KR20070024582A - 항피로 조성물 - Google Patents

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KR20070024582A
KR20070024582A KR1020067025977A KR20067025977A KR20070024582A KR 20070024582 A KR20070024582 A KR 20070024582A KR 1020067025977 A KR1020067025977 A KR 1020067025977A KR 20067025977 A KR20067025977 A KR 20067025977A KR 20070024582 A KR20070024582 A KR 20070024582A
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히데유끼 기시다
다이조 가와베
가즈노리 호소에
겐지 후지이
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가부시키가이샤 가네카
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Abstract

현대인의 생활 양식 중에서 피로는 중요한 의미를 갖는다. 다수의 항피로 조성물이 시판되고 있지만, 명확하게 효과를 보이는 것은 아직 적은 것으로 보인다. 따라서, 항피로 효과를 명확하게 나타내는 조성물을 제공하고자 하는 시도가 이루어졌다. 즉, 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체를 포함하는 항피로 조성물이다. 본 발명의 항피로 조성물이 포유 동물에게 투여되면, 각각의 성분을 단독으로 투여해서는 효과가 얻어지지 않는 용량으로도 상승적으로 항피로 효과를 나타낸다. 따라서, 신뢰성 있는 효과를 갖는 항피로 조성물을 제공할 수 있다.
항피로 조성물, 환원형 조효소 Q, 카르니틴 유도체, 상승적 효과

Description

항피로 조성물 {ANTI-FATIGUE COMPOSITION}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 또는 그의 유도체, 및 목적에 따라서 하기 화학식 2로 표시되는 산화형 조효소 Q를 포함하는 항피로 조성물에 관한 것이다.
Figure 112006091209090-PCT00001
Figure 112006091209090-PCT00002
(식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.)
여기서 항피로 조성물이란, 운동에 의한 육체 피로 및 병중 병후의 육체 피의 회복 또는 예방, 또는 나이가 들어감에 따라서 쉽게 피로해지는 것 등을 개선할 수 있는 조성물을 의미한다.
종래에 수많은 피로 완화 효과를 나타내는 물질이 보고되어 왔다. 카르니틴 유도체도 그 중 하나이고, 산화형 조효소 Q도 그러하다.
조효소 Q는 세균부터 포유 동물까지 널리 생체에 분포하는 필수 성분이다. 인간에게는 조효소 Q의 측쇄가 반복 유닛을 10개 갖는 조효소 Q10이 주성분인 것으로 알려져 있다. 조효소 Q는 생체내의 세포 중에서의 미토콘드리아의 전자 전달계 구성 성분으로서 존재하는 생리학적 성분이고, 생체내에서 산화와 환원을 반복함으로써 전자 전달계에서의 전달 성분으로서의 기능을 담당하고 있다.
조효소 Q는 에너지 생산, 막 안정화 및 항산화 활성을 나타내는 것으로 알려져 있고, 이로 인해 그의 유용성은 넓다. 조효소 Q 중, 산화형 조효소 Q(유비퀴논 또는 유비데카레논)는 울혈성 심부전약으로서 의약 용도에 이용되고 있는 바와 같이, 심장에 대하여 효과적으로 기능하는 것으로 알려져 있다.
그의 효과로서는, 심근에서의 산소 이용 효율의 개선, 심근에서의 ATP의 생성 활성화, 심기능의 개선 등이 보고되어 있다. 그러한 의약 용도 이외로는 비타민류와 같은 영양제, 영양 보조제로서의 효과가 보고되어 있다.
일본 특허 공개 (소)62-59208호 공보(특허 문헌 1)에는 유비퀴논과 건조 효모 분말의 혼합물로 구성되는 조직 대사 활성화 조성물이 개시되어 있고, 일본 특허 공개 (소)52-99220호 공보(특허 문헌 2)에는 중증 근무력증 증상의 개선이 개시되어 있고, 또한 일본 특허 공개 (소)52-99222호 공보(특허 문헌 3)에는 적혈구 증가가 보고되어 있다. 또한, 피로에 대한 회복 효과에 대해서도 보고되어 있다(일 본 특허 공개 (평)7-330584(특허 문헌 4), 일본 특허 공개 (평)7-330593(특허 문헌 5) 및 일본 특허 공개 (평)10-287560호 공보(특허 문헌 6)).
카르니틴 유도체는 일반적으로 위액 분비 촉진 작용, 위 연동 운동 촉진 작용 등 위장 증상의 개선에 이용되고 있지만, 미토콘드리아에 작용하여 ATP의 합성을 촉진하는 작용이 있기 때문에, 항피로 물질로서도 주목받아 왔다. 일본 특허 공개 (평)7-330584(특허 문헌 4)에는 산화형 조효소 Q10과 카르니틴 유도체를 병용함으로써, 상승적으로 항피로 효과가 나타나는 것이 개시되었다. 그러나, 카르니틴 유도체와 환원형 조효소 Q의 조합이 피로 예방 또는 회복에 대하여 상승적으로 효과적이라는 보고는 없었다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (소)62-59208호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (소)52-99220호 공보
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (소)52-99222호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 (평)7-330584호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 (평)7-330593호 공보
특허 문헌 6: 일본 특허 공개 (평)10-287560호 공보
<발명의 개시>
본 발명은 저용량으로도 효과적이며 안전한 항피로 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 발명자들은 집중적으로 연구를 수행하여, 환원형 조효소 Q와 카르니틴 유도체를 조합함으로써, 산화형 조효소 Q와 카르니틴 유도체의 조합에 비해 매우 상승적인 항피로 효과가 나타나는 것을 발견하였다. 일본 특허 공개 (평)10-109933호 공보에는 산화형 조효소 Q 단독에 비교하여, 환원형 조효소 Q가 함께 존재함으로써 조효소 Q의 경구 흡수성이 높아지는 것이 개시되었다. 그러나, 산화형 조효소 Q의 투여에 의해서도 생체내에서 환원을 받아 환원형 조효소 Q가 증가하는 것이 알려져 있고, 산화형 조효소 Q와 환원형 조효소 Q의 생체에의 효과는 유사하다고 일반적으로 이해되고 있다. 따라서, 카르니틴 유도체와 환원형 조효소 Q의 조합이 카르니틴 유도체와 산화형 조효소 Q의 조합에 비해 피로 예방 또는 회복에 대하여 매우 효과적인 것은, 당업자가 용이하게 예측할 수 없는 놀라운 것이다.
이러한 발견에 기초하여 본 발명자들은 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하와 같다:
[1] (a) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 조효소 Q, 및
(b) 카르니틴 또는 그의 유도체
를 포함하는 포유 동물용 항피로 조성물.
<화학식 1>
Figure 112006091209090-PCT00003
(식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.)
[2] 조효소 Q가 조효소 Q10인 [1]의 포유 동물용 항피로 조성물.
[3] [1]의 항피로 조성물, 및 의약 또는 식품으로서 허용되는 담체를 포함하는 의약 또는 식품용 조성물.
[4] 항산화제를 더 포함하는 [3]의 조성물.
[5] 항산화제가 비타민 C, 비타민 C 유도체, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 후라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타티온, 셀레늄, 티오황산나트륨, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 피크노제놀, 플라반제놀, 피롤로퀴놀린퀴논, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체, 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 글루타티온 환원 효소, 카탈라제 및 아스코르브산 퍼옥시다제로 이루어지는 군에서 선택되는 [4]의 조성물.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 항피로 조성물의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물 대상의 피로를 예방 또는 처치하는 방법.
[7] (a) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 조효소 Q, 및
(b) 카르니틴 또는 그의 유도체
를 혼합하는 것을 포함하는 항피로 조성물 제조 방법.
<화학식 1>
Figure 112006091209090-PCT00004
(식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.)
[8] (a) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 조효소 Q, 및
(b) 카르니틴 또는 그의 유도체
를 혼합하여 제조할 수 있는 포유 동물용 항피로 조성물.
<화학식 1>
Figure 112006091209090-PCT00005
(식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.)
본 발명에 따르면, 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체를 조합하여 이용함으로써 예상외로 강한 항피로 효과가 얻어질 수 있다. 특히, 각각 단독으로는 효과를 나타내지 않는 저용량의 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체를 조합하여 이용하는 경우의 본 발명에 따르면, 효과가 신뢰성 있고 안전한 항피로용 의약 또는 식품을 제공할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
조효소 Q는 생체내에서는 통상적으로 약 40 내지 90 ％ 정도가 환원형으로 존재하는 것이 알려져 있다. 환원형 조효소 Q를 얻는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 합성, 발효, 천연물로부터의 추출 등의 종래 공지된 방법에 의해 조효소 Q를 얻은 후, 크로마토그래피에 의해 용리액 중의 환원형 조효소 Q 분획을 농축하는 것을 포함하는 방법이 채용될 수 있다. 이 경우에 있어서는, 필요에 따라서 상기 조효소 Q에 대하여 수소화붕소나트륨, 디티온산나트륨(히드로아황산나트륨) 등의 일반적인 환원제를 첨가하여, 통상법에 의해 상기 조효소 Q 중에 포함되는 산화형 조효소 Q를 환원하여 환원형 조효소 Q로 만든 후에 크로마토그래피에 의한 농축을 행할 수도 있다. 또한, 기존의 고순도 조효소 Q(산화형 조효소 Q)에 상기 환원제를 반응시키는 방법에 의해서도 환원형 조효소 Q를 얻을 수 있다. 달리, 환원형 조효소 Q를 함유하는 미생물 세포 등을 사용할 수 있다.
조효소 Q 중 환원형의 비율은 통상적으로 UV 검출기를 이용한 HPLC 시스템에 의해 시료 중의 산화형 조효소 Q와 환원형 조효소 Q를 정량하고, 그의 양비로써 계산하는 방법, 또는 산화형 조효소 Q와 환원형 조효소 Q의 비율을 전기 화학적 검출기를 부착한 HPLC 시스템에 따른 피크 면적으로부터 산출하는 방법에 의해 측정할 수 있다. 전기 화학적 검출기가 있는 시스템에서는 산화 환원 물질을 특이적으로 측정하고 감도가 높기 때문에, 생체 또는 시료에 미량으로 존재하는 환원형의 비율을 측정하는 경우에는 유용성이 높다. 구체적으로는, 시마즈사(Shimadzu Corporation) 제조의 HPLC 분석 장치에 시세이도사(Shiseido Co., Ltd.) 제조의 전기 화학적 검출기를 부착하고, 이하의 HPLC의 조건에서 측정하였다. 즉, 칼럼: YMC-팩(ODS-A303), 검출 파장: 275 nm, 이동상: 메탄올(88 ％), 헥산(12 ％), 유속: 1 ml/분이다.
카르니틴은 4-트리메틸아미노-3-히드록시부티르산(4-트리메틸-3-히드록시부티로베타인)으로 나타난다. 카르니틴 유도체는 합성, 발효, 천연물로부터의 추출 등의 종래에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 카르니틴 유도체가 그대로 사용될 수 있다. 또는 많은 양의 카르니틴 유도체를 함유한 효모, 미생물 건조물, 식품을 이용할 수도 있다.
본원에 있어서의 유도체는 어떤 화합물에 작은 구조상 변화에 의해 얻어지는 화합물을 의미한다. 화합물 중의 수소 원자 또는 특정 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의해 치환된 화합물은 본래 화합물의 유도체라고 이해된다. 본 명세서에서는 상기 본래 화합물을 또한 그의 유도체로서 언급한다.
카르니틴 유도체로서는, 예를 들면 카르니틴, 아세틸카르니틴, 부티릴카르니틴, 발레릴카르니틴, 이소발레릴카르니틴, 프로필카르니틴, 아실카르니틴, 프로프리오닐카르니틴 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물을 들 수 있다. 이들 1종만을 이용할 수도 있고 또는 2종 이상을 병용할 수도 있다. 바람직하게는 아세틸카르니틴, 아실카르니틴 및/또는 프로프리오닐카르니틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물이다. 각각의 경우, 카르니틴 유도체는 L체일 수도 D체일 수도 있지만, 천연형인 L체가 바람직하다.
약학적으로 허용되는 염으로서는, 카르니틴 유도체가 염기성 잔기를 갖는 경우, 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과의 염을 포함한다. 카르니틴 유도체가 산성 잔기를 갖는 경우, 그의 예는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토류 금속염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적당한 유기 리간드, 예를 들면 4급 암모늄염으로 형성되는 염을 포함한다.
본 발명의 항피로 조성물에 있어서는 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체의 함유량은 특별히 제한되지 않고, 그 제품의 상업적 컨셉에 의해 적절하게 결정할 수 있다.
본 발명의 환원형 조효소 Q와 카르니틴 유도체의 중량비는 한정되지 않지만, 충분한 상승 효과가 얻어지는 관점에서 약 100:1 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 1:10, 보다 바람직하게는 약 5:1 내지 약 1:5, 가장 바람직하게는 약 1:1일 수도 있다.
본 명세서에 기재되는 카르니틴 유도체의 중량 분석은 일반적인 아미노산 분석에 이용되는 형광 검출기 등을 이용한 HPLC법에 의해서 실시된다.
본 발명의 항피로 조성물에 있어서는 환원형 조효소 Q와 산화형 조효소 Q의 혼합물을 유효 성분으로 할 수 있다. 환원형 조효소 Q와 산화형 조효소 Q의 비율은 특별히 제한은 없지만, 충분한 상승 효과가 얻어지는 관점에서 조효소 Q 전체에 대하여 환원형 조효소 Q의 비율이 약 60 중량％ 이상인 것이 바람직하고, 약 80 중량％ 이상인 것이 보다 바람직하다. 상한은 최대 100 중량％(환원형 조효소 Q 단독)이고, 조효소 Q 중의 환원형 조효소 Q의 비율이 높을수록, 카르니틴 유도체와의보다 높은 상승 효과를 기대할 수 있다. 하지만, 조효소 Q 중의 환원형 조효소 Q의 비율을 극단적으로 높일 필요는 없고, 안정화 대책에 관한 비용 등을 고려하여 적절하게 결정할 수 있다. 상한은 통상적으로는 99 중량％ 이하이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 환원형 조효소 Q는 상기 화학식 1로 표시되는 것과 같이 측쇄의 반복 단위(식 중, n)가 1 내지 12인 것을 사용할 수 있다. 인간 및 개 등의 많은 애완 동물에서 충분한 효과가 얻어질 수 있다는 관점에서, 그 중에서도 측쇄 반복 단위가 10인 것, 즉 환원형 조효소 Q10을 특히 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 항피로 조성물의 투여형으로서는 특별히 한정되지 않고, 경구제일 수도 있고, 또는 피부에 직접 도포하는 것일 수도 있다. 경구제로서는, 예를 들면 분말제일 수도 있고, 결합제를 첨가하여 과립제로 제형화할 수 있다. 그러한 분말제 또는 과립제를 캡슐에 충전하여 캡슐제로 제조할 수 있다.
또한, 천연유, 유상의 고급 지방산, 고급 지방산 모노글리세라이드, 중쇄(medium-chain) 지방산 트리글리세라이드(MCT), 계면활성제 또는 이들의 혼합물 등을 첨가하고, 유상 물질을 그대로 충전하여 연질 캡슐제로 할 수도 있다. 이 경우에는, 젤라틴을 주로 포함하는 캡슐 또는 그 밖의 수용성 고분자 물질을 주로 포함하는 캡슐 등을 사용할 수도 있다. 또한, 이러한 캡슐에는 마이크로 캡슐도 포함된다. 달리, 액상으로 제형화하여 드링크제로 제조할 수도 있다.
본 발명의 항피로 조성물에는 상기 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체 외에 약제학적으로 허용되는 다른 제제 소재를 통상법에 의해 적절하게 첨가할 수도 있다. 이러한 것으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제, 산화 방지제, 착색제, 응집 방지제, 흡수 촉진제, 용해 보조제, 안정화제 등을 들 수 있다.
상기 부형제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 백당, 젖당, 포도당, 옥수수 전분, 만니톨, 결정 셀룰로스, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다. 상기 붕해제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 전분, 한천, 시트르산칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 덱스트린, 결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 트라가칸트 등을 들 수 있다.
상기 활택제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 수소화 식물유 등을 들 수 있다. 상기 결합제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 트라가칸트, 쉘락, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 소르비톨 등을 들 수 있다.
상기 산화 방지제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 아스코르브산, 토코페롤, 비타민 A, β-카로틴, 중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 피로아황산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다.
상기 착색제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것 등을 사용할 수 있다.
상기 응집 방지제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 스테아르산, 탈크, 경질 무수 규산(light anhydrous silicic acid), 함수(hydrous) 이산화규산 등을 들 수 있다.
상기 흡수 촉진제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 고급 알코올류, 고급 지방산류, 글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르 등의 계면활성제 등을 들 수 있다.
상기 용해 보조제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 푸마르산, 숙신산, 말산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 상기 안정화제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 벤조산, 벤조산나트륨, 파라옥시벤조산에틸 등을 들 수 있다.
피부에 직접 도포하는 경우에는, 투여형은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 적당한 기제(基劑) 중에 상기 의약 물질을 용해 또는 혼합 분산시켜 크림상, 페이스트상, 젤리상, 겔상, 유액상, 액상의 형상으로 이루어진 것(연고제, 도포제, 로션제, 크림제, 분무제 등), 적합한 기제 중에 상기 의약 물질을 용해 또는 혼합 분산시킨 것을 지지체 상에 도말한 것(퍼프제 등), 점착제 중에 상기 의약 물질을 용해 또는 혼합 분산시킨 것을 지지체 상에 도말한 것(플라스터제, 테이프제 등) 등을 들 수 있다. 기재, 점착제로서는 필요에 따라서 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 의약품, 화장품 등에 통상적으로 이용되고 있는 기재를 사용할 수 있다.
본 발명의 항피로 조성물에는 항산화제를 함유할 수 있다. 항산화제로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 비타민 E, 비타민 E 유도체, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 프로부콜, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 후라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타티온, 피롤로퀴놀린퀴논, 피크노제놀, 플라반제놀 또는 셀레늄 등이 적합하다. 또한, 항산화제로서 항산화 효소를 사용할 수도 있다. 항산화 효소로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 글루타티온 환원 효소, 카탈라제 또는 아스코르브산 퍼옥시다제 등이 적합하다. 상기 항산화제(항산화 효소도 포함함)는 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합할 수도 있다.
본 발명의 항피로 조성물은 다른 자양 강장 성분을 함께 포함할 수 있다. 자양 강장 성분으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 크레아틴, 타우린, 비타민 B1, 비타민 B 유도체 및 아미노산 등이 적합하다. 상기는 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합할 수도 있다. 본 발명의 조효소 Q 및 카르니틴 유도체와 이들 성분을 혼합함으로써 상가적(additive) 또는 상승적인 효과를 더욱 기대할 수 있다.
본 발명의 항피로 조성물은 영양 보조 성분을 또한 함유할 수 있다. 영양 보조 성분으로서는 특별히 한정되지 않지만, 아미노산, 금속 이온, 당류, 단백질류, 지방산류, 비타민 등을 들 수 있다.
본 발명의 항피로 조성물을 식품으로 만드는 경우 형태는 특별히 한정되지 않지만, 식용 유지, 조리유류, 스프레이유류, 버터류, 마가린류, 쇼트닝류, 휩핑 크림류, 농축유류, 화이트너류, 드레싱류, 피클액류, 빵류, 케익류, 파이류, 쿠키류, 일본 과자류, 스낵 과자류, 튀긴 과자류, 초콜렛 및 초콜렛 과자류, 쌀과자류, 루우(roux)류, 소스류, 타레류(basting), 토핑류, 빙과류, 국수류, 베이커리 믹스류, 튀김 식품류, 가공 육제품류, 수산 가공 식품류, 냉동 앙트레류, 축산 냉동 식품, 농산 냉동 식품 등의 냉동 식품류, 쌀밥류, 잼류, 치즈, 치즈 식품, 치즈형 식품, 껌류, 캔디류, 발효유류, 통조림류, 음료류 등을 들 수 있다.
본 발명의 항피로 조성물은 피부에 직접 도포함으로써 근육 피로를 완화시킬 수 있다. 이 경우, 본 조성물은 항염증 작용을 나타내는 물질을 함께 함유할 수 있다. 항염증 작용을 나타내는 물질은 특별히 한정되지 않지만, 스테로이드, 살리실산 및 그의 유도체, 아릴아세트산 및 그의 유도체, 프로피온산 및 그의 유도체, 페남산 및 그의 유도체, 피라졸론 및 그의 유도체, 옥시캄 및 그의 유도체, 및 비산성 항염증제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다.
스테로이드로서는, 예를 들면 발레르산 아세트산 프레드니솔론, 암시노니드, 발레르산 디플루코르톨론, 발레르산 덱사메타존, 프로피온산 클로베타졸, 아세트산디플로라존, 프로피온산 덱사메타존, 디프로피온산 베타메타존, 디플루프레드네이트, 플루오시노니드, 할시노니드, 부데소니드, 부티르산프로피온산 히드로코르티존, 발레르산 베타메타존, 프로피온산 베클로메타존, 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드, 피발산 플루메타존, 부티르산 히드로코르티존, 부티르산 클로베타존, 프로피온산 알클로메타존, 덱사메타존, 아세트산 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 아세트산 히드로코르티존을 들 수 있다.
살리실산 유도체로서는, 예를 들면 아스피린 및 그의 유도체, 디플루니살을 들 수 있다. 아릴아세트산 유도체로서는, 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 술린닥, 나부메톤, 프로글루메타신, 인도메타신파르네실, 에토돌락을 들 수 있다. 프로피온산 유도체로서는, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 티아프로펜, 프라노프로펜, 록소프로펜, 알미노프로펜 등을 들 수 있다.
페남산 유도체로서는, 예를 들면 메페남산, 톨페남산 등을 들 수 있다. 피라졸론 유도체로서는, 예를 들면 페닐부타존, 옥시펜부타존 등을 들 수 있다. 옥시캄 유도체로서는, 예를 들면 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄 등을 들 수 있다.
비산성 항염증제로서는, 예를 들면 에피리졸, 티아라미드, 에모르파존 등을 들 수 있다. 본 발명의 환원형 조효소 Q를 함유하는 항피로 조성물과 이들 성분을 혼합함으로써 상가적 또는 상승적인 항피로 효과를 기대할 수 있다.
항피로 효과는 피로를 예방, 처치, 회복, 개선, 치료 효과를 포함한다. 본 발명의 항피로 조성물의 유효량을 포유 동물에게 투여함으로써, 상기 포유 동물대상의 피로를 예방, 처치, 회복, 개선, 치료할 수 있다.
"유효량"은 처치되는 대상에게 항피로 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 항피로 효과는 객관적(즉, 어떠한 시험 또는 마커에 의해서 측정 가능) 또는 주관적(즉, 대상이 효과를 지적하거나 감지)일 수 있다. 상기 화합물의 투여량 수준 및 특이적 조합의 투여 빈도는 각각의 사용되는 화합물의 효능, 그 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 식이 습관, 투여 방식 및 시간, 배출 빈도, 의약 물질 조합, 처치되어야 할 증상의 중증도, 및 환자가 받는 치료의 종류에 따라 변화한다.
본 발명의 조성물은 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체, 및 존재하는 경우의 산화형 조효소 Q를 약 0.1 내지 100 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 약 2 내지 98 중량％ 포함할 수 있다. 유효량은 당업자의 통상적인 기술의 범위 내에서 결정되고, 당업자는 실험적 또는 경험적으로 투여량을 결정할 수 있다. 유효량의 예로서는 약 0.01 mg 내지 1000 mg/kg 체중/일의 환원형 조효소 Q 및 약 0.01 내지 1000 mg/kg 체중/일의 카르니틴 유도체, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg/kg 체중/일의 환원형 조효소 Q 및 약 0.01 내지 500 mg/kg 체중/일의 카르니틴 유도체, 특히 약 0.1 내지 500 mg/kg 체중/일의 환원형 조효소 Q 및 약 0.1 내지 500 mg/kg 체중/일의 카르니틴 유도체를 들 수 있다. 상기 유효량은 단일 또는 다수 투여량일 수 있다. 통상적으로 경구적으로 주어지지만, 예를 들면 비경장 또는 경장 투여도 또한 임의적으로 선택할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 상승성 조성물이라고 생각할 수 있다. 여기서 말하는 "상승성 조성물"이라는 용어는 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체의 상승 작용에 의해서 이들을 따로따로 적용한 경우에 관찰되는 작용을 기초로 하여 예상되는 활성, 즉 상가적 활성보다 큰 활성이 나타내어지는 조성물을 의미한다. 상승성 조성물의 상승성 유효량의 예로서는, 상기 투여량보다 적은 환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체를 들 수 있다. 하지만, 상기 투여량과 동일한 약 0.01 mg 내지 1000 mg/kg 체중/일의 환원형 조효소 Q 및 약 0.01 내지 1000 mg/kg 체중/일의 카르니틴 유도체, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg/kg 체중/일의 환원형 조효소 Q 및 약 0.01 내지 500 mg/kg 체중/일의 카르니틴 유도체, 특히 약 0.1 내지 500 mg/kg 체중/일의 환원형 조효소 Q 및 약 0.1 내지 500 mg/kg 체중/일의 카르니틴 유도체도 들 수 있다.
본 발명은 상승적 유효량의 제1 작용 성분과 제2 작용 성분을 별개의 투여형태, 예를 들면 캡슐, 정제 또는 환제로 제형화하고, 성분들이 함께 조합된 조합 제제를 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 조합 제제를 필요에 따라서 동시적 또는 순차적으로 적용하여야 할 취지의 지시서와 동시에 포함하거나 또는 그 취지의 표시를 붙인 포장과 함께 포함하는 상업적 제품을 제공한다.
본 발명의 항피로 조성물은 기존의 약학적 방법에 따라서, 환원형 조효소 Q를 제조하여 환원형 조효소 Q를 카르니틴 유도체와 혼합하는 것을 포함하는 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 달리, 산화형 조효소 Q와 카르니틴 유도체를 혼합할 수 있다. 제조 공정 중 어느 시점, 예를 들면 혼합 전, 혼합 시 또는 혼합 후에 상기 산화형 조효소 Q를 산화형 조효소 Q로 변환할 수도 있다.
환원형 조효소 Q 및 카르니틴 유도체를 함유하는 본 발명 항피로 조성물을 제조할 때의 환원형 조효소 Q의 함유량, 제품 형태, 제품의 보존 방법 및 보존 형태는 그 항피로 조성물의 상품 설계 및 용도 등에 따라서 적절하게 결정될 수 있다.
이하에 실시예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 및 제제예만으로 한정되지 않는다.
(제조예 1)
환원형 조효소 Q10의 제조
1000 g의 에탄올 중에 100 g의 산화형 조효소 Q10(순도 99.4 ％), 60 g의 L-아스코르브산을 첨가하였다. 78 ℃에서 교반하여 환원 반응을 행하였다. 30 시간 후, 50 ℃까지 냉각시켜 동일 온도를 유지하면서 에탄올 330 g과 물 70 g 첨가하였 다. 이 에탄올 용액(환원형 조효소 Q10을 100 g을 포함함)을 교반하면서 10 ℃/시간의 냉각 속도로 2 ℃까지 냉각시켜 백색 슬러리를 얻었다. 얻어진 슬러리를 감압 여과하여 얻어진 습결정을 냉에탄올, 냉수, 냉에탄올로 순서대로 세정(냉용매의 온도는 2 ℃)하고, 또한 습결정을 감압 건조(20 내지 40 ℃, 1 내지 30 mmHg)시킴으로써 백색의 건조 결정 97 g을 얻었다. 감압 건조를 제외한 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다.
(제조예 2)
100 g의 산화형 조효소 Q10을 25 ℃에서 1000 g의 헵탄 용액에 용해시켰다. 교반하면서, 환원제로서 차아황산나트륨(순도 75 ％ 이상) 100 g에 1000 ml의 물을 첨가하여 용해시킨 수용액을 서서히 첨가하고, 25 ℃, pH 4 내지 6에서 환원 반응을 행하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물로부터 수상을 제거하고, 탈기한 포화 염수 1000 g으로 헵탄상을 6회 수세하였다. 이상, 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다. 이 헵탄상을 감압하에서 용매 치환하여 50 ℃의 환원형 조효소 Q10의 7 ％(w/w) 에탄올 용액을 제조하였다(환원형 조효소 Q10을 100 g 포함함). 이 에탄올 용액에 물 50 g을 첨가하여 교반하면서 용액을 10 ℃/ 시간의 냉각 속도로 2 ℃까지 냉각시켜 결정을 석출시켰다. 모든 조작은 질소 분위기하에서 실시하였다. 얻어진 슬러리를 감압 여과하여 얻어진 습결정을 냉에탄올, 냉수, 냉에탄올로 순서대로 세정(냉용매의 온도는 2 ℃)하고, 또한 습결정을 감압 건조(20 내지 40 ℃, 1 내지 30 mmHg)시킴으로써 백색의 건조 결정 97 g을 얻었다.
(실시예 1)
어린 래트를 이용한 트레드밀(treadmill) 시험
(1) 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 웅성 래트(7 내지 10주령, n=20)를 이용하여 환원형 조효소 Q10(약 2 ％의 산화형 조효소 Q10을 함유함) 단독, 카르니틴 단독 및 환원형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용에 의한 항피로 효과를 트레드밀에 의해 평가하였다. 시험에서, 트레드밀 장치(모델 NK-73-4, 나쯔메 세이사꾸쇼(Natume Seisakusho Co., Ltd.)를 이용하여, 래트를 10 m/분의 속도로 주행시켜 3 분마다 5 m/분씩 단계적으로 속도를 올려가고, 래트가 주행 불능이 될 때까지의 시간(최대 주행 시간)을 측정하였다.
피검 물질로서, 환원형 조효소 Q10(약 2 ％의 산화형 조효소 Q10을 포함함) 또는 카르니틴의 0.5 ％ 카르복시메틸셀룰로스나트륨(CMC-Na) 수용액(환원형 조효소 Q10 또는 카르니틴/CMC-Na=10 mg/ml)을 제조하여 100 mg/10 kg의 투여량으로 래트에 경구 투여하였다. 래트는 4군으로 나누고, 용매 투여군, 환원형 조효소 Q10 단독 투여군, 카르니틴 단독 투여군 및 환원형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용군으로 하였다. 최대 주행 시간은 투여 전 및 투여 3 시간 후에 측정하고, 최대 주행 시간의 연장 시간을 계산하였다. 대조군에는 0.5 ％ CMC-Na 수용액을 투여하였다.
최대 주행 시간의 연장 시간(S)
대조군 -25±92
카르니틴 단독 투여군 -0±151
환원형 조효소 Q10 단독 투여군 -22±71
카르니틴 + 환원형 조효소 Q10 병용군 36±78*
*p<0.05 페어드 t-검정
최대 주행 시간의 값을 표 1에 나타낸다. 대조군은 피검 물질 투여 전후의 최대 주행 시간의 차가 -25±92 초이며 최대 주행 시간이 약간 저하되는 경향이 확인되었다. 환원형 조효소 Q10 또는 카르니틴의 단독 투여군에서는, 래트의 최대 주행 시간에 투여 전후에서의 연장이 관찰되지 않았지만, 환원형 조효소 Q10 및 카르니틴을 투여한 군에서는, 래트의 최대 주행 시간은 대조군에 비교하여 유의하게 증가하였다. 즉, 환원형 조효소 Q10과 카르니틴을 조합함으로써, 개별적으로 사용되었을 때에는 분명하지 않았던 항피로 효과가 명확하게 나타났으며, 이들 물질의 조합이 상승적인 항피로 작용을 만들어내는 것을 알았다.
(실시예 2) 어린 래트를 이용한 트레드밀 시험(2)
SD 웅성 래트(7 내지 10 주령, n=15)를 이용하여 산화형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용 및 환원형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용에 의한 항피로 효과를 실시예 1과 동일하게 평가하였다.
최대 주행 시간의 연장 시간(S)
대조군 -2±22
카르니틴 + 산화형 조효소 Q10 병용군 -12±35
카르니틴 + 환원형 조효소 Q10 병용군 51±59**
**p<0.01 페어드 t-검정
최대 주행 시간의 값을 표 2에 나타낸다. 산화형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용에서는 유의한 주행 시간의 연장은 관찰되지 않았지만, 환원형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용에서는 유의한 주행 시간의 연장이 관찰되었다. 즉, 산화형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용에서는 항피로 효과가 분명하지 않지만, 환원형 조효소 Q10과 카르니틴의 병용에서는 대단히 강한 항피로 효과가 얻어지는 것이 입증되었다.
(제제예 1)
올리브 오일을 60 ℃으로 가온하고, 역시 60 ℃에서 용융시킨 조효소 Q10(환원형 조효소 Q10:산화형 조효소 Q10=85:15) 및 L-카르니틴을 첨가하였다. 이에 비타민 E를 조금씩 첨가하여 균질하게 하고, 통상법에 의해 연질 캡슐화하였다. 캡슐 당, 조효소 Q10 20 mg, L-카르니틴 20 mg을 함유하는 연질 캡슐제를 얻었다.
조효소 Q10 20 중량부
L-카르니틴 20 중량부
비타민 E 15 중량부
올리브유 350 중량부
(제제예 2)
조효소 Q10(환원형 조효소 Q10:산화형 조효소 Q10=85:15) 및 L-카르니틴을 아세톤에 첨가하고, 이어서 이것을 결정 셀룰로스(미분말)에 흡착시킨 후, 건조시켰다. 이것을 옥수수 전분과 혼합하여 통상법에 의해 분제로 만들었다.
조효소 Q10 10 중량부
L-카르니틴 10 중량부
결정 셀룰로스 40 중량부
옥수수 전분 55 중량부
(제제예 3)
조효소 Q10(환원형 조효소 Q10:산화형 조효소 Q10=85:15) 및 L-카르니틴을 아세톤에 첨가하고, 이어서 이것을 결정 셀룰로스(미분말)에 흡착시킨 후, 건조시켰다. 이것에 옥수수 전분, 젖당, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 이어서 폴리비닐피롤리돈 수용액을 결합제로서 첨가하여 통상법에 의해 과립화하였다. 이것에 활택제로서 탈크를 첨가하여 혼합한 후, 정제 당, 조효소 Q10을 20 mg, L-카르니틴을 20 mg 함유하는 정제를 제조하였다.
조효소 Q10 20 중량부
L-카르니틴 20 중량부
옥수수 전분 25 중량부
젖당 15 중량부
카르복시메틸셀룰로스칼슘 10 중량부
결정 셀룰로스 40 중량부
폴리비닐피롤리돈 5 중량부
스테아르산마그네슘 3 중량부
탈크 10 중량부
(제제예 4)
하기 성분을 통상법에 의해 과립화한 후, 젤라틴 경질 캡슐에 충전하였다. 캡슐 당, 조효소 Q10을 20 mg, L-카르니틴을 20 mg 함유하는 캡슐제를 얻었다.
조효소 Q10 20 중량부
(환원형 조효소 Q10:산화형 조효소 Q10=85:15)
L-카르니틴 20 중량부
결정 셀룰로스 40 중량부
옥수수 전분 20 중량부
젖당 62 중량부
스테아르산마그네슘 2 중량부
폴리비닐피롤리돈 3 중량부

Claims (8)

  1. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 조효소 Q, 및
    (b) 카르니틴 또는 그의 유도체
    를 포함하는 포유 동물용 항피로 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112006091209090-PCT00006
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 조효소 Q가 조효소 Q10인 포유 동물용 항피로 조성물.
  3. 제1항에 기재된 항피로 조성물, 및 의약 또는 식품으로서 허용되는 담체를 포함하는 의약 또는 식품용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 항산화제가 비타민 C, 비타민 C 유도체, 리코펜, 비타민 A, 카로티노이드류, 비타민 B, 비타민 B 유도체, 후라보노이드류, 폴리페놀류, 글루타 티온, 셀레늄, 티오황산나트륨, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 피크노제놀, 플라반제놀, 피롤로퀴놀린퀴논, 피롤로퀴놀린퀴논 유도체, 수퍼옥시드 디스무타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 글루타티온 환원 효소, 카탈라제 및 아스코르브산 퍼옥시다제로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 항피로 조성물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 피로 예방 또는 처치 방법.
  7. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 조효소 Q, 및
    (b) 카르니틴 또는 그의 유도체
    를 혼합하는 것을 포함하는, 항피로 조성물 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112006091209090-PCT00007
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.)
  8. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 환원형 조효소 Q, 및
    (b) 카르니틴 또는 그의 유도체
    를 혼합하여 제조할 수 있는 포유 동물용 항피로 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112006091209090-PCT00008
    (식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.)
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