KR20070027501A

KR20070027501A - 경구 투여용 ｍｒｉ 조영제 조성물

Info

Publication number: KR20070027501A
Application number: KR1020067014025A
Authority: KR
Inventors: 닐스-올로프 요한손
Original assignee: 씨엠씨 콘트라스트 에이비
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-11-10
Publication date: 2007-03-09
Also published as: RU2361618C2; RU2006126072A; EP1694367A1; DE602004031569D1; KR101131362B1; US20070065520A1; JP4731493B2; AU2004298396A1; EP2060273A2; SE0303429L; AU2004298396B2; TWI334787B; ATE499117T1; NO20063106L; SE527491C2; DK2060273T3; CA2549890A1; SE0303429D0; JP2007514740A; WO2005058375A1

Abstract

간의 MRI 검사를 위한 경구 투여용 MRI 조영 조성물의 제조를 위한 생리학적 허용 망간(II) 화합물 및 1 이상의 아미노산 형태의 흡수 촉진제의 용도로서, Mn 대 촉진제의 비는 Mn과 촉진제간의 배위 화합물이 상당한 수준으로 형성되는 비보다 높은 것인 용도; 상기 용도를 위한 MRI 조영제 조성물; 및 MRI 조영제 키트; 및 상기 조영제 조성물을 사용하는 포유동물 간의 화상 진찰 방법.

Description

경구 투여용 ＭＲＩ 조영제 조성물{MRI CONTRAST MEDIUM COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION}

본 발명은 자기 공명 영상법(MRI)에 관한 것이고, 더 구체적으로는 간의 화상 진찰을 위한 망간 조영제 조성물의 경구 투여 및 망간 조영제 조성물을 사용하는 간의 MRI 방법에 관한 것이다.

자기 공명 영상법(MRI)은 현재 의료 진단 도구로서 잘 확립되어 있다. 상기 기술은 고품질의 영상을 생성하는 능력 및 환자를 이온 방사선에 노출시킬 필요 없이 연조직을 구별하는 능력으로 인하여 성공적인 기술이다.

망간은 신체 중 연조직의 MRI에 유용한, 잘 공지되어 있는 상자성 조영제이다. 그러나, 망간을 조영제로서 정맥내 투여하는 경우, 이를 임상적 투여량으로 투여시에 기형을 발생시킬 수 있다. 또한, 망간을 정맥내 투여하는 경우, 이는 심장 근육 세포 중 칼슘을 치환함으로써 심장의 정상 기능을 방해하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 문제점을 방지하기 위하여, 킬레이트 착제에 결합된 Mn을 사용하여 왔으나, 킬레이트화는 Mn이 조직에 결합하는 능력을 감소시키거나 이를 막는다.

이에 따라, EP 0 308 983 A2는 독성을 감소시키기 위하여 비-킬레이트 배위 화합물의 형태인, 심장 및 간의 화상 진찰을 위한 비경구 투여용 조영제를 제안하 였다. 여기서 Mn은 착체, 즉 배위 착체에 결합되어 유리 Mn의 독성 효과를 방지한다. 화학식 Mn(II) (H₂O)_mAl_nA2_oA3_pA4_q)^+a(Y,Zr)^-a의 화합물이 제안되었고, 상기 식 중 A1, A2, A3 및 A4는 탄소수 2 ∼ 18의 동일하거나 상이한 아미노 치환된 카르복실산기이고; Y 및 Z는 각각 탄소수 2 ∼ 18의 약학적 허용 무기산 또는 유기 카르복실산의 동일하거나 상이한 음이온이며; a는 이온의 원자가이고; m, n, o, p 및 q는 각각 1 또는 0이고, (m + n + o + p + q)는 4이고; r은 1이며, Y가 다가 음이온인 경우, r은 0 또는 1이다.

심장에 대한 위험하거나 심지어 치명적인 영향을 더 감소시키기 위하여, 망간의 경구 투여가 이전에 제안되었다. 상부 위장관의 혈관신생 결과, 장으로부터 혈액에 도입된 경구 투여된 물질이 심장으로 전달되기 전에 간에 흡수된다. 망간의 경우, 간 중 간세포에 의한 흡수는 망간의 심장 독성 수준이 심장으로 도달하는 것을 막는다. 이러한 망간의 간세포 흡수로 인하여 망간을 간 화상 진찰 조영제로서 경구 투여하여 사용하도록 제안되었다.

WO 96/05867은 생리학적 허용 망간 화합물, 흡수 촉진제 및 생리학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조영제 조성물을 개시하고, 상기 촉진제는 망간 농도 0.3 mM 이상을 갖거나 망간 300 μmol 이상을 함유하는 투여 단위이고, 흡수 촉진제는 α-히드록시 케톤기를 함유하는 생리학적 허용 환원 화합물, α- 및/또는 β-히드록시기 또는 아미노기를 함유하는 생리학적 허용산, 또는 이의 염, 및/또는 비타민 D를 포함한다. 상기 개시내용은 흡수 촉진제를 망간에 대하여 과량으로 사용 함으로써 망간의 흡수율을 높일 수 있다는 것을 명백하게 보여주었다.

WO 97/02842는 위, 간, 담관 및 담낭의 화상 진찰을 위한, 경구 투여용 촉진제를 함유하는 Mn-조영제의 용도를 개시한다. 촉진제는 1 이상의 아미노산 및/또는 비타민 D의 형태이다. 그러나, 상기 문헌은 망간과 흡수 촉진제간의 배위 화합물이 상당하게 형성되는 것을 방지하는 이점에 대하여 기재하고 있지 않다.

발명의 요약

놀랍게도, Mn과 아미노산의 앞서 교시된 몰비를 증가시킴으로써 망간의 간 흡수율을 높일 수 있다는 것이 발견되었고, 상기 개선은 비타민 D₃가 존재하는 지의 여부와는 상관없다.

이와 관련하여, 간 조직 중 존재하는 망간이 상대적으로 소량으로 증가하는 것도 영상을 유의하게 개선시킬 것이라는 점에 주목할 필요가 있다.

본 발명의 한 측면에서, 간의 MRI 검사를 위한 경구 투여용 MRI 조영 조성물의 제조를 위한 생리학적 허용 망간(II) 화합물 및 1 이상의 아미노산의 형태인 흡수 촉진제의 용도가 제공되고, 이때 Mn/촉진제의 비는, Mn과 촉진제의 배위 화합물이 상당한 수준으로 형성되는 비보다 높다.

본 발명의 제2 측면에서, 생리학적 허용 망간(II) 화합물 및 1 이상의 아미노산을 함유하는 흡수 촉진제를 활성 성분으로서 포함하는, 간 검사를 위한 경구 투여용 MRI 조영제 조성물이 제공되고, 이때 Mn과 촉진제는 Mn과 촉진제의 배위 화합물이 상당한 수준으로 형성되는 몰비보다 높은 몰비로 사용된다.

본 발명의 제3 측면에서, 생리학적 허용 망간(II) 화합물을 수용하는 제1 용기, 1 이상의 아미노산을 포함하는 흡수 촉진제를 수용하는 제2 용기, 및, 임의로, 키트의 사용설명서를 포함하는 MRI 조영제 키트가 제공되고, 이때 Mn/촉진제의 몰비는 약 2:3 ∼ 약 3:1의 범위 이내이다.

본 발명의 제4 측면에서, 상기 정의된 바와 같은 조영제 조성물을 사용하는, 포유동물의 간의 MRI 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 조영 조성물의 유효량을 상기 MRI를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 경구 투여하는 것을 포함한다.

종래 기술은 한편으로는 주사에 의한 독성 효과를 방지하기 위하여 배위 착체의 형태인 망간을 제공하는 필요성을 기재하고, 다른 한편으로는, 경구 투여하는 경우 망간에 대하여 몰 과량으로 흡수 촉진제를 사용하는 이점을 기재한다.

본 발명의 주된 목표는 위장관으로부터 흡수율이 높아져서 간의 화상 진찰을 개선하는, 망간의 경구 투여용 조영제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 배위 착체를 형성하는 망간/흡수 촉진제의 비는 간 내의 흡수에 그다지 효과적이지 못하다는 신규한 발견을 이용한다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 망간과 흡수 촉진제가 임의의 유의한 정도로 배위 착체를 형성하지 않는 비로 존재하는 조성물을 제공하는 것이다. 달리 표현하면, 망간과 촉진제의 비는, 망간과 촉진제간의 배위 화합물이 상당한 수준으로 형성되는 비보다 높아야 한다. 상기 문맥에서, "상당한"은 바람직하게는 과반수로 해석하고, 즉 50% 초과의 망간 이온이 배위되지 않고 흡수가능한 것을 의미한다.

따라서, 본 발명은 망간의 간내 흡수를 개선하기 위해서는 망간 및 흡수 촉진제를 포함하는 배위 화합물을 방지해야 한다는 놀라운 발견에 기초한 것이다.

본 발명에 따른 조성물에서, 망간 대 흡수 촉진제의 바람직한 몰비는 약 2:3 이상이고; 더 바람직하게는 약 1:1 이상이며, 가장 바람직하게는 약 2:1 이상이다. 상한선은 약 3:1 이하인 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 비는 약 2:1 ∼ 약 3:1이다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 투여량은 다수의 인자, 예컨대 대상체의 나이, 체중 및 종, 및 사용하는 특정 흡수 촉진제에 따라 다를 것이다. 편리하게는, 망간의 투여량은 보통 체중 1㎏당 약 25 ∼ 약 150 μmol의 범위일 것이다. 바람직하게는, 망간의 투여량은 체중 1㎏당 약 50 ∼ 약 125 μmol의 범위일 것이고, 더 바람직하게는 망간의 투여량은 체중 1㎏당 약 50 ∼ 약 100 μmol의 범위일 것이다.

본 발명에 따른 조영제 조성물은 2 이상의 흡수 촉진제의 혼합물, 예를 들어, 여러 아미노산의 혼합물과 함께 망간 화합물을 포함할 수 있다.

흡수 촉진제로서 사용하기에 적합한 것으로 발견된 화합물은 모든 생리학적 허용 아미노산을 포함한다. 본 발명의 조성물 중 흡수 촉진제로서 유효한 아미노산은 모든 천연 아미노산, 즉 알라닌, 발린, 루신, 트립토판, 메티오닌, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 글리신, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함한다.

본 발명의 조성물 중 흡수 촉진제로서 사용하기 위한 아미노산의 바람직한 기는 아스파라긴, 및 아스파르트산을 비롯한 중성 아미노산 중에서 선택된다. 특히 바람직한 아미노산은 아스파라긴, 아스파르트산 및 알라닌, 특히 L-알라닌이다.

본 발명은 바람직하게는 아미노산(들)을 유일한 촉진제(들)로서 사용하여 실행하는 반면, 임의의 기타 통상의 촉진제(들), 예를 들어 비타민 D₃와 함께 상기 아미노산(들)을 사용하는 것을 배제하지는 않는다.

본 발명의 실시예로서 알라닌을 사용하였다. WO 96/05867은 기타 아미노산, 예컨대 글리신, 발린, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 시스테인 및 메티오닌의 일반적인 효과를 보여준다. 아미노산 또는 아미노산들을 선택하는 결정 요소는 환자에게 수용가능한 제품이 되도록 하는, 아미노산의 가격 및 안정성, 뿐만 아니라 맛, 외관 및 향기다.

상자성 물질, 예컨대 망간 이온은 영상법에서 사용되는 자기장 강도 및 영상 부위에서의 이온 농도를 비롯한 다수의 인자에 따라, 양성 또는 음성의 MRI 조영제로서 작용할 것이다. 본 발명의 조성물에 사용하려고 하는 망간 농도에서, 망간 함유 조영제는 양성의 조영제로서 일반적으로 작용할 것이다.

본 발명의 조성물은 수성 배지 중 분산액으로서 사용하기에 특히 적합하다. 상기 목적을 위하여, 본 발명의 조성물은 경구로 또는 위관을 통해 위장관에 투여할 수 있다.

조영제를 직접 제제화하거나 또는 망간 화합물을 갖는 흡수 촉진제와 혼합함으로써 투여 직전에 제제화하는 것이 가능하다.

조영제는 경구 투여할 것이므로, 환자는 스스로 투여할 수 있다. 따라서 환자는 스캐닝 이전에 병원에 수시간 동안 머물 필요가 없다. 환자는 의료 보조의 필요 없이 스스로 경구 제제를 섭취할 수 있다.

본 발명의 조영제 조성물은 흡수 촉진제 및 망간 화합물 이외의 성분, 예를 들어 통상의 약학 제제 보조제, 예컨대 습윤제, 완충제, 붕해제, 결합제, 충전제, 향미제 및 액체 담체 배지, 예컨대 멸균수, 물/에탄올 등을 포함할 수 있다.

조성물의 pH는 산성 범위, 예를 들어 2 ∼ 7인 것이 바람직한 반면, 흡수 촉진제 자체가 상기 pH를 갖는 조성물을 제공할 수 있고, 완충제 또는 pH 조절제를 사용할 수 있다.

조영제는 임의의 식용/음용 배지 중 통상의 약학적으로 투여가능한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 용액, 분산액, 시럽 등으로 제형화할 수 있다. 조영제는 경구 투여할 것이므로, 환자는 스캐닝 이전에 스스로 조영제를 투여할 수 있다.

경구 투여를 위하여 물 중 용해되거나 분산되는 것이 바람직한 망간 화합물은, 예를 들어 염의 형태일 수 있고, 또는 상이한 염의 혼합물일 수 있다. 망간이 Mn(III)보다 Mn(II)으로서 존재하는 염이 특히 바람직하고, 이는 Mn(II)가 더 양호한 흡수 프로파일을 갖고, 따라서 간에 대한 MRI 조영제로서 더 효과적이기 때문이다.

본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 망간 화합물의 예로서 약학적 허용염, 예를 들어, 염화망간, 아스코르브산망간, 망간 코제이트(kojate), 살리실산망간 및 글루콘산망간, 특히 염화망간을 들 수 있다.

본 발명은 흡수 촉진제의 각종 농도에 대하여 망간의 흡수 효과를 예시하는 실시예에 의해 추가로 기술할 것이다.

실시예 1

덴마크, DK-4623 릴리 스켄스베드, 헤체하베베이 6A, 스캔톡스에서 연구를 수행하였다.

본 발명의 목적은 간내 망간 함량을 측정함으로써 염화망간의 쥐내 흡수율을 비교예로서 평가하는 것이다.

덴마크, 타코닉 M&B A/S의 55마리의 이계 교배한 스프래그 다우리에 대하여 실험을 수행하였다. 연구 동물은 11개의 군으로 나누었다. 시험 조성물은 위관에 의하여 1회 경구 투여하였다. 군 1(대조군)의 동물에게는 오로지 멸균수만을 투여하였다. 군 2에게는 오로지 10 μmol의 MnCl₂/㎏를 투여하였다. 나머지 9개의 처리군(군 3 ∼ 11)에게는 100 μmol의 MnCl₂/㎏ 및/또는 450, 300 및 150 μmol의 알라닌/㎏ 및/또는 20, 40 및 60 IU의 비타민 D₃/㎏을 여러 조합으로 동시에 경구 투여하였다(표 1).

투여 3시간 이후에, 동물을 희생하였고, 간을 측량하였으며 냉동 보존하였다. 이어서 샘플을 균질화하였고 망간 농도를 분석하였다.

최고의 평균 망간 양은 군 5에서 나타냈고, 상기 군에게는 각각 150 μmol/ ㎏의 알라닌 및 60 IU의 비타민 D₃/㎏을 투여하였고, 이는 각각 400 및 300 μmol/㎏의 알라닌 및 동일한 양의 비타민 D₃를 투여한 군 3 및 4와 비교시 소량의 알라닌, 즉 150 μmol/㎏의 알라닌이 간내 망간 흡수율을 높인다는 것을 나타낸다 (표 1 참고). 상기 표 1의 결과는 알라닌의 양을 감소시키면 장으로부터 망간 흡수율이 유의하게 증가된다는 것을 명백하게 보여준다. 60, 40 및 20 IU의 비타민 D₃/㎏ 체중을 투여한 3개의 하부군에 있어서, 가장 높은 망간 흡수율은 가장 적은 알라닌의 양, 즉 체중 1㎏당 150 μmol을 투여한 경우인 것으로 나타났다(군 5와 군 3 및 4 비교, 군 8과 군 6 및 7 비교, 군 11과 군 9 및 10 비교). 그러나, 비타민 D₃ 의 함량이 40 IU/㎏ 체중인 경우 군 7과 8 사이에 차이가 없었고, 이는 상기 비타민 D₃ 수준에서는 300 μmol/㎏의 알라닌과 150 μmol/㎏의 알라닌 사이에 유의한 차이가 없다는 것을 보여준다.

[표 1]

비타민 D₃ 함량에 따라 분류

종합하면, 표 1은 Mn:알라닌의 비가 1:4.5인 경우, Mn의 간 흡수율은 비타민 D₃의 첨가에 의해 강화된다는 것을 보여준다(군 3, 6 및 9). 그러나, Mn:알라닌의 비가 1:1.5인 경우, 상대적으로 양호한 이미지를 얻기 위하여 비타민 D₃를 고량으로(즉 60 또는 40 IU/㎏ 체중) 투여할 필요가 없다(군 5, 8 및 11).

실시예 2

실시예 1에서 기재한 바와 같이 연구를 수행하였다. 그러나 상기 실험은 덴마크, 타코닉 T&B A/S의 이계 교배한 스프래그 다우리 쥐에 대하여 수행하였다. 연구 동물은 11개의 군으로 나누었다. 시험 조성물은 위관에 의하여 경구 투여하였다. 군 1(대조군)의 동물에게는 오로지 멸균수만을 투여하였다. 군 2에게는 오로지 100 μmol의 MnCl₂/㎏를 투여하였다. 나머지 9개의 처리군 (군 3 ∼ 11)에게는 100 μmol의 MnCl₂/㎏, 150, 75 및 37.5 μmol의 알라닌/㎏ 및 20, 10 및 5 IU의 비타민 D₃/㎏을 여러 조합으로 동시 경구 투여하였다(표 2A).

간내 망간 농도는 군 1 및 2과 비교시 군 3 ∼ 11에서 더 높았다. 이는 군 1 및 2에게는 흡수 촉진제를 첨가하지 않고 0 또는 100 μmol의 MnCl₂/㎏을 투여한 사실과 관련되는 것이다. 최고의 평균 망간 양은 군 6 ∼ 11에서 나타냈고, 상기 군에게는 각각 75 μmol/㎏의 알라닌 및 37.5 μmol/㎏의 알라닌을 투여하였고, 이는 군 6 ∼ 11에게 제공한 알라닌 양과 비교시 고량의 알라닌, 즉 150 μmol/㎏의 알라닌이 간내 망간 흡수율을 높이지 않는다는 것을 나타낸다 (군 3 ∼ 5)(표 2A (또는 2B, NB:상이한 부분류)). 상기 결과는 촉진제를 사용하는 경우 장으로부터 망간 흡수율이 유의하게 증가한다는 것을 명백하게 보여주고, 이때 Mn과 아미노산, 예를 들어 알라닌의 몰비는 1:1보다 높다.

[표 2A]

알라닌 함량에 따라 분류

[표 2B]

비타민 D₃ 함량에 따라 분류

실시예 3

실시예 1 및 2에서 기재된 연구를 수행하였다. 그러나, 덴마크, 타코닉 M&B A/S의 40 마리 수컷 이계 교배한 스프래그 다우리 쥐에 대하여 실험을 수행하였다. 연구 동물을 8개 군으로 나누었다. 시험 제품을 위관에 의해 1회 경구 투여하였다. 군 1(대조군)의 동물에게는 오로지 멸균수만을 투여하였다. 군 2에게는 오로지 100 μmol의 MnCl₂/㎏ 체중을 투여하였다. 나머지 6개의 처리군에게는 50 μmol의 MnCl₂/㎏ (군 3) 또는 100 μmol의 MnCl₂/㎏ (군 4 ∼ 8), 25, 50, 200 및 200 μmol의 알라닌/㎏ 및 0 ∼ 10 IU의 비타민 D₃/㎏를 상이한 조합으로 경구 투여하였다(표 3 참고).

간내 망간 농도는 군 1 및 3과 비교시 군 2, 4, 5, 6, 7 및 8의 경우 높았다. 이는 군 1 및 3에게는 적은 망간 양, 즉 각각 0 또는 50 μmol의 MnCl₂/㎏을 투여한 사실과 관련되는 것이다. 가장 높은 평균 망간 양은 군 5 및 7에서 관측되었다(표 3).

군 3 및 4는 알라닌과 망간의 몰비가 두 군에 있어서 동일하고, 즉 2:1임에도 불구하고 망간 흡수율에 있어서 현저한 차이, 즉 각각 95.3 및 110.3을 보여주었다는 사실에 주목할 필요가 있다. 이는 용액 중 망간의 양이 망간 흡수율의 개선에 중요하다는 것을 보여주는 것이다(표 3). 체중 1㎏당 100 μmol이 체중 1㎏당 50 μmol보다 훨씬 우수하였다.

또한, 망간 흡수율은 알라닌도 특정 양, 즉 체중 1㎏당 >25 μmol으로 제공되어야 한다는 것을 보여주고, 이는 50 μmol/㎏의 알라닌을 제공한 군 5의 망간 흡수율이 오로지 25 μmol/㎏, 즉 128.8 nmol/ｇ 및 115.9 nmol/ｇ을 제공한 군 6보다 우수하기 때문이다(표 3).

결론적으로, 군 5 및 7(100 μmol의 MnCl₂/㎏ 및 50 μmol의 알라닌/㎏을 조합하여 투여하고, 각각 10 IU의 비타민 D₃를 투여함)은 간내 망간 흡수율이 가장 높은 군이었다. 그러나, 비타민 D₃를 투여하지 않은 군도 양호한 결과를 보여주었다.

[표 3]

*군 7: Mn이 흡수되지 않은 1마리 동물을 제외함

논의:

상기 특정 실시예는 조영제 조성물의 경구 투여 이후 간에 투여하기 위한 망간의 위장관 흡수율을 개선시키기 위하여, 망간과 흡수 촉진제간의 배위 화합물의 상당한 형성을 방지하는 이점을 명백하게 보여준다. 상기 발견은 종래 기술로부터 예상되는 사실과는 반대되는 것이다.

Claims

간의 MRI 검사를 위한 경구 투여용 MRI 조영 조성물의 제조를 위한 생리학적 허용 망간(II) 화합물 및 1 이상의 아미노산 형태의 흡수 촉진제의 용도로서, Mn 대 촉진제의 비는 Mn과 촉진제간의 배위 화합물이 상당한 수준으로 형성되는 때의 비보다 높은 것인 용도.
제1항에 있어서, Mn 대 촉진제의 몰비가 약 2:3 이상인 용도.
제2항에 있어서, 상기 비가 약 3:1 이하인 용도.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 비가 약 2:3 초과인 용도.
제4항에 있어서, 상기 비가 약 1:1 이상인 용도.
제5항에 있어서, 상기 비가 약 2:1 이상인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 망간 투여량이 체중 1㎏당 약 25 ∼ 약 150 μmol의 범위인 용도.
제7항에 있어서, 상기 망간 투여량이 체중 1 ㎏당 약 50 ∼ 약 125 μmol의 범위인 용도.
제8항에 있어서, 상기 망간 투여량이 체중 1 ㎏당 약 50 ∼ 약 100 μmol의 범위인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 알라닌, 발린, 루신, 트립토판, 메티오닌, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 글리신, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신 및 히스티딘으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 용도.
제10항에 있어서, 상기 촉진제가 아스파라긴 및 아스파르트산을 비롯한 중성 아미노산 중에서 선택되는 것인 용도.
제11항에 있어서, 상기 촉진제가 L-알라닌인 용도.
생리학적 허용 망간(II) 화합물 및 1 이상의 아미노산을 포함하는 흡수 촉진제를 활성 성분으로서 포함하는, 간의 검사를 위한 경구 투여용 MRI 조영제 조성물로서, Mn 및 촉진제는 Mn과 촉진제간의 배위 화합물이 상당한 수준으로 형성되는 때의 몰비보다 높은 몰비로 사용되는 것인 MRI 조영제 조성물.
제13항에 있어서, 상기 비가 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 망간 투여량이 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 조성물.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 조성물.
생리학적 허용 망간(II) 화합물을 수용하는 제1 용기, 및 1 이상의 아미노산을 포함하는 흡수 촉진제를 수용하는 제2 용기, 및 임의로, 키트의 사용설명서를 포함하는 MRI 조영제 키트로서, Mn 대 촉진제의 몰비가 약 2:3 ∼ 약 3:1의 범위 이내인 MRI 조영제 키트.
제17항에 있어서, 상기 몰비, 망간 투여량 및/또는 상기 흡수 촉진제가 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 키트.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 MRI 조영제 조성물을 사용하는 포유동물 간의 MRI 방법으로서, 상기 조영제 조성물의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.