KR20070006890A - 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물 - Google Patents

오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070006890A
KR20070006890A KR1020067023019A KR20067023019A KR20070006890A KR 20070006890 A KR20070006890 A KR 20070006890A KR 1020067023019 A KR1020067023019 A KR 1020067023019A KR 20067023019 A KR20067023019 A KR 20067023019A KR 20070006890 A KR20070006890 A KR 20070006890A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
amino
chloro
ethyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1020067023019A
Other languages
English (en)
Inventor
히로키 고이케
유카리 마츠모토
다츠야 야마기시
요시유키 오쿠무라
가즈나리 나카오
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20070006890A publication Critical patent/KR20070006890A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006080430566-PCT00155
상기 식에서,
X는 탄소 원자 등이고;
Y는 이미노 등이고;
Z는 수소 원자 등이고;
R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 등이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 등이다.
이들 화합물은 포유동물에서 프로스타글란딘에 의해 매개되는 질병 증상, 예컨대 통증 등의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물{ORTHO SUBSTITUTED ARYL OR HETEROARYL AMIDE COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 프로스타글린딘 E2 수용체의 길항제로서 유용하고, 따라서 통증, 염증, 및 기타 염증-연관된 질환의 치료 또는 경감에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘(prostaglandin)은 통증, 발열, 및 염증과 관련된 기타 증후의 매개자이다. 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 염증 증상에서 검출되는 주된 에이코사노이드(eicosanoid)이다. 또한, 이는 통각과민증(hyperalgesia), 자궁 수축, 소화 연동운동, 자각(awakeness), 위산 분비의 억제, 혈압, 혈소판 작용, 골 대사, 혈관신생(angiogenesis) 등과 같은 다양한 생리학적 및/또는 병리학적 증상에 관여한다.
서로 다른 약리 특성을 나타내는 4가지 PGE2 수용체 아형(EP1, EP2, EP3 및 EP4)이 클로닝되었다. cAMP 생산을 자극하는 Gs-커플링된 수용체인 EP4 아형은 매우 다양한 조직에 분포되어, PGE2-매개된 생물학적 사건에서 주된 역할을 나타낸다.
국제 특허출원 공개공보 제WO03/016254호 및 제WO00/20371호에는 카복실산 화합물이 프로스타글란딘 수용체 길항제로서 개시되어 있다.
비록 오르토-알콕시벤즈아마이드 화합물이 독일 특허 제DE2517229호, 제DE2532420호, 제DE2604560호, 제DE2500157호, 제DE2639935호, 유럽 특허 제EP23569호에 개시되어 있지만, 이들은 저혈증 또는 저지질혈증의 치료와 관련된다. 추가로, 국제 특허출원 공개공보 제WO98/45268호 및 유럽 특허 제EP1229034호에 치환된 니코틴아마이드 화합물이 개시되어 있지만, 이들은 포스포디에스터라제 4 아이소자임의 저해제에 관한 것이다. 또한, 독일 특허 제DE2706977호에는 당뇨병의 치료에 유용한 벤질옥시 니코틴아마이드 화합물이 개시되어 있다. 추가로, 문헌[Journal of the Institution of Chemists 69(2), p.59-60, (1988)]에도 진통제로서 유용한 오르토-알콕시벤즈아마이드 화합물이 개시되어 있다.
전신 투여에 의해 강력한 결합 활성을 가지며 강력한 EP4 수용체 결합 활성과 대사 안정성 둘다를 갖는 신규한 EP4 선택적 길항제가 제공된다면 바람직할 것이다.
발명의 요약
이제, 특정의 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물이 전신 투여에 의해 진통 활성을 갖는 EP4 수용체 선택적 길항제임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 흡수성, 분산성 및 용해성이 양호하며, 단백질 결합 친화도가 낮고, 약물 대 약물 상호작용이 적으며, HERG 채널(channel)에서의 저해 활성이 감소되고, 대사 안정성이 양호할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 증진된 반감기를 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006080430566-PCT00001
상기 식에서,
X는 -CH- 또는 질소 원자이고;
Y는 NR4, 산소 원자 또는 황 원자이고;
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고;
Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R1은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 트라이플루오로메틸기, 탄소수 2 내지 5의 알칸오일기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 페닐기, 페녹시기, 헤테로사이클릭기 및 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 선택적으로 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기; 또는 헤테로사이클릭기이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이거나, R2 및 R3 기는 함께 탄소수 3 내지 6의 알킬렌 쇄를 형성하고;
상기 헤테로아릴기는 1개 내지 4개의 질소 고리 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 방향족 고리계이고;
상기 헤테로사이클릭기는 1개 내지 4개의 질소 고리 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화 고리계이고;
R1의 정의에서 언급된 상기 페닐기, 페녹시기 및 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 α는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬기, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시 알킬기, 알콕시 및 알킬기에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐기, 탄소수 2 내지 5의 알칸오일기, 탄소수 2 내지 4의 알케닐기, 탄소수 2 내지 4의 알키닐기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 나이트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4의 모노-알킬아미노기 또는 다이-알킬아미노기, 아미노설포닐기, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시카보닐기, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐아미노기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 모노-알킬아미노카보닐기 또는 다이-알킬아미노카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물은 프로스타글란딘에 대해 길항 작용을 갖고, 따라서 포유동물, 특히는 인간에서 치료상으로, 구체적으로 류마티스성 발열, 유행성 독감 또는 기타 바이러스성 감염, 일반 감기, 허리 및 목 통증, 골격 통증, 산후통, 월경곤란증, 두통, 편두통, 치통, 좌상 및 염좌, 근염, 신경통, 섬유조직염, 윤활막염, 관절염(류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염 포함), 윤활낭염, 화상(방사선 및 부식성 화학적 손상, 일광 화상 포함), 수술 및 치과 처치후 통증, 골절, 면역 및 자가면역 질환; 세포성 신생물질 변형 또는 전이성 종양 성장; 당뇨병성 망막증, 종양 신생물질형성; 월경곤란증과 연관된 프로스타노이드-유도된 평활근 수축, 조산, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 천식 또는 호산구 관련 질환, 고면역글로불린혈증, 캐슬먼씨병(Castleman's disease), 골수종; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 수면 장애, 내분비장애; 녹내장; 골형성의 촉진; 소화성 궤양, 위염, 국소성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 기타 위장 병변에서의 세포보호; 위장(GI) 출혈 및 환자가 받는 화학요법; 저프로트롬빈혈증, 혈우병, 기타 출혈 문제로부터 선택된 응고 질환; 혈전증; 폐색성 혈관 질환; 수술후 증상; 및 응고억제증; 교감적으로 유지된 통증; 절단수술에 의한 통증, 피부 질환(예: 습진, 건선); 안과적 질환, 예컨대 녹내장, 망막염, 망막증, 포도막염 및 안조직의 급성 손상(예: 결막염); 폐 질 환(예: 기관지염, 기종, 알레르기성 비염, 호흡곤란 증후군, 비둘기 사육사병, 농부폐증, COPD); 위장관 질환(예: 아프타성(aphthous) 궤양, 크론병(Crohn's disease), 아토피성 위염, 위염 바리알로폼(varialoforme), 궤양성 대장염, 복강 질환, 국소성 회장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 위장 역류 질환); 기관 이식; 염증성 성분을 갖는 기타 증상, 예컨대 혈관 질환, 편두통, 동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨명(Hodgkin's disease), 경피증, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 유육종증, 신증후군, 베세트병(Bechet's syndrome), 다발성근염, 치은염, 심근 허혈, 열병, 전신 홍반성 낭창, 건염, 활액낭염 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's); 비이상적 혈소판 기능(예: 폐색성 혈관 질환); 이뇨 작용; 임포텐스 또는 발기 부전; 비이상적 골 대사 또는 흡수를 특징으로 하는 골 질환, 예컨대 골다공증, 칼슘 과다혈증, 부갑상선 기능항진증, 파제트 골 질환(Paget's bone disease), 골용해, 골 전이를 나타내거나 나타내지 않는 악성의 칼슘 과다혈증, 류마티스 관절염, 치주염, 골관절염, 골통증, 골량감소증, 암 악액질, 결석(calculosis), 결석증(특히, 요석증), 고형 악성종양, 통풍 및 강직성 척추염, 건염 및 활액낭염; NSAID 및 COX-2 저해제의 혈액동력학적 부작용, 심혈관 질환, 고혈압 또는 심근 허혈; 기능성 또는 유기적 정맥 결핍증; 정맥류 치료; 치질; 및 대동맥압의 현저한 강하와 관련된 쇼크 상태(예: 패혈성 쇼크); 퇴행성신경 질환 및 퇴행성신경, 예컨대 치매, 특히 퇴행성 치매[예: 노인성 치매, 알츠하이머병, 피크병(Pick's disease), 헌팅돈 무도병(Huntingdon's chorea), 파킨슨씨병(Parkinson's disease) 및 크로이츠펠트-제이콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), ALS, 운동신경원질환]; 혈관성 치매(예: 다발경색성 치매); 뿐만 아니라 두개골내 공간점유 병변과 관련된 치매; 외상; 감염 및 관련 증상(HIV 감염 포함); 대사; 독소; 무산소증 및 바이타민 결핍증; 및 노화 관련된 경증 인지장애, 특히 노화 관련된 기억 손상; 신경보호, 뇌졸중을 수반하는 퇴행성 신경, 심장마비, 폐우회술, 외상에 의한 뇌손상, 척수 손상; 이명증, 제 1 유형 당뇨병의 합병증(예: 당뇨병성 미소혈관장애, 당뇨병성 신경병, 황반변성, 녹내장), 신증후군, 무형성 빈혈, 포도막염, 가와사키병(Kawasaki disease) 및 유육종증; 신장 기능장애(예: 신장염, 특히 메산지움(mesangial) 증식성 사구체신염, 신장증 증후군), 간 기능장애(간염, 간경변), 위장 기능장애(설사), 알콜성 간경변, 유전분증, 아테롬성경화증, 심장 질환, 경화증, 기관 이식 반응, 글루코코르티코이드 유도된 골다공증, 치아 손실, 골절, 다발성 골수종, 다양한 부종, 고혈압, 월경전 긴장 증세, 요석, 핍뇨증, 과인산뇨증, 가려움을 수반한 두드러기, 접촉성 피부염, 러스(rhus) 치매, 빈뇨증, 학습장애, 치은염, 치주염, 폐 손상, 간 손상 및 변비 등과 연관된 통증, 신경병증성 통증, 발열 또는 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한 의존증-유도제에 대한 의존성을 예방하거나 감소시키거나, 또는 이에 대한 내성 또는 역 내성을 예방하거나 감소시킨다. 의존증-유도제의 예로는 오피오이드(예: 몰핀), CNS 강하제(예: 에탄올), 정신자극제(예: 코카인) 및 니코틴이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 다양한 특성을 갖는, 예컨대 나트륨 뇨배뇨 항진 효과에 비해 보다 낮은 칼륨 뇨배뇨 항진 활성, 및 보다 큰 인 배출성을 갖는 이뇨 활성을 가진다.
바람직하게는, 본 발명의 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물은 프로스타글란딘에 대한 길항 작용을 갖고, 따라서 치료상으로, 구체적으로 류마티스성 발열, 유행성 독감 또는 기타 바이러스성 감염, 일반 감기, 허리 및 목 통증, 골격 통증, 월경곤란증, 두통, 편두통, 치통, 좌상 및 염좌, 근염, 신경통, 섬유조직염, 윤활막염, 관절염(류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염 포함), 윤활낭염, 화상(방사선 및 부식성 화학적 손상, 일광 화상 포함), 수술 및 치과 처치후 통증, 골절, 면역 및 자가면역 질환; 세포성 신생물질 변형 또는 전이성 종양 성장; 당뇨병성 망막증, 종양 신생물질형성; 월경곤란증과 연관된 프로스타노이드-유도된 평활근 수축, 조산, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 천식 또는 호산구 관련 질환; 피부 질환(예: 습진, 건선); 폐 질환(예: 기관지염, 기종, 알레르기성 비염, 호흡곤란 증후군, 비둘기 사육사병, 농부폐증, COPD); 위장관 질환(예: 아프타성 궤양, 크론병(Crohn's disease), 아토피성 위염, 위염 바리알로폼, 궤양성 대장염, 복강 질환, 국소성 회장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 위장 역류 질환); 이뇨 작용; 비이상적 골 대사 또는 흡수를 특징으로 하는 골 질환, 예컨대 골다공증, 칼슘 과다혈증, 부갑상선 기능항진증, 파제트 골 질환, 골용해, 골 전이를 나타내거나 나타내지 않는 악성의 칼슘 과다혈증, 류마티스 관절염, 치주염, 골관절염, 골통증, 골량감소증 및 암 악액질과 연관된 통증 또는 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 통증, 특히 염증성 또는 신경병증성 통증의 일반적 치료에 유용하다. 생리학적 통증은 외부 환경에서 가해지는 잠재적인 해로운 자극원으로부터의 위험을 경고하도록 고안된 중요한 보호 기작이다. 이 시스템은 1차 감각 신경원의 특이적 조합을 통해 작동하고, 말초 변환 기작을 통해 유해 자극원에 의해 유일하게 활성화된다(총체적 검토를 위해 밀란(Millan)의 문헌[1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164]을 참조한다). 이들 감각 섬유는 침해수용체(nociceptors)로 공지되어 있고, 느린 유도 속도를 갖는 작은 직경의 축색돌기임을 특징으로 한다. 침해수용체는 유해 자극원의 강도, 기간 및 성질을 암호화하고, 척수에 국소해부적으로 정렬되어 돌출됨으로써 자극원의 위치를 암호화한다. 침해수용체는 두개의 주요 유형인 A-델타 섬유(미엘린화됨) 및 C 섬유(미엘린화되지 않음)가 존재하는 침해수용성 신경 섬유에서 발견된다. 침해수용체 입력으로 발생되는 활성은 배측각(dorsal horn)에서의 복합 처리이후, 직접적으로 또는 뇌간 릴레이 핵을 통해 시상하부로 전달된 다음 피질로 전달되고, 여기서 통증 지각이 일어난다.
심한 급성 통증 및 만성 통증은 병리학적 과정에 의해 유도된 동일한 경로를 포함하고, 그 자체로 보호 기작의 제공을 중단시키고, 대신 광범위한 질병 상태와 연관된 쇠약화 증후에 기여한다. 통증은 많은 외상 및 질병 상태의 특징이다. 질병 및 외상에 의해 신체 조직에 심각한 손상이 초래된 경우, 침해수용체 활성화의 특징은 변한다. 상처 주위로 국소적으로 및 중심적으로 침해수용체가 끝나는 말초부위가 민감화된다. 이는 손상부위 및 부근의 정상 조직에 과민증을 일으킨다. 급성 통증의 경우, 이들 기작은 유용할 수 있고 회복 과정을 유발시킬 수 있으며, 일단 상처가 치유되면 과민증은 정상으로 되돌아 간다. 그러나, 많은 만성 통증의 경우, 과민증은 치유 과정을 오랫동안 지속시켜 일반적으로 신경계 손상을 유도한다. 이러한 손상은 종종 구심성 섬유를 잘못 적용시킨다(울프(Woolf) 및 샐터(Salter)의 문헌[2000 Science 288: 1765-1768] 참조). 임상적 통증은 불쾌하고 비정상적인 감각이 환자의 증후에 특징이 될 경우 나타난다. 환자들은 꽤 다양하고 여러 통증 증후가 존재할 수 있다. 다수의 전형적인 통증 아형들이 있다: 1) 무디거나, 타는 듯하거나 찌르는 듯할 수 있는 자발적 통증; 2) 유해 자극원에 대한 통증 반응이 과대됨(통각과민증); 3) 통증이 통상의 무해 자극원에 의해 나타남(이질통)(메이어(Meyer) 등의 문헌[1994, Textbook of Pain 13-44] 참조). 등 통증(back pain), 관절통, CNS 외상 또는 신경병증성 통증을 겪는 환자들은 유사한 증후를 가질 수 있지만, 근본적 기작은 상이하므로, 상이한 치료 전략이 요구될 수 있다. 따라서, 통증은 상이한 병리학 때문에 다수의 상이한 영역으로 나뉠 수 있고, 이들은 침해수용성, 염증성, 신경병증성 통증 등을 포함한다. 몇몇 유형의 통증은 복합적 원인을 가지므로, 1개 이상의 영역으로 분류될 수 있고, 예를 들면 등 통증과 암 통증은 침해수용성 및 신경병증성 요소를 둘다 갖는다.
침해수용성 통증은 조직 손상에 의해 유도되거나, 손상을 일으킬만큼 강한 자극원에 의해 유도된다. 통증 구심성 신경은 손상 부위에서 침해수용체에 의한 자극원의 변환으로 활성화되고, 이들의 종결 수준에서 척수를 민감화시킨다. 이어서, 이는 통증이 인식되는 뇌까지 척수관을 따라 릴레이 식으로 전달된다(메이어 등의 문헌[1994, Textbook of Pain 13-44] 참조). 침해수용체의 활성화는 두가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 미엘린화된 A-델타 섬유는 신속히 전달하고 날카롭고 찌르는 듯한 통증 감각에 관여하는 반면, 미엘린화되지 않은 C 섬유는 느린 속도로 전달하고 무디거나 쑤시는 통증을 전달한다. 중간정도에서 심각한 급성 통증은, 한정하는 것은 아니지만 좌상/염좌, 수술후 통증(임의의 유형의 외과적 수술후 따르는 통증), 외상후 통증, 화상, 심근경색, 급성 췌장염 및 신장산통 등으로부터의 통증의 현저한 특징이다. 또한 암 관련된 급성 통증 증후는, 예컨대 화학치료 독성, 면역치료, 호르몬 치료 및 방사선 치료 등의 치료적 상호작용에 종종 기인한다. 중간정도에서 심각한 급성 침해수용성 통증은, 한정하는 것은 아니지만 종양 관련된 통증(예: 골 통증, 두통 및 안면통, 내장성 통증) 또는 암 치료와 관련된 통증(예: 화학치료후 증후, 만성적인 수술후 통증 증후, 방사선치료후 증후)일 수 있는 암 통증, 헤린화되거나 파열된 추간원판(intervertabral disc)에 기인될 수 있는 등 통증, 또는 요추후관절, 천장관절, 부척추근 또는 후위 세로 인대의 비이상증을 현저한 특징으로 한다.
신경병증성 통증은 신경계에서의 1차 병변 또는 기능장애에 의해 개시되거나 초래되는 통증으로서 정의된다(IASP 정의). 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 초래될 수 있고, 따라서 "신경병증성 통증"이란 용어는 다양한 원인을 갖는 많은 질환을 포함한다. 이들은, 한정되는 것은 아니지만 당뇨병성 신경병, 대상포진후 신경통, 등 통증, 암 신경병, HIV 신경병, 환각지 통증(phantom limb pain), 팔목 터널증후군(Carpal Tunnel Syndrome), 만성 알콜중독, 갑상선기능저하, 3차 신경통, 요독증 또는 바이타민 결핍증을 포함한다. 신경병증성 통증은 보호적 역할을 갖지 않으므로 병리학적이다. 이는 종종 근본 원인이 사라진 후에 잘 나타나고, 흔히 수년동안 지속되며, 환자의 삶의 질을 크게 저하시킨다(울프(Woolf) 및 만니온(Mannion)의 문헌[1999 Lancet 353: 1959-1964] 참조). 신경병증성 통증의 증후는 이들이 동일 질병을 갖는 환자들 사이에서 조차 종종 상이하기 때문에 치료가 어렵다(울프 및 데코스터드(Decosterd)의 문헌[1999 Pain Supp. 6: S141-S147]; 및 울프 및 만니온의 문헌[1999 Lancet 353: 1959-1964] 참조). 이러한 통증은 연속적일 수 있는 자발적 통증, 또는 돌발적 및 비이상적 유발 통증, 예컨대 통각과민증(유해 자극원에 대해 증가된 감수성) 및 이질통(통상 무해한 자극원에 대한 감수성)을 포함한다.
염증성 과정은 조직 손상 또는 외부 물질의 존재에 반응하여 활성화된 일련의 생화학적 세포적 사건의 복합 과정으로서, 팽윤 및 통증을 일으킨다(레빈(Levine) 및 타이우(Taiwo)의 문헌[1994: Textbook of Pain 45-56] 참조). 관절통은 염증성 통증 환자의 대부분을 차지한다. 류마티스 질환은 선진국에서 가장 흔한 만성 염증성 증상중 하나이고, 류마티스 관절염은 장애의 흔한 원인이다. 류마티스 관절염의 정확한 원인은 알려지지 않고 있지만, 통용되는 가설에 따르면 유전적 인자 및 미생물학적 인자 둘다가 중요할 수 있다고 제안된다(그레난(Grennan) 및 제이슨(Jayson)의 문헌[1994 Textbook of Pain 397-407] 참조). 대략 1600만명의 미국인이 징후적 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질환을 앓고 있고, 이들중 대부분이 60세 이상이며, 인구 연령의 증가에 따라 4000만명으로 증가될 것으로 예상 되어, 이를 엄청난 공중위생 문제로 만들고 있다(휴즈(Houge) 및 머스펠더(Mersfelder)의 문헌[2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686]; 및 맥카티(McCarthy) 등의 문헌[1994 Textbook of Pain 387-395] 참조). 골관절염을 앓는 대부분의 환자는 통증 때문에 의학적 치료를 찾는다. 관절염은 정신사회학적 및 신체적 기능에 중대한 영향을 미치고, 이후 생활에 장애의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 염증성 통증의 다른 유형으로는, 한정되는 것은 아니지만 염증성 장질환(inflammatory bowel disease: IBD)을 포함한다.
통증의 다른 유형으로는, 한정되는 것은 아니지만 하기 질환이 포함된다:
-한정되는 것은 아니지만, 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청학적 음성(비류마티스성) 관절증, 비관절성 류마티즘, 디스트로핀이상증(dystrophinopathy), 글리코젠분해, 다발성근염을 비롯한 근골격 장애.
-한정되는 것은 아니지만, 중추계 발작후 통증, 다발성경화증, 척수 손상, 파킨슨병 및 간질을 비롯한, 신경계의 병변 또는 기능장애에 의해 초래되는 통증으로 정의된 바와 같은 중추계 통증 또는 '시상 통증'.
-한정되는 것은 아니지만, 협심증, 심근경색, 승모판협착증, 심막염, 레이노현상(Raynaud's phenomenon), 피부경화증, 골격근 허혈을 비롯한 심장 및 혈관 통증.
-내장성 통증 및 위장관 장애. 내장은 복강의 기관들을 포함한다. 이들 기관은 성기관, 비장 및 소화계 부분을 포함한다. 내장과 연관된 통증은 소화계 내장성 통증 및 비소화계 내장성 통증으로 나뉠수 있다. 흔히 볼 수 있는 위 장(gastrointestinal: GI) 장애는 기능성 장 장애(functional bowel disorders: FBD) 및 염증성 장 질환(IBD)을 포함한다. 이들 위장 장애는, FBD, 위식도역류질환, 소화불량, 과민성 장증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 기능적 복부 통증 증후군(functional abdominal pain syndrome: FAPS), 및 IBD, 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염(이들 모두는 규칙적으로 내장성 통증을 제공한다)을 비롯한, 현재 적당한 정도로만 억제되는 다양한 범위의 질환 상태를 포함한다. 내장성 통증의 다른 유형으로는 월경불순, 골반통, 방광염 및 췌장염이 포함된다.
-한정되는 것은 아니지만, 편두통, 전조를 동반한 편두통, 전조를 동반하지 않는 편두통, 군발성 두통 및 긴장성 두통을 비롯한 두통.
-한정되는 것은 아니지만, 치통 및 턱관절 근막통을 비롯한 구강안면 통증.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 프로스타글란딘에 의해 매개된 질환 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 중, 상기 정의된 질환을 치료하기 위한 조성물이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약제로서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 상기 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 정의된 질환 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 정의된 질환 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 치료 효과량의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에서, "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
본원에서, "알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 포화 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "알킬렌"이라는 용어는 수소 원자가 각각의 종결 탄소로부터 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)를 의미하고, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등이다.
본원에서, "알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "알콕시"라는 용어는 알킬-O-를 의미하고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소환식 라디칼 고리를 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "알칸오일"이라는 용어는 카보닐을 갖는 기를 의미하고, 예컨대 R'가 C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬인 R'-C(O)-이고, 포밀, 아세틸, 에틸-C(O)-, n-프로필-C(O)-, 아이소프로필-C(O)-, n-부틸-C(O)-, 아이소-부틸-C(O)-, 2급-부틸-C(O)-, 3급-부틸-C(O)-, 사이클로프로필-C(O)-, 사이클로부틸-C(O)- 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "할로알킬"이라는 용어는 정의된 바와 같은 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미하고, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 클로로메틸, 트라이클로로메틸, 요오도메틸 및 브로모메틸기 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "할로알콕시"라는 용어는 할로알킬-O-를 의미하고, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 클로로메톡시, 트라이클로로메톡시, 요오도메톡시 및 브로모메톡시기 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "헤테로사이클릭"이라는 용어는 1 내지 4개의 질소 고리 헤테로원자 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 7원의 포화 헤테로 일환식 고리를 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예로는 피페리딜, 피페리디노, 피롤리딘일, 피롤리디노, 테트라하이드로퓨란일, 페페라진일, 모폴린일, 모폴리노 또는 테트라하이드로피란일이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서, "헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 4개의 질소 고리 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원의 방향족 헤테로 일환식 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴의 예로는 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, 옥사졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤일, 티오페닐, 피라진일, 피리다진일, 아이속사졸일, 아이소티아졸일, 트라이아졸일 또는 퓨라잔일이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물이 하이드록시기를 포함하는 경우, 이들은 에스터를 형성할 수 있다. 이러한 에스터의 예로는 하이드록시기에 의한 에스터 및 카복시기에 의한 에스터가 포함된다. 에스터 잔기는 임의의 보호기, 또는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 분해될 수 있는 보호기일 수 있다.
"에스터"라는 용어는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 분해되어 유리 산 및 이의 염을 형성할 수 있는 보호기를 의미한다. 화합물이 이러한 유도체인지 아닌지의 여부는, 이를 실험 동물, 예컨대 래트 또는 마우스에게 정맥내 주사한 다음, 동물의 체액을 연구하여 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 검출될 수 있는지의 여부를 결정함으로써 결정된다. 카복실기 또는 하이드록시기의 에스터를 위한 기의 바람직한 예로는, (1) 지방족 알칸오일기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 아이소부티릴, 펜탄오일, 피발로일, 발레릴, 아이소발레릴, 옥탄오일, 노난오일, 데칸오일, 3-메틸노난오일, 8-메틸노난오일, 3-에틸옥탄오일, 3,7-다이메틸옥탄오일, 운데칸오일, 도데칸오일, 트라이데칸오일, 테트라데칸오일, 펜타데칸오일, 헥사데칸오일, 1-메틸펜타데칸오일, 14-메틸펜타데칸오일, 13,13-다이메틸테트라데칸오일, 헵타데칸오일, 15-메틸헥사데칸오일, 옥타데칸오일, 1-메틸헵타데칸오일, 노나데칸오일, 아이코산오일 및 헤니코산오일기; 할로겐화된 알킬카보닐기, 예컨대 클로로아세틸, 다이클로로아세틸, 트라이클로로아세틸 및 트라이플루오로아세틸기; 알콕시알칸오일기, 예컨대 메톡시아세틸기; 및 불포화 알칸오일기, 예컨대 아크릴오일, 프로피올오일, 메타크릴오일, 크로톤오일, 아이소크로톤오일 및 (E)-2-메틸-2-부텐오일기; (2) 방향족 알칸오일기, 예를 들면 아릴카보닐기, 예컨대 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기; 할로겐화된 아릴카보닐기, 예컨대 2-브로모벤조일 및 4-클로로벤조일기; 알킬화된 아릴카보닐기, 예컨대 2,4,6-트라이메틸벤조일 및 4-톨루오일기; 알콕시화된 아릴카보닐기, 예컨대 4-아니소일기; 질산화된 아릴카보닐기, 예컨대 4-나이트로벤조일 및 2-나이트로벤조일기; 알콕시카보닐화된 아릴카보닐기, 예컨대 2-(메톡시카보닐)벤조일기; 및 아릴화된 아릴카보닐기, 예컨대 4-페닐벤조일기; (3) 알콕시카보닐기, 예를 들면 알콕시카보닐기, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 및 아이소부톡시카보닐기; 및 할로겐- 또는 트라이(알킬)실일-치환된 알콕시카보닐기, 예컨대 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐 및 2-트라이메틸실일에톡시카보닐기; 테트라하이드로피란일 또는 테트라하이드로티오피란일기, 예컨대 테트라하이드로피란-2-일, 3-브로모테트라하이드로피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일 및 4-메톡시테트라하이드로티오피란-4-일기; 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로티오퓨란일기, 예컨대 테트라하이드로퓨란-2-일 및 테트라하이드로티오퓨란-2-일기; (5) 실일기, 예를 들면, 트라이(알킬)실일기, 예컨대 트라이메틸실일, 트라이에틸실일, 아이소프로필다이메틸실일, 3급-부틸다이메틸실일, 메틸다이아이소프로필실일, 메틸다이-t-부틸실일 및 트라이아이소프로필실일기; 및 1개 이상의 아릴 및 알킬기로 치환된 실일기, 예컨대 다이페닐메틸실일, 다이페닐부틸실일, 다이페닐아이소프로필실일 및 페닐다이아이소프로필실일기; (6) 알콕시메틸기, 예를 들면 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸, 1,1-다이메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 아이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸기; 알콕시화된 알콕시메틸기, 예컨대 2-메톡시에톡시메틸기; 및 할로(알콕시)메틸기, 예컨대 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸기; (7) 치환된 에틸기, 예를 들면 알콕시화된 에틸기, 예컨대 1-에톡시에틸 및 1-(아이소프로폭시)에틸기; 및 할로겐화된 에틸기, 예컨대 2,2,2-트라이클로로에틸기; (8) 아르알킬기, 예를 들면 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 알킬기, 예컨대 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 다이페닐메틸, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸 및 9-안트릴메틸기; 1 내지 3개의 치환된 아릴기로 치환된 알킬기(여기서, 1개 이상의 아릴기는 1개 이상의 알킬, 알콕시, 나이트로, 할로겐 또는 시아노 치환기로 치환됨), 예컨대 4-메틸벤질, 2,4,6-트라이메틸벤질, 3,4,5-트라이메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐다이페닐메틸, 2-나이트로벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-시아노벤질; 알케닐옥시카보닐기, 예컨대 비닐옥시카보닐; 아릴옥시카보닐기, 예컨대 페녹시카보닐, 및 아릴 고리가 알콕시 또는 나이트로기로 치환될 수 있는 아르알킬옥시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-다이메톡시벤질옥시카보닐, 2-나이트로벤질옥시카보닐 및 4-나이트로벤질옥시카보닐기이다.
본원에서, "치료하는"이라는 용어는 이 용어가 적용되는 질환이나 증상, 또는 이러한 질환이나 증상중 1종 이상의 증후의 과정을 역전시키거나, 경감시키거나, 저해하거나, 예방함을 말한다. 본원에서 "치료"라는 용어는, "치료하는"이라는 용어에 대해 바로 앞에서 정의된 바와 마찬가지의 치료 작용을 말한다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 Y가 NR4이거나 산소 원자이고; R4가 탄소수 1 내지 3의 알킬기인 화합물이다. 보다 바람직하게는, Y는 NCH3이거나 산소 원자이다. 가장 바람직하게는, Y는 산소 원자이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 Z가 할로겐 원자인 화합물이다. 보다 바람직하게는, Z는 염소 원자이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1이 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 페닐기, 페녹시기 및 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고; 상기 헤테로아릴기가 1개 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 또는 1개 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리계이고; R1의 정의에서 언급된 상기 페닐기 및 상기 헤테로아릴기가 치환되지 않거나 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고; 상기 치환기 α가 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬기, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시 알킬기, 알콕시 및 알킬기중 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐기 및 탄소수 2 내지 5의 알칸오일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다. 보다 바람직하게는, R1은 탄소수 1 내지 3의 알콕시기, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알킬기, 페닐기, 옥사졸기, 아이속사졸기 및 페녹시기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고; 상기 페닐기, 옥사졸기, 아이속사졸기 및 페녹시기는 치환되지 않거나 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고; 상기 치환기 α는 할로겐 원자, 탄소수 1 또는 2의 알킬기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1은 탄소수 4 내지 6의 사이클로알킬기, 페닐기 및 페녹시기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고; 상기 페닐기는 치환되지 않거나 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고; 상기 치환기 α는 할로겐 원자, 탄소수 1 또는 2의 알킬기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1은 탄소수 4 내지 5의 사이클로알킬기, 페닐기 및 페녹시기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, 상기 페닐기는 치환되지 않거나 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고; 상기 치환기 α는 할로겐 원자, 예컨대 플루오르 원자 및 염소 원자, 탄소수 1 또는 2의 알킬기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R1은 펜틸기, 페닐메틸기, 페닐에틸기, 페녹시에틸기 또는 사이클로부틸메틸기이고, 상기 페닐기는 플루오르 원자, 염소 원자, 시아노기 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 3의 알킬기인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R2는 수소 원자이고, R3은 메틸기이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 I에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 화학식 I에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 보다 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 개별 화합물은 하기 화합물들 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로부틸메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로헥실옥시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-시아노벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-페녹시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-((1S)-1-{[2-(벤질옥시)-5-클로로벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산; 및
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2,6-다이플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산.
일반 합성
본 발명의 화학식 I의 화합물은 공지의 제조 방법에 따라, 또는 하기 반응식에 예시된 일반 절차 또는 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 별도의 지시가 없는 한, 이후의 반응식 및 논의에서 R1 내지 R3, 및 X, Y 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 이후 사용될"보호기"라는 용어는 그린(T. W. Greene) 등에 의해 편집된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons, 1991)]에 기재된 전형적인 하이드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택된 하이드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다.
하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
반응식 1:
이는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112006080430566-PCT00002
상기 식에서,
Ra는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고;
L1은 이탈기를 나타낸다. 적합한 이탈기의 예는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드; 설폰산 에스터, 예컨대 TfO(트라이플레이트), MsO(메실레이트), TsO(토실레이트); 또는 보론산기를 포함한다.
단계 1A
본 단계에서, 화학식 1-3의 화합물은 화학식 1-1의 에스터 화합물을 화학식 R1-YH의 화합물과 불활성 용매중에서 커플링 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
커플링 반응은 염기의 존재 또는 부재하에 반응 불활성 용매를 사용하거나 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알콕시화물, 탄산염, 또는 수소화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 3급-부톡시화 칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 2-3급-부틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메틸-퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린(BEMP), 3급-부틸이미노-트라이(피롤리디노)포스포란(BTPP), 플루오르화세슘(CsF), 플루오르화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 아민, 예컨대 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘으로부터 선택된다. 바람직한 반응 불활성 용매는, 예를 들면 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, o-다이클로로벤젠, 나이트로벤젠, 나이트로메테인, 피리딘, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이옥산, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세토나이트릴, 설폴란, N-메틸피롤리딘온(NMP), 메틸에틸케톤(2-뷰탄온), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이메톡시에테인(DME) 또는 이의 혼합물을 포함한다. 반응 온도은 일반적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게는 1시간 내지 10시간이다. 바람직하다면, 반응은 구리(예: 청동구리, 또는 요오드화 제1구리) 및 니켈과 같은 금속 촉매의 존재하에 수행될 수 있다.
L1이 보론산기인 경우, 반응은 적합한 촉매의 존재하에 수행되어 숙련가에게 공지된 구조-관련 화합물에 적용가능한 임의의 합성 절차에 의해 화학식 1-3의 화합물을 형성할 수 있다(램(Lam, P. Y. S.), 클락(C1ark, C. G.), 사우번(Saubern, S), 아담스(Adams, J), 윈터스(Winters, M. P.), 찬(Chan, D. M. T.) 및 콤스(Combs, A.)의 문헌[Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944.]; 기요모리(Kiyomori, A.), 마르쿡스(Marcoux, J.) 및 부치왈드(Buchwald, S. L.)의 문헌[Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660.]; 램, 듀돈(Deudon, S.), 애버릴(Averill, K. M.), 리(Li, R.), 헤(He, M. Y.), 데숑(DeShong, P.) 및 클락의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601.]; 및 콜만(Collman, J. P.) 및 종(Zhong, M.)의 문헌[Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.] 참조). 바람직한 반응 촉매는, 예를 들면 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(0), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메테인설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 요오다이드, 구리(II) 옥사이드, 또는 구리(II) 트라이플루오로메테인설포네이트로부터 선택된다.
단계 1B
본 단계에서, 화학식 1-3의 에스터 화합물은 화학식 1-2의 에스터 화합물을 화학식 R1-L1의 화합물과 커플링 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 이 반응은 반 응식 1의 단계 1A와 본질적으로 동일하고, 이와 동일한 방식으로 동일한 시약과 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 1C
본 단계에서, 화학식 1-4의 산 화합물은 화학식 1-3의 에스터 화합물을 용매중에서 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
가수분해는 통상의 절차로 수행될 수 있다. 전형적인 절차로는, 가수분해를 염기 조건하에, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재하에 수행한다. 적합한 용매는, 예를 들면 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 뷰탄올, 2-메톡시에탄올 및 에틸렌 글리콜; 에터, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-다이메톡시에테인(DME) 및 1,4-다이옥산; 아마이드, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 및 헥사메틸포스포릭트라이아마이드; 및 설폭사이드, 예컨대 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 이 반응은 -20 내지 100℃, 일반적으로 20 내지 75℃ 범위의 온도에서 30분 내지 48시간, 일반적으로 60분 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
가수분해는 또한 산성 조건에서, 예를 들면 할로겐화수소, 예컨대 염화수소 및 브롬화수소; 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산; 피리듐 p-톨루엔설포네이트; 및 카복실산, 예컨대 아세트산 및 트라이플루오로아세트산의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 뷰탄올, 2-메톡시에탄올 및 에틸렌 글리콜; 에터, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-다이메톡시에테인(DME) 및 1,4-다이옥산; 할로겐화된 탄화수소, 예컨 대 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인; 아마이드, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 및 헥사메틸포스포릭트라이아마이드; 및 설폭사이드, 예컨대 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 이 반응은 -20 내지 100℃, 일반적으로 0 내지 65℃ 범위의 온도에서 30분 내지 24시간, 일반적으로 60분 내지 10시간 동안 수행될 수 있다.
단계 1D
본 단계에서, 화학식 1-6의 아마이드 화합물은 화학식 1-5의 아민 화합물을 커플링 시약의 존재 또는 부재하에 불활성 용매중에서 화학식 1-4의 산 화합물과 커플링 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하다면, 이 반응은 첨가제, 예컨대 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트라이아졸의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 아세톤, 나이트로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 설폴란, 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP), 2-뷰탄온, 아세토나이트릴; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 클로로폼; 및 에터, 예컨대 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥산을 포함한다. 이 반응은 -20 내지 100℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 60℃의 온도에서 5분 내지 1주, 보다 바람직하게는 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있고, 이는 통상 충분할 것이다. 적합한 커플링 시약은, 예를 들면 다이이미드(예: 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 수용성 카보다이이미드(WSC)), o-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린, 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트 라플루오로보레이트(BEP), 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리늄 클로라이드, 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 다이에틸아조다이카복실레이트-트라이페닐포스핀, 다이에틸시아노포스페이트, 다이에틸포스포릴아자이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, N,N'-카보닐다이이미다졸, 벤조트라이아졸-1-일 다이에틸 포스페이트, 에틸 클로로포메이트 또는 아이소부틸 클로로포메이트를 비롯한, 펩타이드 합성에 전형적으로 사용되는 시약이다. 바람직하다면, 반응은 염기, 예컨대 N,N-다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 4-(다이메틸아미노)피리딘 및 트라이에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 I의 아마이드 화합물은, 할로겐화제(예: 옥살일클로라이드, 옥시염화인 및 염화티오닐)와의 반응에 의해 수득될 수 있는 아실할라이드를 경유해 형성될 수 있다. 생성된 아실할라이드는 본 단계에 기재된 것과 유사한 조건하에 화학식 1-13의 아민 화합물로 처리함으로써 상응하는 아마이드 화합물로 전환될 수 있다.
단계 1E
본 단계에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 1-6의 에스터 화합물을 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 단계 1C와 본질적으로 동일하고, 이와 동일한 방식으로 동일한 시약과 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 1F
본 단계에서, 화학식 1-8의 화합물은 화학식 1-7의 산 화합물을 불활성 용매중에서 화학식 1-5의 아민 화합물과 커플링 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응식 1의 단계 1D와 본질적으로 동일하고, 이와 동일한 방식으로 동일한 시약과 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 1G
다르게는 본 단계에서, 화학식 1-6의 화합물은 화학식 1-8의 화합물을 다이알킬 아조다이카복실레이트의 존재하에 반응 불활성 용매중에서 화학식 R1-OH의 화합물과 미츠노부(Mitsunobu) 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 1-6의 화합물은 다이알킬 아조다이카복실레이트, 예컨대 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 및 포스핀 시약, 예컨대 트라이페닐포스핀의 존재하에 화학식 R1-OH의 화합물로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는, 한정되는 것은 아니지만 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터, 다이메틸폼아마이드(DMF), 벤젠, 톨루엔, 자일렌, o-다이클로로벤젠, 나이트로벤젠, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 메톡시에테인(DME), 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이 반응은 -50 내지 200℃, 일반적으로 0 내지 80℃의 온도에서 5분 내지 72시간, 통상 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
상기 반응식 1에서, 적합한 용매의 예는 각각의 단계에 기재된 이들 용매의 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
전술된 일반 합성에서 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법으로 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 전술된 제조 방법에서의 중간체는 통상의 절차, 예컨 대 재결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
상기된 다양한 일반 방법은 요구되는 화합물의 단계별 형성시 임의의 단계에서 원하는 작용기를 도입하기에 유용할 수 있고, 이들 일반 방법은 다단계 공정에서 상이한 방식으로 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 물론 다단계 공정에서의 반응 순서는 사용된 반응 조건이 최종 생성물에 필요한 분자중의 작용기에 영향을 미치지 않도록 선택되어야 한다.
(a) 생물 활성을 평가하기 위한 방법:
시험관내 검정
인간 EP 수용체 세포막 결합 검정:
인간 배아 신장(HEK293) 세포주에서의 인간 EP1, 2, 3 및 4 수용체의 안정한 발현
인간 EP1, 2, 3 및 4 수용체의 cDNA 클론을 래트 신장 또는 심장 cDNA 라이브러리(클론테크[Clontech])로부터 폴리머라아제 쇄 반응(PCR)에 의해 수득한다. 인간 배아 신장 세포(HEK 293)는 문헌[Journal of biological chemistry vol.271 No. 39, pp23642-23645]에 기재된 방법에 따라 인간 EP1, 2, 3 및 4의 발현 벡터로 안정하게 형질감염된다.
막 단편의 제조:
EP1, 2, 3 및 4 형질감염체를 37℃에서 공기중 5% CO2의 습윤화된 분위기하에 10% 소태아 혈청, 50U/ml의 페니실린, 50μg/ml의 스테렙토마이신 및 500μg/ml 의 G418이 함유된 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)(선택적 배지)내에서 생육시킨다. 막 제조를 위해, 세포를 인산염 완충 식염수(PBS)로 수확하고 400× g에서 5분 동안 원심분리한다. 펠릿(pellet)을 1/100 부피의 프로테아제 저해제 칵테일(cocktail)(SIGMA)(1mM (4-(2-아미노에틸)-벤젠설포닐 플루오라이드(AEBSF)), 0.8μM 아프로티닌(Aprotinin), 22μM 로이펩틴(Leupeptin), 40μM 베스타틴(Bestatin), 15μM 펩스타틴(Pepstatin) A 및 14μM E-64)이 함유된 차가운(4℃) PBS로 현탁시킨다. 초음파 세포 파쇄기를 사용하여 60초 동안 초음파분해로 세포를 용해시킨다. 이어서, 세포 혼합물을 1,000× g에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 160,000× g에서 30분 동안 4℃에서 원심분리한다. 펠릿을 검정 완충액(10mM 2-모폴리노에테인설폰산(MES)-KOH, 1mM 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 10mM MgCl2, pH 6.0)에 재현탁시키고, 단백질 농도를 브래드포드 방법(Bradford method)(생물방사선 검정법)으로 결정한다. 이러한 막 제조물을 결합 검정에 사용할 때까지 -80℃ 동결기에서 저장한다.
결합 검정:
막 결합 검정
[3H]-PGE2 막 결합 검정은 10mM MES/KOH(pH 6.0), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 1nM [3H]-PGE2(아머샴[Amersham] TRK431, 164Ci/밀리몰), 막 단편으로부터의 2 내지 10μg의 단백질(인간 EP1, 2, 3 및 4/HEK293 형질감염체) 및 시험 화합물(총 부피는 96웰 폴리프로필렌 플레이트중 0.1ml임)의 반응 혼합물에서 수행된다. 실온에서 60분 동안 항온처리한 다음, 유리 섬유 필터(프린티드 필터매트[Printed Filtermat] B, 1205-404, 유리 섬유, 이중 두께, 102× 258mm의 크기, 월락 인코포레이티드[Wallac inc.]의 제품, 0.2% 폴리에틸렌이민중에 예비침지됨)를 통해 신속히 여과함으로써 결합 방사성리간드와 유리 방사성리간드를 분리한다. 여액을 검정 완충액으로 세척하고, 필터에 결합된 잔여 [3H]-PGE2를 액체 섬광 계수기(1205 베타플레이트[Betaplate: 등록상표])로 결정한다. 특이적 결합은, 10μM PGE2의 존재하에 측정된 총 결합 및 비특이적 결합간의 차이로 정의한다.
인간 EP4 형질감염체에서의 cAMP 검정
인간 EP4 수용체(hEP4 세포)를 발현하는 HEK293 세포를 10% FCS 및 500μg/ml의 제네티신(geneticin)이 포함된 DMEM에 유지시킨다. hEP4 세포를 수확하기 위해, 배양 배지를 흡인시키고 75cm2 플라스크중의 세포를 10mL의 인산염 완충된 식염수(PBS)로 세척한다. 추가의 10mL의 PBS를 세포에 가하고 20분 동안 실온에서 항온처리한다. 피펫팅하여 인간 EP4 세포를 수확하고 300× g에서 4분 동안 원심분리한다. 세포를 뉴트럴 레드(neutral red)가 없는 DMEM(0.2mM IBMX(PDE 저해제), 1nM PGE2 및 시험 화합물이 포함됨)에 7× 105 세포/mL의 밀도로 PCR-튜브내에서 재현탁시키고, 37℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 써말 사이클러(thermal cycler)를 이용하여 100℃에서 10분 동안 가열함으로써 반응을 중단시킨다. 반응 혼합물중 cAMP의 농도는 제조자의 지시에 따라 SPA cAMP 키트(애머샴[Amersham] 제품) 또는 cAMP Screen(등록상표)(어플라이드 바이오시스템스[Applied Biosystems] 제품)으로 결정한다.
참조: 문헌[Eur. J. Pharmacol. 340(1997) 227-241].
생체내 검정
래트에서 카라기난-유도된 기계적 통각과민증:
4주 자란 수컷 SD 래트를 하룻밤 단식시켰다. λ-카라기난(식염수중 1중량/부피% 현탁액 0.1ml, 츠시카가쿠[Zushikagaku] 제품)을 발바닥내 주사하여 통각과민증을 유도하였다. 카라기난 주사후 5.5시간째 시험 화합물(1ml의 0.1% 메틸셀룰로즈/100g 체중)을 경구로 제공하였다. 카라기난 주사후 4, 5, 6.5 및 7.5 시간째 기계적 통증 역치를 진통 계측기(유고 바질[Ugo Basile] 제품)로 측정하고, 통증 역치의 변화를 계산하였다.
참조: 랜달(Randall L.O.) 및 셀리토(Selitto I.J.)의 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957]
래트에서 프로스타글란딘 E 2 (PGE 2 )-유도된 열 통각과민증:
4주 자란 수컷 SD 래트를 하룻밤 단식시켰다. 0.05% 에탄올/식염수(100ul)중 100ng의 PGE2를 래트의 오른쪽 뒷발내로 발바닥내 주사하여 통각과민증을 유도하였다. PGE2 주사 이전에 동물에게 경구적으로 또는 정맥내로 비히클(경구: 0.1% 메틸 셀룰로즈, 정맥내: 10% DMSO/식염수) 또는 시험 화합물을 각각 제공하였다. 래 트를 발바닥 시험 기구(유고 바질 제품)의 플라스틱 우리내에 넣고, 이동성 방사선 열원을 래트의 오른쪽 뒷발에 집중시켰다. 열에 의한 발 움츠림 잠복기(초)를 PGE2 주사후 15분째 측정하였다.
참조: 하그리브스(Hargreaves K.) 등의 문헌[Pain 32, 77-88, 1988]
래트에서 CFA-유도된 중량 부하 결손:
7주 자란 수컷 SD 래트를 하룻밤 단식시켰다. CFA[100μL의 액체 파라핀(웨이코[Wako] 제품)중 300μg의 마이코박테리윰 투베르큘로시스(Mycobacterium Tuberculosis) H37 RA(디프코 래보레이토리스[Difco Laboratories] 제품)]를 래트의 오른쪽 뒷발내로 주사하였다. CFA를 투여한지 2틀 후, 왼쪽(동측) 및 오른쪽(대측) 다리 사이의 뒷발 중량 분포의 변화를 린턴 인커패시턴스(Linton Incapacitance) 시험기(영국 린턴 인스트루먼테이션[Linton Instrumentation] 제품)를 사용하여 통증의 치표로서 측정하였다. 0.1% MC(웨이코 제품)에 현탁된 시험 화합물을 100g 체중당 1ml의 부피로 경구 투여하였다. 각각의 동물을 기구에 넣고, 뒷발에 부가된 중량 부하량을 약물 투여전, 및 약물 투여후 1, 2 및 4시간째 측정하였다.
래트에서 포말린-유도된 핥기/물기 행동:
4주 자란 수컷 SD 래트를 하룻밤 단식시켰다. 동물을 시험전 적어도 15분 동안 관찰실에 적응시켰다. 핥기/물기 행동을 포말린(0.05ml의 식염수중 2중량/부피% 용액, 37% 폼알데하이드 용액, 웨이코 케미칼스 제품)의 발바닥내 주사로 유도 하였다. 시험 화합물(1ml의 0.1% 메틸셀룰로즈/100g 체중)을 포말린 주사 1시간 전에 경구로 제공하였다. 포말린 주사후 동물의 행동을 45분 동안 비디오 카메라로 기록하였다. 주사된 발을 핥거나 무는데 소비된 시간을 스톱워치(stopwatch)로 계산하고, 45분 동안 5분 단위로 합하였다. 결과를 초기상(0 내지 10분) 및 후기상(10 내지 45분)에 대하여 핥기/물기 시간으로서 표시한다.
마우스에서 포말린-유도된 핥기/물기 행동:
4주 자란 수컷 ddY 마우스를 사용하였다. 동물을 시험전 적어도 30분 동안 관찰실에 적응시켰다. 핥기/물기 행동을 포말린(0.02ml의 식염수중 2중량/부피% 용액, 37% 폼알데하이드 용액, 웨이코 케미칼스 제품)의 발바닥내 주사로 유도하였다. 시험 화합물(0.05ml의 0.1% 메틸셀룰로즈/10g 체중)을 포말린 주사 1시간 전에 경구로 제공하였다. 포말린 주사후 동물의 행동을 45분 동안 비디오 카메라로 기록하였다. 주사된 발을 핥거나 무는데 소비된 시간을 스톱워치로 계산하고, 45분 동안 5분 단위로 합하였다. 결과를 초기상(0 내지 10분) 및 후기상(10 내지 45분)에 대하여 핥기/물기 시간으로서 표시한다
이후 제시될 실시예에서 제조된 대부분의 화합물들은 EP1, 2 및 3 수용체에 대해서 보다는 EP4-수용체에 대해 보다 높은 친화도를 나타낸다.
Caco-2 투과도
Caco-2 투과도는 쉬인(Shiyin Yee)의 문헌[Pharmaceutical Research, 763(1997)]에 기재된 방법에 따라 측정되었다.
Caco-2 세포를 여과기 지지체(팔콘[Falcon] HTS 다중웰 삽입 시스템) 상에서 14일 동안 생육시켰다. 배양 배지를 정점 및 기저외측부 구획 둘다로부터 제거하고, 단층들을 미리 가온된 0.3ml의 정점 완충액 및 1.0ml 기저외측부 완충액과 함께 0.75 시간 동안 37℃에서 진탕기 수욕중에서 50 사이클/분으로 예비항온처리하였다. 정점 완충액은 행크스 균형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution), 25mM D-글루코즈 일수화물, 20mM MES 생물학적 완충액, 1.25mM CaCl2 및 0.5mM MgCl2(pH 6.5)로 구성되었다. 기저외측부 완충액은 행크스 균형 염 용액, 25mM D-글루코즈 일수화물, 20mM HEPES 생물학적 완충액, 1.25mM CaCl2 및 0.5mM MgCl2(pH 7.4)로 구성되었다. 예비항온처리가 끝났을때, 배지를 제거하고 완충액중 시험 화합물 용액(10μM)을 정점 구획에 첨가하였다. 삽입물을 신선한 기저외측부 완충액이 포함된 웰로 옮기고 1시간 동안 항온처리하였다. 완충액중 약물 농도를 LC/MS 분석으로 측정하였다.
유동 속도(F, 질량/시간)는 리시버(receiver) 측면상의 기판의 축적 외관의 구배로부터 계산하고, 겉보기 투과 계수(Papp)는 하기 수학식 1로부터 계산하였다.
Figure 112006080430566-PCT00003
상기 식에서,
SA는 수송을 위한 표면적(0.3㎠)이고,
VD는 공여체 부피(0.3ml)이고,
MD는 t=0에서 공여체 측면상의 약물의 총량이다.
모든 데이터는 2개의 삽입물의 평균이다. 단층 보전성(integrity)은 루시퍼 옐로우 트랜스포트(Lucifer Yellow transport)에 의해 결정되었다.
인간 도페틸리드(dofetilide) 결합
HERG 산물을 발현하는 HEK-293 세포의 세포 페이스트를 1mM MgCl2 및 10mM KCl이 함유된 10배 부피의 50mM 트리스 완충액(25℃에서 2M HCl로 pH 7.5로 조정됨)에 현탁시킬 수 있다. 폴리트론(Polytron) 균질기를 사용하여(20초 동안 최대 동력으로) 세포를 균질화하고, 48,000g에서 20분 동안 4℃하에 원심분리하였다. 펠릿을 재현탁시키고, 균질화하고, 동일한 방식으로 한번 더 원심분리하였다. 생성된 상청액을 버리고, 최종 펠릿을 재현탁시키고(10배 부피의 50mM 트리스 완충액), 20초 동안 최대 동력으로 균질화하였다. 막 균질물을 등분하여, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 프로테인 어세이 래피드 키트(Protein Assay Rapid Kit) 및 ARVO SX 플레이트 판독기(월락 제품)를 이용하여 단백질 농도를 결정하기 위해 1 등분량을 사용하였다. 모든 조작물, 저장 용액 및 장비를 항상 얼음상에 유지시켰다. 포화 검정을 위해, 실험을 200㎕의 총 부피로 수행하였다. 20㎕의 [3H]-도페틸리드 및 160㎕의 막 균질물(웰당 20 내지 30㎍의 단백질)을 60분 동안 실온에서 10μM의 도페틸리드의 부재 또는 존재하에 최종 농도(20㎕)로 각각 총 결합 또는 비특이적 결합을 위해 항온처리함으로써 포화를 결정하였다. 모든 항온처리는 스카트론(Skatron) 세포 수확기를 사용하여 PEI 침지된 유리 섬유 여과지상에서 신속히 진공 여과한 후, 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.5)으로 2회 세척함 으로써 종결시켰다. 패커드(Packard) LS 계수기를 사용하여 액체 섬광 계수함으로써 수용체-결합된 방사능을 정량하였다.
경쟁 검정을 위해, 화합물을 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 반대수(半對數) 형식으로 4-포인트 희석물로서 희석하였다. 모든 희석은 일차로 DMSO에서 수행한 후 1mM MgCl2 및 10mM KCl이 함유된 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.5)으로 옮겨, DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 하였다. 화합물은 검정 플레이트(4㎕)에 3개 1벌로 분배하였다. 총 결합 웰 및 비특이적 결합 웰을 각각 최종 농도에서 비히클 및 10μM 도페틸리드로서 6개 웰로 설정하였다. 방사성리간드를 5.6× 최종 농도로 제조하고, 이 용액을 각각의 웰에 첨가하였다(36㎕). YSi 폴리-L-라이신 SPA 비이드(50㎕, 1mg/웰) 및 막(110㎕, 20㎍/웰)을 첨가하여 검정을 개시하였다. 항온처리를 실온에서 60분 동안 지속시켰다. 비드가 침강하도록 플레이트를 추가의 3시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 수용체-결합된 방사능을 월락 마이크로베타(Wallac MicroBeta) 플레이트 계수기로 계수함으로써 정량화하였다.
I HERG 검정
HERG 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK 293 세포를 전기생리학적으로 연구하기 위해 사용하였다. HEK 세포중의 상기 채널의 안정한 형질감염을 위한 방법은 조우(Z. Zhou) 등의 문헌[1998, Biophysical Journal, 74, pp230-241]에서 찾아볼 수 있다. 실험 하루 전에, 세포를 배양 플라스크로부터 수확하고, 10% FCS를 갖는 표준 MEM 배지중의 유리 커버슬립(coverslip) 상으로 도말하였다. 도말된 세포를 95% O2/5% CO2의 분위기하에 유지된 37℃의 항온처리기에서 저장하였다. 세포를 수확후 15 내지 28시간 동안 연구하였다.
전체 세포 방식으로 표준 패치 클램프(patch clamp) 기법을 사용하여 HERG 전류을 연구하였다. 실험동안, 세포를 하기 조성(mM)의 표준 외부 용액으로 수퍼퓨즈하였다(superfuse): NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; 글루코즈, 10; HEPES, 5; pH 7.4(NaOH에 의함). 패치 클램프 증폭기 및 패치 피펫[이는, 다음 조성(mM)의 표준 내부 용액으로 충전될 경우 1 내지 3 MOhm의 저항을 갖는다: KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1.0; HEPES, 10; EGTA 5; pH 7.2(KOH에 의함)]을 사용하여 전체 세포를 기록하였다. 15MΩ 미만의 접근 저항(access resistance) 및 1GΩ 보다 큰 밀봉 저항(seal resistance)을 갖는 세포만이 추가의 실험에 허용되었다. 일련의 저항 보상을 80%의 최대값에 적용시켰다. 누수 차감은 수행하지 않았다. 그러나, 허용가능한 접근 저항은 기록된 전류의 크기 및 안전하게 사용될 수 있는 일련의 저항 보상에 의존하였다. 피펫 용액으로의 세포 투석을 위한 충분한 시간(>5분) 및 전체 세포 배열을 달성한 후, 표준 전압 프로토콜을 세포에 적용시켜 막 전류을 일으켰다. 전압 프로토콜은 다음과 같다. 막을 1000밀리초 동안 -80mV 내지 +40mV의 유지 전위(holding potential)로부터 소극시켰다. 이후, 전압 램프(ramp)를 유지 전위로 감소시켰다(0.5mV/밀리초의 속도). 전압 프로토콜을 실험 전반에 걸쳐 매 4초마다 연속적으로 세포에 적용시켰다(0.25Hz). 램프를 측정하는 동안 피크 전류의 진폭은 약 -40mV로 되었다. 일단 안정하게 유도된 전류 반응이 외부 용액에서 수득되면, 비히클(표준 외부 용액중 0.5% DMSO)을 10 내지 20분 동안 미량 순환조절 펌프로 적용하였다. 비히클 대조군 조건에서 유도된 전류 반응의 진폭이 최소로 변화된 경우, 0.3, 1, 3, 10μM의 시험 화합물을 10분 동안 적용하였다. 10분의 기간은 공급 용액이 튜브를 통해 용액 보관소로부터 기록 챔버까지 펌프를 경유해 통과한 시간을 포함한다. 세포를 화합물 용액에 노출시킨 시간은 챔버 웰중의 약물 농도가 시도 농도(attempting concentration)에 도달된 후 5분 이상이었다. 가역성을 평가하기 위해 10 내지 20분 동안의 후속적인 세척 기간이 있었다. 최종적으로, 세포를 고용량의 도페틸리드(5μM) 및 특이적 IKr 차단제에 노출시켜 비감성 내생성 전류를 평가하였다.
모든 실험을 실온(23± 1℃)에서 수행하였다. 유발된 막 전류를 컴퓨터상에서 온-라인(on-line)으로 기록하고, 500-1KHz(Bessel-3dB)에서 여과하고, 패치 클램프 증폭기 및 특이적 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 1KHz 내지 2KHz에서 시료채취하였다. 약 -40mV에서 발생된 피크 전류 진폭을 컴퓨터상에서 오프-라인(off-line)으로 측정하였다.
10의 진폭의 산술 평균을 비히클 대조군 조건하에 및 약물의 존재하에 계산하였다. 각 실험에서 IN의 감소율을 하기 수학식 2를 이용하여 정규화된 전류값에 의해 수득하였다.
Figure 112006080430566-PCT00004
상기 식에서,
ID는 약물의 존재하의 평균 전류값이고,
IC는 대조군 조건하에서의 평균 전류값이다.
각각의 약물 농도 또는 시간-일치된 대조군에 대하여 별도의 실험을 수행하였고, 각 실험에서의 산술 평균을 연구의 결과로 정의하였다.
약물-약물 상호작용 검정
이 방법은 각 화합물의 3μM에서의 형광 탐침자로부터의 생성물 형성의 저해율을 결정함을 본질적으로 포함한다.
보다 구체적으로, 이 검정은 하기와 같이 수행된다. 화합물을 재조합 CYP, 100mM 인산칼륨 완충액 및 기질로서의 형광 탐침자와 함께 5분 동안 예비-항온처리하였다. 0.5mM NADP(예외: 2D6의 경우 0.03mM), 10mM MgCl2, 6.2mM DL-아이소시트르산 및 0.5U/ml 아이소시트릭 데하이드로제나아제(Isocitric Dehydrogenase: ICD)로 구성된 가온된 NADPH 발생 시스템을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 검정 플레이트를 37℃에서 항온처리하고(예외: 1A2 및 3A4의 경우 30℃에서), 20 내지 30분에 걸쳐 매분 형광 판독을 수행하였다.
데이터 계산은 하기와 같이 진행하였다:
1. 기울기(시간 대 형광 단위)는 선형 영역에서 계산하였다.
2. 화합물중 저해율은 하기 수학식 3으로 계산하였다.
Figure 112006080430566-PCT00005
상기 식에서,
VO는 대조군(저해제가 없는 경우) 반응 속도이고,
Vi는 화합물의 존재하의 반응 속도이다.
Figure 112006080430566-PCT00006
인간의 간 마이크로좀(HLM)에서의 반감기
시험 화합물(1μM)을 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)중 3.3mM MgCl2 및 0.78mg/mL HLM(HL101)과 함께 96-딥(deep) 웰 플레이트상에서 37℃하에 항온처리하였다. 반응 혼합물을 2개의 군, 즉 비-P450 군 및 P450 군으로 나누었다. NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에만 첨가하였다. 분취량의 P450 군의 시료를 0분, 10분, 30분 및 60분의 시점에 수거하였고, 여기서 0분 시점은 NADPH가 P450 군의 반응 혼합물내로 첨가되는 시간을 의미하였다. 분취량의 비-P450 군의 시료를 -10분 및 65분의 시점에 수거하였다. 수거된 분취량을 내부 표준물이 함유된 아세토나이트릴 용액으로 추출하였다. 침전된 단백질을 원심분리(2000rpm, 15분)로 침강시켰다. 상청액중 화합물의 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정하였다.
화합물/내부 표준물 대 시간의 피크 영역 비의 자연 로그를 플로팅하여 반감기 값을 수득하였다. 점들을 통한 최적선의 기울기는 대사율(k)을 산출한다. 이는 하기 수학식 4를 사용하여 반감기 값으로 전환되었다.
Figure 112006080430566-PCT00007
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세트산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 시트르산염, 에디실산염, 에실산염, 폼산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루큐론산염, 헥사플루오로인산염, 히벤즈산염, 염화수소산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소산염/요오드화물, 이세티오산염, 락트산염, 말산염, 말레인산염, 말론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 2-나프실산염, 니코틴산염, 질산염, 오로트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 당산염, 스테아르산염, 석신산염, 타르타르산염, 토실산염 및 삼플루오르화아세트산염이 포함된다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 알기닌, 벤즈아틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
적합한 염을 검토하기 위해, 스탈(Stahl) 및 베르무쓰(Wermuth)의 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 빌리(Wiley)-VCH, 독일, 바인하임(Weinheim), 2002]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물, 및 적절할 경우, 목적하는 산 또는 염기의 용액을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수거될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 제거될 수 있다. 염의 이온화도는 완전하게 이온화된 상태부터 거의 이온화되지 않은 상태까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되거나 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 본원에서"용매화물"이라는 용어는 본 발명의 조합물을 이루는 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들면 에탄올을 포함하는 분자 착체를 나타내기 위해 사용된다. "수화물"이라는 용어는 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명의 범주에는 포접화합물, 약물-호스트 함유 착체(여기서는 전술된 용매화물과는 달리, 약물 및 호스트가 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양으로 존재한다) 등의 착체가 포함된다. 또한, 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분(이는 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양으로 존재할 수 있다)을 함유하는 약물의 착체가 포함된다. 생성된 착체는 이온화되거나, 일부 이온화되거나, 이온화되지 않을 수 있다. 이러한 착체를 검토하기 위해, 할레블리안(Haleblian)의 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975년 8월)]을 참조한다.
이후 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급에는 이의 염, 용매화물 및 착체 뿐만 아니라, 이의 염의 용매화물 및 착체가 포함된다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이후 정의될 바와 같은 이의 다형태체, 전구약물 및 이성체(광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 포함) 및 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 이후 정의될 바와 같은 화학식 I의 화합물의 다형태체를 포함한다.
본 발명의 범주내에 화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"이 속한다. 따라서, 그 자체로 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가질수 없는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 인체내로 또는 인체에 투여될 경우, 예를 들면 가수분해적 분열로 인해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(W. Stella)의 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series] 및 로쉐(E. B. Roche)에 의해 편집된 문헌["Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987(American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당분야의 숙련가에게 '전구-잔기'로서 공지된, 예를 들면 번드가아드(H. Bundgaard)의 문헌["Design of Prodrugs", (Elsevier, 1985)]에 기재된 특정 잔기로 치환함으로써 제조될 수 있다
본 발명에 따른 전구약물의 특정 예로는 다음을 포함한다:
(i) 카복실산 작용기(-COOH), 이의 에스터, 예를 들면 수소가 (C1-C8)알킬로 대체된 에스터를 갖는 화학식 I의 화합물;
(ii) 알콜 작용기(-OH), 이의 에터, 예를 들면 수소가 (C1-C6)알칸오일옥시메틸로 대체된 에터를 갖는 화학식 I의 화합물; 및
(iii) 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 여기서 R은 H가 아님), 이의 아마이드, 예를 들면 수소가 (C1-C10)알칸오일로 대체된 아마이드를 갖는 화학식 I의 화합물.
추가로, 앞선 예에 따른 대체기의 예 및 기타 전구약물 유형의 예는 전술된 문헌에서 찾아볼 수 있다.
최종적으로, 화학식 I 의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 그 자체로 작용할 수 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2종 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 가질 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성체가 가능하다. 화합물이, 예를 들면 케토 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 가질 경우, 호변성 이성화("호변이성화")가 초래될 수 있다. 따라서, 단일 화합물이 1종 이상의 유형의 이성체를 나타낼 수 있다.
1종 이상의 유형의 이성화를 나타내는 화합물, 이의 1종 이상의 혼합물을 비롯하여, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체, 기하이성체 및 호변성 형태가 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들면, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미체, 예를 들면, DL-타트레이트 또는 DL-알기닌이 포함될 수도 있다.
시스/트랜스 이성체는 당분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기법으로, 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정으로 분리될 수 있다.
개별 광학이성체의 제조/분리를 위한 통상의 기법으로는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체의 분해(또는 염이나 유도체의 라세미체)가 포함된다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알콜과 반응될 수 있거나, 화학식 I의 화합물이 산 또는 염기 잔기를 포함하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응될 수 있다. 생성된 부분입체이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성체중 하나 또는 둘다는 당분야의 숙련가에게 공지된 수단에 의해 상응하는 순순 거울상이성체(들)로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은, 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 아이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 포함하는, 탄화수소, 전형적으로 헵테인 또는 헥세인으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성체가 다량함유된 형태로 수득될 수 있다. 용출물의 농축은 거울상이성체가 다량함유된 혼합물을 제공한다.
입체이성체의 응집물은 당분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기법으로 분리될 수 있고, 예를 들면 엘리얼(E. L. Eliel)의 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, NewYork, 1994)]을 참조한다.
본 발명은 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함하고, 여기서 1개 이상의 원자는 동일한 원자수를 갖지만, 원자 질량 또는 질량수가 자연적으로 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오르의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 에컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 에컨대 35S가 포함된다.
화학식 I 의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소를 혼입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단이란 점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사적 안정성으로부터 기인된 특정의 치료 이점, 예를 들면 생체내 반감기의 증가 또는 요구되는 투여량의 감소를 제공할 수 있고, 따라서 특정 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유도를 검사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography: PET)에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기법에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 이전에 사용된 비표지화된 시약 대신에 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매로는 결정화 용매가 동위원소로 치환된 것들, 예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO가 포함된다.
약학 용도로 의도되는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들면 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서, 예컨대 침전, 결정화, 동결 건조 또는 분사건조, 또는 증발 건조에 의해 수득될 수 있다. 극초단파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
이들은 단독으로, 또는 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물과 함께, 또는 1종 이상의 다른 약물과 함께 (또는 이의 임의의 조합물로서) 투여될 수 있다. 일반적 으로, 이들은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형물로서 투여될 수 있다. 본원에서 "부형제"라는 용어는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 구성성분을 기재하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 요인들, 예컨대 투여의 특정 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 약리학적 활성 제제와 함께, 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 적합한 제제, 특히 통증 치료용 제제로는 하기 물질이 포함된다:
(i) 오피오이드(opioid) 진통제, 예컨대 몰핀, 헤로인, 하이드로모폰(hydromorphone), 옥시모폰(oxymorphone), 레보파놀(levorphanol), 레발로판(levallorphan), 메타돈(methadone), 메페리딘(meperidine), 펜탄일(fentanyl), 코카인(cocaine), 코데인(codein), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 프로폭시펜(propoxyphene), 날메펜(nalmefene), 날로핀(nalophine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 부프레노핀(buprenorphine), 부토판올(butorphanol), 날부핀(nalbuphine) 및 펜타조신(pentazocine);
(ii) 비스테로이드계 소염성 약물(NSAIDs), 예컨대 아스피린(aspirin), 디클로페낙(diclofenac), 디플루시날(diflusinal), 에토돌락(etodolac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페니잘(flufenisal), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로 펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 메크로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 설인닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(iii) 바비투산염(barbiturate) 진정제, 예컨대 아모바비탈(amobarbital), 아프로바비탈(aprobarbital), 부타바비탈(butabarbital), 부타비탈(butabital), 메포바비탈(mephobarbital), 메타비탈(metharbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바비탈(pentobarbital), 페노바비탈(phenobarbital), 세코바비탈(secobarbital), 탈부탈(talbutal), 테아밀알(theamylal), 티오펜탈(thiopental), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(iv) 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀(benzodiazepines), 예컨대 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로라젭테이트(clorazepate), 디아제팜(diazepam), 플루라제팜(flurazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 테마제팜(temazepam), 트라이아졸람(triazolam), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(v) 진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예컨대 디펜하이드라민(diphenhydramin), 피릴아민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 클로르페니르아민(chlorpheniramine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine), 및 이의 약학적으로 허 용가능한 염;
(vi) 다양한 진정제, 예컨대 글루테트이미드(glutethimide), 메프로바메이트(meprobamate), 메타쿠알론(methaqualone), 디클로르알페나존(dichloralphenazone), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(vii) 근골격 이완제, 예컨대 바클로펜(baclofen), 카이소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 사이클로벤즈아프린(cyclobenzaprine), 메토카바몰(methocarbamol), 오프레나딘(orphrenadine), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(viii) 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴 및 프레가발린;
(ix) 알파-아드레날린 활성 화합물, 예컨대 독사조신(doxazosin), 탐설로신(tamsulosin), 클로니딘(clonidine) 및 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
(x) 삼환식 항우울제, 예컨대 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아미트립틸린(amytriptiline) 및 노트립틸린(nortriptiline);
(xi) 경련방지제, 예컨대 카밤아제핀(carbamazepine) 및 발프로에이트(valproate);
(xii) 세로토닌(Serotonin) 재흡수 저해제, 예컨대 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram) 및 세르트랄린(sertraline);
(xiii) 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제, 예컨대 밀나시프란(milnacipran), 베날팍신(venalfaxine) 및 듈록세틴(duloxetine);
(xiv) 노르아드레날린 재흡수 저해제, 예컨대 레복세틴(reboxetine);
(xv) 타키키닌(Tachykinin: NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 등; 예컨대 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 및 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);
(xvi) 무스카린(muscarin) 길항제, 예컨대 옥시부틴(oxybutin), 톨테로딘(tolterodine), 프로피베린(propiverine), 트롭슘(tropsium) 클로라이드 및 다리페나신(darifenacin);
(xvii) COX-2 저해제, 예컨대 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib) 및 발데콕시브(valdecoxib);
(xviii) 비선택적 COX 저해제(바람직하게는 GI 보호됨), 예컨대 나이트로플루비프로펜(nitroflurbiprofen: HCT-1026);
(xix) 콜타르(coal-tar) 진통제, 특히는 파라세타몰(paracetamol);
(xx) 신경이완제, 예컨대 드로페리돌(droperidol);
(xxi) 바닐로이드(vanilloid) 수용체 길항제, 예컨대 레신페라톡신(resinferatoxin);
(xxii) 베타-아드레날린 작용 화합물, 예컨대 프로프라놀올(propranolol);
(xxiii) 국소 마취제, 예컨대 메실레틴(mexiletine);
(xxiv) 코르티코스테로이드(corticosteriods), 예컨대 덱사메타손(dexamethasone);
(xxv) 세로토닌 수용체 작용제 및 길항제;
(xxvi) 콜린성(니코틴성) 진통제;
(xxvii) 예컨대 등록상표 트라모돌(Tramadol)과 같은 기타 제제;
(xxviii) NMDA 수용체 길항제, 예컨대 덱스트로메토판(dextromethorphan: (+)-3-하이드록시-N-메틸모피난) 및 이의 대사산물인 덱스트로판(dextrorphan: (+)-3-하이드록시-N-메틸모피난), 케타민(ketamine), 메만틴(memantine), 피롤로퀴놀린 퀴논 및 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(xxix) PDEV 저해제, 예컨대 실데나필(sildenafil), 바데나필(vardenafil) 또는 탈라다필(taladafil).
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 상기 (i) 내지 (xxix) 군으로부터 선택된 화합물 또는 화합물 군을 포함하는 조합물을 제공한다. 또한, 이러한 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 특히 EP4 길항제가 관여하는 질환의 치료를 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야의 숙련가라면 쉽게 알 수 있을 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예 를 들면 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 제19판(맥 퍼블리싱 컴파니; Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼킴을 포함할 수 있거나, 구강 또는 설하 투여가 사용될 수 있어 화합물이 구강으로부터 직접 혈류에 들어간다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체, 또는 분말, 로젠지(액체-충전된 로젠지 포함), 츄정, 복합미립자, 및 나노미립자, 겔, 고체 용액, 리포좀, 필름(점막접착제 포함), 난형제, 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 고체의 재구성에 의해, 예를 들면 새쉐(sachet)로부터 제조될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 신속히-용해되고, 신속히-붕해되는 투여형, 예컨대 리앙(Liang) 및 첸(Chen)의 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001)]에 기재된 바와 같은 투여형에 사용될 수 있다.
정제 투여형의 경우, 투여량에 따라, 약물은 투여형의 1 내지 80중량%, 보다 전형적으로는 투여형의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물에 추가로, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 미리젤라틴화된 전분 및 소듐 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 접착 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제로는 미세결정질 셀룰로즈, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 미리젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 포함된다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토즈(일수화물, 분사-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 미세결정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물이 포함된다.
정제는 또한 선택적으로 표면활성화제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 글리던트(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함한다. 존재할 경우, 표면활성화제는 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성하고, 글리던트는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 구성한다.
다른 가능한 구성성분들로는 항산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 풍미-차폐제가 포함된다.
예시적인 정제는 약 80%의 약물, 약 10 내지 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 포함한다.
정제 배합물은 정제를 형성하기 위해 직접적으로 또는 롤러에 의해 압착될 수 있다. 다르게는, 정제 배합물 또는 배합물의 일부는 타정되기 이전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나, 압출될 수 있다. 최종 제형은 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다; 이는 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형은 리에베르만(H. Lieberman) 및 라흐만(L. Lachman)의 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" 마르셀 데커(Marcel Dekker), N.Y., N.Y., 1980(ISBN 0-8247-6918-x)]에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 목표화되고 프로그램화된 방출이 포함된다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 미국 특허 출원 제6,106,864호에 개시되어 있다. 적합한 방출 기법, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압, 및 코팅된 입자 등에 대한 상세한 설명은 베르마(Verma) 등의 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 찾아볼 수 있다. 조절형 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 국제 특허출원 공개공보 제WO00/35298호에 개시되어 있다.
비경구 투여
또한, 본 발명의 화합물은 혈류내로, 근육내로 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단으로는 정맥내, 동맥내, 복막내, 수막강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 및 피하 투여가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘(미소바늘 포함) 주사기, 바늘이 없는 주사기, 및 주입 기법이 포함된다.
비경구 제형은 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)가 함유될 수 있는 수용액이 전형적이지만, 몇몇 경우, 이들은 멸균 비수성 용액으로서 또는 분말화된 건조 형태로서 제형화되어 적합한 비히클, 예컨대 멸균된, 발열물질이 없는 물과 함께 사용된다.
멸균 조건하에, 예를 들면 감압하 동결건조에 의해 비경구 제형을 제조함은 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 약학 기법을 사용하여 쉽게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적합한 제형화 기법을 사용하여, 예컨대 용해도 증진제를 혼입하여 증가될 수 있다. 바늘이 없는 주사 투여에 사용하기 위한 제형은 적합한 비히클(발열물질이 없는 물)과 함께 분말화된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
비경구 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형 화된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 목표화되고 프로그램화된 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 거점으로서의 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 요변성(thixotrophic) 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 PGLA 미소구체가 포함된다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형으로는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱제(dressing), 포움(foam), 필름, 피부 패치(patch), 웨이퍼(wafer), 임플란트(implant), 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액(microemulsion)이 포함된다. 리포좀이 사용될 수도 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 광유, 액체 광유, 백색 광유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 투과성 증진제가 혼입될 수 있고, 예를 들면 피닌(Finnin) 및 모간(Morgan)의 문헌[J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958(1999년 10월)]을 참고한다.
국소 투여를 위한 다른 수단으로는 전기천공법, 전리요법, 음파영동(phonophoresis), 초음파요법(sonophoresis) 및 미소바늘 또는 바늘-부재[예: 파우더젝트(Powderject; 등록상표), 바이오젝트(Bioject; 등록상표) 등] 주사에 의한 전달이 포함된다.
국소 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화 된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 목표화되고 프로그램화된 방출이 포함된다.
흡입/비강내 투여
본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말형태로(단독으로, 혼합물로, 예를 들면 락토즈와의 건조 배합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들면 인지질과의 혼합된 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 전기수력학을 사용하여 미세한 연무를 제공하는 분무기) 또는 네뷸라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 분사 제제로서, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인을 사용하거나 사용하지 않고 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생물접착제, 예를 들면 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있고, 예를 들면 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 화합물의 분산, 가용화 또는 방출 증진을 위한 다른 적합한 제제, 추진제, 및 선택적인 계면활성제, 예컨대 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함한다.
건조 분말 또는 현탁 제형에 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달되기에 적합한 크기(전형적으로 5 미크론 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적합한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 제분, 유동층 제트 제분, 나노입자를 형성 하는 초임계 유동 가공, 고압균질화 또는 분사 건조에 의해 달성된다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지(cartridge)는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토즈 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 l-로이신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토즈는 무수물이거나 일수화물 형태일 수 있고, 일수화물 형태가 바람직하다. 다른 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토즈, 수크로즈 및 트레할로즈가 포함된다.
미세한 연무를 제공하기 위해 전기수력학을 사용하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 1회 작동당 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신, 다른 용매, 예를 들면 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다.
적합한 향, 예컨대 멘톨(menthol) 및 레보멘톨(levomenthol), 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다[예를 들면, 폴리(DL-락틱-코글리콜산(PGLA)을 사용함으로써]. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 목표화 되고 프로그램화된 방출이 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 1㎍ 내지 10mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 정해진다. 총 일일 투여량은 전형적으로 1㎍ 내지 10mg이고, 이는 단일 용량으로 투여되거나, 보다 일반적으로는 하루 동안 분할된 용량으로 투여된다.
직장/질내 투여
본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로, 예를 들면 좌약, 페서리(pessary), 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 베이스(base)이지만, 다양한 대체물이 적절할 경우 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 목표화되고 프로그램화된 방출이 포함된다.
눈/귀를 통한 투여
본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접적으로, 전형적으로는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 소적 형태로 투여될 수 있다. 눈 또는 귀에 투여하기에 적합한 기타 제형으로는 연고, 생분해성 임플란트(예: 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성 임플란트(예: 실리콘), 웨이퍼, 렌즈 및 미립성 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀이 포함된다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 하이알유론산, 셀룰로즈 중 합체(예: 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈) 또는 이종다당류 중합체(예: 겔란 고무질)가 보존제, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 전리요법을 사용하여 전달될 수 있다.
눈/귀를 통한 투여용 제형은 속방성이고/이거나 변형되고 조절된 방출이도록 제형화된다. 변형된 방출 제형으로는 지연성 방출, 서방성 방출, 펄스형 방출, 조절형 방출, 및 목표화되고 프로그램화된 방출이 포함된다.
기타 기법
본 발명의 화합물은, 상기 언급된 임의의 투여 방식에 사용하도록 이들의 용해도, 용해 속도, 풍미-차폐성, 생물이용성 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, 가용성 거대분자 전체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 배합될 수 있다.
예를 들면, 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여형 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비포접 착체 둘다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 착체 형성 대신에, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 예컨대 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되고, 이의 예는 국제 특허출원 공개공보 제WO91/11172호, 제WO94/02518호 및 제WO98/55148호에서 찾아볼 수 있다.
키트
예를 들면 특정 질환 또는 증상을 치료하기 위해, 활성 화합물의 조합물을 투여할 필요가 요망됨에 따라, 2종 이상의 약학 조성물(이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 이들 조성물의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 배합될 수 있음이 본 발명의 범주내에 속한다.
따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 별도의 약학 조성물을 포함하고, 이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 및 이 조성물을 따로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함한다.
본 발명의 키트는 상이한 투여형, 예컨대 경구 및 비경구 투여형을 투여하거나, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 별도의 조성물을 서로에 대하여 적정하기에 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위해, 키트는 전형적으로는 투여용 지침서를 포함하고, 소위 기억 보조물이 제공될 수 있다.
투여량
인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 전형적으로 0.1 내지 3000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg이고, 물론 이는 투여 방식에 따라 달라진다. 예를 들면, 경구 투여는 0.1 내지 3000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg의 총 1일 투여량이 요구될 수 있지만, 정맥내 투여량은 단지 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 300mg일 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
이들 투여량은 약 65 내지 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 대상을 기준으 로 한다. 담당의사는 유아 및 노인과 같은 상기 범위 이외에 속하는 체중을 갖는 대상에 대한 투여량을 쉽게 결정할 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본원에서 "치료"라는 언급은 치유적, 예방적 및 경감적 치료를 포함한다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 예시되며, 여기서 별도의 지시가 없는한, 모든 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃의 범위에서 수행되고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕조 온도로 감압하에 회전 증발기를 사용하여 수행되고; 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링되고; 제시된 융점(mp)은 보정되지 않은 것이고; 모든 단리된 화합물의 구조 및 순도는 1종 이상의 다음의 기법에 의해 확인된 것이다: TLC[메르크(Merck) 실리카겔 60 F254 예비코팅된 TLC 플레이트 또는 메르크 NH2 겔(아민 코팅된 실리카겔) F254s 예비코팅된 TLC 플레이트), 질량 분광분석, 핵자기공명 스펙트럼(NMR), 적외선 흡수 스펙트럼(IR) 또는 미소분석. 수율은 단지 예시할 목적으로 제공된다. 양이온 교환 칼럼에 의한 작업은 메탄올로 미리 조건화된 SCX 카트리지(배리언 본드엘루트[Varian BondElute] 제품)을 사용하여 수행되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 메르크 실리카겔 60(63 내지 200㎛), 웨이코 실리카겔 300HG(40 내지 60㎛), 후지 실리시아(Fuji Silysia) NH 겔(아민 코팅된 실리카겔)(30 내지 50㎛), 바이오테이지(Biotage) KP-SIL(32 내지 63㎛) 또는 바이오테이지 AMINOSILICA(아민 코팅된 실리카겔)(40 내지 75㎛)를 사용하여 수행되었다. 제조용 TLC는 메르크 실리카겔 60 F254 예비코팅된 TLC 플레이트(0.5 또는 1.0mm 두께)를 사용하여 수행되었다. 저해상 질량 분광 데이터(EI)는 인테그러티(Integrity)(워터스[Waters]) 질량 분광계 상에서 수득되었다. 저해상 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 ZMD(마이크로매스[Micromass]) 질량 분광계 상에서 수득되었다. NMR 데이터는, 별도의 지시가 없는한, 내부 표준물로서의 테트라메틸실레인(TMS)에 대하여, ppm(part per million)으로, 중수소화 클로로폼(99.8% D) 또는 다이메틸설폭사이드(99.9% D)를 사용하여 270MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계), 300MHz(JEOL JNM-LA-300 분광계) 또는 600MHz(브루커[Bruker] AVANCE 600 분광계)에서 결정되었다; 사용된 통상의 약자는 다음과 같다: s = 단일선, d = 2중선, t = 3중선, q = 4중선, quint = 5중선, m = 다중선, br. = 광역범위 등. IR 스펙트럼은 쉬마즈(Shimazu) 적외선 분광계(IR-470)로 측정하였다. 화학 기호는 이의 통상적인 의미를 갖는다: bp(비점), mp(융점), L(리터), ml(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq. (당량), quant.(정량적 수율).
실시예 1 내지 4의 합성 절차
이후 개시된 화합물들은 하기 절차에 따라 제조되었다:
Figure 112006080430566-PCT00008
상기 구조에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
단계 1. 3급-부틸 4-{[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]메틸}벤조에이트
다이클로로메테인(5ml)중 5-클로로-2-하이드록시벤조산(0.57g, 3.3밀리몰) 및 3급-부틸 4-(아미노메틸)벤조에이트(0.72g, 3.5밀리몰)의 교반중인 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(0.95g, 5.0밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT)(0.76g, 5.0밀리몰), 및 트라이에틸아민(0.46ml, 3.3밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(50ml)으로 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메테인(20ml× 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(10/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.57g(48%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00009
단계 2. 4-[({[5-클로로-2-(치환된-페녹시)피리딘-3-일]벤조일}아미노)메틸]벤조산
치환된 알콜 용액(0.10밀리몰)에 테트라하이드로퓨란(0.5ml)중 3급-4-({[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]메틸}벤조에이트(단계 1, 0.05밀리몰), 폴리스 타이렌상의 트라이페닐포스핀(PS-PPh3, 0.15밀리몰), 및 테트라하이드로퓨란(0.2mL)중 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(0.10밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, PS-PPh3를 여과하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(0.65ml)로 용해시킨 다음, 물(0.45ml)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하였다. 조질의 생성물을 물/메탄올/1% 수성 폼산(90/5/5 내지 0/95/5)으로 용출시키면서 제조용 액체 크로마토그래피 질량 분광계(LCMS)(XTerra(등록상표) C18, 20× 50mm)로 정제하였다. 트라이플루오로아세트산 및 다이클로로에테인의 1:1 혼합물(0.6ml)을 정제된 물질에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 1
4-({[5-클로로-2-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}메틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00010
관찰된 MS(ESI) m/z 409.99(M+H)+
C23H20ClNO4에 대한 정확한 질량 계산치: m/z 409.11
실시예 2
4-[({5-클로로-2-[2-(2-클로로페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00011
관찰된 MS(ESI) m/z 443.92(M+H)+
C23H19Cl2NO4에 대한 정확한 질량 계산치: m/z 443.07
실시예 3
4-[({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00012
관찰된 MS(ESI) m/z 427.96(M+H)+
C23H19ClFNO4에 대한 정확한 질량 계산치: m/z 427.10
실시예 4
4-[({5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00013
관찰된 MS(ESI) m/z 443.93(M+H)+
C23H19Cl2NO4에 대한 정확한 질량 계산치: m/z 443.07
실시예 5
4-[({5-클로로-2-(사이클로헥실옥시)벤조일}아미노)메틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00014
표제 화합물을 실시예 1 내지 4의 합성 절차의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3급-부틸 4-{[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]메틸}벤조에이트(실시예 1 내지 4의 단계 1) 및 2-사이클로헥실 에탄올로부터 제조하였다.
관찰된 MS(ESI) m/z 387.98(M+H)+
C21H22ClNO4에 대한 정확한 질량 계산치: m/z 387.12
실시예 6
4-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)메틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00015
표제 화합물을 실시예 1 내지 4의 합성 절차의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3급-부틸 4-{[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]메틸}벤조에이트(실시예 1 내 지 4의 단계 1) 및 4-클로로페닐 메탄올로부터 제조하였다.
관찰된 MS(ESI) m/z 429.91(M+H)+
C22H17Cl2NO4에 대한 정확한 질량 계산치: m/z 429.05
실시예 7
4-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00016
단계 1. 3급-부틸 4-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조에이트
테트라하이드로퓨란(5ml)중 3급-부틸 4-{[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]메틸}벤조에이트(실시예 1 내지 4의 단계 1, 0.21g, 0.58밀리몰), 2-(2-메틸페닐)에탄올(0.16g, 1.2밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(0.30g, 1.2밀리몰)의 교반중인 용액에 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(0.27g, 1.2밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발시켰다. 남은 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.21g(76%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00017
단계 2. 4-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조산
다이클로로메테인(2ml)중 3급-부틸 4-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조에이트(단계 1, 0.21g, 0.45밀리몰)의 교반중인 용액에 트라이플루오로아세트산(2ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔여 고형분을 에터로 세척하고, 여과함으로써 수거하여 0.18g(95%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00018
실시예 8
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2,6-다이플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00019
단계 1. 3급-부틸 [(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트
다이클로로메테인(200ml)중 [(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]아민(10.00g, 50.0밀리몰) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(11.45g, 52.5밀리몰), 트라이에틸아 민(7.66ml, 55.0밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메테인(500ml)으로 희석하고 1M 염산(300ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(300ml) 및 염수(300ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 차가운 헥세인으로 세척하여 14.73g(98%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00020
단계 2. 메틸 4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
3급-부틸 [(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트(단계 1, 14.73g, 49.1밀리몰), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(2.03g, 4.91밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트(1.10g, 4.91밀리몰), 트라이에틸아민(20.5ml, 147밀리몰), N,N-다이메틸폼아마이드(120ml) 및 메탄올(180ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 일산화탄소 분위기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에터(800ml)로 희석하고 물(500ml× 3)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 12.83g(94%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00021
단계 3. 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이드로클로라이드
메틸 4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 2, 12.83g, 45.9밀리몰)을 트라이플루오로아세트산(100ml) 및 다이클로로메테인(100ml)으로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 메탄올중 10% 염화수소 용액(100ml)으로 희석하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하여 9.40g(95%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00022
단계 4. 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트
다이클로로메테인(18ml)중 5-클로로-2-하이드록시벤조산(1.2g, 7.0밀리몰) 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이드로클로라이드(단계 3, 1.5g, 7.0밀리몰)의 교반중인 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(2.0g, 10밀리몰), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(HOBT)(1.6g, 10밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.0ml, 7.3밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(100ml)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메테인(50ml× 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.8g(76%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00023
단계 5. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2,6-다이플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
테트라하이드로퓨란(2ml)중 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(단계 4, 0.12g, 0.36밀리몰), 2-(2,6-다이플루오로페닐)에탄올(0.12g, 0.78밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(0.19g, 0.72밀리몰)의 교반중인 용액에 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트(0.17g, 0.72밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 트라이플루오로아세트산(2ml) 및 다이클로로메테인(2ml)을 잔여물에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 남은 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.16g(84%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00024
단계 6. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2,6-다이플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
메탄올(2ml) 및 테트라하이드로퓨란(3ml)중 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2,6-다이플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 5, 0.16g, 0.34밀리몰)의 교반중인 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(2ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 10% 시트르산 수용액(30ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 농축하였다. 잔여 고형분을 에터로 세척하고 진공하에 건조시켜 0.10g(65%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00025
실시예 9
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00026
단계 1. 5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]니코틴산
N,N-다이메틸폼아마이드(2ml)중 2,5-다이클로로니코틴산(0.30g, 1.6밀리몰), 2-(4-플루오로페닐)에탄올(0.23ml, 1.9밀리몰), 및 오일중 수소화나트륨(0.15g, 3.7밀리몰)의 혼합물을 오일 욕조중에서 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼 합물을 10% 시트르산 수용액(50ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50ml× 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50ml× 2) 및 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발시켰다. 조질의 고형분을 헥세인/에터(10/1)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 0.31g(68%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00027
단계 2. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 4에 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]니코틴산(단계 1)으로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00028
단계 3. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 2)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00029
실시예 10
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00030
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-(2-플루오로페닐)에탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 456 (M+H)+
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00031
실시예 11
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00032
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-(2-메틸페닐)에탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 452 (M+H)+
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00033
실시예 12
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00034
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-(4-메틸페닐)에탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 452 (M+H)+
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00035
실시예 13
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로헥실옥시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00036
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로헥실옥시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 사이클로헥산올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 416 (M+H)+, 414 (M-H)-.
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로헥실옥시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로헥실옥시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00037
실시예 14
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00038
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 3-메틸부탄-1-올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 404 (M+H)+.
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00039
실시예 15
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00040
단계 1. 5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]니코틴산
표제 화합물을 실시예 9의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2,5-다이클로로니코틴산 및 2-(4-클로로페닐)에탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00041
단계 2. 메틸-4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 4에 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]니코틴산(단계 1) 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이드로클로라이드(실시예 8의 단계 3)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00042
단계 3. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸-4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 2)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00043
실시예 16
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00044
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[(2,5-다이클로로피리딘-3-일)카보닐]아미노}에틸)벤조에이트
다이클로로메테인(10ml)중 2,5-다이클로로니코틴산(문헌[Syn. Commun. 1989, 19, 553-9] 참조, 2.0g, 10.4밀리몰) 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이드로클로라이드(실시예 8의 단계 3, 2.35g, 10.9밀리몰)의 교반중인 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI)(1.77g, 10.9밀리몰)을 소량으로 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 물(80ml)에 부었다. 침전된 고형분을 여과하여 수거하고 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔(100g) 상에서 다이클로로메테인/에틸 아세테이트(20/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.4g(93%)의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00045
단계 2. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5ml)중 메틸 4-((1S)-1-{[(2,5-다이클로로피리딘-3-일)카보닐]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1, 150mg, 0.43밀리몰), [2-(4-클로로페닐)에틸]아민(64mg, 0.47밀리몰) 및 탄산칼륨(88mg, 0.64밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(3/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 140mg(72%)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00046
단계 3. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 2)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00047
실시예 17
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(시스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00048
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(시스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트 및 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(트랜스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 4-메틸사이클로헥산올로부터 제조하였다:
시스 이성체;
Figure 112006080430566-PCT00049
트랜스 이성체;
Figure 112006080430566-PCT00050
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(시스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(시스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00051
실시예 18
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(트랜스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00052
단계 1. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(트랜스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1- ({5-클로로-2-[(트랜스-4-메틸사이클로헥실)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(실시예 17의 단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00053
실시예 19
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00054
단계 1. 5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]니코틴산
표제 화합물을 실시예 9의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2,5-다이클로로니코틴산 및 2-(2-메틸페닐)에탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00055
단계 2. 메틸-4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 4에 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]니코틴산(단계 1) 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이 드로클로라이드(실시예 8의 단계 3)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00056
단계 3. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸-4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 2)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00057
실시예 20
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00058
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 3-메톡시-3-메틸부탄-1-올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00059
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00060
실시예 21
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-아이소프로폭시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00061
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-아이소프로폭시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2- 아이소프로폭시에탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00062
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-아이소프로폭시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 에틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-아이소프로폭시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00063
실시예 22
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00064
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1- [(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 (2-클로로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 458 (M+H)+, 456 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00065
실시예 23
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00066
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 (3-클로로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 458 (M+H)+, 456 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00067
실시예 24
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00068
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 (4-클로로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 458 (M+H)+, 456 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00069
실시예 25
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00070
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 (4-플루오로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 442 (M+H)+, 440 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1- ({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00071
실시예 26
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-페녹시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00072
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-페녹시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-페녹시에탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00073
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-페녹시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 에틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-페녹시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조 하였다:
Figure 112006080430566-PCT00074
실시예 27
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-메톡시-2-페닐에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00075
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-메톡시-2-페닐에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-메톡시-2-페닐에탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 468 (M+H)+, 466 (M-H)-.
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-메톡시-2-페닐에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-메톡시-2-페닐에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00076
실시예 28
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00077
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-(4-플루오로페녹시)에탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 472 (M+H)+, 470 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00078
실시예 29
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로부틸메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00079
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로부틸메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 사이클로부틸메탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00080
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로부틸메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로부틸메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00081
실시예 30
4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-아이소부톡시벤조일)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00082
단계 1. 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-아이소부톡시벤조일]아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-메틸프로판-1-올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00083
단계 2. 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-아이소부톡시벤조일)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-아이소부톡시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00084
실시예 31
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00085
단계 1. 5-클로로-2-(3-메틸부톡시)니코틴산
표제 화합물을 실시예 9의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2,5-다이클로로니코틴산 및 3-메틸부탄-1-올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00086
단계 2. 메틸 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 4에 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-(3-메틸부톡시)니코틴산(단계 1) 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이드로클로라이드(실시예 8의 단계 3)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00087
단계 3. 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1- ({[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조에이트(단계 2)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00088
실시예 32
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00089
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
N,N-다이메틸폼아마이드중 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4, 100mg, 0.30밀리몰), 2-(브로모메틸)-1,4-다이플루오로벤젠(62mg, 0.30밀리몰) 및 탄산칼륨(83mg, 0.60밀리몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(3/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 130mg(94%)의 표제 화합물을 수득하였다:
MS(ESI) m/z 460 (M+H)+, 458 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00090
실시예 33
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00091
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로벤젠으로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 460 (M+H)+, 458 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00092
실시예 34
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00093
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
테트라하이드로퓨란(2mL)중 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)마이노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4, 73mg, 0.22밀리몰), 2-(4-플루오로페닐)에탄올(46mg, 0.33밀리몰) 및 트라이부틸포스핀(0.14mL, 0.55밀리몰)의 교반중인 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드(95mg, 0.55밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이를 3일 동안 교반한 후, 반응을 중탄산나트륨 수용액(30ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(20ml× 2)로 추출하고, 합한 유 기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발시켰다. 남은 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(5/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물과 2-(4-플루오로페닐)에탄올의 혼합물(0.13g)을 무색 오일로서 수득하였다:
MS(ESI) m/z 456 (M+H)+.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00094
실시예 35
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00095
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 1-(브로모메틸)-2,4-다이플루오로벤젠으로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 460 (M+H)+, 458 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00096
실시예 36
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00097
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-{(1S)-1-[(5-클 로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 442 (M+H)+, 440 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00098
실시예 37
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00099
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 1-(브로모메틸)-3,5-다이플루오로벤젠으로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 460 (M+H)+, 458 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00100
실시예 38
4-((1S)-1-{[2-(벤질옥시)-5-클로로벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00101
단계 1. 4-((1S)-1-{[2-(벤질옥시)-5-클로로벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1 및 실시예 8의 단계 6에 기재된 2단계 절차에 따라 제조하였다. 먼저, 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4)를 브롬화벤질로 벤질화하였다. 이어서, 조질의 생성물을 상응하는 카복실산으로 가수분해하였다.:
Figure 112006080430566-PCT00102
실시예 39
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00103
단계 1. 5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]니코틴산
표제 화합물을 실시예 9의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2,5-다이클로로니코틴산 및 (2-클로로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 298 (M+H)+, 296 (M-H)-.
단계 2. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 4에 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]니코틴산(단계 1) 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이드로클로라이드(실시예 8의 단계 3)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00104
단계 3. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 2)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00105
실시예 40
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00106
단계 1. 5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]니코틴산
표제 화합물을 실시예 9의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2,5-다이클로로니코틴산 및 (4-클로로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 298 (M+H)+, 296 (M-H)-.
단계 2. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 4에 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]니코틴산(단계 1) 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 하이드 로클로라이드(실시예 8의 단계 3)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00107
단계 3. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 2)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00108
실시예 41
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-시아노벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00109
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-시아노벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2-(브로 모메틸)벤즈나이트릴로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00110
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-시아노벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-시아노벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00111
실시예 42
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00112
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 2- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00113
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00114
실시예 43
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00115
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-{(1S)-1-[(5-클 로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠으로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00116
MS (ESI) m/z 442 (M+H)+, 440 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00117
실시예 44
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00118
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 32의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00119
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00120
실시예 45
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00121
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00122
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00123
실시예 46
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00124
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1- [(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)메탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00125
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00126
실시예 47
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
Figure 112006080430566-PCT00127
단계 1. 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 (3-클로로피리딘-2-일)메탄올로부터 제조하였다:
MS(ESI) m/z 459 (M+H)+, 457 (M-H)-.
단계 2. 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00128
실시예 48
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00129
단계 1. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 16의 단계 2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이 트(실시예 16의 단계 1) 및 (2-클로로벤질)메틸아민으로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00130
단계 2. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 에틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00131
실시예 49
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
Figure 112006080430566-PCT00132
단계 1. 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[(5-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 8의 단계 4) 및 테 트라하이드로퓨란-2-일메탄올로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00133
단계 2. 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00134
실시예 50
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00135
단계 1. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
다이메틸설폭사이드 (5mL)중 메틸 4-((1S)-1-{[(2,5-다이클로로피리딘-3-일)카보닐]아미노}에틸)벤조에이트(실시예 16의 단계 1, 204mg, 0.58밀리몰), (2-플루오로벤질)메틸아민(264mg, 1.9밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(167mg, 1.3밀리몰)의 혼합물을 150℃에서 오일 욕조중에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥세인/에틸 아세테이트(4/1 내지 2/1)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 222mg(86%)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006080430566-PCT00136
단계 2. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00137
실시예 51
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미 노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00138
단계 1. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 50의 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 16의 단계 1) 및 (4-클로로벤질)메틸아민으로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00139
단계 2. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00140
실시예 52
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미 노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00141
단계 1. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 50의 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 16의 단계 1) 및 (3-클로로벤질)메틸아민으로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00142
단계 2. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00143
실시예 53
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00144
단계 1. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 50의 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 16의 단계 1) 및 (3-플루오로벤질)메틸아민으로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00145
단계 2. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00146
실시예 54
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
Figure 112006080430566-PCT00147
단계 1. 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 50의 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(실시예 16의 단계 1) 및 (4-플루오로벤질)메틸아민으로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00148
단계 2. 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산
표제 화합물을 실시예 8의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조에이트(단계 1)로부터 제조하였다:
Figure 112006080430566-PCT00149
실험예
인간 EP4 형질감염체에서의 cAMP 검정을 앞서 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이들 연구에 대한 결과를 하기 표 2a 내지 표 2d에 요약하였다.
Figure 112006080430566-PCT00150
Figure 112006080430566-PCT00151
Figure 112006080430566-PCT00152
Figure 112006080430566-PCT00153

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006080430566-PCT00154
    상기 식에서,
    X는 -CH- 또는 질소 원자이고;
    Y는 NR4, 산소 원자 또는 황 원자이고;
    R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고;
    Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R1은 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 트라이플루오로메틸기, 탄소수 2 내지 5의 알칸오일기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 페닐기, 페녹시기, 헤테로사이클릭기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기; 또는 헤테로사이클릭기이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이거나, R2 및 R3 기는 함께 탄소수 3 내지 6의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    상기 헤테로아릴기는 1개 내지 4개의 질소 고리 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 방향족 고리계이고;
    상기 헤테로사이클릭기는 1개 내지 4개의 질소 고리 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화 고리계이고;
    R1의 정의에서 언급된 상기 페닐기, 페녹시기 및 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고;
    상기 치환기 α는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬기, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시 알킬기, 알콕시 및 알킬기에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐기, 탄소수 2 내지 5의 알칸오일기, 탄소수 2 내지 4의 알케닐기, 탄소수 2 내지 4의 알키닐기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 나이트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4의 모노-알킬아미노기 또는 다이-알킬아미노기, 아미노설포닐기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시카보닐기, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐아미노기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 및 탄소수 1 내지 6의 모노-알킬아미노카보닐기 또는 다이-알킬아미 노카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 질소 원자인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH-인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 NR4 또는 산소 원자이고; R4가 탄소수 1 내지 3의 알킬기인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 산소 원자인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 할로겐 원자인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 페닐기, 페 녹시기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;
    상기 헤테로아릴기가 1개 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 또는 1개 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리계이고;
    R1의 정의에서 언급된 상기 페닐기 및 상기 헤테로아릴기가 치환되지 않거나, 또는 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고;
    상기 치환기 α가 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬기, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시 알킬기, 알콕시 및 알킬기에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐기 및 탄소수 2 내지 5의 알칸오일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 탄소수 4 내지 6의 사이클로알킬기, 페닐기 및 페녹시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;
    상기 페닐기가 치환되지 않거나, 또는 치환기 α로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고;
    상기 치환기 α가 할로겐 원자, 탄소수 1 또는 2의 알킬기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 펜틸기, 페닐메틸기, 페닐에틸기, 페녹시에틸기 또는 사이클로부틸메틸기이고;
    상기 페닐이 플루오르 원자, 염소 원자, 시아노기 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소 원자이고, R3이 메틸기인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로부틸메톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(사이클로헥실옥시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-시아노벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸부톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[({5-클로로-2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]벤조일}아미노)메틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2-페녹시에톡시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산;
    4-((1S)-1-{[2-(벤질옥시)-5-클로로벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤 조산;
    4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]피리딘-3-일}카보닐)아미노]에틸}벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-다이플루오로벤질)옥시]벤조일}아미노)에틸]벤조산; 및
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[2-(2,6-다이플루오로페닐)에톡시]벤조일}아미노)에틸]벤조산, 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물 대상에서 프로스타글란딘(prostaglandin)에 의해 매개되는 질병 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  15. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포 유동물 대상에게 투여함을 포함하는, 포유동물 대상에서 프로스타글란딘에 의해 매개되는 질병 증상을 치료하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약제로서의 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 포유동물 대상에서 프로스타글란딘에 의해 매개되는 질병 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 또다른 약리학적 활성 제제의 조합물.
KR1020067023019A 2004-05-04 2005-04-22 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물 KR20070006890A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56793104P 2004-05-04 2004-05-04
US60/567,931 2004-05-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070006890A true KR20070006890A (ko) 2007-01-11

Family

ID=34977096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067023019A KR20070006890A (ko) 2004-05-04 2005-04-22 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20050250818A1 (ko)
EP (1) EP1756043B1 (ko)
JP (1) JP4054369B2 (ko)
KR (1) KR20070006890A (ko)
CN (1) CN1950334A (ko)
AP (1) AP2006003769A0 (ko)
AR (1) AR048641A1 (ko)
AT (1) ATE435198T1 (ko)
AU (1) AU2005238292A1 (ko)
BR (1) BRPI0510598A (ko)
CA (1) CA2565660C (ko)
DE (1) DE602005015215D1 (ko)
DO (1) DOP2005000076A (ko)
EA (1) EA200601830A1 (ko)
EC (1) ECSP066966A (ko)
ES (1) ES2327760T3 (ko)
GT (1) GT200500102A (ko)
IL (1) IL178818A0 (ko)
MA (1) MA28633B1 (ko)
MX (1) MXPA06012830A (ko)
NL (1) NL1028948C2 (ko)
NO (1) NO20065573L (ko)
PE (1) PE20060352A1 (ko)
SV (1) SV2006002103A (ko)
TN (1) TNSN06359A1 (ko)
TW (1) TW200604175A (ko)
UY (1) UY28878A1 (ko)
WO (1) WO2005105733A1 (ko)
ZA (1) ZA200608663B (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
CA2619473C (en) * 2005-09-19 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An asymmetric synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AU2007260529B2 (en) * 2006-06-12 2012-04-19 Merck Canada Inc. Indoline amide derivatives as EP4 receptor ligands
CA2660133C (en) 2006-08-11 2015-10-27 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands
GB0625098D0 (en) * 2006-12-15 2007-01-24 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20090089868A (ko) * 2006-12-15 2009-08-24 글락소 그룹 리미티드 Ｅｐ４ 수용체 작동제로서 벤즈아미드 유도체
CA2692265A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. Amide compounds
GB0721611D0 (en) * 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5375824B2 (ja) 2008-05-14 2013-12-25 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
GB0810615D0 (en) * 2008-06-10 2008-07-16 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical
KR20100107500A (ko) * 2008-06-23 2010-10-05 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법
EP2392323A4 (en) 2009-01-30 2012-09-26 Univ Kyoto INHIBITOR OF PROSTATE CANCER PROGRESSION AND METHOD OF INHIBITING PROGRESSION
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI475020B (zh) * 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
JP5668219B2 (ja) 2009-04-22 2015-02-12 ラクオリア創薬株式会社 癌治療のための選択的ｅｐ４受容体拮抗物質
US20100298436A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Allergan, Inc. EP2 Agonist from Non-Prostanoid Structures Designed as PGE2 Antagonists
PE20140214A1 (es) 2010-08-27 2014-02-19 Gruenenthal Chemie 2-oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolina-3-carboxamidas sustituidos como moduladores kcnq2/3
CA2805932A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
AU2011295405B2 (en) 2010-08-27 2015-01-22 Grünenthal GmbH Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
AU2011297937B2 (en) 2010-09-01 2015-10-01 Grunenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
UA113499C2 (xx) * 2010-09-21 2017-02-10 Фармацевтична композиція
EP2649061B1 (en) 2010-12-10 2015-05-13 Rottapharm Biotech S.r.l. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
US9120824B2 (en) 2011-07-04 2015-09-01 Rottapharm Biotech S.R.L. Cyclic amine derivatives as EP4 receptor agonists
IN2014CN00719A (ko) 2011-07-04 2015-04-03 Rottapharm Spa
AR091429A1 (es) * 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
EP2951156A1 (en) 2012-11-28 2015-12-09 Grünenthal GmbH Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
TW201443004A (zh) 2013-02-15 2014-11-16 Lilly Co Eli 苯氧基乙氧基化合物
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
BR112015030315B1 (pt) 2013-06-12 2022-10-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd Derivado de 4-alquinilimidazol e produto farmacêutico que o compreende e antagonista de receptor de ep4
KR101937186B1 (ko) * 2013-12-17 2019-01-10 일라이 릴리 앤드 캄파니 디메틸벤조산 화합물
ME02896B (me) 2013-12-17 2018-04-20 Lilly Co Eli Fenoksietilni derivati prstenastog amina i njihova aktivnost kao modulatora receptora ep4
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
WO2016085391A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Acturum Life Science AB Bis(sulfonamide) derivatives and their use as mpges inhibitors
HUE047857T2 (hu) * 2014-11-27 2020-05-28 Gesynta Pharma Ab Bisz(szulfonamid) származékok és felhasználásuk mPGS-inhibitorként
ES2839203T3 (es) 2015-01-09 2021-07-05 Ono Pharmaceutical Co Compuesto espiro tricíclico
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
EP3625228B1 (en) 2017-05-18 2021-07-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
AU2018269667B2 (en) 2017-05-18 2022-02-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituted indole derivatives
ES2929309T3 (es) 2017-05-18 2022-11-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2
WO2018210992A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
CA3060597A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6211197B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP066966A (es) 2006-12-20
AU2005238292A1 (en) 2005-11-10
IL178818A0 (en) 2007-03-08
SV2006002103A (es) 2006-02-15
CA2565660C (en) 2009-11-03
AP2006003769A0 (en) 2006-10-31
EP1756043B1 (en) 2009-07-01
UY28878A1 (es) 2005-12-30
AR048641A1 (es) 2006-05-10
CN1950334A (zh) 2007-04-18
ES2327760T3 (es) 2009-11-03
NO20065573L (no) 2007-01-18
EA200601830A1 (ru) 2007-04-27
EP1756043A1 (en) 2007-02-28
US20050250818A1 (en) 2005-11-10
TW200604175A (en) 2006-02-01
PE20060352A1 (es) 2006-05-03
DE602005015215D1 (de) 2009-08-13
JP4054369B2 (ja) 2008-02-27
NL1028948A1 (nl) 2005-11-07
DOP2005000076A (es) 2008-04-22
TNSN06359A1 (fr) 2008-02-22
GT200500102A (es) 2006-01-18
WO2005105733A1 (en) 2005-11-10
ATE435198T1 (de) 2009-07-15
MA28633B1 (fr) 2007-06-01
BRPI0510598A (pt) 2007-11-20
MXPA06012830A (es) 2007-01-26
CA2565660A1 (en) 2005-11-10
ZA200608663B (en) 2007-07-25
NL1028948C2 (nl) 2006-04-10
JP2007536367A (ja) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070006890A (ko) 오르토 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아마이드 화합물
JP4054368B2 (ja) 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物
KR100747401B1 (ko) 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
US20040204409A1 (en) Bicyclic compounds as NR2B receptor antagonists
US7279486B2 (en) Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as ORL1-receptor antagonists
JP2014509316A (ja) ＲＯＲγＴ阻害薬
WO2006016218A1 (en) Aryl or heteroaryl carbonyl derivatives derivatives useful as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
KR20080012976A (ko) Ｏｒｌ1-수용기 길항제로서의 알파-(아릴- 또는헤테로아릴-메틸)-베타-피페리디노 프로판아마이드 화합물
JP2007508289A (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−オール化合物
WO2005035523A1 (en) Fused lactam compounds
WO2005095329A1 (en) Substituted benzamide compounds as vr1 receptor antagonists
KR20080012977A (ko) Ｏｒｌ1-수용기 길항제로서의 알파-(아릴- 또는헤테로아릴-메틸)-베타-피페리디노프로파노산 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee