-결합이 박테리아 감염과 관련된 병리학적 반응에 관여한다는 것을 의미한다.
대부분의 에스. 아우레우스 균주는 2개의 상이하지만 밀접하게 관련되어 있는 유전자에 의해 코딩된 1개(FnbA) 또는 2개(FnbA 및 FnbB)의 피브로넥틴-결합 단백질을 발현한다(Signas, Raucci et al. 1989; Jonsson, Signas et al. 1991). 완전한 피브로넥틴-결합 단백질의 NH2-말단 영역은 수용체의 피브리노겐/피브린 결합 활성을 책임지는 약 500-잔기 길이의 A 영역에 의해 형성된다. FnbA의 A 영역은 단백질의 FnbB 버젼에서는 없는 공지되지 않은 기능을 가진 30-잔기 길이의 반복부의 B1-B2 이중 카피를 포함한다. 피브로넥틴-결합 단백질의 COOH-말단 영역은 수용체의 피브로넥틴-결합 영역을 형성하는 5개의 보존된, 약 40-잔기 길이의 Du, D1, D2, D3 및 D4 반복부를 포함한다. 피브로넥틴-결합 단백질의 COOH-말단은 소르타제(sortase)의 트랜스펩티다제 활성에 의해 세포벽 펩티도글리칸에 공유 부착된다(Schneewind, Fowler et al. 1995). FnbA와 피브로넥틴 또는 피브린의 가역적 결합은 효율적인 분자간 공유 가교-결합을 위한 전제조건이다. FnbA와 피브로넥틴 또는 피브린의 결합은 추후에 인자 XⅢa에 의해 가교-결합되는 공여체 라이신 및 수용체 글루타민 잔기가 적절하게 위치하게 한다. 또한, 인자 XⅢa는 펩티드-결합 반응성 글루타민 잔기의 γ-카르복스아미드 기와, 푸트레신, 스퍼미딘 및 카다베린을 비롯한 다양한 일차 아민의 아미노 기 사이의 이소펩티드 결합 형성을 촉진한다(Lorand, Rule et al. 1968; Lorand, Siefring et al. 1979). 대체가능한 아민 공여체의 도입은 단백질 가교-결합을 방해하고 수용체 단백질에서 참여하는 글루타민 잔기가 효소-유도적으로 그리고 부위-특이적으로 표지되게 한다(Lorand 2001). 유사하게, 반응성 글루타민 잔기를 포함하는, 피브로넥틴 또는 α2-항플라스민의 N-말단 서열 뒤의 패턴화된 펩티드를 사용함으로써, 공여체 단백질에서 참여하는 라이신 잔기의 특이적 표지화를 달성할 수 있다(Parameswaran, Velasco et al. 1990; Lorand, Parameswaran et al. 1992; Sobel and Gawinowicz 1996). 인자 XⅢa의 존재 하에 스타필로코칼 rFnbA는 아민 수용체 프로브로서 작용하는, 피브로넥틴 N-말단 서열 뒤의 패턴화된 아민 공여체 합성 프로브 댄실카다베린 및 댄실화 펩티드에 의해 변형될 수 있다는 것이 최근에 확인되었다(Matsuka et al. 2003).
본 발명에서는, 인간 응고 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 의해 표적화되는 반응성 Gln 및 Lys 잔기를 스타필로코칼 FnbA 내에서 확인하였다. 이는 인자 XⅢa-반응성 아민 수용체 및 공여체 부위가 박테리아 단백질 내에서 국한되어 있다는 사실에 대한 첫 보고이다. 인자 XⅢa-반응성 글루타민의 부위-특이적 표지화는 형광성 라이신 유사체 댄실카다베린을 사용하여 수행하였다(Lorand, Rule et al. 1968; Lorand, Siefring et al. 1979). 인자 XⅢa는 rFnbA 수용체에 존재하는 48개의 Gln 잔기들 중 단지 4개와 반응하였다. 잔기 Gln103, Gln105, Gln783 및 Gln830은 FnbA가 댄실카다베린 및 응고 인자 XⅢa와 함께 인큐베이션되었을 때 FnbA에서 아민 수용체 부위로서 작용한다. Gln103의 댄실카다베린 변형의 속도 및 정도는 Gln105, Gln783 및 Gln830보다 상당히 더 높았는데 (도 2 B, D 및 도 3 B, D), 이는 Gln103이 주요 아민 수용체 부위로서 작용한다는 것을 암시한다. 반응성 잔기 Gln103 및 Gln105는 FnbA 수용체의 NH2-말단 A 영역 내에 위치하고 있는 반면, Gln783 및 Gln830 잔기는 상기 분자의 COOH-말단 부분에 위치하고 있고 각각 D1 및 D4 반복부에 속한다. FnbA의 주요 아민 수용체 부위로서의 Gln103의 확인은 제한된 단백질분해 실험의 결과와 일치한다. 트롬빈에 의한 댄실카다베린-변형 rFnbA의 절단은 저분자량 NH2-말단 단편을 방출시키고, 이 단편은 주요 Gln103 수용체 부위의 존재로 인해 UV 조명 시 높은 형광 강도를 나타내었다. COOH-말단 단편에 상응하며 부차적인 Gln783 및 Gln830 부위를 보유하는 고분자량 밴드는 낮은 방출 신호를 생성하였다(도 1 A 및 C). 따라서, 댄실카다베린-변형 rFnbA에 대해 얻은 제한된 단백질분해 및 SDS-PAGE 데이타는 확인된 수용체 부위의 다양한 반응도를 암시하는 또 다른 증거를 제공하였다. SDS-PAGE 분석 시, 트롬빈에 의해 생성된 rFnbA 단편 및 모 rFnbA는 예측된 전기영동적 이동성보다 더 낮은 전기영동적 이동성을 보였다. 이는 FnbA에서의 하전된 잔기의 높은 함량에 의해 초래되는 것일 가능성이 매우 높은데, 상기 하전된 잔기의 높은 함량은 SDS-결합 능력을 감소시켜 전기영동적 이동성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. rFnbA 샘플에 대해 질량-스펙트럼 분석을 수행하였을 경우, 이의 실험적으로 측정된 분자량 값은 계산된 값과는 본질적으로 구별될 수 있었다.
반응성 글루타민 잔기를 보유하는 피브로넥틴의 NH2-말단 서열 상에 패턴화된 댄실-PGGQQIV 펩티드 프로브는 인자 XⅢa-반응성 라이신 잔기의 표지화에 사용되었다(Parameswaran, Velasco et al. 1990; Lorand, Parameswaran et al. 1992). 표지화 절차는 rFnbA 내의 56개의 잠재적 라이신 공여체 잔기들 중 4개에 펩티드 프로브가 삽입되어 있다는 것을 보여주었다. 이들 잔기는 Lys157, Lys503, Lys620, 및 Lys762이다. 확인된 인자 XⅢa-반응성 라이신 부위는 피브린(피브리노겐)-결합 영역 A와 피브로넥틴-결합 D 반복부 사이에 분포되어 있다. Lys157은 A 영역의 NH2-말단 부분 내에 위치하고 있는 한편, Lys503은 B1B2 반복부에 인접한 이의 COOH-말단 절편 내에 위치하고 있다. 피브로넥틴-결합 Du 및 D2 반복부는 인자 XⅢa-반응성 Lys620 및 Lys762 부위 각각을 보유한다(도 5). 흥미롭게도, 반응성 Lys157이 NH2-말단에 위치함에도 불구하고, 댄실-PGGQQIV로 표지된 rFnbA의 트롬빈 절단은 형광성 저분자량 단편을 생성하지 못하였다(도 1 D, 레인 2 및 4). 저분자량 단편은 코마시에 브릴리언트 블루로 겔을 염색하였을 때 검출할 수 없었다(도 1 B, 레인 2 및 4). 이 관찰결과는 댄실-PGGQQIV 프로브를 사용한 Lys157의 변형이 FnbA의 NH2-말단 영역이 트롬빈 공격에 보다 더 민감하도록 유도하여 SDS-PAGE 상에서 검출될 수 없는 작은 펩티드를 생성시킬 것임을 의미한다.
결론적으로, 확인된 모든 반응성 Gln 수용체 및 Lys 공여체 잔기는 피브린(피브리노겐)-결합 부위 및 피브로넥틴-결합 부위를 형성하는 FnbA의 NH2-말단 및 COOH-말단 영역에 밀집되어 있는 경향을 보인다. 그러나, 스타필로코칼 FnbA 수용체 내의 추가 Gln 수용체 및 Lys 공여체 잔기의 존재는 피크 2(도 2D), 피크 2, 3, 5(도 3 D) 및 피크 3(도 4 D)에 상응하는 펩티드를 보유하는 형광 트레이서(tracer)가 양성적으로 확인되지 않았기 때문에 배제할 수 없다. 그럼에도 불구하고, 부위-특이적 표지화는 FnbA와 피브로넥틴, 피브린 및 가능하게는 다른 인간 숙주 단백질의 인자 XⅢa-촉진 가교-결합 반응에 참여하는 반응성 Gln 및 Lys 잔기의 정확한 위치가 국한되어 있게 한다. 시퀀싱 시, 여러 피크가 각 주기에서 1개 이상의 잔기를 보여주는데, 이는 HPLC 분획의 불균질성을 의미한다. 이들 샘플의 불균질성은 질량-스펙트럼 분석의 결과로부터도 자명하였다. FnbA의 공지된 서열에 대한 각 주기에서의 잔기와, 트립신 또는 Glu-C 프로테이나제에 의해 생성된 예측된 절단 부위를 가진 이용가능한 맵(map)의 비교는 대부분의 개개의 서열이 확인되게 하였다. 본 연구에서 NH2-말단 서열 분석의 결과는 예측된 프로브-변형 펩티드에 상응하는 신호의 존재를 보여주는 질량-스펙트럼 데이타와 항상 상관관계를 가졌다.
최근까지, 응고 인자 XⅢa에 대하여 12종보다 단지 약간 더 많은 단백질 기질이 확인되어 있다. 인자 XⅢa에 대한 공지된 글루타민-보유 기질 중에서, 서열 상동성은 거의 없고, 반응성은 예측하기 불가능하지는 앓을지라도 예측하기 어렵다. 확인된 반응성 글루타민은 대체적으로 용매-노출 표면 영역 또는 유연성을 가진 연장부(extension)에 위치하고 있다(Cottrell, Strong et al. 1979; McDonagh, McDonagh et al. 1981; Matsuka, Medved et al. 1996). 이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만, 단백질의 일차 구조 및 형태는 글루타민 잔기가 반응성을 가질 수 있는 지를 결정하는 듯하다. 이러한 관찰결과는 스타필로코칼 FnbA 수용체에 대해 본 명세서에 나타낸 데이타와 일치한다.
반응성 Gln783 및 Gln830 수용체 부위는 D2 및 D4 피브로넥틴-결합 반복부에 위치하고 있고, 여러 보고에 의하면 상기 반복부는 조밀한 구조를 가지지 않으며 오이려 폴딩되지 않은 상태로 존재한다(House-Pompeo, Xu et al. 1996; Penkett, Redfield et al. 1997; Penkett, Redfield et al. 1998). 반응성 Gln103 및 Gln105 부위는 단백질분해에 민감한 것으로 보이는 FnbA의 NH2-말단 영역에 위치하고 있어서, 다시 한번 정돈된 구조의 결핍을 의미할 수 있다. 단백질에서 아민 수용체 라이신 잔기에 대한 인자 XⅢa의 선별성은 충분히 이해되어 있지 않다. 인자 XⅢa가 글루타민 잔기에 대해서보다 라이신 잔기에 대해서 보다 낮은 선별성을 가진다는 주지의 사실에도 불구하고, 제한된 수의 아민 공여체 부위만이 구체적인 단백질-단백질 가교-결합 반응에 참여할 수 있고 펩티드 프로브를 사용한 변형을 받을 수 있다. 인자 XⅢa는 단백질 기질에서 아민 공여체 라이신 앞에 있는 잔기에 대해 광범위한 그러나 명백히 차별화된 내성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 단백질 기질의 분석은 아민 공여체 부위 바로 앞에 있는 잔기가 하전되지 않은 염기성 극성 잔기뿐만 아니라 작은 지방족 잔기를 포함한다는 것을 보여주었다(Grootjans, Groenen et al. 1995). 스타필로코칼 FnbA 수용체에 대해 본 명세서에 개시한 데이타는 이러한 관찰결과를 더욱 지지한다. 4가지 확인된 인자 XⅢa-반응성 라이신 중에서, Val은 Lys157 앞에 위치하고, Ala은 Lys503 앞에 위치하고, Thr은 Lys620 앞에 위치한다. 유일한 예외는 Glu이고, 이는 Lys762 앞에 위치한다(도 5).
확인된 인자 XⅢa-반응성 부위가 상이한 에스. 아우레우스 균주의 다른 피브로넥틴-결합 단백질에서 보존되어 있는 지를 조사하기 위해, 다중 서열 정렬을 이용하여 이들의 아미노산 서열을 분석하였다. 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 아미노산 서열(서열 번호: 1)을 균주 8325-4(서열 번호: 7 및 서열 번호: 14)(Signas, Rauci et al. 1989; Jonsson, Signas et al. 1991), 균주 MW2(서열 번호: 4 및 서열 번호: 11)(Baba, Takeuchi et al. 2002), 균주 EMRSA-16(서열 번호: 8), 균주 MSSA-476(서열 번호:5 및 서열 번호: 12), 균주 COL(서열 번호: 6 및 서열 번호: 13), 균주 Mu50(서열 번호: 2 및 서열 번호: 9), 및 균주 N315(서열 번호: 3 및 서열 번호: 10)(Kuroda, Ohta, et al. 2001)의 FnbA 및 FnbB 서열과 비교하였다. 균주 EMRSA-16 및 MSSA-476의 FnbA 및 FnbB의 아미노산 서열은 웰컴 트러스트 생거 인스티튜트(Wellcome Trust Sanger Institute)로부터 얻었다. 에스. 아우레우스 COL 서열은 게놈 연구회(the Institute for Genomic Research)로부터 얻었다. 다중 서열 정렬은 CLUSTAL W (1.81) 프로그램을 사용하여 수행하였다(Thompson, Higgins, et al. 1994).
도 6은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA에서 확인된 반응성 Gln 및 Lys 잔기를 둘러싼 영역의 아미노산 서열 정렬을 보여준다. 다중 정렬은 반응성 Gln103, Gln105, Gln830 및 Lys620 잔기가 모든 분석된 FnbA 서열에서 보존되어 있음을 보여준다. 균주 MW2, MSSA-476, COL, 8325-4 및 EMRSA-16의 FnbA에서, 반응성 Lys157은 Thr 잔기로 치환되어 있다. 균주 COL 및 8325-4에서, 반응성 Lys503은 Asn 잔기로 치환되어 있다. 반응성 Lys762를 포함하고 있는 폴리펩티드쇄의 절편은 EMRSA-16 균주의 FnbA 서열에서는 누락되어 있고, 반응성 Gln783은 COL 및 8325-4 균주에서 His로 치환되어 있다(도 6). 이 관찰결과는 인자 XⅢa의 트랜스글루타미나제 작용에 대한 다양한 에스. 아우레우스 균주의 FnbA의 반응성이 다를 수 있음을 의미한다.
또한, 인자 XⅢa-반응성 수용체 및 공여체 부위가 FnbB 수용체 족 내에 덜 보존되어 있다는 것은 자명하다. 분석된 FnbB 서열들 중 어느 것도 반응성 Gln103, Lys157 및 Lys503을 보유하지 않는 한편, Lys762는 Mu50 및 N315 균주에서 누락되어 있다. 반응성 Gln105 및 Gln783은 균주 MW2, MSSA-476, COL 및 8325-4의 FnbB 서열에서 보존되어 있지 않다. 모든 확인된 인자 XⅢa-반응성 부위들 중에서, Lys620 및 Gln830 잔기만이 매우 잘 보존되어 있고 모든 분석된 FnbA 및 FnbB 서열에 존재한다(도 6).
흥미롭게는, FnbA를 인자 XⅢa로 처리하였을 때, 보존된 반응성 Lys620 잔기는 일관되게 댄실-PGGQQIV 프로브에 대해 가장 높은 반응성을 보였다(도 4 B 피크* 및 D 피크 5, 표 3). 이는 위치 620에 있는 Lys 공여체 부위의 생리학적 중요성을 한층 더 암시한다. Lys157 및 Lys503 공여체 부위와 함께 주된 Gln103 수용체 부위가 모든 평가된 FnbB 서열에 존재하지 않는다는 사실은 피브로넥틴-결합 단백질의 B 형태가 인자 XⅢa-촉진 가교-결합 반응에서 보다 덜 중요한 역할을 수행한다는 것을 암시한다. 또한, 이 차이는 피브로넥틴-결합 단백질의 A 및 B 형태가 이들의 인간 숙주 단백질 가교-결합 파트너에 대해 다양한 선별성을 나타낸다는 것을 의미한다.
스타필로코칼 FnbA 수용체를 제외하고, 현재 공지되어 있는 모든 인자 XⅢa 단백질 기질이 혈액 응고, 섬유소용해, 세포 외 매트릭스 어셈블리 및 상처 치유 반응에 관여한다. 에스. 아우레우스 FnbA가 인자 XⅢa에 대한 이기능성 기질로서 작용하고 피브로넥틴 또는 피브린(Matsuka et al. 2003)에 가교-결합된다는 본 발명자들의 발견은 응고 인자 XⅢa 또한 분자적 발병기전에서 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다. 병원성 에스. 아우레우스가 인간 숙주 분자에의 공유 부착을 위해 인자 XⅢa의 트랜스글루타미나제 활성을 이용하는 능력은 조직 손상 시 박테리아 콜로니형성의 극히 높은 효율을 설명한다. 손상 후, 혈액 응괴의 형성은 혈관 완전성을 회복하고 상처 회복의 개시를 위한 잠정적 매트릭스를 제공하는 데 기여한다(Mosesson 1992). 응괴의 주 단백질 성분인 피브린 및 혈장 피브로넥틴은 이러한 기능에 필수적인 성분이다. 또한, 피브린 및 피브로넥틴 둘 다가 에스. 아우레우스의 표면-결합 FnbA 수용체에 대한 리간드로서 작용하여, 박테리아가 상처 부위에 결합하게 한다. 응괴가 성숙됨에 따라, 응고 인자 XⅢa는 피브린 분자 사이의 분자간 가교-결합 및 피브린과 피브로넥틴 사이의 분자간 가교-결합의 촉매작용을 개시한다. 피브린 분자 사이의 공유 가교-결합은 응괴의 구조적 안정성을 상승시키는 한편(Henschen and McDonagh, 1986), 피브로넥틴과 피브린의 가교-결합은 상처 치유 과정에 필요한 세포 부착 및 이동에 중요하다(Grinnel, Feld et al. 1980; Knox, Crooks et al. 1986; Corbett, Lee et al. 1997). 이 단계에서 피브린 또는 피브로넥틴과 가역적으로 결합되어 있는 스타필로코칼 FnbA 수용체는 인자 XⅢa에 의해 그의 리간드에 공유적으로 가교-결합될 수 있다. FnbA와 피브린 또는 피브로넥틴의 공유 결합은 스타필로코칼 콜로니형성의 가능성 및 감염의 확립을 증가시킨다. 또한, 상기 공유 결합은 피브린-피브린 가교-결합 반응 및 피브린-피브로넥틴 가교-결합과 경쟁하여(Matsuka, Medved et al. 1994; Matsuka, Migliorini et al. 1997) (Matsuka et al. 2003), 응괴의 구조적 완전성에 영향을 미치고 상처-치유 반응을 억제할 수 있다. 스타필로코칼 FnbA와 인간 세포외 매트릭스 단백질의 인자 XⅢa-촉진 가교-결합의 이러한 영향력은 FnbA 수용체의 분자적 진화를 위한 원동력으로서 기여하여, 결과적으로 상기 FnbA 수용체가 새롭고 유용한 성질을 획득하게 할 가능성이 매우 높다. 인자 XⅢa에 대한 FnbA의 진화된 반응성은 숙주의 콜로니형성에서 상당한 이점을 제공하고, 추후에 에스. 아우레우스의 생존에 긍정적 영향을 미친다.
본 명세서에 기재된 인자 XⅢa-촉진 공유 가교-결합 반응에 직접 관여하는, 야생형 스타필로코칼 FnbA 내의 반응성 아미노산 잔기(Gln 및 Lys)를 확인하는 것 외에, 본 발명은 추후에 에스. 아우레우스 감염 시 피브로넥틴 및 피브린과 보다 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약한 Fnb-유도 단백질의 합성에 관한 것이다. 구체적으로, 본 명세서에 기재된 연구는 다가 면역원성 조성물을 비롯한 면역원성 조성물 제제에서 면역원으로 사용할 수 있으며 능동 면역화에 사용할 수 있는 변형 피브로넥틴-결합 단백질 또는 폴리펩티드를 포함하는 조성물 및 이 단백질 및/또는 폴리펩티드의 제조 방법에 관한 것이다. 방법은 Fnb 서열에서 1 이상의 아미노산을 변형시켜 추후에 에스. 아우레우스 감염 시 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 증강된 결합을 유도하지 않으면서 면역원성을 나타내는, Fnb로부터 유도된 단백질 또는 폴리펩티드를 생성시키는 단계를 포함한다. 본원에서 확인된 아미노산 잔기들 중 2깨 또는 3개 이상의 아미노산 잔기의 돌연변이는 본 발명의 범위 내에 있다.
Fnb의 야생형 (천연) 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 당 분야에 공지되어 있다(미국 특허 출원 제5,320,951호; 제5,571,514호; 제5,175,096호; 제5,652,217호). 본 명세서에 기재된 바와 같이, "변형" 및 이의 유도체는 야생형 서열과는 상이한 아미노산 서열뿐만 아니라, 야생형 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 의미하는 것이다. 변형에는 1 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 삽입, 결실 및/또는 치환이 포함된다.
예를 들면, 변형은 프레임 시프트(frame shift) 돌연변이를 발생시키는 단일 뉴클레오티드 또는 1 이상의 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실; 1 이상의 코딩된 아미노산을 변화시키는 1 이상의 뉴클레오티드의 변화; 조기종결 정지 코돈을 생성시키는 1 이상의 뉴클레오티드의 변화; 뉴클레오티드에 의해 코딩되는 1 이상의 아미노산을 결실시키는 수 개의 뉴클레오티드의 결실; 유전자의 코딩 서열을 단절시키는 한 개 또는 수 개의 뉴클레오티드의 삽입; 유전자의 전부 또는 일부의 중복; 유전자의 전부 또는 일부의 전위; 또는 유전자의 전부 또는 일부의 재배열일 수 있다. 1 이상의 이러한 돌연변이는 단일 유전자에 존재할 수 있다. 이러한 서열 변화는 유전자에 의해 코딩되는 Fnb에서의 변화를 초래한다. 예를 들면, 상기 변화가 프레임 시프트 돌연변이인 경우, 프레임 시프트는 코딩된 아미노산에서 변화를 야기할 수 있고/있거나, 조기종결 정지 코돈을 생성시켜 불완전한(truncated) 단백질을 생성시킬 수 있다.
예를 들면, 변화는 바람직하게는 천연 Fnb의 3-차원적 구조를 보존할 수 있다. 게다가, Fnb의 기능, 특히 면역원성에 필수적인 아미노산은 당 분야에 공지된 방법으로 확인할 수 있다. 특히 유용한 방법은 보존된 아미노산의 확인, 부위-지시적 돌연변이유발 및 알라닌-스캐닝 돌연변이유발(예컨대, Cunningham and Wells 1989), 결정화 및 핵 자기 공명을 포함한다. 이 방법에 의해 생성된 변형 폴리펩티드는 면역원성 및 항원성을 비롯한 특정 생물학적 활성을 위해 시험할 수 있다.
구체적으로, 적절한 아미노산 변화는 소수성, 염기성 또는 산성, 전하, 극성, 크기, 작용기(예컨대, -SH 또는 글리코실화 부위)의 존재 또는 부재, 및 방향성을 비롯한 여러 기준을 기초로 하여 달성할 수 있다. 상기 성질을 기초로 하여 다양한 아미노산을 유사한 군으로 할당하는 것은 당업자에게 용이하게 자명할 것이고; 더욱 적절한 아미노산 변화 또한 문헌(Bowie et al. (Science 247:1306-1310 (1990))에서 찾을 수 있다.
예를 들면, 상기 변화는 보호 면역 반응에 관여하는 FnbA의 영역의 속성을 보유하지만 에스. 아우레우스 감염의 자극에 관여하는 에피토프를 결실시키거나 변화시키는 글루타민 및 라이신 잔기의 보존적(예컨대, 알라닌 대신 글리신; 이소류신 대신 발린; 라이신 대신 히스티딘; 글루타민 대신 아스파라진) 부위-지시적 돌연변이 형태(즉, 생물학적 등가물)를 취할 수 있다. 변화는 에스. 아우레우스 감염의 유해한 자극이 감소되거나 없어진 비-보존적 돌연변이(예컨대, 트레오닌 대신 라이신; 라이신 대신 알라닌; 글루타민 대신 알라닌)의 형태를 취할 수 있다. 상기 변화는 잔존하는 Fnb 유도 잔기를 계속 사용하되 본원에서 확인된 글루타민 또는 라이신 잔기 중 임의의 잔기가 완전히 결실된 형태를 취할 수도 있다. 최적 번역 및/또는 면역원성을 위해, 잔존하는 Fnb 또는 폴리펩티드의 공간성을 보유하는 링커 영역으로 결실을 대체할 수 있다. 변화는 임의의 표준 돌연변이유발원(mutagen) 또는 돌연변이유발 방법, 예컨대 파지를 수반하는 부위-지시적 돌연변이유발 또는 합성 올리고뉴클레오티드를 수반하는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 기술의 이용을 통해 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 에스. 아우레우스의 변형 Fnb 또는 이의 일부를 코딩하는 분리된 뉴클레오티드 서열에 관한 것으로서, 상기 변형 Fnb 또는 이의 일부는 면역원성을 보유한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "변형 Fnb"는 면역원성을 보유하면서, 면역원성 조성물 내로 포함시켜 척추동물에게 투여한 경우 추후에 에스. 아우레우스로 감염될 때 피브로넥틴 또는 피브린과의 결합을 증강시키지 않는, 에스. 아우레우스의 Fnb (또는 이의 일부)를 의미하는 것이다. 구체적 실시양태에서, 변형 Fnb는 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 이들 아미노산은 알라닌으로 돌연변이된다.
본 발명이 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 아미노산과 관련하여 구체적으로 기재되어 있다 하더라도, 이들 잔기를 확인하는 데 사용된 본 명세서에 기재된 방법은 야생형 Fnb의 추가 잔기에 적용하여 변형을 위한 추가 잔기를 확인할 수 있다.
적절한 경우, 본 발명의 핵산 분자는 RNA, 예컨대 mRNA, 또는 cDNA 및 게놈 DNA와 같은 DNA일 수 있다. DNA 분자는 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있고; 단일 가닥 RNA 또는 DNA는 코딩 또는 센스 가닥, 또는 비-코딩 또는 안티센스 가닥일 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 약 14개 이상의 뉴클레오티드; 또 다른 실시양태에서는 약 50개 이상의 뉴클레오티드; 여전히 또 다른 실시양태에서는 약 200개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 뉴클레오티드 서열은 단지 변형 Fnb의 아미노산 서열의 적어도 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열일 수 있고; 별법으로는, 뉴클레오티드 서열은 인트론 및 비-코딩 3' 및 5' 서열(예를 들면, 조절 서열을 포함함)과 같은 추가 비-코딩 서열과 함께 변형 Fnb 아미노산 코딩 서열의 적어도 단편을 포함할 수 있다. 추가로, 뉴클레오티드 서열은 마커 서열, 예컨대 폴리펩티드의 분리 또는 정제를 보조하는 폴리펩티드를 코딩하는 서열에 융합될 수 있다.
용어 "뉴클레오티드 서열"은 화학적으로 합성되는 또는 재조합 수단에 의해 합성되는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 따라서, 벡터에 포함된 재조합 DNA는 본 발명에 포함된다. 또한, 뉴클레오티드 서열은 이종 숙주 세포 내의 재조합 DNA 분자뿐만 아니라, 용액 중의 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 DNA 분자를 포함한다. 본 발명의 DNA 분자의 생체내 및 시험관내 RNA 전사체 또한 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 포함된다. 이러한 뉴클레오티드 서열은 예를 들면, 코딩된 변형 Fnb의 제조에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명은 변형 Fnb의 일부, 유사체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 같은, 본 발명의 뉴클레오티드 서열의 변이를 포함하는데, 단 상기 일부, 유사체 또는 유도체는 변형 Fnb를 포함한다. 이러한 변이는 대립유전자 변이의 경우에서와 같이 뉴클레오티드 서열 중 변화되지 않은 부분에서의 천연 발생 변이, 또는 다양한 돌연변이유발원 및 돌연변이유발 방법에 의해 유도된 것과 같은 비-천연-발생 변이일 수 있다. 의도된 변이에는 부가 및 결실을 비롯한 보존적 또는 비-보존적 아미노산 변화를 이끌어 낼 수 있는 1 이상의 뉴클레오티드의 부가, 결실 및 치환이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 본 발명은 상기 핵산 분자의 단편에 관한 것이기도 하다. 용어 "단편"은 약 14개 이상의 연속 뉴클레오티드 내지 약 50개 이상의 연속 뉴클레오티드 또는 그 이상 긴, 본 명세서에 기재된 뉴클레오티드 서열의 일부를 포괄하는 것인데, 단, 이러한 단편은 변형 Fnb 폴리펩티드를 코딩하며 이러한 단편은 프라이머로서 유용해야 한다. 일부 프라이머 및 프로브는 본 명세서에 기재된 변형 Fnb를 코딩하는 핵산 분자와 선별적으로 하이브리드를 형성한다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 변형 Fnb의 항원성 부위를 코딩하는 단편이 유용하다.
또한, 본 발명은 엄격도(stringency)가 중간이거나 높은 하이브리드형성 조건(예를 들면, 선별적 하이브리드형성의 경우) 하에서 본 명세서에 기재된 뉴클레오티드 서열과 하이브리드를 형성하는 뉴클레오티드 서열에 관한 것이다. 엄격도가 적절한 조건은 당업자에게 공지되어 있거나, 문헌(Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6)과 같은 표준 교재에서 찾을 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 변화된 뉴클레오티드 서열과 실질적인 동일성, 예컨대 이 서열들과 90% 이상의 동일성 또는 95% 이상의 동일성을 가진 뉴클레오티드 서열에 관한 것이다. 특정 뉴클레오티드 서열은 본 명세서에 기재된 변형 Fnb와 실질적으로 유사한 면역원 활성을 가진 폴리펩티드를 코딩한다.
또한, 본 발명은 에스. 아우레우스의 변형 Fnb 또는 이의 폴리펩티드에 관한 것이다. 변형 Fnb 또는 폴리펩티드는 면역원성을 보유하면서, 면역원성 조성물 내로 포함시켜 척추동물에게 투여한 경우 추후에 에스. 아우레우스로 감염될 때 피브로넥틴 및 피브린과 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약한, 에스. 아우레우스의 Fnb (또는 이의 일부)이다. 특정 실시양태에서, 변형 Fnb는 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이를 포함한다. 본 발명의 변형 Fnb는 실질적으로 정제되어 있고(예컨대, 균일한 정도까지 정제됨), 다른 단백질을 실질적으로 포함하고 있지 않다.
또한, 본 발명은 1 이상의 조절 서열에 작동가능하게 결합된, 변형 Fnb 또는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 보유하는 발현 벡터, 예컨대, 플라스미드 및 코스미드와 같은 핵산 컨스트럭트를 제공한다. 이러한 많은 벡터가 시판되고 있으며, 당업자는 다른 적절한 벡터를 용이하게 제조할 수 있다. "작동가능하게 결합된"은 뉴클레오티드 서열이 핵산 서열의 발현을 가능하게 하는 방식으로 조절 서열에 결합되어 있는 것을 의미하며; 이 용어는 직접적인 물리적 결합, 및 링커 또는 개재 서열에 의한 결합 둘 다를 포함하는 것이다. 조절 서열은 당 분야에 인지되어 있고, 변형 Fnb 또는 폴리펩티드인 폴리펩티드를 생성하도록 선택한다. 따라서, 용어 "조절 서열"은 프로모터, 인핸서, 및 문헌(Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990))에 기재되어 있는 다른 발현 조절 요소를 포함한다. 예를 들면, 천연 조절 서열 또는 형질전환된 숙주 세포에 천연적으로 존재하는 조절 서열을 이용할 수 있다. 발현 벡터의 디자인은 형질전환될 숙주 세포의 선택 및/또는 발현시키고자 하는 단백질의 유형과 같은 인자에 달려 있을 수 있음을 이해해야 한다.
예를 들면, 본 발명의 변형 Fnb 및 폴리펩티드는 핵산 분자 또는 이의 일부를 원핵 세포, 진핵 세포 또는 이들 둘 다에서 발현시키기에 적합한 벡터 내로 라이게이션시켜 제조할 수 있다(예를 들어, 문헌(Broach, et al. 1983, Sambrook et al. 1989)을 참조함).
기재된 벡터에 의해 형질감염된 원핵 및 진핵 숙주 세포 또한 본 발명에 의해 제공된다. 예컨대, 본 발명의 발현 벡터로 형질전환, 형질감염 또는 감염될 수 있는 세포에는 이. 콜라이(E. coli)(예컨대, 이. 콜라이 K12 균주), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 슈도모나스(Pseudomonas), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) 및 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)과 같은 박테리아 세포, 드라소필라, Sf9 및 Sf21 세포를 비롯한 곤충 세포(바큘로바이러스), 효모 세포와 같은 진균 세포, 식물 세포, 흉선 세포, 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포, HEp-2 세포, 베로 세포 및 COS 세포와 같은 포유동물 세포가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 본 명세서에 기재된 변형 Fnb를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 미생물 또는 진핵 세포의 세포내 공정을 통해 재조합 형태의 단백질을 생성하는 데 사용할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열을 발현 벡터와 같은 유전자 컨스트럭트 내로 라이게이션시키고, 숙주 즉, 진핵 세포(효모, 조류, 곤충, 식물 또는 포유동물 세포) 또는 원핵 세포(박테리아 세포) 내로 형질전환시키거나 형질감염시키는 것은 잘 공지되어 있는 다른 단백질을 생성시키는 데 사용되는 표준 방법이다. 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 알파바이러스, 예컨대 신드비스 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 및 베네주엘란 말 뇌염 바이러스, 및 비-절단된 음성-가닥 RNA 바이러스 예컨대, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 페포성 위염 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는 바이러스 벡터 또한 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 재조합 기술에 의한 변형 Fnb의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 변형 Fnb가 시험관 내에서 생성되는 상기 숙주 세포 시스템 외에, 다양한 시스템이 생체 내에서의 이러한 변형 Fnb의 발현 및 전달에 적합하다. 이들 시스템은 박테리아 또는 바이러스와 같은 약독화 병원체를 전달 물질로서 이용한다. 이들 살아있는 약독화 병원체의 내부에는 본 발명의 원하는 변형 Fnb를 코딩하는 핵산 서열이 이종 핵산 절편으로서 삽입되어 있다. 이들 시스템을 이용하여, 원하는 변형 Fnb를 척추동물의 체내에서 약독화 생 박테리아 또는 바이러스로 발현시킨다.
본 발명의 단백질은 다양한 방법으로 재조합 세포 배양물로부터 (예컨대, 균질한 정도까지) 분리하거나 정제할 수 있다. 이 방법에는 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 에탄올 침전, 친화 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 이용되는 구체적인 방법은 폴리펩티드의 성질 및 숙주 세포의 선택에 달려 있을 것이고; 적절한 방법은 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 변형 Fnb를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 변형 Fnb를 생리학적으로 허용가능한 비히클과 함께 제제화하여 면역원성 조성물을 제조할 수 있다. 구체적인 생리학적 비히클에는 물, 완충 생리수, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜) 및 덱스트로스 용액이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 선택된 비히클 중의 활성 성분(들)의 최적 농도는 잘 공지되어 있는 방법에 따라 실험적으로 결정할 수 있고, 원하는 궁극적 약학 제형에 달려 있을 것이다.
변형 Fnb는 포유동물 숙주와 같은 척추동물에서 항원에 대한 면역 반응을 이끌어 내기 위한 항원으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 방법은 변형 Fnb와 임의의 적합한 면역보강제의 혼합물을 포함하는 면역학적 유효량의 면역원성 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "면역보강제"는 항원에 대한 면역 반응을 증강시키거나 변화시키기에 충분한 임의의 물질을 의미하는 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "면역학적 유효량"의 면역원성 조성물은 면역 반응을 이끌어 내기에 적합한 투여량이다. 구체적인 투여량은 치료될 척추동물의 연령, 체중 및 의학적 상태뿐만 아니라, 투여 방법에 달려 있을 것이다. 당업자는 적절한 투여량을 용이하게 결정할 것이다. 면역원성 조성물은 경우에 따라 약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 비히클 예컨대, 생리 식염수 또는 에탄올 폴리올 예컨대, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 중의 면역원성 조성물로서 투여할 수 있다.
상기 조성물의 효능을 증강시키기에 적합한 면역보강제에는
(1) 알루미늄 염(명반) 예컨대, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 황산알루미늄 등;
(2) 수중유 에멀젼 제제(뮤라밀 펩티드(하기 참조) 또는 박테리아 세포벽 성분과 같은 다른 특정 면역자극제를 포함하거나 포함하지 않음) 예컨대,
(a) 모델 110Y 마이크로플루다이저(Microfluidics, Newton, MA)와 같은 마이크로플루다이저를 사용하여 서브마이크론 입자 형태로 제형화된, 5% 스쿠알렌, 0.5% Tween 80 및 0.5% Span 85를 함유하는 MF59(PCT 공개 공보 WO 90/14837) (비록 필요하지 않을지라도 경우에 따라 다양한 양의 MTP-PE를 함유함(하기 참조)),
(b) 서브마이크론 에멀젼 내로 미세유동화하거나 보다 큰 입도의 에멀젼을 생성시키기 위해 볼텍싱한, 10% 스쿠알렌, 0.4% Tween 80, 5% 플루로닉-차단 중합체 L121 및 thr-MDP(하기 참조)를 함유하는 SAF, 및
(c) 미국 특허 제4,912,094호(Corixa)에 기재된 3-O-데아일레이티드(deaylated) 모노포스포릴리피드 A(MPLTM), 트레할로스 디마이콜레이트(TDM) 및 세포벽 골격(CWS) 또는 MPL + CWS(DetoxTM)로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 박테리아 세포벽 성분, 2% 스쿠알렌 및 0.2% Tween 80을 포함하는 RibiTM 면역보강제 시스템(RAS) (Corixa, Hamilton, MT);
(3) Quil A 또는 STIMULONTM QS-21 (Antigenics, Framingham, MA) (U.S. 특허 제5,057,540호)와 같은 사용가능한 사포닌 면역보강제, 또는 ISCOM(면역자극 결합체)과 같은 것으로부터 생성된 입자;
(4) Corixa로부터 구입가능하며 미국 특허 제6,113,918호 기재된 박테리아 리포폴리사카라이드, 합성 지질 A 유사체 예컨대, 아미노알킬 글루코사민 포스페이트 화합물(AGP), 또는 이의 유도체 또는 유사체; 상기 AGP는 529로서도 공지되어 있는 (이전에는 RC529로서 공지됨) 2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]에틸 2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-2-[(R)]-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-b-D-글루코피라노사이드이며, 이는 수성 형태로서, 또는 안정한 에멀젼, 합성 폴리뉴클레오티드 예컨대, CpG 모티프를 포함하는 올리고뉴클레오티드로서 제제화됨(미국 특허 제6,207,646호);
(5) 인터루킨(예컨대, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 등), 인퍼페론(예컨대, 감마 인터페론), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 마크로파지 콜로니 자극 인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF) 등과 같은 사이토킨;
(6) 야생형 콜레라 독소(CT), 또는 돌연변이 형태 예컨대, 공개된 국제 특허 출원 WO 00/18434 (WO 02/098368 및 WO 02/098369 또한 참조)에 따라 아미노산 위치 29의 글루탐산이 또 다른 아미노산, 바람직하게는 히스티딘으로 치환되어 있는 형태의 콜레라 독소(CT), 백일해(pertussis) 독소(PT) 또는 이. 콜라이 열-불안정성 독소(LT), 특히 LT-K63, LT-R72, CT-S109, PT-K9/G129(예컨대, WO 93/13302 및 WO 92/19265 참조)와 같은 박테리아 ADP-리보실화 독소의 해독된 돌연변이체; 및
(7) 상기 조성물의 효능을 증강시키는 면역자극제로서 작용하는 다른 물질
이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
상술된 바와 같이, 뮤라밀 펩티드에는 N-아세틸-뮤라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민(thr-MDP), N-아세틸-노르뮤라밀-L-알라닌-2-(1'-2' 디팔미토일-sn-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시)-에틸아민(MTP-PE) 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 비경구, 동맥내, 피내, 경피(예컨대, 서방성 중합체의 사용), 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 경구 및 비강내 투여 경로를 비롯한 다양한 경로로 인간 또는 비-인간 척추동물에게 투여할 수 있다. 이러한 조성물에 사용되는 Fnb의 양은 투여 경로 및 대상 척추동물의 신체적 특성에 따라 다를 것이다. 본 발명의 조성물에 적용하기 위한 종래 캐리어 항원에서 사용한 확립된 투여량 범위의 조절 및 조작은 당업자의 능력 내에 있다. 본 발명의 조성물은 미성숙 척추동물 및 성숙 척추동물 및 특히 인간의 치료에 사용하기 위한 것이다.
변형 Fnb는 다른 면역원과 함께 투여할 수 있고, 변형 Fnb는 다른 면역원과는 별도로 투여하거나 연속적으로 투여하거나, 또는 다른 면역원과 함께 동시에 투여할 수 있다.
면역 반응을 조절하거나 증강시키기 위해 본 발명의 변형 Fnb를 캐리어 분자에 커플링시킬 수 있다. 적절한 캐리어 단백질에는 척추동물에게 투여하기에 안전하며 캐리어로서 면역학적으로 효과적인 박테리아 독소가 포함된다. 예에는 백일해, 디프테리아 및 파상풍 독소 및 무독성 돌연변이 단백질(교차-반응 물질(CRM)) 예컨대, 디프테리아 톡소이드의 무독성 변이체인 CRM197이 포함된다. 1 이상의 T-세포 에피토프를 포함하는 천연 독소 또는 톡소이드의 단편은 항원용 캐리어로서도 유용하다. 항원과 캐리어 분자의 컨쥬게이트를 제조하는 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다(Wong 1991; Bernatowicz and Matsueda 1986; Frisch et al. 1996; Boeckler et al. 1996).
또한, 특정한 펩티드 영역이 결실되어 있는 경우, 또 다른 유기체로부터 유래된 항원의 1 이상의 에피토프를 상기 결실된 영역 내로 삽입하여 2가 백신을 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 비히클, 및 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것으로서, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 함유시켜 척추동물에게 투여한 경우, 추후에 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb의 결합을 증강시키지 않는다. 이러한 면역원성 조성물은 본 명세서에서 핵산 면역원성 조성물 또는 DNA 면역원성 조성물로서 지칭되며 척추동물의 유전적 면역화에 유용하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유전적 면역화"는 병원체, 특히 에스. 아우레우스에 대한 핵산 면역원성 조성물로 척추동물 특히, 포유동물을 접종하여 에스. 아우레우스에 대한 척추동물의 면역 반응을 발생시키는 것을 말한다. 본 명세서에서 사용된 "핵산 면역원성 조성물" 또는 "DNA 면역원성 조성물"은 폴리펩티드 항원, 특히 본 명세서에 기재된 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 핵산 컨스트럭트이다. 핵산 컨스트럭트는 전사 프로모터 요소, 인핸서 요소, 스플라이싱 신호, 종결 및 폴리아데닐화 신호, 및 다른 핵산 서열을 포함할 수도 있다. 핵산 면역원성 조성물은 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스에 의해 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 또는 피브린의 결합을 증강시키지 않는다.
핵산 면역원성 조성물은 표준 방법으로 제조한다. 예를 들면, 공지된 방법을 이용하여 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 핵산(예컨대, DNA)을 발현 벡터 내로 삽입시켜 핵산 면역원성 조성물을 제조한다(Maniatis et al. 1989).
개별 척추동물은 표준 방법을 이용하여 핵산 면역원성 조성물로 면역화시킨다. 척추동물은 피하, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 국소, 경구, 직장, 비강, 협측, 질내, 흡입 분무, 통상의 무독성 생리학적 허용 담체 또는 비히클을 함유하는 투약 제형 형태의 이식된 저장소(reservoir)를 통해 면역화시킨다(즉, 조성물이 투여됨). 별법으로, 척추동물은 입자 가속화 기구("유전자 총")를 사용하여 핵산 면역원성 조성물로 접종시킨다. 투여되는 제형(예컨대, 캡슐제, 정제, 용액제, 에멀젼제)은 부분적으로는 투여되는 경로에 달려 있을 것이다. 예를 들면, 점막 투여의 경우, 점비제, 흡입제 또는 좌약제를 사용할 수 있다.
핵산 면역원성 조성물을 상기 임의의 적절한 면역보강제와 함께 투여할 수 있다. 면역보강제는 조성물에 대해 증강된 면역 반응을 일으키기에 충분한 양으로 투여한다. 면역보강제는 핵산 면역원성 조성물 전에 투여할 수 있거나, 핵산 면역원성 조성물과 함께 투여할 수 있거나, 핵산 면역원성 조성물과 동시에 투여할 수 있거나, 핵산 면역원성 조성물로 접종한 후에 투여할 수 있다. 또한, 면역보강제는 1회 이상 투여할 수 있다. 면역보강제 및 핵산 면역원성 조성물은 척추동물에서 대략 동일한 위치에 투여할 수 있는데, 예를 들면, 이들은 척추동물의 팔다리 위의 표시된 부위에 둘 다 투여한다. 구체적인 실시양태에서, 핵산 컨스트럭트는 형질감염-촉진제와 함께 투여한다. 한 실시양태에서, 형질감염-촉진제는 디옥틸글리실스퍼민(DOGS)(공개된 PCT 국제출원 공보 WO96/21356)이다. 또 다른 실시양태에서, 형질감염-촉진제는 부피바케인과 같은 국소 마취제이다(미국 특허 제5,593,972호).
또한, 본 발명은 에스. 아우레우스에 대하여 척추동물 예컨대, 에스. 아우레우스 음성혈청반응성 인간을 면역화시키는 방법으로서, 면역학적 유효량의 상기 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 포함하는 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 별법으로, 상기 조성물은 면역학적 유효량의 변형 Fnb를 코딩하는 핵산을 포함하며, 상기 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며 면역학적 조성물 내로 함유시켜 척추동물에게 투여한 경우 피브로넥틴 및 피브린과 보다 약하게 가교-결합할 수 있고, 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스에 의해 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는다.
인간에게 투여하기 전, 본 발명의 면역원성 조성물은 동물 모델에서 평가한다. 예시적 비제한적 동물 모델이 지금부터 기재될 것이다.
마우스 신우신염 모델에서, 4주-연령의 암컷 CD-1 마우스를 0주, 3주 및 6주에 적절한 면역보강제 중의 변형 Fnb로 피하 주사함으로써 접종한다. 첫 번째 접종 전에 그리고 8주에 상기 마우스의 혈액을 채취한다. 최종 채혈로부터 2일 후, 콜롬비아 염 아가(1 × 콜롬비아 아가, 0.1% 글루코스, 1% 효모 추출물, 0.5% NaCl) 상에서 밤새 생장시킨 3 × 108 cfu 에스. 아우레우스 레이놀드(Reynold)를 복강내로 주사하여 마우스를 챌리지한다. 챌린지로부터 48시간 후, 마우스를 희생시키고 신장에서 박테리아의 수를 측정한다.
래트의 심장내막염 모델에서, 0주, 2주 및 4주에 적절한 면역보강제 중의 변형 Fnb를 근육내 주사하여 3주 연령의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 접종한다. 첫 번째 접종 전에 래트의 혈액을 채취한다. 6주에, 래트의 혈액을 채취하고, 경동맥 및 대동맥활을 통해 폴리에틸렌 카테터를 심장의 좌심실 내에 넣는 수술을 수행한다. 상기 카테터는 견사 봉합에 의해 제자리에 고정되고 멸균 증식물을 형성시킨다. 박테리아 챌린지 시, 상기 증식물은 박테리아 부착 및 감염을 위한 지지체로서 작용한다. 수술로부터 2일 후, 트립틱 소이 브로쓰(tryptic soy broth)에서 중간 로그(mid log phase)까지 생장된 1 × 105 cfu 에스. 아우레우스 레이놀드를 정맥내 주사하여 상기 래트를 챌린지시킨다. 챌린지로부터 48시간 후, 상기 래트를 희생시키고 심장에서 박테리아의 수를 측정한다.
실시예
상기 개시내용은 본 발명을 일반적으로 기재한 것이다. 보다 완전한 이해는 하기 구체적인 실시예를 참조함으로써 얻을 수 있다. 이들 실시예는 단지 설명을 위한 목적으로 기재된 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
약어:
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피;
MALDI-TOF MS 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 이동시간(time-of-flight) 질량 분석기;
SDS-PAGE 황산도데실나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기영동;
DTT 디티오트레이톨;
TCA 트리클로로아세트산;
댄실 5-디메틸아미노나프타렌-1-술포닐;
PTH 페닐티오히단토인;
ECM 세포외 매트릭스 단백질
TBS TRIS-완충 생리수
PBS 인산나트륨-완충 생리수;
FXIII 인자 XⅢ 또는 혈장 트랜스글루타미나제;
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산의 나트륨 염;
1Q rFnbA 재조합 Gln103Ala FnbA 돌연변이체;
4Q4K rFnbA 재조합 Gln103Ala, Gln105Ala, Gln783Ala, Gln830Ala, Lys157Ala, Lys503Ala, Lys620Ala 및 Lys762Ala 돌연변이체;
wt FnbA 야생형 FnbA.
재료 및 방법
스타필로코칼
피브로넥틴
-결합 단백질
상술된 바와 같이, 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 잔기 Ala1 내지 Pro839를 포함하는 재조합 피브로넥틴-결합 단백질 A(rFnbA)를 이. 콜라이에서 생성하고 세포 용해물의 가용성 분획으로부터 분리하였다(Matsuka et al. 2003). 요약하건대, 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525로부터 얻은 염색체 DNA를 주형으로서 사용한 PCR 증폭으로 FnbA 아미노산 잔기 1-839를 코딩하는 fnbA 유전자를 생성하였다. SDS-PAGE, 웨스턴 블롯 및 NH2-말단 서열 분석을 이용하여 분리된 rFnbA의 정체를 확인하였다. 모든 실험에서 단백질 농도는 지시에 따라 비신코닌산(BCA) 분석을 이용하여 측정하였다(Pierce Chemical Company, Rockford, IL).
인자 XⅢa에 의해 촉진되는, rFnbA 내로의 댄실카다베린 및 댄실 - PGGQQIV 프로브의 삽입
댄실카다베린(Sigma, St. Louis, MO) 또는 댄실-PGGQQIV(매사추세츠주 피츠버그에 소재하는 뉴 잉글랜드 펩티드, 인코포레이티드(New England Peptide, Inc.)에 의해 주문 합성함)를 rFnbA 내로 삽입시키기 위해, 미리 활성화시킨 인자 XⅢ를 사용하였다. 이 목적을 위해, 10 mM 디티오트레이톨 및 20 mM CaCl2을 함유하는 pH 7.4의 TBS 완충제 중의 트롬빈(Sigma) 0.25 U/㎖으로 처리하여 500 ㎍/㎖의 인자 XⅢ(Haematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT)을 활성화시켰다. 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 히루딘(Sigma)을 첨가하여 트롬빈을 불활성화시키고, 이 혼합물을 인자 XⅢa로서 사용하였다(Takagi, Aoyama et al. 1995). 20 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 5 mM CaCl2 완충제 중에서 1-2 mg의 rFnbA와 2.5 mM의 댄실카다베린 및 인자 XⅢa(30 ㎍/㎖)을 37℃에서 4시간 또는 18시간 동안 인큐베이션함으로써 인자 XⅢa에 의해 촉진되는, rFnbA 내의 반응성 글루타민 잔기의 표지화를 수행하였다. 20 mM Tris, pH 8.5, 15 mM NaCl, 5 mM DTT, 5 mM CaCl2 완충제 중에서 1-2 mg의 rFnbA를 2 mM 댄실-PGGQQIV 및 인자 XⅢa(30 ㎍/㎖)와 함께 37℃에서 4시간 또는 18시간 동안 인큐베이션함으로써 인자 XⅢa-반응성 라이신 잔기의 표지화를 수행하였다. 두 경우에서 반응 혼합물의 총 부피는 0.3 ㎖이었다. 인큐베이션 기간의 말기에, 단백질을 7% TCA로 침전시키고, (14,000 x g에서 5분간) 원심분리하여 회수하고, 펠릿을 1 ㎖의 에탄올:에테르(1:1 부피/부피)로 반복 추출하여(8배), 미반응 댄실카다베린을 제거하거나, 1% N-메틸모르폴린 및 5% H2O을 함유하는 1 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드로 반복 추출하여 미반응 댄실-PGGQQIV 프로브를 제거하였다(Clement, Velasco et al. 1998).
트롬빈에
의한
댄실카다베린
-표지
rFnbA
및
댄실
-
PGGQQIV
-표지
rFnbA
의 단편화
단백질분해에 의한 댄실카다베린-변형 rFnbA 또는 댄실-PGGQQIV-변형 rFnbA의 단편화는 트롬빈(Sigma)을 사용하여 수행하였다. 미반응 댄실카다베린 및 댄실-PGGQQIV 프로브를 제거한 후, 변형된 rFnbA 펠릿을 5 mM CaCl2을 함유하는 pH 7.4의 TBS 완충제 0.5 ㎖에 용해시켰다. 제한된 단백질분해는 25℃에서 1:200(중량/중량)의 효소/기질 비율로 변형 rFnbA를 트롬빈과 함께 1시간 동안 인큐베이션함으로써 수행하였다. 반응은 2% SDS의 존재 하에 95℃에서 가열함으로써 종결하고, SDS-PAGE로 분석하였다.
SDS
-
PAGE
분석
댄실카다베린-변형 rFnbA 또는 댄실-PGGQQIV-변형 rFnbA 제제, 및 트롬빈에 의해 생성된 이들의 단편은 프리캐스트 4-20%(BioRad Laboratories, Hercules, CA) 구배 겔을 사용한 SDS-PAGE로 분석하였다. 본 연구에서 모든 SDS-폴리아크릴아미드 겔을 자외선 하에서 조사한 후 코마시에 브릴리언트 블루 R(BioRad Laboratories)로 염색하였다.
댄실카다베린
-표지
rFnbA
및
댄실
-
PGGQQIV
-표지
rFnbA
의 절단
댄실-카다베린-변형 rFnbA의 효소적 가수분해는 Glu-C (V-8) 프로테아제 (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) 및 L-(토실아미도 2-페닐)에틸 클로로메틸 케톤(TPCK)-처리 트립신(Worthington Biochemical Corp.)으로 처리하여 달성하였다. 댄실-PGGQQIV-변형 rFnbA의 가수분해는 Glu-C 프로테아제만을 사용하여 수행하였다. TCA 침전 및 추출 후, 변형 rFnbA 펠릿을 트립신을 사용한 절단을 위하여 pH 7.4의 TBS 0.3 ㎖에 용해시키거나, Glu-C 프로테아제를 사용한 절단을 위하여 pH 7.8의 PBS 0.3 ㎖에 용해시켰다. 효소적 절단은 37℃에서 1:20(중량/중량)의 효소/기질 비로 변형 rFnbA를 트립신 또는 Glu-C 프로테아제와 함께 인큐베이션하여 수행하였다. 추가량의 트립신 또는 Glu-C 프로테아제를 반응 혼합물에 첨가하여 최종 효소/기질 비가 1:10(중량/중량)이 되게 하고, 37℃에서 추가 8시간 동안 절단을 계속하였다. 절단 혼합물을 0.2% 트리플루오로아세트산으로 1:1(부피/부피) 희석하고, 14,000 ×g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액에 대해 역상 HPLC를 수행하였다.
댄실카다베린
-표지 펩티드 및
댄실
-
PGGQQIV
-표지 펩티드의
역상
HPLC
분리
댄실카다베린-표지 펩티드 및 댄실-PGGQQIV-표지 펩티드는 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴을 사용한 구배 용출로 아쿠아포어 RP-300 C8 컬럼 (Brownlee Labs, Santa Clara, CA) 상에서 분리하였다. 프로스타 형광 검출기(Varian, Walnut Creek, CA)가 장착된 Dynamax HPLC 스테이션(station)을 이용하여 분리를 수행하였다. 펩티드는 0.5 ㎖/분의 유속에서 90-분 간격에 걸쳐 0-50% 아세토니트릴 선형 구배를 이용하여 용출하였다. 펩티드의 용출은 350 nm에서의 여기 시 210 nm에서의 흡광도 및 550 nm에서의 형광도를 모니터링함으로써 검출하였다. 형광 트레이서 피크를 모아, 보다 작은 부피(50 - 200 ㎕)까지 농축한 후 동일 컬럼에 다시 주입하였다. 용출의 제2 순환은 0.5 ㎖/분의 유속에서 60-분 간격에 걸쳐 10-20% 또는 20-35% 아세토니트릴 선형 구배를 이용하여 수행하였다. 분리된 댄실카다베린-표지 펩티드 또는 댄실-PGGQQIV-표지 펩티드에 대해 질량 스펙트럼 및 NH2-말단 서열 분석을 수행하였다.
서열 분석
어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystems) 모델 490 시쿼네이터(sequenator)를 사용하여 NH2-말단 서열 분석을 수행하였다. 또한, 선별된 샘플을 서비스 분석을 위해 엠-스캔 인코포레이티드(M-Scan Inc.)에 제출하였다. 이들 샘플은 어플라이드 바이오시스템 모델 477A 시쿼네이터를 사용하여 분석하였다. 최대 18주기 동안 시퀀싱하여 분리된 펩티드의 NH2-말단을 결정하였다.
펩티드 분자량의 이론적 추정
트립신 및 Glu-C 프로테이나제에 의해 생성된 펩티드의 분자량은 펩티드 콤패니온(Peptide Companion) V1.25 소프트웨어를 이용하여 스타필로코칼 rFnbA의 공지된 1차 서열로부터 계산하였다. 펩티드 질량에 대한 댄실카다베린(335.50 Da) 또는 댄실-PGGQQIV(932.00 Da) 변형의 효과는 프로브 분자량을 더하여 계산하였다. 각 ε-(γ-글루타밀)라이신 이소펩티드 결합의 형성이 1개의 암모니아(17.04 Da)의 방출을 동반하기 때문에, 그에 따라 최종 분자량 값도 조절하였다.
질량 스펙트럼 분석
분리된 펩티드 분자량은 MALDI-TOF 질량 분광계 Voyager DE-STR (Perseptive Biosystems, Foster City, CA)을 이용하여 측정하였다. 337 nm에서의 레이저 탈착(N2 레이저)에 의해 형성된 이온은 반사체 모드로 20 kV의 가속 전압에서 기록하였다. 일반적으로, 신호/소음 비율을 개선시키기 위해 200개의 단일 스펙트럼을 축적하고 분광계에 공급된 데이타 익스플로어 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. α-시아노-4-히드록시신남산(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)을 자외선-흡수 매트릭스로서 사용하였다. 70% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 중의 매트릭스 화합물 용액 10 mg/㎖의 1 ㎕를 1 ㎕의 펩티드 용액(5 - 10 pmole/㎕)과 혼합하였다. MALDI-TOF MS를 위해, 이 혼합물 1 ㎕를 스테인레스 스틸 샘플 표적 상에 점 형태로 찍고 실온에서 건조하였다. 질량 스펙트럼은 외부 표준물: 소 혈청 알부민, 인간 Glu1-피브리노펩티드 B, 인간 앤지오텐신 I 및 합성 데스-Arg1-브래디키닌을 사용하여 보정하였다. 질량 정확도는 0.1%의 범위 내에 있었다.
실시예
1
인자 XⅢa-에 의해 유도되는,
rFnbA
내로의
댄실카다베린
및
댄실
-
PGGQQIV
의 삽입, 및
트롬빈에
의한
프로브
-표지 단백질의 단편화
에스. 아우레우스 균주 ATCC49525로부터 얻은 피브로넥틴-결합 단백질 A가 반응성 Gln 및 Lys 잔기 둘 다를 보유하는 응고 인자 XⅢa에 대한 이기능성 기질로서 작용한다는 것이 보고된 바 있다(Matsuka et al. 2003). FnbA 내의 반응성 Gln 및 Lys 잔기의 위치를 평가하기 위해, 인자 XⅢa의 촉매 작용을 이용하여 아민 공여체(댄실카다베린) 또는 아민 수용체(댄실-PGGQQIV) 형광 프로브를 rFnbA 내로 삽입시켰다. 반응을 4시간 또는 18시간 동안 수행한 후, 미반응 프로브를 제거하고 트롬빈으로 형광-트레이서-표지 rFnbA를 단편화하였다. 트롬빈에 민감한 FnbA 내의 단일 Arg202-Gly203 펩티드 결합의 존재는 각각 22 kDa 및 70.7 kDa의 이론적으로 추정된 분자량을 가진 rFnbA의 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 나타내는 2개의 단편을 생성시킨다. rFnbA의 트롬빈-매개 절단으로부터 생긴 생성물은 SDS-PAGE에 이어서 UV 광 하에 겔을 조사한 다음 코마시에 브릴리언트 블루 염색을 행하여 평가하였다(도 1). 댄실카다베린-표지 rFnbA 또는 댄실-PGGQQIV-표지 rFnbA를 트롬빈과 함께 인큐베이션하자 단일 펩티드 결합의 가수분해와 일치하는 2개의 분리된 단편이 나타났다. 트롬빈에 의해 생성된 저분자량 단편 및 고분자량 단편의, SDS-PAGE 상에서의 이동성은 22 kDa 및 70.7 kDa 단편에 대해 예측된 것보다 다소 더 낮았다. 그러나, 이 관찰결과는 120 kDa과 203 kDa 기준물 사이에서 이동하는 모 rFnbA(변형되지 않은 것 및 형광 프로브에 의해 변형된 것)에 상응하는 밴드의, SDS-PAGE 상에서의 전체적으로 낮은 이동성과 일치한다(Matsuka et al. 2003). 질량-스펙트럼 분석을 이용하여 rFnbA에 대해 얻은 분자량은 일차 서열로부터 추정한 값(92.656 kDa)에 매우 근사하였으므로, SDS-PAGE 상에서의 rFnbA 및 이의 단편의 비정상적으로 낮은 이동을 암시하였다.
인자 XⅢa에 의해 촉진되는, 4시간 동안의 댄실카다베린을 사용한 rFnbA의 변형은 밴드의 형광도가 단량체 rFnbA에 상응하게 하였다(도 1 A 및 1 C, 레인). 트롬빈에 의한 댄실카다베린-표지 rFnbA의 절단 후 SDS-PAGE를 이용한 반응 혼합물의 분석은 형광이 거의 전반적으로 저분자량 단편 내에 위치한다는 것을 보여주었다. 현저한 고분자량 단편에 상응하는 밴드는 총 댄실카다베린 형광의 작은 분획만을 수용하였다(도 1 A 및 1 C, 레인 2). 연장된 18-시간의 기간에 걸쳐 댄실카다베린으로 변형시킨 rFnbA에서 유사한 결과를 관찰하였다(도 1 A 및 1 C, 레인 3 및 4). 또한, rFnbA와 댄실카다베린 및 인자 XⅢa의 연장된 인큐베이션은 rFnbA 이량체에 상응하는 약한 고분자량 밴드를 나타나게 하였다(도 1 A 및 1 C, 레인 3). 인자 XⅢa 및 댄실-PGGQQIV 펩티드의 존재 하에서 4시간 또는 18시간 동안 rFnbA를 인큐베이션하자 상기 프로브가 단량체 rFnbA 내에 삽입되었을 뿐만 아니라, 이량체 및 고분자량 중합체에 상응하는 밴드가 등장하였다(도 1 B 및 1 D). 그럼에도 불구하고, 이용된 실험 조건 하에서 단백질 가교-결합은 거의 완전히 억제되고 댄실카다베린 및 댄실-PGGQQIV 프로브의 삽입은 우세한 단량체 형태의 rFnbA에서 일어난다. 댄실-PGGQQIV-변형 rFnbA에 대해 트롬빈에 의해 촉진되는 절단을 행하였을 경우, UV 조명 시 고분자량 단편만이 형광을 나타내었다(도 1 B 및 1 D, 레인 2 및 4). 따라서, 제한된 단백질분해 데이타는 주요 글루타민 수용체 및 라이신 공여체 부위가 rFnbA 분자의 폴리펩티드쇄 내에 공간적으로 분리되어 있고 N-말단 및 C-말단 영역 각각에 위치하고 있다는 것을 보여주었다.
실시예
2
인자 XⅢa 가교-결합 반응에 관여하는 rFnbA 글루타민 수용체 부위의 확인
rFnbA 내의 특정한 반응성 Gln 잔기를 확인하기 위해, 인자 XⅢa 및 과다한 몰의 형광 프로브 댄실카다베린의 존재 하에 rFnbA를 4시간 및 18시간 동안 인큐베이션하였다. 댄실카다베린 표지 반응 후, 변형 rFnbA 제제를 미반응된 프로브로부터 씻어 낸 다음, 트립신으로 절단하였다. 인자 XⅢa에 의해 촉진되는, rFnbA 내로의 댄실카다베린의 4시간 삽입 후에 생성된 트립틱 펩티드의 HPLC 분리는 210 nm에서 결합체 프로필을 보여주었다(도 2 A). 반대로, 체류시간이 대략 44분인 1개의 주 피크만이 550 nm에서의 형광도 모니터링 시 동일한 샘플에서 검출되었다(도 2 B, 피크 1). 인자 XⅢa 및 댄실카다베린의 존재 하의 rFnbA의 인큐베이션 시간인 4시간 내지 18시간을 연장한 후 트립신으로 절단하는 것은 210 nm에서의 용출 프로필(도 2 C), 또는 주 형광 피크의 강도 또는 체류 시간도 (2 D, 피크 1)에 영향을 주지 않았다. 동시에, rFnbA 내로의 댄실카다베린 삽입 시간을 연장하자 2 및 3으로서 도시된 2개의 작은 형광 피크의 강도가 증가되었다(도 2 D). 피크 1(도 2 B) 및 피크 1, 2, 3(도 2 D)로서 표시된 형광 트레이서-표지 펩티드를 모으고 C8 컬럼을 통한 2회차 통과 후 NH2-말단 서열 및 질량 스펙트럼 분석으로 특징을 규명하였다(표 2). 주 형광 피크 1로부터 얻은 펩티드의 서열 분석은 이것이 rFnbA의 NH2-말단 부분으로부터 유래된 13-mer 단량체에 상응하는 것임을 나타내었다. 에드만 분해 동안, 12번째 주기에서 잔기가 검출되지 않은 한편, 적절한 시퀀싱을 다음 13번째 주기에서 재개하였다. 에드만 방법에서 종래 인식된 아미노산이 아닌 12번째 잔기는 Gln103에 상응하였고, 따라서 이는 이것이 변형된 것임을 의미한다. 이 펩티드에 위치한 2개의 다른 Gln 잔기(Gln95 및 Gln97)은 4 주기 및 6 주기 각각에서 PTH(페닐티오히단토인)-유도체로서 방출되었다. 트립틱 13-mer 펩티드(피크 1)에 대해 얻은 시퀀싱 데이타는 질량-스펙트럼 분석의 결과에 의해 더욱 지지된다. 이 펩티드의 관찰된 질량은 하나의 댄실카다베린 변형을 보유하는 상기 펩티드의 계산된 질량 1783.07에 상응하는 m/z 1783.83을 보였다(표 2). 도 2 D에서 작은 형광 피크 3으로부터 얻은 트립틱 펩티드의 서열 및 질량-스펙트럼 분석은 이 펩티드 또한 FnbA 분자의 NH2-말단 영역으로부터 유래되었음을 보여주었다. 시퀀싱 시, 하나의 Gln 잔기(Gln105)가 제1 주기에서 검출되지 않았으나, 표 2에 나타낸 잔기의 PHT-유도체의 기록은 다음 주기에서 재개되었고, 이는 Gln105가 또 다른 수용체 부위로서 확인될 수 있음을 의미한다. 이 펩티드의 관찰된 질량은 하나의 댄실카다베린 변형에서의 이론치에 상응하였다(표 2). 피크 2로부터 얻은 물질은 C8 역상 컬럼을 통한 추가 통과 후에도 NH2-말단 시퀀싱하기에는 충분히 균일하지 않았으므로, 에드만 분해에 의해 양성적으로 확인되지 않았다.
예측된 트립틱 펩티드의 일부(특히, 단백질의 COOH-말단 부분으로부터 유래된 펩티드)는 다소 크기 때문에, 댄실카다베린-변형 rFnbA 또한 보다 작고 보다 다루기 쉬운 펩티드를 생성시키는 Glu-C 프로테이나제를 사용하여 절단하였다. rFnbA와 인자 XⅢa는 "재료 및 방법"에 기재된 바와 같이 댄실카다베린의 존재 하에 인큐베이션하고 Glu-C 프로테이나제로 절단하였다. 4시간이라는 기간에 걸쳐 rFnbA를 댄실카다베린으로 변형시킨 후에 체류 시간이 46분인 하나의 형광 피크가 Glu-C 프로테이나제 절단 혼합물에서 반복적으로 관찰되었다(도 3 B, 피크 1). 댄실카다베린을 rFnbA 내로 연장된 18시간 동안 삽입한 후 Glu-C 분해를 행하자 동일한 주 피크 1과, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로서 표시된 다수의 작은 피크가 나타났다(도 3 D). 표 2에 나타낸 바와 같이, 4가지 펩티드가 Glu-C 프로테이나제 절단 혼합물로부터 회수되어 양성적으로 확인되었다. 피크 1 및 7로부터 얻은 펩티드는 트립틱 분해물에서 확인된 것들과 동일한 반응성 Gln103 및 Gln105를 보유하였다. 2가지 펩티드는 서열 93-107에 상응하고 댄실카다베린 변형의 수만을 달리하였다. 주 형광 피크 1로부터 얻은 펩티드는 하나의 변형 Gln103 잔기를 보유하였지만, Gln103 및 Gln105 둘 다는 피크 7의 펩티드에서 변형되어 있었다. Glu-C 프로테이나제 절단은 rFnbA의 COOH-말단 부분으로부터 유래된 2가지 형광 펩티드를 생성시켰다. 피크 4 및 6으로부터 얻은 펩티드는 변형된 Gln830 및 Gln783 잔기 각각을 함유하였다(표 2).
4시간 및 18시간에 걸쳐 수행된 별도의 여러 댄실카다베린 표지화 실험의 분석 후의 트립신 또는 Glu-C 프로테이나제 절단은 Gln103이 rFnbA에서 인자 XⅢa에 대한 주요 아민 수용체 부위로서 작용한다는 것을 암시하였다. Gln103 부위의 높은 반응성은 트립틱 펩티드 ETTQSQDNSGDQ 103R(도 2 B) 또는 Glu-C 프로테이나제에 의해 생성된 TTQSQDNSGDQ 103RQVD 펩티드(도 3 B)에 상응하는 하나의 주 형광 피크 1의 기원에 대한 원인이다. Gln103의 변형은 인자 XⅢa와의 추가 인큐베이션이 피크 1의 강도에 영향을 주지 않기 때문에 4시간의 반응 후에 (또는 이보다 일찍) 완전히 완결되었다(도 2 D 및 3 D). 반대로, 트립신(피크 2, 3) 또는 Glu-C 프로테이나제(피크 4, 6 및 7) 절단 혼합물로부터 얻은 추가 형광 펩티드의 회수는 인자 XⅢa을 사용한 연장된 처리 시에만 달성되었다. 이들 형광 피크의 강도는 주 피크 1의 강도와 비교할 때 여전히 상당히 낮고, 이는 위치 105, 783 및 830에 있는 반응성 Gln 잔기의 일부만이 변형을 받았음을 의미한다. 따라서, 댄실카다베린을 사용한 변형 실험은 rFnbA가 1개의 주요 인자 XⅢa-반응성 아민 수용체 부위(Gln103) 및 3개의 부차적 인자 XⅢa-반응성 아민 수용체 부위(Gln105, Gln783 및 Gln830)를 보유한다는 것을 보여주었다.
실시예
3
인자 XⅢa 가교-결합 반응에 관여하는 rFnbA 라이신 공여체 부위의 확인
피브로넥틴의 N-말단 서열 상에 패턴화된 댄실-PGGQQIV 펩티드를 사용하여 rFnbA의 Lys 측쇄의 인자 XⅢa-매개 적정을 수행하였다. rFnbA를 인자 XⅢa 및 댄실-PGGQQIV 프로브의 존재 하에 4시간 동안 인큐베이션한 후 Glu-C 프로테이나제로 절단하였다. Glu-C 프로테이나제에 의해 생성된 펩티드의 HPLC 분리는 210 nm에서 검출되는 다수의 피크 및 대략 60분의 범위에서 용출되는 단지 소수의 형광 피크를 다시 보여주었다(도 4 A 및 4 B). 그러나, 별표에 의해 표시된 피크를 제외하고(도 4 B), 표지화 정도 및 그에 따른 프로브-변형 펩티드의 순도는 필요한 서열 분석에 충분하지 않았다. 댄실-PGGQQIV-변형 펩티드의 회수를 개선하기 위해, "재료 및 방법"에서 기재된 바와 같이 rFnbA를 인자 XⅢa 및 댄실-PGGQQIV 프로브와 18시간 동안 인큐베이션하고 Glu-C 프로테이나제로 절단하였다. 이 절단 혼합물의 HPLC 분리는 총 7개의 형광 피크를 나타내었다(도 4 D). 형광 피크 1-7의 용출 프로필(도 4 D)은 4시간의 rFnbA 변형 후에 생성된 절단 혼합물의 용출 프로필과 유사하였고(도 4 B), 이는 표지화 정도가 보다 더 높은 동일한 펩티드의 생성을 의미한다. 이들 형광 피크 각각(도 4 B의 별 표시된 피크 및 도 4 D의 피크 1-7)을 역상 C8 컬럼 상에서 추가로 정제한 후, 질량-스펙트럼 및 시퀀싱 분석으로 평가하였다. 수행된 분석 결과는 표 3에 요약되어 있다. 질량-스펙트럼 및 시퀀싱 분석 둘 다를 이용하여 총 6종의 변형된 펩티드를 양성적으로 확인하였다. 피크 4, 5 및 7 분획에 대하여 신뢰성이 높은 서열을 얻었고, 이는 프로브-변형 잔기로서 Lys157, Lys620 및 Lys503을 명백히 확인시켜주었다(표 3). 에드만 분해 동안, 댄실-PGGQQIV-변형 Lys 잔기는 종래의 PTH-유도체로서 인식되지 않으므로 검출될 수 없다. 피크 4의 시퀀싱 시, 이 결과는 제2 주기에서 관찰되었지만, Val 잔기는 제1 주기에서 PTH-유도체로서 방출되었다. 시퀀싱을 다음 제3 주기에서 재개하고 중단 없이 연속적으로 수행하였다. 제9 주기에서 나온 Lys 잔기는 변형 라이신(Lys157)이 2 주기에 존재였다는 결론을 더욱 강화시킨다. 피크 5 및 7로부터 얻은 펩티드의 분석은 3 주기 및 2 주기 각각에서 시퀀싱의 중단을 보여주었다. 다시 한번, 이 데이타는 Lys620(펩티드 5에서 3 주기) 및 Lys503(펩티드 7에서 2 주기)이 인자 XⅢa에 의해 변형되었음을 암시한다. 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 피크 4, 5 및 7에 대해 얻은 NH2-말단 서열 분석 결과는 관찰된 m/z 값과 일치하였다. 이들 프로브-변형 분획 각각은 하나의 댄실-PGGQQIV 변형을 보유하는 각 펩티드의 계산된 질량과 정확히 일치하는 m/z 값을 나타내었다(표 3). 형광 피크 1 및 2 각각은 실질적으로 동일한 양으로 존재하는 표지된 펩티드와 표지되지 않은 펩티드의 혼합물을 나타내었다. 이중 서열의 신뢰할만한 판독은 FnbA의 공지된 일차 서열 및 예측된 절단 부위의 맵을 이용하여 달성하였다. 유사하게, 형광 피크 6에 대해 얻은 서열 판독 또한 FnbA의 아미노산 서열을 알고 Glu-C 프로테이나제에 의해 촉진되는 예측된 절단 부위의 위치를 정함으로써 달성하였다. 분리된 분획의 분석은 일부 댄실-PGGQQIV-표지 펩티드가 폴리펩티드쇄의 동일한 영역으로부터 유래하였음을 보여주었다. Glu-C 프로테이나제에 의한 Asp160-Val161 펩티드 결합의 부분적 가수분해는 프로브-변형 펩티드 1(단편 156-160)의 보다 짧은 버젼 및 보다 긴 펩티드 4(단편 156-168)가 회수되게 하였다. 유사하게, Asp629-His630 펩티드 결합의 불완전한 가수분해는 펩티드 5(단편 618-629) 및 펩티드 6(단편 618-634)을 생성시켰다(표 3). 따라서, Lys157 및 Lys620은 다시 한번 형광 피크 1 및 6 각각에서 프로브-변형 잔기로서 확인되었다. Lys762의 인자 XⅢa-촉진 변형은 형광 피크 2에 상응하는 분획의 시퀀싱에 의해 입증되었다. 분획 1, 2 및 6의 질량 스펙트럼 분석은 NH2-말단 시퀀싱의 결과를 지지하는 또 다른 증거를 제공하였다. m/z 1432.37, 1820.22 및 2614.83에서의 질량 피크는 분획 1, 2 및 6 각각에 존재하였다. 형광 피크 1, 2 및 6에 대해 얻은 관찰된 질량은 단일 댄실-PGGQQIV 변형 각각에서의 이론치에 상응하였다(표 3). 별 표시로 표시한 형광 피크(도 4 B)는 2종의 펩티드의 혼합물을 나타내었다. 이 분획의 판독은 다시 한번 FnbA의 일차 서열을 알게 됨으로써 달성되었다. 표지되지 않은 펩티드는 단편 266-280으로서 확인되는 한편(도 5), 트레이서-보유 펩티드는 도 4 D에서 피크 5에 상응하였고 하나의 프로브-변형 Lys620을 포함하였다(표 3). 피크 3에 상응하는 분획(도 4 D)은 여러 펩티드의 혼합물인 것으로 보여졌으며, 이들의 서열은 에드만 분해에 의해서는 판독할 수 없었다. 따라서, 댄실-PGGQQIV 프로브의 존재 하에서의 인자 XⅢa를 사용한 rFnbA의 처리는 Lys157, Lys503, Lys620 및 Lys762의 특정한 변형을 일으켰고, 이는 이들 잔기가 아민 공여체 부위로서 작용한다는 것을 의미하였다.
실시예
4
부위-지시적 돌연변이유발을 이용한, 확인된 인자 XⅢa-반응성
Gln
및
Lys
잔기의 치환
확인된 반응성 Gln 및 Lys 잔기의 치환은 각 돌연변이를 별도로 도입함으로써 수행하였다. 이를 위해, 원하는 코딩 영역(Gln에서 Ala으로의 변화 또는 Lys에서 Ala으로의 변화를 포함함)에 걸쳐 있는 합성 올리고뉴클레오티드를 rFnbA 유전자의 PCR 증폭용으로 사용하였다. 2520 bp 유전자의 특정 서브클론(예컨대, Gln103, Gln105 및 Lys157에 걸쳐 있는 서브클론, 및 Gln503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 걸쳐 있는 서브클론)을 이용하여 모두 8종의 돌연변이를 보유하는 변이된 유전자의 "모듈러 단계적(modular stepwise)" 재구성을 단순화하였다. 각 경우, 재구성된 유전자를 이. 콜라이 발현 벡터 내로 서브클로닝한 후, 돌연변이 rFnbA 유전자를 시퀀싱하여 원하는 돌연변이의 존재를 확인하였다. 예를 들면, FnbA의 Gln103 잔기는 야생형 fnbA 유전자의 대략 5' 절반에 상응하는 뉴클레오티드를 보유하는 플라스미드 pLP1143에 어닐링하는 합성 올리고뉴클레오티드 GACAATAGCGGAGATGCAAGACAAGTAGATTTAATAC (및 이의 상보체)를 사용하여 Ala으로 바꾸었다. Pfu 터보 폴리머라제를 사용하여 상기 프라이머를 연장함으로써 fnbA 유전자의 변이된 영역(Gln103Ala)의 다수의 비메틸화된 카피를 만들었다. 메틸화된 주형 DNA를 DpnI으로 절단한 후, 상기 반응의 생성물로 이. 콜라이를 형질전환시켜 원래의 메틸화된(야생형) 카피의 회복을 감소시켰다. 이어서, 형질전환 혼합물로부터 회수된 플라스미드를 클로닝된 fnbA 영역의 일부에 걸쳐 시퀀싱하여 플라스미드 fnbA103A에서 Gln에 대한 원래 코돈(CCA) 대신에 알라닌을 치환시키는 코돈 GCA(밑줄침)가 있는 원하는 서열 GACAATAGCGGAGATGCAAGACAAGTAGATTTAATAC의 존재를 확인하였다. 전장 fnbA 코딩 서열을 얻기 위해, 플라스미드 fnbA103A에 포함된 돌연변이 Gln103Ala fnbA 유전자의 5' 절반을 NcoI 및 KpnI으로 절단하였다. 그 다음, 생성된 DNA 단편을 (전장 야생형 fnbA를 보유하는) pLP1125의 NcoI 및 KpnI 부위 내로 클로닝시켰다. 이 라이게이션(pLP1149)의 생성물은 전체 2.517 kb fnbA 유전자의 DNA 서열 분석에 의해 결정된 바와 같이 전장 fnbA 유전자에서 Gln103Ala 돌연변이를 보유한다.
유사한 방식으로, 야생형 FnbA의 Lys762는 Lys에 대한 코돈(AAA)이 Ala에 대한 코돈(밑줄친 GCA)으로 치환되어 있는 합성 올리고뉴클레오티드 GAAGATACAGAGGCAGACAAACCTAAG를 사용하여 Ala으로 치환시켰다. 이 프라이머는 야생형 fnbA의 대략 3' 절반에 상응하는 뉴클레오티드를 보유하는 플라스미드 pLP1144에 어닐링시키는 데 사용하였다. 상술된 바와 같은 프라이머 연장 및 이. 콜라이 숙주의 형질전환 후, 플라스미드 fnbA762A에서 Lys 코돈(AAA)가 Ala에 대한 코돈(밑줄친 GCA)으로 치환되었음을 보여주는 DNA 서열 분석으로 돌연변이 영역의 존재를 확인하였다. 플라스미드 fnbA762A에 포함되어 있는 Lys762Ala 돌연변이는 플라스미드 fnbA762A를 SpeI 및 NotI으로 절단하고 생성된 단편을 동일한 효소에 의해 절단된 pLP1125 내로 라이게이션시킴으로써 전장 fnbA 유전자에 도입하였다. 생성된 재조합 플라스미드 pLP1150은 전체 fnbA 유전자의 DNA 시퀀싱에 의해 결정된 바와 같이 Lys762Ala 돌연변이를 보유한다.
Gln103Ala 돌연변이(이탤릭채로 표시됨) 외에 Ala105(GCA, 밑줄침)에 대한 코돈을 보유하는 합성 올리고뉴클레오티드 서열 GGAGATGCAAGAGCAGTAGATTTAATAC를 이용하여 이중 돌연변이 fnbAQ103A , Q105A(Ala으로 치환된 103 및 105에 있는 Gln)를 작제하였다. 이 프라이머를 pLP1149(fnbAQ103A)에 어닐링시키고, 돌연변이를 보유하는 유전자의 일부를 가로질러 연장 생성물(플라스미드 5'103A+5'105A)을 시퀀싱하였다. 그 다음으로, 이중 돌연변이를 보유하는 NcoI, KpnI 단편을 사용하여 pLP1125에서 야생형 서열을 치환함으로써 pLP1155를 만들었다. pLP1155에 보유된 전체 fnbA 유전자를 시퀀싱하여 이중 돌연변이의 존재를 확인하였다. 주형인 플라스미드 pLP1150을 사용하여 DNA 합성을 프라이밍하기 위한 올리고뉴클레오티드 CGAAGAGTCTACAGCAGGTATTGTAACTG를 사용하여 이중 돌연변이 Lys620Ala, Lys762Ala을 작제하였다. 이 올리고뉴클레오티드는 야생형 Lys620 코돈 대신에 Ala620에 대한 GCA 코돈(밑줄침)을 포함하였다. 생성된 플라스미드는 DNA 시퀀싱에 의해 결정된 바와 같이 pLP1150의 원래 Lys762Ala 돌연변이 외에 Lys620Ala 돌연변이를 보유하였다. 이중으로 변이된 영역은 야생형 서열을 대신하는 이중 돌연변이체로부터 유래된 SpeI, NotI DNA 단편을 사용하여 pLP1125 내에 서브클로닝하였다. 생성된 플라스미드 pLP1156은 전체 fnbA 유전자를 가로질러 시퀀싱하여 Lys620Ala, Lys762Ala 돌연변이의 존재를 확인하였다. 이 과정은 모든 돌연변이가 fnbA 유전자의 절반 2개에서 작제될 때까지 반복하였다. 각 돌연변이 세트를 상기 서브클로닝 방법으로 모아 모두 8개의 돌연변이를 포함하는 fnbA 유전자를 생성시켰다.
실시예
5
rFnbA
돌연변이체의 가교-결합성의 평가
인자 XⅢa에 대한 돌연변이 rFnbA의 반응성 감소는 다양한 방법을 이용하여 입증한다. 형광 저분자량 프로브, 댄실카다베린 및 댄실-PGGQQIV를 돌연변이 rFnbA의 트랜스글루타미나제 반응성의 평가에 사용하였다. 인자 XⅢa에 의한 돌연변이 rFnbA 내로의 상기 프로브의 삽입이 없다는 것은 반응성 Gln 및 Lys 잔기의 부재를 의미한다. 또한, 인간 피브로넥틴 및 피브린에 인자 XⅢa-촉진 가교 결합되는 상기 rFnbA의 능력을 평가함으로써 인자 XⅢa에 대한 돌연변이 rFnbA의 감소된 또는 제거된 반응성을 입증한다. 형광 프로브의 인자 XⅢa-촉진 삽입뿐만 아니라 피브로넥틴 또는 피브린과의 인자 XⅢa-촉진 가교-결합 반응 또한 양성 대조구로서 야생형 rFnbA를 사용하여 수행하였다.
하기 실시예에서, 부위-지시적 돌연변이유발을 이용하여 확인된 반응성 Gln 및 Lys 부위를 Ala 잔기로 치환시키고, 이 돌연변이의 효과를 FnbA-피브린 및 FnbA-피브로넥틴 가교-결합 반응에서 평가하였다. 주 반응성 Gln103 부위는 1Q FnbA로서 표시된 단일 잔기 FnbA 돌연변이체에서 Ala으로 치환되어 있었다. 확인된 Gln103, 105, 783, 830 및 Lys157, 503. 620, 762 부위 모두가 4 Q4K FnbA로 표시된 FnbA 돌연변이체에서 Ala 잔기로 치환되어 있었다. 1Q FnbA 및 4Q4K FnbA 돌연변이체 둘 다의 인자 XⅢa 반응성을 야생형 FnbA 수용체의 인자 XⅢa 반응성과 비교하였고, 그 결과를 스타필로코칼 부착 및 콜로니형성에서의 숙주 트랜스글루타미나제의 역할에 대하여 논의하였다.
실시예
6
1Q
FnbA
돌연변이체의 생성(
Q103A
돌연변이유발)
스타필로코칼 FnbA의 NH2-말단 A 영역(잔기 1-511)을 코딩하는 fnbA 유전자의 1533 영역은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525로부터 얻은 염색체 DNA를 주형으로서 사용하는 PCR 증폭으로 생성하였다. 증폭은 하기 전방향 PCR 프라이머 5'-GGCCATGGCATCAGAACAAAAGACAACTACAG-3' 및 역방향 PCR 프라이머 5'-CGAGGATCC TTATGTTTCAATTTGCTTGGC-3'를 사용하여 수행하였다. 상기 전방향 프라이머는 전장 서열의 코딩 영역 직전에 Nco I 제한효소 부위(밑줄침) 및 ATC 개시 코돈을 도입시켰다. 상기 역방향 프라이머는 코딩 절편 직후에 TAA 정지 코돈을 도입시킨 후 Bam HI 부위(밑줄침)를 도입시켰다. 증폭된 DNA 단편을 분리하고 Nco I 및 Bam HI 제한효소로 처리한 후 pET-28a 벡터(Novagen, Inc., Madison, WI)에 라이게이션시켰다. fnbA 유전자의 돌연변이유발은 퀵체이지(QuikChange) II XL 부위-지시적 돌연변이유발 키트(Stratagene, La Jolla, CA)를 사용하여 수행하였다. 돌연변이체 DNA 가닥을 합성하기 위해, 본 발명자들은 fnbA 유전자의 1533 bp 단편을 포함하는 pET-28a 벡터를 주형으로서 사용하였다. 합성 올리고뉴클레오티드 5'-GACAATAGCGGAGATGCAAGACAAGTAGATTTAATAC-3' 및 이의 상보체를 돌연변이유발 프라이머로서 사용하였다. 돌연변이유발 프라이머는 위치 103에서 원하는 Gln→Ala 돌연변이를 발생시키기 위해 CAA를 대신하는 GCA 코돈을 보유한다. Pfu 울트라 DNA 폴리머라제를 사용한 프라이머의 열적 순환 연장, 및 엔도뉴클레아제 Dpn I(Stratagene, La Jolla, CA)을 사용한 (헤미)메틸화 주형의 절단을 제조자의 지시에 따라 수행하였다. 닉(nick) 복구를 위해, 돌연변이 DNA를 컴피턴트(competent) XL 10-골드 이. 콜라이 세포(Stratagene) 내로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드 DNA를 Nco I 및 Kpn I 제한효소로 절단하고, CAA→GCA 돌연변이를 보유하는 fnbA 유전자의 680 bp DNA 단편을 야생형 fnbA 유전자(FnbA 잔기 1-839)가 포함되어 있는 pET-28a 벡터에 서브클로닝하였다(Matsuka et al. 2003). Nco I 및 Kpn I 제한효소를 사용하여 돌연변이 680 bp DNA 단편을 pET-28a / fnbA 유전자 벡터에 라이게이션시켜 돌연변이 FnbA(Q103A FnbA)를 코딩하는 2517 bp fnbA 유전자를 복구시켰다. 단백질 발현을 위해, 생성된 pET-28a 플라스미드(Q103A FnbA 돌연변이체)를 BL21(DE3) 이. 콜라이 세포 내로 형질전환시켰다. 원하는 Q103A 돌연변이의 존재는 fnbA 유전자의 돌연변이 영역을 시퀀싱함으로써 확인하였다.
실시예
7
4
Q4K
FnbA
돌연변이체의 생성(
Gln103Ala
,
Gln105Ala
,
Gln783Ala
,
Gln830Ala
, Lys157Ala,
Lys503Ala
,
Lys620Ala
, 및
Lys762Ala
돌연변이)
K762A
돌연변이의 도입
스타필로코칼 FnbA의 COOH-말단 영역(잔기 512-839)을 코딩하는 fnbA 유전자의 영역은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525로부터 얻은 염색체 DNA를 주형으로 사용하는 PCR 증폭으로 생성하였다. 증폭은 하기 전방향 PCR 프라이머 5'-GAGCCATGGATATTAAGAGTGAATTAGG-3' 및 역방향 PCR 프라이머 5'-CGAGGATCCGGCGTTGTATCTTCTTCAATC-3'를 사용하여 수행하였다. 전방향 프라이머 및 역방향 프라이머는 각각 Nco I 및 Bam HI 부위(밑줄침)를 도입시켰다. 증폭된 DNA 단편을 분리하고 Nco I 및 Bam HI 제한효소로 처리하고 pET-28a 벡터(Novagen, Inc., Madison, WI)에 라이게이션시켰다. 돌연변이 DNA 가닥은 fnbA 유전자의 984 bp 단편을 보유하는 pET-28a 벡터를 주형으로 사용하고 합성 올리고뉴클레오티드 5'-GAAGATACAGAGGCAGACAAACCTAAG-3' 및 이의 상보체를 돌연변이유발 프라이머로 사용하여 합성하였다. 돌연변이유발 프라이머는 위치 762에서 원하는 Lys→Ala 돌연변이를 발생시키기 위해 AAA를 대신하는 GCA 코돈을 보유하였다. 돌연변이 DNA는 컴피턴트 XL 10-골드 이. 콜라이 세포(Stratagene, La Jolla, CA) 내로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드는 Spe I 및 Not I 제한효소로 절단하고, 612 bp의 돌연변이 DNA 단편은 전장 야생형 fnbA 유전자(FnbA 잔기 1-839)를 보유하는 pET-28a 벡터 내로 서브클로닝하였다.
Q105A
및
K157A
돌연변이의 도입
Q105A and K157A 돌연변이는 fnbA 유전자 내에 단일(Q103A) 돌연변이 및 이중(Q103A, Q105A) 돌연변이 각각을 보유하는 pET-28a 주형을 사용하여 연속적으로 발생시켰다. 합성 올리고뉴클레오티드 5'-GGAGATGCAAGAGCAGTAGATTTAATAC-3' 및 이의 상보체를 Q105A 돌연변이를 위한 돌연변이유발생 프라이머로 사용한 한편, 5'-GTTTCAGAAGTCGCAGGTACAGATGTG-3' 및 이의 상보체를 K157A 돌연변이의 도입을 위해 사용하였다. 3가지(Q103A, Q105A, 및 K157A) 돌연변이를 보유하는 돌연변이 DNA를 컴피턴트 DH 10B 이. 콜라이 세포(Invitrogen, Carlsbad, CA) 내로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드를 Nco I 및 Kpn I 제한효소로 절단하고, 680 bp 돌연변이 DNA 단편을 pET-28a 벡터 내로의 후속 서브클로닝을 위해 분리하였다.
K620A
돌연변이의 도입
K620A 돌연변이는 fnbA 유전자 내에 단일(K762A) 돌연변이를 보유하는 pET-28a 주형을 사용하여 발생시켰다. 이는 돌연변이유발 올리고뉴클레오티드 5'-CGAAGAGTCTACAGCAGGTATTGTAACTG-3' 및 이의 상보체를 사용하여 달성하였다. 2종(K620A 및 K762A)의 돌연변이를 보유하는 돌연변이 DNA를 컴피턴트 DH 10B 이. 콜라이 세포(Invitrogen, Carlsbad, CA) 내로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드를 Bsr GI 및 Spe I 제한효소로 절단하고, 1119 bp의 돌연변이 DNA 단편을 분리하고 단일 K762A 돌연변이를 가진 fnbA 유전자를 보유하는 pET-28a 벡터 내로 서브클로닝하였다.
K503A
돌연변이의 도입
K503A 돌연변이는 fnbA 유전자 내에 이중(K620A, K762A) 돌연변이를 보유하는 pET-28a 주형을 사용하여 발생시켰다. 합성 올리고뉴클레오티드 5'-GCAGTACGATGCCGCGCAAATTATTGAAAC-3' 및 이의 상보체를 돌연변이유발 프라이머로 사용하였다. 돌연변이 DNA를 컴피턴트 DH 10B 이. 콜라이 세포(Invitrogen, Carlsbad, CA) 내로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드를 Kpn I 및 Spe I 제한효소로 절단하고, K503A 및 K620A 돌연변이를 보유하는 1256 bp의 돌연변이 DNA 단편을 pET-28a 벡터 내로의 후속 서브클로닝을 위해 분리하였다.
Q783A
돌연변이의 도입
Q783A 돌연변이는 fnbA 유전자 내에 이중(K620A, K762A) 돌연변이를 보유하는 pET-28a 주형을 사용하여 발생시켰다. 합성 올리고뉴클레오티드 5'-GACAGTGTGCCAGCAATTCATGGATTC-3' 및 이의 상보체를 돌연변이유발 프라이머로 사용하였다. 돌연변이 DNA를 컴피턴트 DH 10B 이. 콜라이 세포(Invitrogen, Carlsbad, CA) 내로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드를 Spe I 및 Not I 제한효소로 절단하고, 2종(K762A 및 Q783A)의 돌연변이를 보유하는 612 bp의 돌연변이 DNA 단편을 pET-28a 벡터 내로의 후속 서브클로닝을 위해 분리하였다.
7종의 돌연변이(680 bp - Q103A, Q105A, K157A; 1265 bp - K503A, K620A; 및 612 bp - K762A, Q783A)를 보유하는 3종의 DNA 단편을 Nco I 및 Not I 제한효소에 의해 절단된 pET-28a 벡터 내로 라이게이션하여 Q103A, Q105A, K157A, K503A, K620A, K762A, Q783A FnbA 돌연변이체를 코딩하는 2516 bp의 fnbA 유전자를 복구시켰다.
Q830A
돌연변이의 도입
Q830A 돌연변이는 fnbA 유전자 내에 3종(K620A, K762A, 및 Q783A)의 돌연변이를 보유하는 pET-28a 주형을 사용하여 발생시켰다. 합성 올리고뉴클레오티드 5'-CAAAATGAAGGTGCACAAACGATTGAAG-3' 및 이의 상보체를 돌연변이유발 프라이머로 사용하였다. 돌연변이 DNA를 컴피턴트 DH 10B 이. 콜라이 세포(Invitrogen, Carlsbad, CA) 내로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드를 Spe I 및 Not I 제한효소로 절단하고, K762A, Q783A 및 Q830A 돌연변이를 보유하는 612 bp의 돌연변이 DNA 단편을 pET-28a 벡터 내로의 서브클로닝을 위해 분리하였다. 이는 총 8종의 Q103A, Q105A, K157A, K503A, K620A, K762A, Q783A, 및 Q830A 돌연변이를 보유하는 FnbA를 코딩하는 fnbA 유전자를 복구시켰다.
생성된 플라스미드 DNA는 단백질 발현을 위해 BL21(DE3) 이. 콜라이 세포 내로 형질전환시켰다. 특정한 돌연변이를 보유하는 각각의 생성된 DNA 단편을 시퀀싱한 후 pET-28a 벡터 내로 서브클로닝하였다. 복구된 돌연변이 fnbA 유전자를 다시 한번 더 시퀀싱하여 원하는 돌연변이의 존재 및 전체 코딩 영역의 완전성을 확인하였다.
단백질
야생형 FnbA, 1Q FnbA 돌연변이체 및 4Q4K FnbA 돌연변이체의 발현 및 정제는 다른 문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다(Matsuka et al. 2003). 20 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl에 대하여 모든 분리된 FnbA 제제를 투석하고, 분취하고 -20℃에 동결 저장하였다.
항체
항-rFnbA 폴리클로날 항체는 종래 문헌(Matsuka et al. 2003)에 기재된 바와 같이 토끼에서 발생시켰다. 마우스 모노클로날 항-피브리노겐 Aα쇄(Aα 529-539, 클론 1C2-2) 항체를 애큐리트 케미칼 앤드 사이언티픽 코포레이션(Accurate Chemical and Scientific Corp.; Westbury, NY)으로부터 구입하였다. 마우스 모노클로날 항-피브로넥틴 항체(클론 2B6-F9)를 세달레인 레보레이토리스(Cedarlane Laboratories; Hornby, Ontario, Canada)로부터 얻었다. 염소 항-토끼 및 항-마우스 IgG 알칼리성 포스파타제 컨쥬게이트를 바이오라드 레보레이토리스(BioRad Laboratories; Hercules, CA)로부터 구입하였다.
펩티드의 분자량의 이론적 추정
Glu-C 프로테이나제에 의해 생성된 펩티드의 분자량은 펩티드 콤패니온(Peptide Companion) V1.25 소프트웨어(CSPS Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 스타필로코칼 rFnbA의 공지된 일차 서열로부터 계산하였다. 펩티드의 질량에 대한 댄실-PGGQQIV(930.44 Da) 변형의 효과는 프로브로 인한 질량 증가를 고려하여 계산하였다. 각 ε-(γ-글루타밀)라이신 이소펩티드 결합의 형성이 하나의 암모니아(17.03 Da)의 방출을 동반하기 때문에, 최종 분자량 값도 그에 따라 조절하였다.
댄실
-
PGGQQIV
-표지 펩티드의
역상
HPLC
분리
댄실-PGGQQIV-표지 펩티드는 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 아세톤니트릴로 구배 용출함으로써 아쿠아포어 RP-300 C8 컬럼(Brownlee Labs, San Francisco, CA) 상에서 분리하였다. 프로스타(ProStar) 형광 검출기(Varian, Palo Alto, CA)가 장착된 다이나맥스(Dynamax) HPLC 스테이션을 이용하여 분리를 수행하였다. 90-분 간격에 걸쳐 0.5 ㎖/분의 유속으로 0-50% 아세토니트릴 선형 구배를 이용하여 펩티드를 용출하였다. 펩티드의 용출은 350 nm에서의 여기 시 210 nm에서의 흡광도 및 550 nm에서의 형광도를 모니터링함으로써 검출하였다. 형광 트레이서 피크를 모으고, 보다 작은 부피(50 - 200 ㎕)까지 농축시킨 후 상기 컬럼 내로 재주입하였다. 60-분 간격에 걸쳐 0.5 ㎖/분의 유속으로 10-20% 또는 20-35% 아세토니트릴 선형 구배를 이용하여 용출의 제2 순환은 수행하였다. 분리된 댄실-PGGQQIV-표지 펩티드에 대해 질량 스펙트럼 분석을 수행하였다.
질량 스펙트럼 분석
분리된 펩티드의 분자량은 MALDI-TOF 질량 분광계 보이야게(Voyager) DE-STR(Perseptive Biosystems, Foster City, CA)을 이용하여 측정하였다. 337 nm에서의 레이저((N2 레이저) 탈착에 의해 형성된 이온은 반사체 모드로 20 kV의 가속화 전압에서 기록되었다. 일반적으로, 신호/잡음 비율을 개선하기 위해 200개의 단일 스펙트럼을 축적하였고 데이타 익스플로어 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 알파-시아노-4-히드록시신남산(Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO)을 매트릭스로서 사용하였다. 70% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 중의 매트릭스 화합물 10 mg/㎖ 용액 1 ㎕를 1 ㎕의 펩티드 용액(5 - 10 pmole/㎕)과 혼합하였다. MALDI-TOF MS를 위해, 이 혼합물 1 ㎕를 스테인레스 스틸 샘플 표적 상에 점 찍고 실온에서 건조하였다. 인간 Glu1-피브리노펩티드 B, 인간 안지오텐신 I 및 합성 데스-Arg1-브래디키닌을 사용하여 질량 스펙트럼을 외부적으로 보정하였다.
SDS
-
PAGE
및
웨스턴
블롯
분석
프리캐스트 3-8% 트리스-아세테이트 구배 겔(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 SDS-PAGE를 수행하였다. 본 연구에서 모든 SDS-폴리아크릴아미드 겔은 코마시에 브릴리언트 블루 R(BioRad Laboratories, Hercules, CA)로 염색하였다. 웨스턴 블롯 분석을 위해, 단백질 샘플을 니트로셀룰로스 막으로 전기블롯팅하고 상응하는 토끼 폴리클로날 또는 마우스 모노클로날 항체로 면역염색하였다. 상기 막을 염소 항-토끼 또는 항-마우스 알칼리성 포스파타제와 컨쥬게이션된 2차 항체로 처리하고, 알칼리성 포스파타제 활성을 알칼리성 포스파타제 컨쥬게이트 기질(BioRad Laboratories, Hercules, CA)로 현상하였다.
인자 XⅢ의 활성화
10 mM 디티오트레이톨 및 20 mM CaCl2을 함유하는 pH 7.4의 TBS 완충제 중의 트롬빈 0.25 U/㎖(Sigma, St. Louis, MO)로 인자 XⅢ 500 ㎍/㎖(Haematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT)를 처리하여 활성화를 달성하였다. 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 과다한 몰의 히루딘(Sigma, St. Louis, MO)을 첨가하여 트롬빈을 불활성화시키고 이 혼합물을 인자 XⅢa로서 사용하였다(Takagi et al. 1995).
댄실카다베린
및
댄실
-
PGGQQIV
프로브의
삽입
활성화된 인자 XⅢ을 사용하여 FnbA 종에 댄실카다베린(Sigma, St. Louis, MO) 또는 댄실-PGGQQIV(New England Peptide, Inc., Gardner, MA)를 삽입하였다. 댄실카다베린을 사용하여 인자 XⅢa-반응성 글루타민을 프로빙(probing)하고, 펩티드 댄실-PGGQQIV를 사용하여 반응성 라이신을 프로빙하였다. 삽입은 2 mM의 댄실카다베린 또는 2 mM의 댄실-PGGQQIV의 존재 하에 3℃에서 각각 20 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 5 mM CaCl2 또는 20 mM Tris, pH 8.5, 15 mM NaCl, 5 mM DTT, 5 mM CaCl2 에서 2 μM의 야생형 또는 돌연변이 rFnbA와 30 ㎍/㎖의 인자 XⅢa를 인큐베이션함으로써 수행하였다. 대조구 반응 또한 2 mM EDTA를 함유하는 동일한 완충제 중에서 수행하였다. 다양한 시점에서 2% SDS 및 10% β-머캡토에탄올을 첨가하여 반응을 종결하고, 95℃에서 가열하고 SDS-PAGE로 분석하였다. 자외선 하에 겔을 조사한 후 코마시에 브릴리언트 블루로 염색하였다.
피브린과의 가교-결합
야생형 또는 돌연변이 FnbA 2 μM의 존재 하에서의 피브린 중합 및 인자에 의해 촉진되는 피브린의 가교-결합은 0.5 U/㎖의 트롬빈을 5 μM의 인간 피브리노겐(CalBiochem, San Diego, CA) 및 15 ㎍/㎖의 인자 XⅢ이 함유된 용액에 첨가하여 개시하였다. 가교-결합 반응은 37℃에서 5 mM의 CaCl2을 함유하는 pH 7.4의 TBS 완충제 중에서 수행하였다. 다양한 시점에서, 20 mM Tris, pH 7.2, 9 M 우레아, 40 mM 디티오트레이톨, 2% SDS를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 응괴를 37℃에서 30분 동안 가용화하고, 95℃에서 가열하고, 샘플을 SDS-PAGE/웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.
피브로넥틴과의
가교-결합
피브로넥틴과의 가교-결합 반응은 야생형 또는 돌연변이 FnbA 1 μM 및 인간 혈장 피브로넥틴 2 μM(Sigma, St. Louis, MO)을 함유하는 용액에 활성화된 인자 XⅢ 15 ㎍/㎖를 첨가함으로써 개시하였다. 반응은 37℃에서 5 mM의 CaCl2을 함유하는 pH 7.4의 TBS 완충제 중에서 수행하였다. 그 후, 다양한 시점에서 2% SDS 및 10% β-머캡토에탄올을 첨가하여 가교-결합 반응을 종결시키고, 95℃에서 가열하고, SDS-PAGE / 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.
가교-결합의 속도(Kinetics )
FnbA 종과 피브린 및 피브로넥틴의 인자 XⅢa-매개 가교-결합의 속도는 코마시에 브릴리언트 블루로 염색한 겔의 밀도측정 분석으로 조사하였다. 퍼스날 덴시토미터(Personal Densitometer) SI(Molecular Dynamics, Piscataway, NJ)를 사용하여 레이저 밀도측정을 수행하였다. 각 겔을 스캐닝하고, 이미지퀀트(ImageQuant) 5.2 소프트웨어를 사용하여 생성된 이미지를 분석하였다. 반응 속도는 피브린 또는 피브로넥틴과의 가교-결합 시 FnbA의 감소에 의해 평가하였다. 반응 혼합물 중의 FnbA의 상대적 양은 FnbA 밴드에 상응하는 피크 아래의 면역을 이용하여 측정한 후 시간의 함수로서 작도하였다.
결과
댄실카다베린
및
댄실
-
PGGQQIV
프로브의
삽입
잔기 Ala1 내지 Pro839를 포함하는 야생형 FnbA 및 돌연변이형 FnbA (1Q, 4Q4K)(도 7 A)는 pET-28a 발현 벡터를 사용하여 이. 콜라이에서 생성하고, 종래 문헌(Matsuka et al. 2003)에 기재된 바와 같이 박테리아 용해물의 가용성 분획으로부터 분리하였다. 분리된 단백질 각각은 SDS-PAGE 상에서 단일 밴드를 나타내었고(도 7 B) ASEQKTTTVE에서 시작하는 단일 NH2-말단 서열을 보여주었다. 확인된 Gln 및 Lys 부위가 Ala 잔기로 치환된 것이 인자 XⅢa에 대한 FnbA 반응성에 영향을 미치는 지를 조사하기 위해, 야생형 및 돌연변이형(1Q 및 4Q4K) FnbA가 인자 XⅢa에 대한 기질로서 시험되는 일련의 실험을 디자인하였다. 야생형 FnbA의 인자 XⅢa 반응성과 1Q 및 4Q4K FnbA 돌연변이체의 인자 XⅢa 반응성은 댄실카다베린 및 댄실-PGGQQIV 프로브를 사용하여 먼저 비교하였다(도 8). 다양한 시점에서, 댄실카다베린 또는 댄실-PGGQQIV를 가진 반응 혼합물의 분취물을 모아 SDS-PAGE로 분석하고, 자외선 하에 조사한 후, 코마시에 블루로 염색하였다. 인자 XⅢa 및 과다한 몰의 댄실카다베린의 존재 하에서, 야생형 FnbA에 상응하는 밴드의 형광도는 연속적으로 증가되었고, 이는 증가되는 프로브 분자의 효소적 부착을 반영한다(도 8 A). 동일한 실험 조건 하에서, 1Q FnbA 돌연변이체 내로의 댄실카다베린의 삽입은 극도로 감소되었는데, 이는 위치 103에 있는 Gln이 FnbA에서 주 반응성 Gln 부위로서 실제로 작용한다는 것을 의미한다. 형광 강도에서의 추가 감소는 모든 확인된 4개의 반응성 Gln 잔기(Gln103, Gln105, Gln783, 및 Gln 830)가 Ala으로 치환되어 있는 4Q4K rFnbA 돌연변이체에서 관찰되었다(도 8 A). 그러나, 4Q4K FnbA 돌연변이체를 댄실카다베린 및 인자 XⅢa와 60분 동안 인큐베이션하자 프로브가 약하지만 검출가능할 정도로 삽입되었다(도 8 A). 댄실카다베린과의 반응에서 관찰된 4Q4K FnbA 돌연변이체의 잔류 반응성은 또 다른 부차적 반응성 Gln 부위가 FnbA 내에 존재한다는 것을 의미할 수 있다.
인자 XⅢa에 의해 촉진되는, 야생형 FnbA 내로의 댄실-PGGQQIV 프로브의 삽입은 도 8 B에 입증되어 있다. 1Q FnbA 돌연변이체를 동일한 반응에서 분석한 경우, 이의 단백질 밴드는 야생형 FnbA와 비교할 때 다소 더 높은 형광 강도를 나타내었다(도 8). 이 결과는 주 반응성 Gln103이 Ala으로 치환된 것이 1Q FnbA 돌연변이체 내의 Lys 부위의 보다 효율적인 댄실-PGGQQIV 표지화라는 결과를 가져온다는 것을 암시한다. 이 효과는 분자내 및/또는 분자간 단백질 가교-결합에 참여함으로써 댄실-PGGQQIV 펩티드 프로브와 효과적으로 경쟁할 Gln103 부위의 높은 반응성에 기인한 것이다. 야생형 FnbA 내로의 댄실-PGGQQIV 프로브의 삽입 시 단백질 가교-결합의 발생은 자외선 조사 하에 그리고 코마시에 블루를 사용한 염색 시 검출가능한 저 이동성 밴드의 존재에 의해 지지된다(도 8 B). 인자 XⅢa는 감소된 속도 및 보다 낮은 효율로 4Q4K FnbA 돌연변이체 내에 댄실-PGGQQIV 프로브를 삽입시키며, 이는 돌연변이 Lys157, Lys503, Lys620 및 Lys762가 아민 공여체 부위로서 작용함을 의미한다. 그러나, 4Q4K FnbA 돌연변이체에서 관찰된, 댄실-PGGQQIV 프로브에 대한 인자 XⅢa 반응성의 전체적 감소가 댄실카다베린에 대한 인자 XⅢa 반응성의 전체적 감소만큼 현저하지 않았다는 것은 명백하다. 이는 댄실-PGGQQIV 프로브를 사용한 효소적 변형에 이용될 수 있는 반응성 Lys 부위가 추가로 남아있다는 것을 의미한다.
피브린과의 인자 XⅢa-매개 가교 결합
1Q 및 4Q4K FnbA 돌연변이체의 인자 XⅢa 반응성은 피브린 가교-결합 반응에서 평가하였다. 대조구 반응에서, 야생형 FnbA는 고분자량 이종결합체(heterocomplex)를 형성시키는 피브린 α쇄와의 가교-결합을 한다(Matsuka et al., 2003). 가교-결합은 야생형 FnbA에 상응하는 밴드의 사라짐 및 FnbA-α쇄 이종이량체에 상응하는 명백한 분자량을 가진 현저한 밴드의 등장을 동반하였다(도 9 A, B, C, 밴드 a). 가교-결합 반응의 생성물(밴드 a, b, c 및 d)은 항-FnbA 폴리클로날 항체 및 항-피브리노겐 α쇄 모노클로날 항체 둘 다와 반응하였고(도 9 B 및 C), 이는 이들 결합체가 공유 결합된 FnbA와 피브린 α쇄로 구성되어 있음을 의미한다. 동일한 실험 조건 하에, FnbA 돌연변이체 둘 다(1Q 및 4Q4K)가 극도로 낮은 인자 XⅢa 가교-결합 반응성을 나타내었다. 미량의 FnbA 돌연변이체-α 피브린 쇄 이종이량체만이 코마시에 블루 염색(도 9 A) 시, 또는 항-FnbA 폴리클로날 항체(도 9 B) 및 항-피브리노겐 α쇄 모노클로날 항체(도 9 C)를 사용한 면역염색 시에 검출되었다. 피브린 및 인자 XⅢa와의 인큐베이션 시 야생형 및 돌연변이 FnbA 종의 소비는 밀도측정 분석을 이용하여 평가하였다(도 10). 도 10에 나타낸 바와 같이, 야생형 FnbA는 1Q 또는 4Q4K FnbA 돌연변이체보다 훨씬 더 높은 속도로 반응하였다. 120분간의 인큐베이션 후, 남아있는 자유(가교-결합되지 않은) 1Q 또는 4Q4K FnbA 돌연변이체의 양은 야생형 FnbA의 양에 비하여 약 85% 더 많았다. 이 데이타는 위치 103에 있는 Gln 부위가 인자 XⅢa에 의해 촉진되는 FnbA와 피브린 α쇄의 부착을 주로 담당한다는 것을 암시한다. 또한, 얻어진 데이타는 1Q FnbA 돌연변이체 및 4Q4K FnbA 돌연변이체 둘 다가 피브린과의 가교-결합 반응에서 약 85%의 반응성 감소를 나타낸다는 것을 의미한다.
피브로넥틴과의
인자 XⅢa-매개 가교-결합
1Q 및 4Q4K FnbA 돌연변이체의 반응성 또한 혈장 피브로넥틴과의 반응에서 시험하였다. 이 목적을 위해, SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석을 다시 이용하여 FnbA 돌연변이체의 반응성을 분석하였다. 피브로넥틴과의 인큐베이션 시, 야생형 또는 돌연변이형 FnbA에 상응하는 밴드는 단백질이 고분자량 이종결합제 형태로 가교-결합되면서 꾸준히 사라졌다(도 11 A, B 및 C). 야생형 또는 돌연변이 FnbA 및 피브로넥틴으로 구성된 공유 가교-결합 고분자량 결합체의 형성은 항-FnbA 폴리클로날 항체(도 11 B) 및 항-피브로넥틴 모노클로날 항체(도 11 C)를 사용한 웨스턴 블롯 분석의 결과로부터 자명하였다. SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 둘 다는 야생형 FnbA 종의 반응성과 돌연변이 FnbA 종의 반응성 사이에 미미한 차이가 있음을 보여주었다(도 11). 그러나, 밀도측정 분석을 이용하여 반응 속도를 분석한 경우, 가교-결합 속도에서의 차이는 명백해졌다(도 12). 1Q FnbA 돌연변이체는 야생형 FnbA와 비슷한 속도로 반응하였지만, 4Q4K FnbA 돌연변이체는 보다 낮은 가교-결합 속도를 보였다. 360분간의 인큐베이션 후, 남아있는 자유(가교-결합되지 않은) 4Q4K FnbA 돌연변이체의 양은 야생형 FnbA 또는 1Q FnbA 돌연변이체와 비교할 때 약 35% 더 작았다. 이 데이타는 157, 503, 620 및 762 위치에 있는 Lys 부위가 FnbA와 피브로넥틴의 인자 XⅢa-매개 가교-결합에 관여하고 전체적으로 FnbA의 반응성의 약 35%를 기여한다는 것을 암시한다. 또한, 상기 데이타는 FnbA의 다른 미확인 반응성 Lys 잔기가 피브로넥틴과의 가교-결합에 관여한다는 것을 의미한다.
FnbA
에서 추가 반응성 부위로서의
Lys702
의 확인
댄실-PGGQQIV 프로브를 사용한 표지화 실험 및 피브로넥틴과의 가교-결합의 결과는 추가 반응성 Lys 부위가 4Q4K FnbA 돌연변이체에서 인자 XⅢa에 대해 이용가능한 상태로 남아있다는 것을 암시한다. 이미 공지되어 있는 바와 같이(미국 특허 출원 제60/573,724호 및 Anderson et al. 2004), 인자 XⅢa-반응성 Lys 부위의 확인을 위해, 댄실-PGGQQIV를 사용한 FnbA의 표지화를 이용하는 방법을 이용하였다(Parameswaran et al., 1990; Lorand et al., (1992)). 본 발명자들은 댄실-PGGQQIV를 형광 트레이서로 사용하여 FnbA를 프로브로 표지화하고, 변형된 단백질을 Glu-C 프로테이나제로 절단하고 표지화된 FnbA 펩티드의 HPLC 분리를 수행하였다. 분리된 형광 피크(트레이서 함유 펩티드)의 후속 질량 스펙트럼 및 NH2-말단 서열 분석은 모두는 아니지만 하나의 피크(피크 3으로서 지칭됨)를 확인시켜주었다(Anderson et al., 2004). FnbA 내에서 추가 반응성 Lys 부위를 확인하기 위해, 역상 HPLC를 이용하여 형광 피크 3에 상응하는 물질을 추가로 정제한 후 질량 스펙트럼 분석을 수행하였다. 피크 3으로부터 얻은 프로브-변형 물질의 분석은 관찰된 질량 [M + H]+이 1941.98인 펩티드의 존재를 보여주었다(도 13). 이 값은 하나의 댄실-PGGQQIV 변형을 보유하는 9-mer NSHVDIKSE 펩티드의 계산된 질량에 상응한다(표 4). NSHVDIKSE 펩티드는 FnbA의 COOH-말단 영역으로부터 유래된 것이며 702 위치에서 하나의 Lys 잔기를 보유한다. 그러므로, Lys702는 인자 XⅢa에 의해 표적화되는 프로브-변형 잔기로서 확인되었다. 다양한 에스. 아우레우스 균주로부터 유래된 공지된 FnbA 및 FnbB 종의 다중 서열 정렬은 Lys702가 극도로 보존되어 있으며 모든 분석된 서열에 존재한다는 것을 보여주었다(도 14). Lys702 부위는 FnbA의 Du 피브로넥틴-결합 반복부와 D1 피브로넥틴-결합 반복부 사이에 위치한 영역에서 위치하고 있으며(도 7), 따라서 피브로넥틴의 Gln3과의 가교-결합에 쉽게 이용될 수 있어야 한다. 게다가, 반응성 Lys620(Anderson et al., 2004)과 함께 새로 확인된 Lys702는 모든 분석된 FnbA 및 FnbB 서열에서 발견되는 유일한 2개의 Lys 부위이다. Lys620(형광 피크 5, 도 11 D[7]) 및 Lys702(형광 피크 3, 도 11 D(Anderson et al., 2004)) 부위 또한 댄실-PGGQQIV 프로브에 대한 가장 높은 반응성을 나타내었다. FnbA 및 FnbB 서열에서 새로 확인된 Lys702의 관찰된 높은 반응성 및 이의 높은 보존도는 인자 XⅢa에 의해 촉진되는 가교-결합 반응에 있어서 이 부위의 중요성을 암시한다.
상기 논의 및 실시예는 단지 특정 실시양태의 상세한 설명을 제공하는 것으로 이해해야 한다. 그러므로, 본 발명의 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형물 및 등가물을 만들 수 있다는 것은 당업자에게 자명해야 한다.
본 특허 출원에서 확인된 모든 저널 논문, 다른 참조문헌, 특허 및 특허출원은 인용에 의해 그 전체의 내용이 본 명세서에 포함되는 것이다.
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| 기질 | 가교-결합 부위 | 기질이 가교되는 물질 | 공지된 또는 잠재적 기능 |
| 피브린(피브리노겐)-γ-쇄5 2 -54 | Gln398, Gln399 및 Lys406 | 그 자체 및 α-쇄 | 응괴 안정화 |
| 피브린(피브리노겐)-α-쇄5 9 -62 | Gln221, Gln237, Gln328, Gln366' 및 Lys208 내지 Lys606의 잠재적 라이신 15개 | 그 자체 및 γ-쇄 | 응괴 안정화 |
| α2-항플라스민67 -69 | Gln2 | Lys303 피브린 α-쇄 | 섬유소용해에 대한 저항성 |
| TAFI150 | Gln2, Gln5, Gln292 | 피브린, 그 자체 | 섬유소용해에 대한 저항성 |
| PAI-2151,152 | - | Lys148, Lys230, Lys413 피브린 α-쇄 | 섬유소용해에 대한 저항성 |
| 피브로넥틴72 ,73 | Gln3 | 그 자체, 피브린, 콜라겐 | 응괴 내로의 세포의 이동; 상처 치유 |
| 콜라겐72 ,80 | ― | 피브로넥틴, 피브린 | 세포외 매트릭스의 안정화 |
| 본 윌레브랜드 인자153 ,154 | ― | 피브린, 콜라겐 | 응괴에의 혈소판 부착 |
| 비트로넥틴155 ,156 | Gln93 | ― | ― |
| 트롬보스폰딘157 | ― | 피브린 | ― |
| 인자 V158 ,159 | ― | 피브린, 혈소판 | 응괴 표면에서 증가된 트롬빈 생성 |
| 액틴160 ,161 | ― | 피브린 | 응괴 감소, 혈소판 세포질골격의 안정화 |
| 미요신162 | ― | 그 자체 | 응괴 감소, 혈소판 세포질골격의 안정화 |
| 빈쿨린163 | ― | 피브린 | 응괴 감소, 혈소판 세포질골격의 안정화 |
| α11bβ3 164 | ― | 피브린 | 혈소판-피브린 응괴의 안정화 |
| TAFI는 트롬빈-활성화가능한 섬유소용해 억제제를, PAI-2는 플라스미노겐 활성화제 억제제 2를 의미한다. | |||
Ariens, R.A. et al., Blood(2002) 100, 743-754
| 프로테이나제 | 피크 | 체류 시간(분) | 아미노산 서열 | 펩티드 단편 | 관찰된 질량(m/z) | 계산된 질량(Da) |
| 트립신 | 1 3 | 43.84 64.52 | ETTQSQDNSGD[Q]R [Q]VDLIPK | 92-104 105-111 | 1783.83 1130.68 | 1783.07 1129.94 |
| Glu-C | 1 4 6 7 | 46.75 53.02 58.63 60.29 | TTQSQDNSGD[Q]RQVD G[Q]QTIEE SVP[Q]IHGFNKHNE TTQSQDNSGD[Q]R[Q]VD | 93-107 829-835 780-792 93-107 | 1996.82 1122.50 1825.01 2316.05 | 1996.18 1121.83 1824.20 2314.64 |
[Q]- 공지된 아미노산의 회수 없는 에드만 주기를 나타내고 인자 XⅢa-유도체화 Gln인 것으로 할당된다. 트립틱 펩티드 1 및 3, 및 Glu-C 프로테이나제 펩티드 1, 4 및 6의 계산된 질량은 1개의 삽입된 댄실카다베린 분자의 질량을 포함한다. Glu-C 프로테이나제 펩티드 7의 계산된 질량은 2개의 삽입된 댄실카다베린 분자의 질량을 포함한다(재료 및 방법 참조). 형광 피크 2로부터 얻은 트립틱 펩티드 및 형광 피크 2, 3 및 5로부터 얻은 Glu-C 프로테이나제 펩티드는 양성적으로 확인되지 않았다.
| 프로테이나제 | 피크 | 체류 시간(분) | 아미노산 서열 | 펩티드 단편 | 관찰된 질량(m/z) | 계산된 질량(Da) |
| Glu-C | 1 | 57.18 | V[K]GTD | 156-160 | 1432.37 | 1432.51 |
| 2 | 58.55 | [K]DKPKYE | 762-768 | 1820.22 | 1821.44 | |
| 4 | 60.24 | V[K]GTDVTSKVTVE | 156-168 | 2276.73 | 2276.70 | |
| 5(*) | 62.29 | ST[K]GIVTGAVSD | 618-629 | 2047.97 | 2048.55 | |
| 6 | 62.98 | ST[K]GIVTGAVSDHTTVE | 618-634 | 2614.83 | 2615.82 | |
| 7 | 63.77 | A[K]QIIE | 502-507 | 1614.23 | 1615.37 |
[K]- 공지된 아미노산의 회수 없는 에드만 주기를 나타내고 인자 XⅢa-유도체화 Lys인 것으로 할당된다. 계산된 질량은 1개의 삽입된 댄실-PGGQQIV 분자의 질량을 포함한다(재료 및 방법 참조). 형광 피크 3으로부터 얻은 펩티드는 양성적으로 확인되지 않았다.
| 피크 | 체류 시간(분) | 아미노산 서열 | 펩티드 단편 | 관찰된 [M+H]+ | 계산된 [M+H]+ |
| 3 | 59.46 | NSHVDIKSE | 696-704 | 1941.98 | 1941.90 |
계산된 질량은 1개의 삽입된 댄실-PGGQQIV 분자의 질량을 포함한다(재료 및 방법 참조).
SEQUENCE LISTING
<110> Wyeth
Matsuka, Yury V.
Anderson, Elizabeth T.
Baker, Steven M.
<120> ALTERED FIBRONECTIN-BINDING PROTEIN OF STAPHYLOCOCCUS AUREUS
<130> AM101503
<140> To be assigned
<141> 2004-03-31
<160> 14
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 839
<212> PRT
<213> Staphylococcus aureus
<400> 1
Ala Ser Glu Gln Lys Thr Thr Thr Val Glu Glu Asn Gly Asn Ser Thr
1 5 10 15
Thr Asp Asn Lys Val Ser Glu Thr Gln Thr Thr Thr Thr Asn Val Asn
20 25 30
His Ile Glu Glu Thr Gln Ser Tyr Asn Ala Thr Val Thr Glu Gln Pro
35 40 45
Ser Asn Ala Thr Gln Val Thr Thr Glu Glu Ala Pro Lys Ala Val Gln
50 55 60
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65 70 75 80
Val Val Lys Glu Glu Ala Lys Pro Gln Val Lys Glu Thr Thr Gln Ser
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100 105 110
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115 120 125
Arg Thr Val Ser Glu Ser Lys Pro Arg Val Thr Arg Ser Ala Asp Val
130 135 140
Val Glu Ala Lys Glu Gly Met Gly Val Ser Glu Val Lys Gly Thr Asp
145 150 155 160
Val Thr Ser Lys Val Thr Val Glu Ser Gly Ser Ile Glu Ala Pro Gln
165 170 175
Gly Asn Lys Val Glu Pro His Ala Gly Gln Arg Val Val Leu Lys Tyr
180 185 190
Lys Leu Lys Phe Ala Asp Gly Leu Lys Arg Gly Asp Tyr Phe Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Ser Asn Asn Val Asn Thr Tyr Gly Val Ser Thr Ala Arg Lys
210 215 220
Val Pro Glu Ile Lys Asn Gly Ser Val Val Met Ala Thr Gly Glu Ile
225 230 235 240
Leu Gly Asn Gly Asn Ile Arg Tyr Thr Phe Thr Asn Glu Ile Glu His
245 250 255
Lys Val Glu Val Thr Ala Asn Leu Glu Ile Asn Leu Phe Ile Asp Pro
260 265 270
Lys Thr Val Gln Ser Asp Gly Glu Gln Lys Ile Thr Ser Lys Leu Asn
275 280 285
Gly Glu Glu Thr Glu Lys Thr Ile Pro Val Val Tyr Asn Pro Gly Val
290 295 300
Ser Asn Ser Tyr Thr Asn Val Asn Gly Ser Ile Glu Thr Phe Asn Lys
305 310 315 320
Glu Ser Asn Lys Phe Thr His Ile Ala Tyr Ile Lys Pro Met Asn Gly
325 330 335
Asn Gln Ser Asn Thr Val Ser Val Thr Gly Thr Leu Thr Glu Gly Ser
340 345 350
Asn Leu Ala Gly Gly Gln Pro Thr Val Lys Val Tyr Glu Tyr Leu Gly
355 360 365
Lys Lys Asp Glu Leu Pro Gln Ser Val Tyr Ala Asn Thr Ser Asp Thr
370 375 380
Asn Lys Phe Lys Asp Val Thr Asn Glu Met Asn Gly Lys Leu Ser Val
385 390 395 400
Gln Asp Asn Gly Ser Tyr Ser Leu Asn Leu Asp Lys Leu Asp Lys Thr
405 410 415
Tyr Val Ile His Tyr Thr Gly Glu Tyr Leu Gln Gly Ser Asp Gln Val
420 425 430
Asn Phe Arg Thr Glu Leu Tyr Gly Tyr Pro Glu Arg Ala Tyr Lys Ser
435 440 445
Tyr Tyr Val Tyr Gly Gly Tyr Arg Leu Thr Trp Asp Asn Gly Leu Val
450 455 460
Leu Tyr Ser Asn Lys Ala Asp Gly Asn Gly Lys Asn Gly Gln Ile Ile
465 470 475 480
Gln Asn Asn Asp Phe Glu Tyr Lys Glu Asp Thr Ala Lys Gly Thr Met
485 490 495
Ser Gly Gln Tyr Asp Ala Lys Gln Ile Ile Glu Thr Glu Glu Asn Gln
500 505 510
Asp Asn Thr Pro Leu Asp Ile Asp Tyr His Thr Ala Ile Asp Gly Glu
515 520 525
Gly Gly Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Glu Thr Ile Glu Glu Thr Asp Ser
530 535 540
Ser Ala Ile Asp Ile Asp Tyr His Thr Ala Val Asp Ser Glu Ala Gly
545 550 555 560
His Val Gly Gly Tyr Thr Glu Ser Ser Glu Glu Ser Asn Pro Ile Asp
565 570 575
Phe Glu Glu Ser Thr His Glu Asn Ser Lys His His Ala Asn Val Val
580 585 590
Glu Tyr Glu Glu Asp Thr Asn Pro Gly Gly Gly Gln Val Thr Thr Glu
595 600 605
Ser Asn Leu Val Glu Phe Asp Glu Glu Ser Thr Lys Gly Ile Val Thr
610 615 620
Gly Ala Val Ser Asp His Thr Thr Val Glu Asp Thr Lys Glu Tyr Thr
625 630 635 640
Thr Glu Ser Asn Leu Ile Glu Leu Val Asp Glu Leu Pro Glu Glu His
645 650 655
Gly Gln Ala Gln Gly Pro Ile Glu Glu Ile Thr Glu Asn Asn His His
660 665 670
Ile Ser His Ser Gly Leu Gly Thr Glu Asn Gly His Gly Asn Tyr Gly
675 680 685
Val Ile Glu Glu Ile Glu Glu Asn Ser His Val Asp Ile Lys Ser Glu
690 695 700
Leu Gly Tyr Glu Gly Gly Gln Asn Ser Gly Asn Gln Ser Phe Glu Glu
705 710 715 720
Asp Thr Glu Glu Asp Lys Pro Lys Tyr Glu Gln Gly Gly Asn Ile Val
725 730 735
Asp Ile Asp Phe Asp Ser Val Pro Gln Ile Gln Gly Gln Asn Asn Gly
740 745 750
Asn Gln Ser Phe Glu Glu Asp Thr Glu Lys Asp Lys Pro Lys Tyr Glu
755 760 765
Gln Gly Gly Asn Ile Ile Asp Ile Asp Phe Asp Ser Val Pro Gln Ile
770 775 780
His Gly Phe Asn Lys His Asn Glu Ile Ile Glu Glu Asp Thr Asn Lys
785 790 795 800
Asp Lys Pro Asn Tyr Gln Phe Gly Gly His Asn Ser Val Asp Phe Glu
805 810 815
Glu Asp Thr Leu Pro Lys Val Ser Gly Gln Asn Glu Gly Gln Gln Thr
820 825 830
Ile Glu Glu Asp Thr Thr Pro
835
<210> 2
<211> 1038
<212> PRT
<213> Staphylococcus aureus
<400> 2
Val Lys Asn Asn Leu Arg Tyr Gly Ile Arg Lys His Lys Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ala Ser Val Phe Leu Gly Thr Met Ile Val Val Gly Met Gly Gln Asp
20 25 30
Lys Glu Ala Ala Ala Ser Glu Gln Lys Thr Thr Thr Val Glu Glu Asn
35 40 45
Gly Asn Ser Ala Thr Asp Asn Lys Thr Ser Glu Thr Gln Thr Thr Ala
50 55 60
Thr Asn Val Asn His Ile Glu Glu Thr Gln Ser Tyr Asn Ala Thr Val
65 70 75 80
Thr Glu Gln Pro Ser Asn Ala Thr Gln Val Thr Thr Glu Glu Ala Pro
85 90 95
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100 105 110
Val Lys Glu Glu Glu Lys Pro Gln Val Lys Glu Thr Thr Gln Pro Gln
115 120 125
Asp Asn Ser Gly Asn Gln Arg Gln Val Asp Leu Thr Pro Lys Lys Val
130 135 140
Thr Gln Asn Gln Gly Thr Glu Thr Gln Val Glu Val Ala Gln Pro Arg
145 150 155 160
Thr Ala Ser Glu Ser Lys Pro Arg Val Thr Arg Ser Ala Asp Val Ala
165 170 175
Glu Ala Lys Glu Ala Ser Asp Val Ser Glu Val Lys Gly Thr Asp Val
180 185 190
Thr Ser Lys Val Thr Val Glu Ser Gly Ser Ile Glu Ala Pro Gln Gly
195 200 205
Asn Lys Val Glu Pro His Ala Gly Gln Arg Val Val Leu Lys Tyr Lys
210 215 220
Leu Lys Phe Ala Asp Gly Leu Lys Arg Gly Asp Tyr Phe Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Ser Asn Asn Val Asn Thr Tyr Gly Val Ser Thr Ala Arg Lys Val
245 250 255
Pro Glu Ile Lys Asn Gly Ser Val Val Met Ala Thr Gly Glu Ile Leu
260 265 270
Gly Asn Gly Asn Ile Arg Tyr Thr Phe Thr Asn Glu Ile Glu His Lys
275 280 285
Val Glu Val Thr Ala Asn Leu Glu Ile Asn Leu Phe Ile Asp Pro Lys
290 295 300
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305 310 315 320
Glu Glu Thr Glu Lys Thr Ile Pro Val Val Tyr Asn Pro Gly Val Ser
325 330 335
Asn Ser Tyr Thr Asn Val Asn Gly Ser Ile Glu Thr Phe Asn Lys Glu
340 345 350
Ser Asn Lys Phe Thr His Ile Ala Tyr Ile Lys Pro Met Asn Gly Asn
355 360 365
Gln Ser Asn Thr Val Ser Val Thr Gly Thr Leu Thr Glu Gly Ser Asn
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Asp Asn Gly Ser Tyr Ser Leu Asn Leu Asp Lys Leu Asp Lys Thr Tyr
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Tyr Val Tyr Gly Gly Tyr Arg Leu Thr Trp Asp Asn Gly Leu Val Leu
485 490 495
Tyr Ser Asn Lys Ala Asp Gly Asn Gly Lys Asn Gly Gln Ile Ile Gln
500 505 510
Asp Asn Asp Phe Glu Tyr Lys Glu Asp Thr Ala Lys Gly Thr Met Ser
515 520 525
Gly Gln Tyr Asp Ala Lys Gln Ile Ile Glu Thr Glu Glu Asn Gln Asp
530 535 540
Asn Thr Pro Leu Asp Ile Asp Tyr His Thr Ala Ile Asp Gly Glu Gly
545 550 555 560
Gly Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Glu Thr Ile Glu Glu Thr Asp Ser Ser
565 570 575
Ala Ile Asp Ile Asp Tyr His Thr Ala Val Asp Ser Glu Val Gly His
580 585 590
Val Gly Gly Tyr Thr Glu Ser Ser Glu Glu Ser Asn Pro Ile Asp Phe
595 600 605
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610 615 620
Tyr Glu Glu Asp Thr Asn Pro Gly Gly Gly Gln Val Thr Thr Glu Ser
625 630 635 640
Asn Leu Val Glu Phe Asp Glu Glu Ser Thr Lys Gly Ile Val Thr Gly
645 650 655
Ala Val Ser Asp His Thr Thr Ile Glu Asp Thr Lys Glu Tyr Thr Thr
660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
Gly Tyr Glu Gly Gly Gln Asn Ser Gly Asn Gln Ser Phe Glu Glu Asp
740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
Gly Gly Asn Ile Ile Asp Ile Asp Phe Asp Ser Val Pro Gln Ile His
805 810 815
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820 825 830
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835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
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Glu Thr Pro Thr Pro Pro Thr Pro Glu Val Pro Ser Glu Pro Glu Thr
900 905 910
Pro Thr Pro Pro Thr Pro Glu Val Pro Ser Glu Pro Glu Thr Pro Thr
915 920 925
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<212> PRT
<213> Staphylococcus aureus
<400> 3
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1 5 10 15
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545 550 555 560
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580 585 590
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595 600 605
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625 630 635 640
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645 650 655
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
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835 840 845
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850 855 860
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885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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<212> PRT
<213> Staphylococcus aureus
<400> 4
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Val Leu Lys Tyr Lys Leu Lys Phe Ala Asp Gly Leu Lys Arg Gly Asp
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245 250 255
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Asn Ala Glu Arg Val Thr Leu Lys Tyr Lys Trp Lys Phe Glu Asp Gly
195 200 205
Ile Lys Pro Gly Asp Tyr Phe Asp Phe Thr Leu Ser Asn Asn Val Glu
210 215 220
Thr His Gly Ile Ser Pro Leu Arg Lys Val Pro Asp Ile Lys Ser Lys
225 230 235 240
Asp Asp Asn Ile Leu Ala Val Gly Lys Val Met Asp Glu Arg Lys Ile
245 250 255
Arg Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ile Asn Asn Lys Asn Asn Leu Met Ala
260 265 270
Glu Leu Asn Leu Asn Leu Phe Ile Asp Pro Thr Thr Val Thr Lys Gln
275 280 285
Gly Lys Gln Thr Val Glu Val Lys Leu Gly Glu Asn Lys Ile Ser Lys
290 295 300
Glu Phe Asp Ile Lys Tyr Leu Asp Gly Val Lys Asp Asn Trp Gly Val
305 310 315 320
Thr Val Asn Gly Arg Ile Thr Leu Leu Asp Lys Glu Asn Ser Lys Ile
325 330 335
His His Leu Ala Tyr Ile Asn Pro Lys Lys Ser Asp Met Thr Ser Ile
340 345 350
Thr Ile Asn Gly Phe Phe Ala Lys Gly Gly Leu Tyr Thr Gly Asn Val
355 360 365
Pro Thr Val Lys Val Tyr Glu Tyr Leu Arg Ser Asp Glu Leu Pro Glu
370 375 380
Ser Val Tyr Ala Asn Thr Asn Asp Gln Glu Lys Phe Lys Asp Val Thr
385 390 395 400
Asn Asp Met Ser Asp Lys Leu Thr Leu Ser Glu Asn Gly Ser Tyr Lys
405 410 415
Leu Thr Leu Asp Ala Leu Asn Lys Lys Ser Tyr Val Val Ser Phe Glu
420 425 430
Gly Lys Tyr Asn Glu Asn Asp Lys Glu Leu Leu Phe Arg Thr Asn Leu
435 440 445
His Gly Tyr His Ala Asn Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Pro Val Ser
450 455 460
Leu Thr Trp Asp Asn Gly Val Ala Phe Tyr Ser Asn Asn Ala Gln Gly
465 470 475 480
Asp Gly Lys Asp Lys Pro Asn Asp Pro Ile Ile Glu Lys Ser Glu Pro
485 490 495
Ile Glu Leu Asp Ile Lys Ser Glu Pro Pro Val Glu Lys His Glu Leu
500 505 510
Thr Gly Thr Ile Glu Glu Ser Asn Asp Ser Lys Pro Ile Asp Phe Glu
515 520 525
Tyr His Thr Ala Val Glu Gly Val Glu Gly His Ala Glu Gly Ile Ile
530 535 540
Glu Thr Glu Glu Asp Ser Ile His Val Asp Phe Glu Glu Ser Thr His
545 550 555 560
Glu Asn Ser Lys His His Ala Asp Val Val Glu Tyr Glu Glu Asp Thr
565 570 575
Asn Pro Gly Gly Gly Gln Val Ile Thr Glu Ser Asn Leu Val Glu Phe
580 585 590
Asp Glu Glu Ser Thr Lys Gly Ile Leu Thr Gly Ala Val Ser Asp His
595 600 605
Thr Thr Val Glu Asp Thr Lys Glu Tyr Thr Thr Glu Ser Asn Leu Ile
610 615 620
Glu Leu Val Asp Glu Leu Pro Glu Glu His Gly Gln Ala Gln Gly Pro
625 630 635 640
Ile Glu Glu Ile Thr Glu Asn Asn His His Ile Ser His Ser Gly Leu
645 650 655
Gly Thr Glu Asn Gly His Gly Asn Tyr Gly Val Ile Glu Glu Ile Glu
660 665 670
Glu Asn Ser His Val Asp Ile Lys Ser Glu Leu Gly Tyr Glu Gly Gly
675 680 685
Gln Asn Ser Gly Asn Gln Ser Phe Glu Glu Asp Thr Glu Glu Asp Lys
690 695 700
Pro Lys Tyr Glu Gln Gly Gly Asn Ile Val Asp Ile Asp Phe Asp Ser
705 710 715 720
Val Pro Gln Ile His Gly Gln Asn Lys Gly Asp Gln Ser Phe Glu Glu
725 730 735
Asp Thr Glu Lys Asp Lys Pro Lys Tyr Glu His Gly Gly Asn Ile Ile
740 745 750
Asp Ile Asp Phe Asp Ser Val Pro His Ile His Gly Phe Asn Lys His
755 760 765
Thr Glu Ile Ile Glu Glu Asp Thr Asn Lys Asp Lys Pro Asn Tyr Gln
770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
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Thr Pro Pro Thr Pro Glu Val Pro Ser Glu Pro Glu Thr Pro Thr Pro
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865 870 875 880
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885 890 895
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900 905 910
Lys Ala Gln Ser Lys Lys Ser Glu Leu Pro Glu Thr Gly Gly Glu Glu
915 920 925
Ser Thr Asn Lys Gly Ile Leu Phe Gly Gly Leu Phe Ser Ile Leu Gly
930 935 940
Phe Ala Leu Leu Arg Arg Asn Lys Lys Asn His Lys Ala
945 950 955
<210> 13
<211> 940
<212> PRT
<213> Staphylococcus aureus
<400> 13
Val Lys Ser Asn Leu Arg Tyr Gly Ile Arg Lys His Lys Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ala Ser Val Phe Leu Gly Thr Met Ile Val Val Gly Met Gly Gln Glu
20 25 30
Lys Glu Ala Ala Ala Ser Glu Gln Asn Asn Thr Thr Val Glu Glu Ser
35 40 45
Gly Ser Ser Ala Thr Glu Ser Lys Ala Ser Glu Thr Gln Thr Thr Thr
50 55 60
Asn Asn Val Asn Thr Ile Asp Glu Thr Gln Ser Tyr Ser Ala Thr Ser
65 70 75 80
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85 90 95
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115 120 125
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Ala Thr Gly Thr Asp Val Thr Asn Lys Val Glu Val Glu Glu Gly Ser
165 170 175
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180 185 190
Ala Glu Arg Val Thr Leu Lys Tyr Lys Trp Lys Phe Gly Glu Gly Ile
195 200 205
Lys Ala Gly Asp Tyr Phe Asp Phe Thr Leu Ser Asp Asn Val Glu Thr
210 215 220
His Gly Ile Ser Thr Leu Arg Lys Val Pro Glu Ile Lys Ser Thr Asp
225 230 235 240
Gly Gln Val Met Ala Thr Gly Glu Ile Ile Gly Glu Arg Lys Val Arg
245 250 255
Tyr Thr Phe Lys Glu Tyr Val Gln Glu Lys Lys Asp Leu Thr Ala Glu
260 265 270
Leu Ser Leu Asn Leu Phe Ile Asp Pro Thr Thr Val Thr Gln Lys Gly
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Ala Asn Gly Arg Ile Asp Thr Leu Asn Lys Val Asp Gly Lys Phe Ser
325 330 335
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Val Thr Gly Gln Val Thr Lys Gly Asn Lys Pro Gly Val Asn Asn Pro
355 360 365
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Val Tyr Ala Lys Leu Asp Asp Val Ser Lys Phe Glu Asp Val Thr Asp
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485 490 495
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515 520 525
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565 570 575
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Asn Ile Val Asp Ile Asp Phe Asp Ser Val Pro Gln Ile His Gly Gln
705 710 715 720
Asn Asn Gly Asn Gln Ser Phe Glu Glu Asp Thr Glu Lys Asp Lys Pro
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Pro His Ile His Gly Phe Asn Lys His Thr Glu Ile Ile Glu Glu Asp
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835 840 845
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885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
<210> 14
<211> 940
<212> PRT
<213> Staphylococcus aureus
<400> 14
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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115 120 125
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130 135 140
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210 215 220
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305 310 315 320
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805 810 815
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900 905 910
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915 920 925
Ala Leu Leu Arg Arg Asn Lys Lys Asn His Lys Ala
930 935 940
Claims (66)
- 스타필로코칼 아우레우스(Staphylococcal aureus)(에스. 아우레우스)의 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb)로서, 상기 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 글루타민(Gln)103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하며, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb).
- 제1항에 있어서, FnbA 또는 FnbB로부터 유도된 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Gln103에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제3항에 있어서, 돌연변이는 글루타민이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Gln105에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제5항에 있어서, 돌연변이는 글루타민이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Lys157에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제7항에 있어서, 돌연변이는 라이신이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Lys503에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제9항에 있어서, 돌연변이는 라이신이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Lys620에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제11항에 있어서, 돌연변이는 라이신이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Lys762에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제13항에 있어서, 돌연변이는 라이신이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Gln783에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제15항에 있어서, 돌연변이는 글루타민이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Gln830에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제17항에 있어서, 돌연변이는 글루타민이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 돌연변이는 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830 잔기 각각에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제19항에 있어서, Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830 잔기 각각에서 일어나는 돌연변이는 Ala으로의 치환인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제19항에 있어서, Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830 잔기 중 어느 하나에서 일어나는 돌연변이는 Ala으로의 치환인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 에스. 아우레우스의 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb)을 포함하는 면역원성 조성물로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 면역원성 조성물.
- 제22항에 있어서, 면역보강제(adjuvant)를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 면역학적 유효량의 에스. 아우레이스의 분리된 변형 Fnb를 포함하는 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스. 아우레우스에 대해 상기 척추동물을 면역화시키는 방법으로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 분리된 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 척추동물은 음성혈청반응성 인간인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 Mu50의 FnbA의 글루타민(Gln)134, Gln136, 라이신(Lys)188, Lys534, Lys651, Lys793, Gln814 및 Gln861 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 N315의 FnbA의 글루타 민(Gln)134, Gln136, 라이신(Lys)188, Lys534, Lys651, Lys793, Gln814 및 Gln861 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 MW2의 FnbA의 글루타민(Gln)139, Gln141, 라이신(Lys)539, Lys656, Lys798, Gln819 및 Gln866 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 MSSA-476의 FnbA의 글루타민(Gln)147, Gln149, 라이신(Lys)547, Lys664, Lys806, Gln827 및 Gln874 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 COL의 FnbA의 글루타민(Gln)139, Gln141, 라이신(Lys)655, Lys797 및 Gln865 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 8325-4의 FnbA의 글루타민(Gln)139, Gln141, 라이신(Lys)655, Lys797 및 Gln865 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 EMRSA-16의 FnbA의 글루타민(Gln)147, Gln149, 라이신(Lys)549, Lys666, Gln791 및 Gln838 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 Mu50의 FnbB의 글루타민(Gln)111, 라이신(Lys)602, Gln765 및 Gln812 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 N315의 FnbB의 글루타민(Gln)111, 라이신(Lys)602, Gln765 및 Gln812 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 MW2의 FnbB의 라이신(Lys)598, Lys740 및 글루타민(Gln)808 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 MSSA-476의 FnbB의 라이신(Lys)598, Lys740 및 글루타민(Gln)808 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 COL의 FnbB의 라이신(Lys)591, Lys733 및 글루타민(Gln)801 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제1항에 있어서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 8325-4의 FnbB의 라이신(Lys)591, Lys733 및 글루타민(Gln)801 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 분리된 핵산 분자로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 글루타민(Gln)103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 상기 핵산 분자.
- 조절 서열에 작동가능하게 결합된 제39항의 분리된 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제40항의 발현 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포.
- 변형 Fnb의 발현에 적합한 조건 하에서 제41항의 재조합 숙주 세포를 유지하는 단계를 포함하는 변형 Fnb의 제조 방법으로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 글루타민(Gln)103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 분리된 핵산 분자를 포함하는 면역원성 조성물로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있 는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 면역원성 조성물.
- 제43항에 있어서, 형질감염-촉진제(transfection-facilitating agent)를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 면역 반응을 유도하기에 효과적인 양의 제43항의 면역원성 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 척추동물에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 면역학적 유효량의 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스. 아우레우스에 대해 상기 척추동물을 면역화시키는 방법으로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질 은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 척추동물은 음성혈청반응성 인간인 것인 방법.
- 스타필로코칼 아우레우스(에스. 아우레우스)의 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb)로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 글루타민(Gln)103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb).
- 제48항에 있어서, 돌연변이는 Lys702에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제49항에 있어서, 돌연변이는 라이신이 알라닌으로 치환되는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제48항에 있어서, 돌연변이는 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830 잔기 각각에서 일어나는 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제51항에 있어서, Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830 잔기 각각에서 일어나는 돌연변이는 Ala으로의 치환인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 제48항에 있어서, Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830 잔기 중 어느 하나에서 일어나는 돌연변이는 Ala으로의 치환인 것인 분리된 변형 Fnb.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 에스. 아우레우스의 분리된 변형 피브로넥틴-결합 단백질(Fnb)을 포함하는 면역원성 조성물로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스 로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 면역원성 조성물.
- 제54항에 있어서, 면역보강제를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 면역학적 유효량의 에스. 아우레우스의 분리된 변형 Fnb를 포함하는 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스. 아우레우스에 대해 상기 척추동물을 면역화시키는 방법으로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 방법.
- 제56항에 있어서, 척추동물은 음성혈청반응성 인간인 것인 방법.
- 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 분리된 핵산 분자로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 글루타민(Gln)103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 상기 핵산 분자.
- 조절 서열에 작동가능하게 결합된 제58항의 분리된 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제59항의 발현 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포.
- 변형 Fnb의 발현에 적합한 조건 하에서 제60항의 재조합 숙주 세포를 유지하는 단계를 포함하는 변형 Fnb의 제조 방법으로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 글루타민(Gln)103, Gln105, 라이신(Lys)157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조 성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 분리된 핵산 분자를 포함하는 면역원성 조성물로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 면역원성 조성물.
- 제62항에 있어서, 형질감염-촉진제를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 면역 반응을 유도하기에 효과적인 양의 제62항의 면역원성 조성물을 척추동 물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 척추동물에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 생리학적으로 허용가능한 비히클 및 면역학적 유효량의 에스. 아우레우스의 변형 Fnb를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물을 척추동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스. 아우레우스에 대해 상기 척추동물을 면역화시키는 방법으로서, 변형은 에스. 아우레우스 균주 ATCC49525의 FnbA의 Gln103, Gln105, Lys157, Lys503, Lys620, Lys702, Lys762, Gln783 및 Gln830에 상응하는 잔기들로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노산의 돌연변이이고, 변형 Fnb는 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물 내로 포함되어 척추동물에게 투여된 경우, 변형 Fnb는 인자 XⅢ, 인자 XⅢa 또는 조직 트랜스글루타미나제에 대한 기질로서 작용하는 인간 단백질과 공유 가교-결합할 수 있는 능력 면에서 야생형 Fnb보다 약하고, 상기 인간 단백질은 피브로넥틴 및 피브린으로 구성된 군으로부터 선택되며, 변형 Fnb는 추후에 척추동물이 에스. 아우레우스로 감염될 때 야생형 Fnb와 피브로넥틴 및 피브린의 결합을 증강시키지 않는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 척추동물은 음성혈청반응성 인간인 것인 방법.
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