KR20070027574A

KR20070027574A - 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트, 이의 제조 방법 및용도

Info

Publication number: KR20070027574A
Application number: KR1020067025715A
Authority: KR
Inventors: 존 갇버; 로레인 라이트
Original assignee: 이노포스 인코퍼레이티드
Priority date: 2004-05-06
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2007-03-09
Also published as: US7767300B2; EP1753438A4; BRPI0510632A; FR2869893A1; AU2005247339A1; US7468172B2; WO2005115418A2; WO2005115418A9; JP2008501643A; EP1753438A2; WO2005115418A3; AU2005247339B2; US20090130444A1; CA2563816C; CA2563816A1; KR100868130B1; FR2869893B1; MXPA06012843A; US20050271571A1; NZ550737A

Abstract

본 발명은 결정 격자의 음이온이 카보네이트 음이온으로 치환되고, 직접 압축 적용에서 우수한 압축성 및 유동성을 지니는, 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 지니는 과립형 칼슘 포스페이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 브러샤이트 칼슘 포스페이트가 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트로 전환되기에 충분한 시간 동안 알칼리토류 카보네이트 용액을 이용하여 특정한 입자 크기 분포를 지니는 브러샤이트 디칼슘 포스페이트 용액을 가공시키는 것을 포함함을 특징으로 하는, 상기 과립형 칼슘 포스페이트를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트, 이의 제조 방법 및 용도{NEW HYDROXAPATITE CALCIUM PHOSPHATES, THEIR METHOD OF PREPARATION AND THEIR APPLICATIONS}

발명의 분야

한 양태에서, 본 발명은 미네랄 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 지니고, 부형제로 사용될 수 있는 칼슘 포스페이트에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 결정 구조의 음이온 부분이 카보네이트 음이온으로 치환된 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 지니고, 직접 압축 적용에서 우수한 압축성 및 유동성을 지니는 과립형 칼슘 포스페이트에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 특히 칼슘 포스페이트 과립을 제조하기 위한 경제적인 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 바람직하게는 직접 압축을 통해 수득된 정제에서의 부형제로서의 칼슘 포스페이트 과립의 용도에 관한 것이다.

발명의 배경기술

이전에, 프랑스 특허 출원 제 03/08660호에는 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트의 한 유형, 즉 우수한 유동성 및 압축성을 지니는 과립형 생성물을 형성시키는 방법이 기술되었다. 히드록시아파타이트는 특정 결정 격자를 지니는, 뼈와 치아와 종종 관련된 천연 미네랄 구조이다. 본원에서 사용되는 용어 "히드록시아파타이트"는 본질적으로 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 나타내는 칼슘 포스페이트를 의미한다. 히드록시아파타이트는 판매시 종종 용어 "트리칼식(tricalcic) 포스페이트"로 명명된다. 히드록시아파타이트의 이상적인 화학식은 Ca₅(PO₄)₃(OH)이다. 그러나, 히드록시아파타이트 결정 격자는 결정 네트워크에서의 음이온 및 양이온 치환을 극도로 허용하는 것으로 문헌에 널리 공지되어 있다.

예를들어, 양이온의 마그네슘, 스트론튬, 바륨, 나트륨, 납 및 다수의 기타 원자와 같은 원소로의 치환이 널리 공지되어 있다. 음이온 치환은 세개의 상이한 형태로 발생한다. 첫째로, 3가 포스페이트기(PO₄ ^3-)의 일부는 HPO₄ ^2-로 대체될 수 있다. 이는 비화학량론적 아파타이트 구조를 초래한다. 둘째로, 3가 포스페이트기(PO₄ ^3-)는 기타 복합 음이온, 예를들어 카보네이트 또는 바나데이트로 대체될 수 있다. 셋째로, 히드록실기(OH)는 기타 음이온, 예를들어 플루오라이드 또는 클로라이드로 부분적으로 또는 완전하게 대체될 수 있다.

이온이 상이한 전하를 지닌 또 다른 이온으로 대체되고, 전하의 중성이 상이한 전하의 이온을 지닌 결정 격자의 어딘가에서 치환됨으로써 유지되거나 결정 격자 내의 공간에 의해 유지되는 커플링된 치환이 또한 널리 공지되어 있다. 이러한 모든 치환에서, 공통적으로 존재하고 히드록시아파타이트인 물질을 구별하는 인자는 이의 특징적인 X-선 회절 패턴이다.

프랑스 특허 출원 제 03/08660호에는 기타 칼슘 포스페이트보다 우월한 압축성을 지니는 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트 과립을 생성하는 방법이 기술되어 있다. 여기에 기술된 칼슘 포스페이트 과립은 또한 현저한 내부 다공을 보유하는 마멸에 대한 내성을 제공하는 물리적 형태를 지니며, 그 결과로 사용시 신속하게 용해된다. 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 조성물의 구조는 프랑스 특허 출원 제 03/08660호에 기술된 특정 제조 방법에 의해 수득된다.

전술한 프랑스 특허 출원 제 03/08660호에 기술된 과립형 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트를 제조하는 방법은, 브러샤이트(brushite) 칼슘 포스페이트가 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트로 전환되기에 충분한 기간 동안 7.0 이상으로 pH를 유지하도록 염기 용액을 이용하여, 브러샤이트 입자의 90%가 260 미크론보다 작게 되고, 입자의 90%가 10 미크론보다 큰 입자 크기를 지니는 브러샤이트 디칼슘 포스페이트 용액을 제조하는 것을 포함함을 특징으로 한다. 상기 방법은 하기의 브러샤이트의 알칼리 가수분해에 대한 일반식에 따라 브러샤이트를 히드록시아파타이트로 전환시킨다:

5CaHPO_4.2H₂O + 4MOH + H₂O → Ca₅(PO₄)₃(OH) + 2M₂HPO₄ + 14H₂O 식[1]

상기 식에서, M은 염기에 의해 제공된 양이온, 바람직하게는 알칼리 양이온, 예를들어 Na⁺, K⁺ 또는 NH₄ ⁺이다. pH는 7.0 이상, 바람직하게는 7 내지 10, 더욱 바람직하게는 8 내지 8.5의 값으로 유지된다.

프랑스 특허 출원 제 03/08660호에 기술된 방법은 히드록시드 염기를 포함한다. 염기 NaOH, NH₄OH, Ca(OH)₂ 및 KOH의 사용이 권장된다. 상기 방법은 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 과립형 히드록시아파타이트를 생성시킨다:

Ca_5-x(PO₄)_3-x(HPO₄)_x(OH)_1-x (ⅰ)

상기 식에서, x는 0 내지 1, 바람직하게는 0.1 내지 0.5로 다양하다. 프랑스 특허 출원 제 03/08660호에 기술된 바와 같이, 적은 양, 예를들어 5 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%의 칼슘이 또 다른 양이온, 특히 염기의 양이온(나트륨, 칼륨)으로 치환될 수 있다. 또한, 적은 양의 3가 포스페이트기(PO₄ ^3-)는 복합 음이온(예를들어, 카보네이트 및 바나데이트)로 치환될 수 있고, 히드록실 이온이 또 다른 음이온, 예를들어 할라이드, 특히 클로라이드 또는 플루오라이드로 대체될 수 있다.

식[1]에 나타난 바와 같이, 히드록시아파타이트와 함께, 많은 양의 알칼리 금속 포스페이트인 M₂HPO₄가 반응에서 생성된다. 프랑스 특허 출원 제 03/08660호에 기술된 방법의 불이익 중 하나는 알칼리 금속 포스페이트는 재활용하거나 개량시키기 어렵다는 점이다. 또한, 사용되는 특정 염기에 따라, 바람직하지 않은 불순물이 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트에 존재할 수 있다.

본 발명자들은 부형제로서 사용하기에 완전히 적합하고, 상기 기술된 종래의 방법의 불이익을 회피하는, 미네랄 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 지니는 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립을 제조하는 방법을 발견하였다.

발명의 개요

한 양태에서, 본 발명은 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴을 지니는 칼슘 포스페이트 과립을 제공한다. 칼슘 포스페이트 과립은 결정 격자에서 포스페이트 음이온에 대해 대체된 카보네이트 음이온을 지닐 수 있다. 칼슘 포스페이트 과립의 입자 크기는 일반적으로 칼슘 포스페이트 과립이 경구 투여용의 활성 성분을 함유하는 정제를 형성시키기 위한 매트릭스에 사용하기에 우수한 유동성 및 압축성을 지니는 것이다.

두번째 양태에서, 본 발명은 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립을 제조하는 방법을 제공한다. 브러샤이트 칼슘 포스페이트가 물중 현탁액에서 카보네이트 염기, 예를들어 칼슘 카보네이트와 결합된다. 현탁액은 바람직하게는 브러샤이트 및 카보네이트 염기가 반응하여 요망되지 않는 부산물을 생성함이 없이 요망되는 유동성 및 압축성을 지니는 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트를 형성하도록 하는 충분한 시간 동안 50℃ 초과의 온도로 가열된다.

칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립은 경구 투여용 정제를 형성시키기 위해 매트릭스에서 활성 성분과 조합되어 사용될 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립의 충진(compacted) 및 비충진(non-compacted) 겉보기 밀도를 측정하는 장치를 도시한다.

도 2는 출발 브러샤이트 물질과 하기 실시예 1에서 생성된 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트의 입자 크기 분포의 비교를 나타내는 그래프이다.

바람직한 구체예의 설명

본 발명은, 예를들어 약제 조성물 또는 식이성 보충제에서 부형제로 사용될 수 있는 개선된 유동성 및 압축성을 지니는 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립에 관한 것이다. 본 발명은 또한 감소된 수준의 요망되지 않는 불순물 또는 이차 생성물을 지니는 요망되는 특성의 과립을 수득하기 위한 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다.

과립형 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트를 제조하기 위한 방법은, 브러샤이트 칼슘 포스페이트가 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트로 전환되기에 충분한 시간 동안, 알칼리토류 카보네이트 염기 용액을 이용하여, 브러샤이트 입자의 90%가 260 미크론보다 작게 되고 브러샤이트 입자의 90%가 10 미크론보다 큰 브러샤이트 디칼슘 포스페이트 현탁액을 제조하는 것을 특징으로 한다. 가수분해는 바람직하게는 브러샤이트의 수성 현탁액을 가열시킴으로써 수행된다.

본 발명의 방법의 한 구체예에서, 수용액은 선택된 반응 온도로 가열된 후, 카보네이트 염기가 도입된다. 바람직하게는, 칼슘 카보네이트가 카보네이트 염기로 사용된다. 본 발명의 이러한 구체예에서, 브러샤이트의 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트로의 알칼리 가수분해는 하기식으로 나타낼 수 있다:

6CaHPO_4.2H₂O + 4CaCO₃ → Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-2x(CO₃)_x + 4-xCO₂ + (14+x)H₂O 식[Ⅱ]

상기 식에서, x는 0 내지 1이다. 바람직하게는, x는 0.1 내지 0.5이다.

본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서, 브러샤이트의 히드록시아파타이트로의 알칼리 가수분해는 하기 식으로 나타나는 바와 같이 칼슘 카보네이트가 아닌 알칼리토류 카보네이트로 수행된다:

6CaHPO_4.2H₂O + 4MCO₃ → Ca₆M₄(PO₄)₆(OH)_2-2x(CO₃)_x + 4-xCO₂ + (14+x)H₂O 식[Ⅲ]

상기 식에서, M은 칼슘이 아닌 알칼리토류 양이온, 바람직하게는 마그네슘이고, x는 0 내지 1이다. 바람직하게는, x는 0.1 내지 0.5이다.

상기 식 Ⅱ 및 Ⅲ에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 이차 생성물은 이산화탄소 및 물이고, 이는 용이하게 처분된다.

상기 기술된 방법에 의해 수득된 과립은 하기 기술된 물리화학적 특성일 지닌다. 하기 주어지는 특성을 결정하기 위한 정의 및 방법은 본원에 기술된 실시예에 상술된다.

칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립은 백색이고, 1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 지닌다. 바람직하게는, 입자의 90% 이상은 10 미크론보다 크고, 입자의 90% 는 260 미크론보다 작게 된다. 입자 크기는 금속 스크린 상에서의 스크리닝에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 중위 입경(d₅₀)으로 표현되는 입자의 크기는 100 ㎛ 내지 250 ㎛, 바람직하게는 150 ㎛ 내지 190 ㎛이다. 중위 입경은 입자의 50 중량%가 중위 입경보다 크거나 작은 직경을 지니는 것으로 정의된다.

히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트 과립은 비교적 높은 밀도를 지닌다. 과립의 겉보기 밀도(비-압축)는 바람직하게는 0.6 이상, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 1.0, 더욱 더 바람직하게는 0.68 내지 0.72이다. 과립의 겉보기 밀도(압축)는 바람직하게는 0.7 이상, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 1.1, 더욱 더 바람직하게는 0.76 내지 0.82이다.

본 발명의 칼슘 포스페이트 과립은 계획된 적용에 대한 충분한 유동성에 적합한 응집력을 지닌다. 순간 유동 지수는 약 7을 초과한다.

히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트 과립은 기타 칼슘 포스페이트와 비교하여 우월한 압축 특성을 지닌다. 압축 프로파일은 하기와 같이 정의될 수 있다:

- 30 KN의 압축에 대해 15 내지 40 KPa,

- 20 KN의 압축에 대해 7 내지 25 KPa,

- 10 KN의 압축에 대해 3 내지 10 KPa.

칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트 과립은 현저한 내부 다공을 보유하는 마멸에 대한 내성을 제공하는 물리적 형태를 지니며, 그 결과로 사용시 만족스러운 속도로 용해된다. 본 발명의 과립의 물중에서의 붕해 속도는 60초 미만, 바람직하게는 25초 미만, 더욱 바람직하게는 5 내지 20초이다.

본원에 기술된 바에 따라 제조된 과립형 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트는 부형제로서 사용시 다수의 장점을 지닌다. 과립은 훨씬 높은 직접 압축 콤팩팅(compacting) 용량을 지니고, 차례로, 보다 경질의 덜 무른 정제를 공급하고, 결합제의 사용을 감소시킴으로써, 요망되는 정제 경도를 수득하기 위해 필요한 경비, 정제의 크기 및 에너지를 감소시킨다. 더욱이, 과립은 브러샤이트 및 모네타이트와 특히 양립하지 않는 활성 성분의 사용을 가능케 한다. 개선된 유동성으로 인해, 과립은 수득된 정제의 조성물을 보다 균일하게 하고, 더욱 높은 압축 속도를 가능케 하여, 보통의 유동성을 지닌 약제 또는 활성 성분의 이용을 가능케 한다.

칼슘 히드로게노포스페이트의 가수분해를 통한 히드록시아파타이트의 기타 제조 방법이, 예를들어 미국 특허 제 4,335,086호와 같이 기존에 기술되었으나, 본 발명자들은 최초 브러샤이트 칼슘 포스페이트의 입자 크기를 선택하고 조절함으로써, 칼슘 카보네이트를 이용한 알칼리 가수분해를 통해 형성된 히드록시아파타이트 과립이 최초 브러샤이트 칼슘 포스페이트 및 상이한 방법을 이용하여 생성된 히드록시아파타이트 물질 둘 모두에 비해 우월한 압축 특성을 지님을 예기치 않게 발견하였다.

히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트는 본원에 기술된 방식으로 브러샤이트 칼슘 포스페이트를 제조하는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 제조된 브러샤이트 칼슘 포스페이트를 이용하여 제조될 수 있다. 우수한 유동성을 지니는 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트에 대해, 히드록시아파타이트는 바람직하게는 입자의 90%가 약 260 미크론보다 작게 되고 입자의 90% 이상이 약 10 미크론보다 큰 입자 크기 분포를 지녀야 한다. 이러한 특성을 지니는 히드록시아파타이트를 제조하기 위해, 최초의 브러샤이트 칼슘 포스페이트는 브러샤이트 입자의 90%가 약 260 미크론보다 작게 되고 브러샤이트 입자의 90% 이상이 약 10 미크론보다 큰 입자 크기 분포를 지녀야 한다. 브러샤이트의 이러한 입자 크기 분포는, 예를들어 스크리닝 방법에 의해 이러한 범위를 벗어나는 입자를 배제함으로써 수득될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 중위 입경(d₅₀)에 의해 표현되는 출발 브러샤이트 입자의 크기는 100 ㎛ 내지 250 ㎛, 보다 바람직하게는 150 ㎛ 내지 190 ㎛이다.

우수한 유동성을 지니는 입자 크기 분포를 지닌 브러샤이트 칼슘 포스페이트로 출발함으로써, 상기 방법은 소모되는 염기의 양이 최종 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트에 유용한 입도 분획을 가수분해시키기 위해서만 사용되므로 보다 효과적이고 보다 경제적이다. 더욱이, 최종 히드록시아파타이트 생성물은 약제 성분의 용도를 결정하기 위한 규정에 적합되어야 하기 때문에, 브러샤이트 칼슘 포스페이트는 적용가능한 규정 또는 표준을 제외하고는, 이들이 상술됨에 따라 약제 성분과 관련된 순도 요건을 충족시켜야 한다. 예를들어, 약학 분야에 사용하기 위한 브러샤이트 칼슘 포스페이트에 대한 유럽 약제 명세서에는 CaHPO_4.2H₂O 함량은 98.0 내지 105.5%이고; 클로라이드 이온 함량은 330 ppm 미만이거나 이와 동등하고; 플루오라이드 이온 함량은 100 ppm 미만이거나 이와 동등하고; 비소 함량은 10 ppm 미만이거나 이와 동등하고; 중금속 및 철 함량은 각각 40 ppm 및 400 ppm 미만이거나 이와 동등하다고 언급되어 있다.

본 발명의 방법에 따라, 알칼리토류 카보네이트 염기는 가수분해 반응을 생성시키기 위해 사용된다. "알칼리토류"는 원소 및 이들의 혼합물의 주기 분류의 컬럼 2A의 원소의 그룹으로부터 선택된 금속, 바람직하게는 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨과 같은 알칼리토류를 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 완전히 적합하게 사용되는 염기는 칼슘 카보네이트 및 마그네슘 카보네이트, 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 염기는 칼슘 카보네이트이다. 사용되는 염기는 고형 형태 또는 20 중량% 내지 40 중량%의 농도를 지니는 수성 현탁액의 형태일 수 있다.

사용되는 카보네이트 염기의 양은 상기 식[Ⅱ] 또는 [Ⅲ]의 화학량론에 의해 정의된 양의 대략의 범위이다. 따라서, 염기는 브러샤이트 칼슘 포스페이트와 관하여 표현된 화학량론 양의 약 80 내지 110%를 나타내는 양으로 제공될 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 반응의 pH는 6.0을 초과하거나 이와 동등하나, 예를들어 6.0 내지 8.0과 같이 보다 높거나 다양할 수 있다. 주위 온도보다 높은 온도에서 반응을 수행하는 것이 이롭다. 바람직하게는, 반응 온도는 약 50℃를 초과하고, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 100℃이다. 가장 바람직하게는, 반응 온도는 약 90℃이다. 50℃보다 낮은 온도에서, 반응은 보다 오래 수행되고, 수득된 히드록시아파타이트 과립은 다른 조건은 동일하지만 높은 온도에서 생성된 반응으로부터 생성된 히드록시아파타이트 과립의 압축성보다 약간 열등한 압축성을 지닐 수 있다.

가수분해 반응은 수성 현탁액에서 임의의 농도의 브러샤이트를 이용하여 생성될 수 있다. 바람직하게는, 현탁액 중의 브러샤이트는 생성물의 균질한 과립을 생성시키기 위해 가수분해 동안 충분하게 교반된다. 과도한 교반은 반응 속도를 개선시키지 않고, 유용한 수율에서의 상응하는 손실을 지닌 입자의 분획화를 초래할 수 있다. 실제로는, 농도가 약 50 중량%를 초과하는 경우 브러샤이트를 현탁액으로 유지시키기 어렵다. 바람직하게는, 현탁액 중의 브러샤이트 농도는 약 30 내지 40 중량%이다.

바람직하게는, 반응의 개시에 모든 염기를 첨가하나, 반응이 진행됨에 따라 점진적으로 염기가 첨가될 수 있다. 일반적으로, 염기 첨가후, 반응 매질은, 예를들어 약 4 내지 24시간 동안 선택된 온도에서 지속적으로 교반된다.

상기 방법은 네트워크의 음이온의 일부가 카보네이트 음이온으로 대체됨으로써 브러샤이트 칼슘 포스페이트의 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트로의 전환을 초래한다. CO₃ ^- 음이온의 양은 최종 카보네이트화된 히드록시아파타이트의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 6 중량%이다.

반응의 종결점에서, 생성물은, 예를들어 여과 또는 원심분리에 의해 회수된다. 고형물은 물로 세척된후, 건조된다. 세척은 일반적으로 고형물 케이크의 약 2배 부피의 비율로 사용되는 물로 수행될 수 있다. 건조는 흡수된 수분을 물리적으로 제거하기 위해 대기 건조, 바람직하게는 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트를 80 내지 120℃, 보다 바람직하게는 약 110℃의 온도로 가열시킴으로써 수행될 수 있다. 본 발명은 상기에 제한되지 않고, 히드록시아파타이트 생성물은 당업자에게 공지된 임의의 기술을 이용하여 회수되고, 세척되고, 건조될 수 있다.

본 발명의 방법을 이용하여 제조된 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트는 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특유의 X-선 회절 패턴을 지닌다. 본 발명에 따라 수득된 히드록시아파타이트 포스페이트 과립은 약학 분야에 사용될 수 있고, 칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트와 동일한 적용에 사용될 수 있다. 더욱이, 히드록시아파타이트 과립은, 예를들어 식이성 보충제에 사용되는 경우에 추가의 칼슘 및 아인산을 제공하는데 장점을 지닌다. 상기 반응에서 마그네슘 카보네이트가 염기로 사용되는 경우, 과립은 또한 영양 섭취에서 추가의 마그네슘을 제공할 수 있다. 이러한 원소는 신경, 뼈, 근육 및 치아의 구성 및 기능에서 중요한 역할을 한다.

본 발명의 과립은 직접 압축을 통한 활성 성분을 지닌 제형에 직접 사용가능한 특별한 장점을 지닌다. "활성 성분"은 사용자에 이롭거나 요망되는 효과를 지니는 구강용의 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 활성 성분은 약리학적 특성, 즉 생물 유기체에 예방 또는 치료 효과를 지니는 임의의 생성물일 수 있다. 또한, 활성 성분은 비타민 또는 미네랄 보충물과 같은 유사 약제 생성물이 정제 형태로 제공된 유형일 수 있다.

치료적 활성 성분의 예는 항류마티스제 및 비스테로이드성 항염증제(케토프로펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 페일부타존, 알로푸리놀, 나부메톤 등), 아편성 또는 비아편성 진통제(파라세타몰, 페나세틴, 아스피린 등), 기침용 시럽(코데인, 코데틸린, 알리메마진 등), 정신작용제(트리미프라민, 아미네프틴, 클로로프로마진 및 페노티아진의 유도체, 디아제팜, 로라제팜, 니트라제팜, 메프로바메이트, 조피클론 및 시클로피롤론 패밀리의 유도체 등), 스테로이드(히드로코르티손, 코르티손, 프로게스테론, 테스토스테론, 프레드니솔론, 티람시놀론, 덱사메타존, 베아메타존, 파라메타존, 플루오시놀론, 베클로메타존 등), 바르비투레이트(바르비탈, 알로바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 아모바르비탈 등), 항균제(페플록사신, 스파플록사신 및 퀴놀론 부류의 유도체, 테트라시클린, 시너지스틴, 메트로니다졸 등), 알레르기를 치료하는 약물, 특히 항천식제, 진경제 및 항분비제(오메프라졸), 대뇌 혈관확장제(퀴나카이놀, 옥스프레놀롤, 프로프라놀롤, 니세르골린 등), 뇌 보호제, 간 보호제, 위장관 장애를 위한 치료제, 피임제, 경구 백신, 항고혈압제 및 심장혈관계 작용제 또는 심장보호제, 예를들어 베타 차단제 및 질산화된 유도체를 포함한다. 이러한 목록은 제한하고자 하는 바가 아니며, 정제 형태로 투여하려는 임의의 활성 성분이 본 발명의 히드록시아파타이트와 합께 조합되어 제형화될 수 있다.

본 발명의 방법을 이용하여 제조된 정제에 포함된 활성 성분(들)의 양은 특정 활성 성분, 요망되는 투여량, 및 기타 요인에 따라 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있다. 활성 성분의 양은, 예를들어 전체 조성물의 0.001 중량% 내지 95 중량%일 수 있고, 나머지는 주로 히드록시아파타이트로 구성되는 정제 매트릭스이다. 일반적으로, 히드록시아파이트 칼슘 포스페이트 형태는 매트릭스의 10 중량% 내지 100 중량%를 구성한다. 바람직하게는, 히드록시아파타이트는 매트릭스의 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 매트릭스의 90 중량% 이상을 구성한다.

매트릭스 부분은 윤활제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 윤활제는 매트릭스의 약 0.5 중량%를 구성한다. 붕해제가 또한 정제의 차후의 슬레이킹(slaking)을 촉진하기 위해 과립과 함께 매트릭스에 첨가될 수 있다. 이는 약 5 내지 10 중량%의 양으로 매트릭스에 혼입된 전분, 바람직하게는 옥수수 전분 또는 크로스카르멜로오스 나트륨일 수 있다.

매트릭스는 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 더욱 특히 희석제, 점착제, 윤활제 및 착색제 및 착향제, 예를들어 당류, 특히 락토오스 및 수크로오스, 지방산, 예를들어 스테아르산, 예를들어 폴리에틸렌글리콜, 기타 포스페이트, 예를들어 디칼슘 포스페이트, 실리카, 실리코알루미네이트, 셀룰로오스 유도체, 특히 HMPC, 잔탄 검, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성될 수 있다.

본 발명의 히드록시아파타이트 과립은 임의의 공지된 고형물/고형물 혼합 방법을 이용하여 활성 성분(들), 조성물의 기타 부형제와 혼합되고, 물 또는 유기 용매, 예를들어 에탄올의 사용 없이 직접 압축을 통해 건조 압축된다. 부형제 및 활성 성분(들)의 혼합 후의 압축 작업은 일반적으로 6 내지 10 kN(암석 압축 수준에서 측정), 바람직하게는 8 내지 9 kN의 범위일 수 있는 압력 하에서 발생한다. 이러한 압축 작업은 바람직하게는 0.5 내지 2.5 kN 범위의 압력에서 예비-압축함으로써 선행된다.

높은 압축 속도가 본 발명의 방법을 이용하여 정제의 품질을 변화시키지 않고 달성될 수 있다. 특히, 정제를 분열시키지 않고, 150,000 정제/시간을 초과하는 속도에 도달하는 것이 가능하다.

본 발명에 따라 수득된 정제는 활성 성분을 신속히 방출할 수 있는 장점을 지니지만, 우수한 기계적 특성, 특히 파쇄성도 지닌다. 1216호의 미국 약전 USP 26에 의해 참조되는 방법으로 측정하여 수득된 정제의 파쇄성은 1% 미만이다. 2040호의 미국 약전 USP 26에 의해 참조된 방법으로 측정된 붕해 시간은 1분 미만이다.

본 발명의 특성 및 이의 용도를 보다 완전하게 예시하기 위해, 본 발명의 구체예의 두개의 실시예가 제공된다. 실시예 3은 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트가 직접 침전 후 과립형으로 예비 콤팩팅(compacting)됨으로써 제조되는 비교예이다.

상세한 실시예를 제공하기 전, 수득된 생성물의 다양한 특성을 결정하기 위해 사용된 방법이 제공된다.

- 겉보기 밀도(충진 및 비충진):

겉보기 밀도(충진 및 비충진)는 도 1에 예시된 유형의 장치로 측정된다. 빈 실린더(2)가 칭량된다. 측정되는 분말은 분말층의 상부가 250 ㎤에 맞추어진 실린더의 상부의 레벨(레벨 A)이 되도록 깔때기(1)를 이용하여 실린더(2)에 배치된다. 채워진 실린더를 칭량함으로써 분말의 질량이 결정된다. 시험 튜브는 그립(4)을 이용하여 지지체(3)에 단단히 고정된다. 시험 튜브의 바닥으로 전달된 충돌의 수를 합계하는 계수기(8)가 0으로 리셋된다.

시험 튜브는 캠(7)을 경유하여 모터(6)에 의해 활성화된 햄머(5)를 이용하여 기부로 적용되는 수직 충돌에 적용된다. 수득되는 부피가 일정한 경우(레벨 B) 작업이 중단된다. 겉보기 부피의 변화가 햄머를 이용하여 적용된 충돌의 수에 기초하여 실린더 스케일 상에서 판독되고, 변화가 기록된다. 실험적 압축 곡선이 수득된다.

겉보기 부피(f, 충돌수)는 겉보기 밀도 곡선(f, 충돌수)으로 전환된다.

겉보기 밀도는 하기 식에 따라 결정된다:

겉보기 밀도 = 도입된 분말의 질량(g)/겉보기 부피(㎤)

- 입자 크기:

입자 크기는 미 이론(Mie theory)을 이용하여 베크먼 쿨터(Beckman Coulter) LS230^TM 입자 크기 분석기로 초음파 및 분산제 없이 수성 현탁액 중에서 레이저광 회절에 의해 측정된다.

- 유동력:

모든 실시예에서의 유동력은 반-켈(Van-Kel^TM) 유량계 모델 (VK10210)을 이용하여 수행된 시험으로 측정된다. 시험의 원리는 200 g의 물질을 "B" "7/16" 평판 다이를 통해 유동시키는 것으로 구성된다. 본 발명자들은 200 g의 물질의 유동에 필요한 시간을 규정하였다. 유동성은 유속 또는 g/s로 표시된다.

실시예

실시예 1

본 실시예에서, 불연속적(즉, 배치) 방법을 이용하여 과립을 제조하였다.

더블 셀(double shell) 반응기에서, 하기 성분을 500 rpm에서의 교반(6개의 경사진 블레이드)과 함께 25℃에서 혼합하였다: 172 g의 디칼슘 포스페이트 데히드레이트인 CaHPO₄.2H₂O(로디아(Rhodia)사에 의해 상품명 DITAB로 시판됨), 60 g의 칼슘 카보네이트인 CaCO₃(PROLABO사로부터 수득, NORMAPUR 등급), 및 460 g의 물.

현탁액의 전체 부피는 약 600 ㎖이고, DITAB 농도는 300 g/ℓ이다. 온도 상승을 약 30분 동안 수행하여 현탁액을 90℃로 가열하였다. 90℃에서 24시간 후, 가열을 중단하고 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다.

이후, 수득된 고형 생성물을 여과에 의해 분리하고, 3배 부피의 물로 세척하고, 가열 챔버에서 100℃에서 하루밤 동안 건조시켰다.

이러한 생성물은 히드록시아파타이트 특유의 X-선 회절 패턴을 지니고; 이의 카보네이트 함량은 3 중량%이다.

실시예 2

본 실시예에서, 반-연속적 방법을 이용하여 과립을 제조하였다.

더블 셀 반응기에서, 하기 성분을 500 rpm에서의 교반(6개의 경사진 블레이드)과 함께 25℃에서 혼합하였다: 172 g의 디칼슘 포스페이트 데히드레이트인 CaHPO₄.2H₂O(DITAB), 및 280 g의 물. 현탁액의 전체 부피는 약 400 ㎖이다.

온도 상승을 약 30분 동안 수행하여 현탁액을 90℃로 가열하였다. 가열 시작시, NORMAPUR 등급의 PROLABO사의 60 g의 칼슘 카보네이트인 CaCO₃, 및 180 g의 물을 포함하는 현탁액에 칼슘 카보네이트를 첨가하기 시작했다. 연동식 펌프를 이용한 이러한 첨가를 4시간에 걸쳐 수행하였다.

90℃에서 24시간 후, 가열을 중단하고, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 이후, 고형의 생성물을 여과에 의해 분리하고, 3배 부피의 물로 세척한 후, 가열 챔버에서 100℃에서 하루밤 동안 건조시켰다.

이러한 생성물은 히드록시아파타이트 특유의 X-선 회절 패턴을 지니고, 이의 카보네이트 함량은 5 중량%이다.

비교예 3

반응기에 12%(w/w)의 칼슘 히드록시드 현탁액을 로딩하고, 60℃의 온도에서 현탁액을 로딩한 후, 생성되는 현탁액의 pH가 6 내지 7이 될때까지 석회 현탁액으로 20% H₃PO₄ 용액을 첨가하는 표준 방법을 이용하여 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트를 제조하였다. 현탁액을 진공 필터에서 여과하고, 8시간 동안 오븐에서 110℃의 온도에서 건조시켰다.

수득된 건조 생성물을 10 ㎝의 폭과 75 ㎝의 직경의 롤러가 장착된 피츠패트릭 칠스네이터(Fitzpatrick Chilsonator^TM)로 공급함으로써 히드록시아파타이트 과립을 제조하였다. 롤러는 사인 모양의 홈으로 덮인 표면을 지니고, 0.05 ㎝ 롤러 간격에 의해 분리된다. 가루 형태의 혼합물이 컨베이어 벨트를 이용하여 칠스네이터 콤팩팅 장치로 공급되고; 혼합물은 롤러 사이를 통과하여 압축된다. 하나의 롤러는 70 ㎏/㎠(게이지 압력)의 압력으로 나머지 하나의 롤러에 대해 수압식으로 가압한다. 롤 압력은 약 2,143 ㎏/㎝이다. 롤러는 16 rpm의 회전 속도를 지닌다.

생성물은 회전 나이프 블레이드가 장착된 피츠밀(Fitzmill^TM) 제분 장치(모델 DAS06)를 이용하여 세분된다. 생성물은 0.125 ㎝의 둥근 개구를 지닌 스크린을 통해 제분 장치로부터 언로딩(unloading)된다. 이후, 압축되고 제분된 생성물은 진동 스크리닝 장치로 직접 공급된다.

사용된 스크린은 120 ㎝의 직경을 지닌다. 제 1 스크린은 36 TBC "장력 볼팅(bolting) 직물"(또는 541 ㎛의 망사 크기)로 분류되고, 하부의 제 2 스크린은 78 TBC(또는 231 ㎛의 망사 크기)로 분류된다. 공급 적하물은 상기 진동 스크린을 이용하여 3 부분으로 분리된다. 입자의 중간 단편, 즉 36 TBC 스크린을 통해 통과하지만 78 TBC 스크린을 통해 통과할 수 없는 모든 입자는 회수된다. 진동 스크린으로부터 나오는 보다 크고 보다 작은 단편은 칠스네이터의 공급 호퍼로 이동되고, 칠스네이터에 대한 원료 공급 적하물과 혼합되고, 재순환된다.

과립의 특성

도 2는 출발 물질의 입자 크기와 비교한, 실시예 1에 따라 수득된 과립의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.

출발 물질, 실시예 1에 따라 수득된 입자 및 실시예 3의 비교 히드록시아파타이트 포스페이트의 물리화학적 특성이 표 1에 집계되어 있다.

표 1

물질	겉보기 밀도 g/㎤	유동력 g/s
출발 물질	0.870	33
실시예 1	0.72	8.1
비교예 3	0.872	16.7

정제의 특성

실시예 1에서 생성된 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트 과립(97 퍼센트의 비율) 및 3, 2% Ac-Di-Sol^TM(크로스카르멜로오스 스테아레이트) 붕해제 및 0.5% 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 강화 바(bar)가 장착된 V-형 더블 셀 혼합기(Patterson Kelley^TM)에 두어 정제를 제조하였다. 혼합물을 오프 포지션(off position)의 강화 바를 이용하여 2분 동안 혼합 과정에 적용시켰다.

제형을 표준 7/16" IPT 절단 도구가 장착된 회전 정제화 기계(Manesty^TM B3B)상에서 직접 압축시킴으로써 정제로 형상화시켰다. 정제화 기계는 각각의 다수의 정제에 대해 적용되는 압축력을 기록하기 위한 기록기에 부착된 장력계가 장착되어 있다. 정제화 기계의 16 매트릭스중 4개를 사용하였다.

정제는 16 매트릭스에 기초하여 1분당 750개 정제의 속도로 생성된다. 정제의 일반적인 중량은 675 ㎎이다.

실시예 1에 따라 수득된 본 발명의 과립, 및 실시예 3의 비교 히드록시아파타이트의 출발 물질, 즉 브러샤이트 칼슘 포스페이트의 상기 언급된 기계 상에서의 압축후에 수득된 정제의 경도 특성이 하기 표 2에 집계되어 있다.

표 2

압축력(kN)	출발 물질의 경도(kPa)	실시예 1의 경도(kPa)	비교예 3의 경도(kPa)
10	3	3	1.8
20	7.7	7.7	4.2
30	15.2	15.3	-

본원의 교시를 기초로 하여 당업자에게 인식되는 바와 같이, 첨부된 청구의 범위에 규정된 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 본 발명에 기술된 실시예 및 구체예에 대해 다수의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예의 상세한 설명은 예시적인 것으로, 제한하고자 하는 바가 아니다.

Claims

결정 격자의 포스페이트 음이온의 10% 이하가 카보네이트 음이온으로 치환된 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 지니고, 입자의 90% 이상이 10 미크론보다 크고, 입자의 90% 이상이 260 미크론보다 작게 되는 입자 크기를 지니는, 과립형 칼슘 포스페이트를 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서, 중위 입경(d₅₀)으로 표현되는 칼슘 포스페이트 과립의 크기가 100 ㎛ 내지 250 ㎛임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 과립의 겉보기 비-충진(non-compacted) 밀도가 0.6 이상임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 과립의 겉보기 비-충진 밀도가 약 0.68 내지 약 0.72임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 과립의 겉보기 충진(compacted) 밀도가 0.7 이상임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 과립의 겉보기 충진 밀도가 약 0.76 내지 약 0.82임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 과립이 약 7보다 큰 순간 유동 지수를 지님을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 과립이 30 KN의 압축에 대해 15 내지 40 KPa, 20 KN의 압축에 대해 7 내지 25 KPa, 10 KN의 압축에 대해 3 내지 10 KPa의 압축성 프로파일을 지님을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 과립이 60초 미만의 수중 붕해 속도를 지님을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 충족시킴을 특징으로 하는 조성물:

Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-2x(CO₃)_x

상기 식에서, x는 0 내지 1이다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 충족시킴을 특징으로 하는 조성물:

Ca₆M₄(PO₄)₆(OH)_2-2x(CO₃)_x

상기 식에서, M은 칼슘이 아닌 알칼리토류 양이온이고, x는 0 내지 1이다.
제 11항에 있어서, M이 마그네슘임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 결정 격자의 포스페이트 음이온의 약 3% 내지 약 6%가 카보네이트 음이온으로 치환됨을 특징으로 하는 조성물.
적절한 용기에 브러샤이트(brushite) 디칼슘 포스페이트의 수성 현탁액을 제공하는 단계,

브러샤이트 현탁액에 알칼리토류 카보네이트 염기의 용액을 첨가하는 단계, 및

브러샤이트 칼슘 포스페이트가 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트로 전환되기에 충분한 시간 동안 현탁액을 혼합시키는 단계를 포함하여,

히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 지니는 과립형 칼슘 포스페이트를 제조하는 방법.
제 14항에 있어서, 브러샤이트 디칼슘 포스페이트가 중위 입경(d₅₀)이 100 ㎛ 내지 250 ㎛인 입자 크기 분포를 지님을 특징으로 하는 방법.
제 15항에 있어서, 카보네이트 염기가 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 16항에 있어서, 6.0을 초과하거나 이와 동일한 pH에서 브러샤이트 및 카보네이트 염기의 현탁액을 유지시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 약 50℃ 초과의 온도에서 브러샤이트 및 카보네이트 염기의 현탁액을 가열하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 18항에 있어서, 브러샤이트 및 카보네이트 염기의 현탁액이 약 90℃의 온도로 가열됨을 특징으로 하는 방법.
제 18항에 있어서, 사용된 카보네이트 염기의 양이, 현탁액 중의 브러샤이트 칼슘 포스페이트에 관하여 표현되는 화학량론 양의 약 80% 내지 약 110%임을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서, 여과 또는 원심분리에 의해 수용액으로부터 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트를 분리시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서, 약 80 내지 약 120℃의 온도에서 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트를 건조시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 22항의 방법을 이용하여 수득된 히드록시아파타이트의 X-선 회절 패턴 특징을 지니는 과립형 칼슘 포스페이트.
활성 성분 및 제 22항의 방법에 의해 수득된 과립형 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트를 지니는 매트릭스를 포함하는, 활성 성분 투여에 사용하기 위한 정제.
제 24항에 있어서, 히드록시아파타이트 칼슘 포스페이트가 매트릭스 중량의 80% 이상을 구성함을 특징으로 하는 정제.
제 24항에 있어서, 전체 조성물 양의 0.001 중량% 내지 95 중량%로 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 정제.
제 24항에 있어서, 약 0.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 정제.
제 27항에 있어서, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 정제.
제 28항에 있어서, 붕해제가 전분 또는 크로스카멜로오스 나트륨임을 특징으로 하는 정제.
제 24항에 있어서, 정제의 파쇄성이 1% 미만임을 특징으로 하는 정제.
제 30항에 있어서, 1분 미만의 붕해 시간을 지님을 특징으로 하는 정제.