KR20060132711A - 초임계 유체 크로마토그래피를 사용한 광학 이성질체의분리 방법 - Google Patents

초임계 유체 크로마토그래피를 사용한 광학 이성질체의분리 방법 Download PDF

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다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 광학 이성질체를 분리할 수 있는 다당 유도체를 함유하는 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼을 사용하고, 이동상으로는 초임계 유체를 함유하는 이동상을 사용하고, 광학 이성질체를 분리하기 위해 컬럼에 충전되는 광학 이성질체용 분리제로는 광학 이성질체를 분리하는 다당 유도체를 광학 이성질체용 분리제 전체에 대하여 50 질량％ 이상 함유하는 광학 이성질체용 분리제를 사용함으로써 식별 부위가 많은 광학 이성질체용 분리제를 사용할 경우에도 광학 이성질체의 우수한 분리를 수행할 수 있는 초임계 유체 크로마토그래피에 관한 것이다.
광학 이성질체용 분리제, 초임계 유체, 이동상, 컬럼, 분리 방법

Description

초임계 유체 크로마토그래피를 사용한 광학 이성질체의 분리 방법 {METHOD OF OPTICAL ISOMER SEPARATION WITH USE OF SUPERCRITICAL FLUID CHROMATOGRAPHY}
본 발명은 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 광학 이성질체의 분리 방법에 관한 것이며, 특히 광학 이성질체를 분리할 수 있는 다당 유도체를 높은 비율로 함유하는 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼을 사용하는, 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 광학 이성질체의 분리 방법에 관한 것이다.
시료 중의 원하는 물질을 분리하는 수단으로서 다양한 종류의 크로마토그래피가 사용되고 있다. 이러한 크로마토그래피 중 공지된 예는 이동상으로서 초임계 유체를 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피이다. 초임계 유체 크로마토그래피는 이동상으로서 초임계 유체, 즉 일반적인 용매에 비하여 매우 다양한 특성을 갖는 유체를 사용하기 때문에, 분리하기 어렵다고 여겨졌던 다양한 물질, 예를 들어 광학 이성질체의 분리, 분석, 정제 등으로의 이용이 검토되고 있다.
한편, 광학 이성질체의 분리에서, 광학 이성질체를 분리할 수 있는 다당 유도체, 예컨대 다당 에스테르 유도체나 다당 카르바메이트 유도체를 입자상 담체, 예컨대 실리카 상에 담지시킨 광학 이성질체용 분리제가 충전된 컬럼을, 회분식 액체 크로마토그래피에 사용하여 광학 이성질체를 분리하는 기술이 알려져 있다(예를 들어, 국제 공개 제95/23125호 공보 참조).
광학 이성질체를 광학 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체로부터 공업적인 용도로 분취하는 경우에, 광학 이성질체용 분리제가 광학 이성질체의 식별 부위 (예를 들어, 다당 유도체 등)를 많이 갖는 것이 분취되는 광학 이성질체의 생산성을 높이는 데 바람직하다. 이러한 사고에 기초하면, 상기 식별 부위를 많이 함유하는 광학 이성질체용 분리제를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
식별 부위가 많은 광학 이성질체용 분리제를 일반적인 고속 액체 크로마토그래피에 사용하면, 이동상, 예컨대 유기 용매나 이것과 물의 혼합 용매에서는 식별 부위에 대하여 탈착이 반복된다. 그러므로, 상기 광학 이성질체는 식별 부위 중에서 많은 식별 부위에 적합한 충분한 속도로 이동시킬 수 없다. 따라서, 검출되는 피크가 넓어지는 등으로 인해, 양호한 분리를 행하는 것이 곤란하다.
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 목적은 광학 이성질체를 분리할 수 있는 다당 유도체를 함유하는 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 있어서, 식별 부위가 많은 광학 이성질체용 분리제를 사용하는 경우에도 양호한 분리를 행할 수 있는 광학 이성질체의 분리 기술을 제공하는 것이다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명에서는, 상기 다당 유도체를 함유하며, 식별 부위로서의 다당 유도체의 함량이 충분히 높은 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼을, 이동상으로서 초임계 유체를 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 이용하여 광학 이성질체를 분리한다.
즉, 본 발명은 광학 이성질체의 혼합물을 포함하는 시료를 이동상에 주입하고, 광학 이성질체를 분리할 수 있는 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼에 시료가 주입된 이동상을 통과시키는 것을 포함하는, 상기 시료 중의 광학 이성질체를 분리하는 방법에서, 이동상으로는 초임계 유체를 포함하는 이동상을 사용하고, 광학 이성질체용 분리제로는 광학 이성질체를 분리하는 다당 유도체를 광학 이성질체용 분리제 전체에 대하여 50 질량％ 이상 함유하는 광학 이성질체용 분리제를 사용하는 방법 (이후, 간단히 "분리 방법"으로 칭함)이다.
<도 1> 본 발명에 사용되는 초임계 유체 크로마토그래피용 분취 장치의 일례를 보여주는 도면.
<도 2> 실시예 1에서 OB 비드로 충전된 컬럼 1을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하여 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<도 3> 비교예 1에서 OB 중합체를 담지시킨 실리카 입자로 충전한 비교 컬럼을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하여 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<도 4> 실시예 2에서 OB 비드로 충전한 컬럼 1을 초임계 유체 크로마토그래 피에 사용하고, 트랜스-스틸벤 산화물 400 μg을 주입하여 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<도 5> 실시예 2에서 OB 비드로 충전한 컬럼 1을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하고, 트랜스-스틸벤 산화물 500 μg을 주입하여 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<도 6> 실시예 2에서 OB 비드로 충전한 컬럼 1을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하고, 트랜스-스틸벤 산화물 700 μg을 주입하여 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<도 7> 비교예 2에서 OB 중합체를 담지시킨 실리카 입자로 충전한 비교 컬럼을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하고, 트랜스-스틸벤 산화물 400 μg을 주입하여 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<도 8> 비교예 2에서 OB 중합체를 담지시킨 실리카 입자로 충전한 비교 컬럼을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하고, 트랜스-스틸벤 산화물 500 μg을 주입하여 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<도 9> 비교예 2에서 OB 중합체를 담지시킨 실리카 입자로 충전한 비교 컬럼을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하고, 트랜스-스틸벤 산화물 700 μg을 주입하여 광학 분할을 통해 수득한 크로마토그램.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에 따라, 광학 이성질체의 혼합물을 포함하는 시료를 이동상에 주입하고, 광학 이성질체를 분리할 수 있는 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼에 상기 시료가 주입된 이동상을 통과시키는 것을 포함하는, 상기 시료중 광학 이성질체를 분리하는 방법에서, 이동상으로서 초임계 유체를 포함하는 이동상을 사용한다.
상기 이동상은 초임계 유체를 포함하고 있다면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에서, 초임계 유체는 임계 압력을 초과한 압력 및 임계 온도를 초과한 온도 중 적어도 어느 하나의 조건하에 있는 기체를 나타낸다. 사용될 수 있는 기체의 예는 이산화탄소, 암모니아, 이산화황, 할로겐화수소, 아산화질소, 황화수소, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 에틸렌, 프로필렌, 할로겐화 탄화수소, 물 등을 포함한다. 상기 기체는 가연성, 폭발성, 인체로의 유해성, 취급의 용이성, 경제성 등의 관점으로부터 이산화탄소가 바람직하다.
본 발명에서, 상기 이동상의 예는 초임계 유체, 및 초임계 유체와 용매를 함유하는 혼합 용매를 포함한다. 초임계 유체와 혼합되는 용매의 예는 유기 용매이다. 분리 대상, 광학 이성질체용 분리제의 종류 등에 따라 선택되는 공지된 유기 용매가 사용될 수 있다. 유기 용매의 예는, 저급 알코올, 예컨대 에탄올, 2-프로판올을 포함한다.
본 발명에서는, 광학 이성질체용 분리제로서, 다당 유도체를 광학 이성질체용 분리제 전체에 대하여 50 질량％ 이상 함유하는 광학 이성질체용 분리제를 사용한다. 상기 광학 이성질체용 분리제는, 다당 유도체 단독으로 형성되거나, 또는 담체 및 그 위에 담지되는 다당 유도체로 형성된다.
상기 다당 유도체는 광학 이성질체의 분리에 사용할 수 있는 다당 유도체라면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 다당 유도체의 예는 골격으로서 광학 활성 다당을 함유하고, 상기 다당의 히드록시드기 및 아미노기 중 적어도 일부가 시료 중의 광학 이성질체에 작용하는 관능기에 의해 치환되는 다당 유도체이다.
상기 다당은 합성 다당, 천연 다당 및 천연물의 변성 다당일 수 있고, 임의의 광학 활성의 다당일 수 있다. 그러나, 결합 패턴의 규칙성이 높은 다당이 바람직하고, 사슬 구조를 갖는 것이 바람직하다.
구체적인 예는 β-1,4-글루칸 (셀룰로스), α-1,4-글루칸 (아밀로스, 아밀로펙틴), α-1,6-글루칸 (덱스트란), β-1,6-글루칸 (푸스툴란), β-1,3-글루칸 (커들란, 시조필란 등), α-1,3-글루칸, β-1,2-글루칸 (크라운 갈 다당), β-1,4-갈락탄, β-1,4-만난, α-1,6-만난, β-1,2-프룩탄 (이눌린), β-2,6-프룩탄 (레반), β-1,4-크실란, β-1,3-크실란, β-1,4-키토산, α-1,4-N-아세틸키토산 (키틴), 풀루란, 아가로스, 및 알긴산 등을 포함한다. 아밀로스를 함유하는 전분도 또한 포함된다.
이들 중에서는 고순도의 다당을 쉽게 수득할 수 있는 셀룰로스, 아밀로스, β-1,4-크실란, β-1,4-키토산, 키틴, β-1,4-만난, 이눌린, 커들란 등이 바람직하고, 특히 셀룰로스, 아밀로스가 바람직하다.
다당의 수평균 중합도 (1 분자 내의 피라노스 또는 푸라노스 고리의 평균수)는 5 이상, 바람직하게는 10 이상이다. 상기 다당의 수평균 중합도의 상한은 특별히 없으나, 상기 분리제 제조시의 취급의 용이성 면에서 1,000 이하인 것이 바람직하다.
상기 관능기는 상기 시료 중의 분리 대상인 광학 이성질체에 작용하는 관능기를 나타낸다. 분리 대상으로서 광학 이성질체의 종류에 따라 관능기의 종류가 상이하지만, 광학 이성질체에 대한 관능기의 작용은 상기 광학 이성질체가 다당으로 광학 분할을 행하는 데 충분한 정도로 작용한다면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 작용의 예는 친화적인 상호 작용, 예컨대 상기 광학 이성질체와 관능기의 수소 결합, π-π 상호 작용, 쌍극자-쌍극자 상호 작용; 및 비친화적인 상호 작용, 예컨대 입체 장애를 들 수 있다. 한 쌍의 광학 이성질체가 이러한 상호 작용에 의해 다당 유도체에 근접할 경우, 다당 유도체로의 적어도 하나의 광학 이성질체의 근접을 방해하지 않고 광학 이성질체의 방향을 정돈하는 것으로 생각된다. 별법으로, 다당 유도체 자체의 고차 구조가 비대칭 식별에 유리한 형상으로 정돈되는 것으로 생각된다.
상기 관능기는 분리 대상으로서 상기 광학 이성질체의 종류에 따라 선택된다. 상기 관능기의 예는 에스테르 결합이나, 우레탄 결합, 에테르 결합을 통해 다당과 결합하고, 치환기를 가질 수 있는 방향족기를 갖는 기이다. 방향족 기는 헤테로시클릭 고리 및 축합 고리를 포함한다. 상기 방향족기가 가질 수 있는 치환기의 예는, 탄소수 8 이하의 알킬기, 할로겐, 아미노기, 알콕실기이다. 관능기의 치환도 및 다당 유도체 내의 관능기의 위치는 특별히 제한되지 않고, 관능기의 종류, 다당의 종류 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
상기 다당 유도체는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 다당 유도체는, 다당의 히드록실기 또는 아미노기와 반응할 수 있으며, 상기 관능기를 갖거나 또는 상기 히드록실기 또는 아미노기와의 반응을 통해 상기 관능기를 형성하는 화합물과 다당을 탈수 반응을 통해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 다당 유도체는 다양한 광학 이성질체의 분리를 실현한다는 관점에서, 예를 들어 국제 공개 제95/23125호에 기재된 다당 에스테르 유도체 또는 다당 카르바메이트 유도체인 것이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 상기 다당 유도체의 예는 아밀로오스를 골격으로 하는 다당 유도체, 셀룰로스 트리스벤조에이트, 셀룰로스 트리스(페닐카르바메이트) 및 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)를 들 수 있다.
다당 유도체 단독으로 형성되는 광학 이성질체용 분리제, 즉 다당 유도체의 함량이 100 질량％인 광학 이성질체용 분리제는, 상기 다당 유도체를 구성 단위로 하여 형성된다. 상기 다당 유도체 단독으로 형성되는 광학 이성질체용 분리제는, 다당 유도체끼리 직접 또는 적당한 다른 물질을 통해 화학 결합하여 이루어지는 중합체 등의 화합물로 형성된다. 상기 화합물은 공지된 에스테르화 반응 등에 의해 생성할 수 있다. 상기 다당 유도체 단독으로 형성되는 광학 이성질체용 분리제는, 컬럼에 수용되는 형태인 한, 임의의 형태일 수 있다. 본 발명에 사용되는 형태의 예는 입자의 형태 및, 컬럼관에 수용되었을 때의 고정상을 일체적으로 형성하는 다공질의 일체 성형물 형태를 포함한다.
또한, 본 발명에 사용되는 광학 이성질체용 분리제가 입자의 형태인 경우, 그 입경은 바람직하게는 1 내지 100 ㎛이고, 보다 바람직하게는 1 내지 75 ㎛이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 ㎛이다.
상기 다당 유도체 단독으로 형성되는 광학 이성질체용 분리제는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 입자는 일본 특허 제2783819호의 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 상기 화합물을 용매에 용해시키고, 얻어진 상기 화합물의 용액을 상기 화합물이 용해되지 않는 물 등의 불용성 용매, 바람직하게는 분산제, 예컨대 음이온 계면활성제를 함유하는 상기 불용성 용매에, 상기 불용성 용매를 교반하면서 적가함으로써 생성할 수 있다. 상기 일체 성형물은 상기 화합물을 소정의 형상의 다공질체로 형성함으로써 제조할 수 있다. 이러한 제조 방법의 예는 불용성 용매를 상기 화합물 용액에 분산시키고, 기포를 분산시키면서 용매를 증류 제거 또는 치환하는 방법을 포함한다.
담체와, 이 담체에 담지된 다당 유도체로 형성된 광학 이성질체용 분리제 (이하, "담지형 분리제"로 나타냄)에서, 담체는 상기 다당 유도체를 담지하고, 컬럼에서 고정상을 형성할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 담체로서는 크로마토그래피에서 사용되고 있는 무기 및 유기의 공지된 담체를 사용할 수 있다. 담체는 광학 이성질체의 분리 효율을 높인다는 관점에서 다공질체가 보다 바람직하다.
상기 담체의 예는 다공질 유기 담체, 예컨대 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트 및 이들의 유도체; 다공질 무기 담체, 예컨대 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화티타늄, 실리케이트 및 히드록시 아파타이트 등을 포함한다.
상기 담지형 분리제에서의 다당 유도체에는 상술한 다당 유도체가 사용된다. 다당 유도체는 다당 유도체와 담체 사이의 화학 흡착이나 물리 흡착, 다당 유도체와 담체 사이의 직접 또는 다른 화합물을 통한 화학 결합 등에 의해 담체에 담지된다. 다당 유도체의 담체 상으로의 담지는 다당 유도체 및 필요에 따라 다른 화합물을 포함하는 용액에 담체를 침지하고, 필요에 따라 다른 화합물을 반응시키고, 용액 중의 용매를 증류 제거하거나, 용액 중의 용매를 다른 용매로 치환시키는 등의 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.
상기 담지형 분리제에는 담지형 분리제 전체에 대한 다당 유도체의 담지량이 50 질량％ 이상인 담지형 분리제가 사용된다. 상기 담지량이 50 질량％ 미만일 경우, 광학 이성질체의 충분한 생산성이 얻어지지 않을 수 있다. 상기 담지량은 광학 이성질체의 생산성을 더욱 높인다는 관점에서 60 질량％ 이상이 보다 바람직하고, 80 질량％ 이상이 더욱 바람직하다.
상기 다당 유도체의 담지량은 담체에 담지된 다당 유도체에 화학 흡착이나 직접 또는 다른 화합물을 통한 화학 결합에 의해, 다당 유도체를 더 결합시킴으로써 조정할 수 있다. 상기 다당 유도체의 담지량은, 예를 들어 질량 분석; 담지형 분리제의 단면 관찰을 통한 담체에 담지된 다당 유도체의 층두께의 측정; 다당 유도체 또는 담체에 특이적인 원소의 원소 분석 등에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 분리 방법은 상술한 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼을 사용하는 것 이외에는 통상의 초임계 유체 크로마토그래피와 동일하게 행할 수 있다. 광학 이성질체용 분리제의 컬럼관으로의 충전이나 수납도 광학 이성질체용 분리제 형태에 따라 공지된 분리제와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
이하, 본 발명의 한 실시양태를 기술한다. 먼저, 본 발명의 분리 방법에 사용되는 초임계 유체 크로마토그래피 분취 장치를 설명한다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 상기 초임계 유체 크로마토그래피 분취 장치는 고압의 이산화탄소가 충전되어 있는 기체 공급 수단으로서의 봄브(bomb) (1); 고압의 이산화탄소를 냉각하여 액화하기 위한 열교환기 (2); 열교환기 (2)에서 생성된 이산화탄소의 액화 기체를 보내기 위한 펌프 (3); 펌프 (3)에 의해 보내지는 액화 기체에 용매 탱크 (4)로부터 공급되는 용매를 공급하기 위한 펌프 (5); 상기 액화 기체와 용매의 혼합 용매를 가열하여 상기 액화 기체를 초임계 유체로 전환시키기 위한 열교환기 (6); 광학 이성질체의 혼합물을 함유하는 시료를 생성된 초임계 유체와 상기 용매의 혼합물인 이동상에 주입하기 위한 주입 장치 (7); 주입된 시료 중의 광학 이성질체를 분리하기 위한 컬럼 (8); 컬럼 (8)을 통과한 이동상 중의 광학 이성질체를 검출하는 검출기 (9); 펌프 (3)으로부터 검출기 (9)까지의 계 내의 압력을 소정의 압력으로 유지하기 위한 압력 조정 장치인 배압 조절 밸브 (10); 배압 조절 밸브 (10)을 통과한 이동상을 기액 분리하기 위한 복수의 기액 분리 장치 (11); 기액 분리시킨 액체를 수용하는 탱크 (12); 기액 분리시킨 기체로부터 액체를 추가로 제거하기 위한 정제 장치 (13); 및 정제 장치 (13)에 의해 기체로부터 제거된 액체를 수용하는 탱크 (14)를 갖는다.
봄브 (1), 열교환기 (2), 펌프 (3), 열교환기 (6), 주입 장치 (7), 컬럼 (8), 검출기 (9), 및 배압 조절 밸브 (10)은 관에 의해 직렬로 연결되어 있다. 기액 분리 장치 (11)은 배압 조절 밸브 (10) 및 정제 장치 (13)에 대하여 병렬로 관에 의해 연결되어 있다. 한편, 용매 탱크 (4)와 펌프 (5)는 관에 의해 연결되어 있다. 펌프 (5)는 관에 의해 펌프 (3)과 열교환기 (6)을 연결하는 관에 연결되어 있다. 각 기액 분리 장치 (11)과 각 탱크 (12), 및 정제 장치 (13)과 탱크 (14)도 각각 관에 의해 연결되어 있다.
봄브 (1)과 열교환기 (2) 사이에는, 봄브 (1)로부터 소정의 압력으로 이산화탄소를 방출하는 압력 조정 밸브 (16)이 설치되어 있다. 열교환기 (2)와 펌프 (3) 사이에는 열교환기 (2)에서 생성된 액화 기체를 받는 완충 탱크 (18)이 설치되어 있다. 또한, 컬럼 (8)은, 컬럼 (8) 안을 소정의 온도로 조정하기 위한 컬럼 오븐 (19)에 수용되어 있다.
배압 조절 밸브 (10)과 각 기액 분리 장치 (11) 사이에는 배압 조절 밸브 (10)으로부터의 이동상의 목적지를 선택할 수 있도록, 각각의 기액 분리 장치 (11)에 대응하여 밸브 (20)이 설치되어 있다. 각 기액 분리 장치 (11)과 정제 장치 (13) 사이에는, 정제 장치 (13)측으로부터 각 기액 분리 장치 (11)로의 기체의 역류를 방지하기 위한 역지 밸브 (21)이 각각의 기액 분리 장치 (11)에 대응하여 설치되어 있다.
각각의 펌프 (3) 및 (5)는 일정량의 액체를 수송할 수 있는 펌프이다. 컬럼 (8)은 상기 다당 유도체로 형성된 광학 이성질체용 분리제 또는 상기 담지형 분리제로 충전된 컬럼이다. 배압 조절 밸브 (10)은 컬럼 (8)에 가까운 쪽, 즉 펌프 (3) 및 (5)로부터 배압 조절 밸브 (10)까지 (배압 조절 밸브(10)의 일차측)의 계의 압력을 일정한 압력 (예를 들어, 20 MPa)으로 유지시키는 밸브이다.
상기 초임계 유체 크로마토그래피 분취 장치는 도시하지 않았지만, 검출기 (9)로부터의 검출 결과에 따른 밸브 (20)의 개폐를 제어하는 제어 장치를 추가로 포함한다. 또한, 상기 초임계 유체 크로마토그래피 분취 장치에서는 도시하지 않았지만, 상기 기술한 것에 추가로 밸브, 예컨대 밸브, 체크 밸브 및 안전 밸브, 다양한 검출 수단, 예컨대 압력계, 온도계 및 유량계, 및 주변 장치, 예컨대 히터, 염수 냉각 장치 및 축적 장치가 적소에 설치되어 있다.
상기 초임계 유체 크로마토그래피 분취 장치에서, 압력 조정 밸브 (16)을 조정하면, 소정의 압력 (예를 들어, 4 MPa)으로 이산화탄소가 봄브 (1)로부터 열교환기 (2)에 공급된다. 이산화탄소는 열교환기 (2)에서 냉각되어 액화된다.
열교환기 (2)에서 생성된 이산화탄소의 액화 기체는, 완충 탱크 (18)에 수용되고, 펌프 (3)에 의해 열교환기 (6)에 공급된다. 열교환기 (6)에 공급되는 액화 기체에는 용매 탱크 (4)로부터 펌프 (5)에 의해 수송되어 온 유기 용매, 예컨대 저급 알코올이 공급되고, 이로써 액화 기체와 유기 용매가 혼합된다. 상기 혼합 용매가 열교환기 (6)에 공급된다.
열교환기 (6)에서는 혼합 용매가 가열되고, 이로써 혼합 용매 중의 액화 기체가 초임계 유체가 된다. 또한, 상기 초임계 유체를 용매와 혼합하여 이루어지는 이동상은, 컬럼 오븐 (19)에서 설정되어 있는 컬럼 (8)의 온도 (예를 들어, 40 ℃)로 조정된다. 온도가 조정된 이동상에는 주입 장치 (7)로부터 광학 이성질체의 혼합 용액이 시료로서 주입된다.
주입 장치 (7)로부터 주입된 시료는 컬럼 (8)로 수송되고, 시료 중의 광학 이성질체의 혼합물은 컬럼 (8)을 통과하면서 분류된다.
컬럼 (8)을 통과한 이동상 중의 광학 이성질체는 검출기 (9)에 의해 검출된다. 검출기 (9)를 통과한 이동상은 배압 조절 밸브 (10)으로 수송된다. 배압 조절 밸브 (10)을 따라 통과한 이동상의 압력은 감소된다. 한편, 제어 장치는 검출기 (9)에서의 검출 결과에 따라 소정의 밸브 (20)을 개방하고, 그 밖의 밸브 (20)을 폐쇄한다. 배압 조절 밸브 (10)을 통과한 이동상은 소정의 기액 분리 장치 (11)에 공급된다.
기액 분리 장치 (11)에서, 분리기에 공급된 이동상을 기액 분리한다. 그 결과로서, 초임계 유체를 구성하고 있던 이산화탄소의 대부분은 이동상으로부터 기상으로 방출되며, 광학 이성질체를 함유하는 유기 용매는 액상으로서 탱크 (12)에 수용된다. 탱크 (12)에 저장된 유기 용매의 압력을 풀고, 유기 용매를 감압하에 추가로 농축시킴으로써 상기 광학 이성질체를 취출한다.
이동상으로부터 방출된 이산화탄소 기체는 정제 장치 (13)으로 수송된다. 정제 장치 (13)에서, 예를 들어 기액 분리 장치 (11)에서와 같이, 공급된 이산화탄소 기체를 기액 분리한다. 그 결과로, 이산화탄소 기체와 이산화탄소 기체 중의 소량의 유기 용매가 서로 분리된다. 이산화탄소 기체는, 예를 들어 외부 대기로 방출되고, 분리된 유기 용매는 탱크 (14)에 수용된다.
그 이후에, 검출기 (9)로부터의 검출 결과에 따라 각각의 밸브 (20)가 적절하게 개폐되고, 시료 중의 광학 이성질체가 분획화된다. 또한, 정제 장치 (13)으로부터 각 기액 분리 장치 (11)로의 기체 역류나, 한쪽 기액 분리 장치 (11)로부터 다른쪽 기액 분리 장치 (11)로의 기체 유입은 체크 밸브 (21)에 의해 방지된다.
상술한 초임계 유체 크로마토그래피는 상기 다당 유도체의 함량이 50 질량％ 이상인 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼을 사용한다. 따라서, 이산화탄소의 초임계 유체 및 유기 용매의 혼합 용매를 이동상으로 하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 광학 이성질체의 분리에 있어서, 광학 이성질체의 식별 부위가 많고, 광학 이성질체가 식별 부위 사이에서 신속하게 이동할 수 있다. 따라서, 컬럼 내 단위 부피당 분리 능력이 매우 높고, 다량의 광학 이성질체를 단시간에 명확하게 분리할 수 있다. 시료로부터 광학 이성질체의 분리를 통해 광학 이성질체를 공업적으로 제조하는 경우, 광학 이성질체를 높은 생산성으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 컬럼의 예로서 다당 유도체 단독으로 형성되는 광학 이성질체용 분리제 및 이것으로 충전된 컬럼의 예를 하기에 기술한다.
<광학 이성질체용 분리제의 예 1>
10 g의 셀룰로스 트리스벤조에이트 중합체 (이하, "0B 중합체"로 나타냄)를 염화메틸렌 500 ㎖ 및 n-헥실알코올 50 ㎖의 혼합 용매에 용해시켜 0B 중합체 용액을 수득하였다.
한편, 정제수 1000 ㎖ 중에 도데실벤젠술폰산 나트륨 (도꾜 가세이사) 2.5 g을 용해시켜 수용액을 제조하였다. 15℃로 유지시킨 수용액에, 500 rpm으로 교반하면서 OB 중합체 용액을 4.6시간에 걸쳐 적가하였다 (적가 속도: 2 ㎖/분).
적가 종료 후, 동일한 속도로 교반을 유지하고, 수용액의 온도를 40 ℃로 조 절하고, 질소 기체를 유동시켜 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 이어서, 생성물을 정치시키고, 상기 수용액으로부터 0B 중합체 입자를 수득하였다.
수득한 OB 중합체 입자를 메탄올 200 ㎖에 투입하고 정치시켰다. 이어서, 상등액을 경사분리로 제거하였다. 이 작업을 수회 반복하였다.
메탄올 중에 침전시킨 OB 중합체 입자를 G4 유리 필터를 통해 여과 수집하고, 이어서 차례로 물 300 ㎖, 메탄올, 및 n-헥산과 2-프로판올의 혼합 용매 (이하, 간단히 "H/I 용매"로 나타냄. 부피비는 n-헥산 (H)/2-프로판올 (I) = 9/1)로 세척하고, 흡입기로 충분히 흡입시켜 OB 중합체 입자를 수득하였다 (수량: 9.07 g, 수율: 91％).
수득한 OB 중합체 입자를 H/I 용매(부피비: H/I=9/1)에 투입하고, 여기에 초음파를 약 30 분간 조사하였다. 그 다음, 75 ㎛-메쉬, 이어서 30 ㎛-메쉬에 통과시켜 OB 중합체 입자를 분급하였다. 분급 결과를 이하에 나타내었다.
분급 생성물 1: > 75 ㎛ 수량: 0.03 g (수율: 0.3％)
분급 생성물 2: 75 내지 30 ㎛ 수량: < 0.01 g (수율: -)
분급 생성물 3: < 30 ㎛ 수량: 9.04 g (수율: 90％)
상기 분급 생성물 3을 에탄올에 투입하였다. 상기 생성물 전체를 교반하고, 30분간 정치하고 상등액을 경사분리하였다. 상기 작업을 수회 반복하고, G4 유리 필터로 여과하여 광학 이성질체용 분리제 1을 수득하였다.
<컬럼의 예 1>
4.0 g의 상기 광학 이성질체용 분리제 1을 n-헥산에 투입하여 분산시켰다. 수득한 분산액을 메쉬 (#400)에 통과시키고, 슬러리법으로 스테인레스 스틸 컬럼관(관 직경: 0.46 mm, 길이: 25 cm)에 100 kgf/cm2 (9.8 MPa)로 일정 압력 패킹을 수행하여 이로써 컬럼 1을 수득하였다.
<광학 이성질체용 분리제의 예 2>
셀룰로스 트리스(페닐카르바메이트)의 중합체 (이하, "OC 중합체"로 나타냄) 10 g을 염화메틸렌 500 ㎖와 아세톤 60 ㎖의 혼합 용매에 용해시켜 OC 중합체 용액을 수득하였다.
한편, 정제수 1000 ㎖에 도데실벤젠술폰산 나트륨(도꾜 가세이사) 5.0 g을 용해시켜 수용액을 제조하였다. 15℃로 유지시킨 수용액에, 500 rpm으로 교반시키면서 OC 중합체 용액을 4.7 시간에 걸쳐 적가하였다 (적가 속도: 2 ㎖/분).
적가 종료 후, 동일한 속도로 교반을 유지하고, 수용액의 온도를 40 ℃로 조절하고, 질소 기체를 유입하여 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 이어서, 생성물을 정치시키고, 상기 수용액으로부터 0B 중합체 입자를 수득하였다.
수득한 OB 중합체 입자를 정제수 100 ㎖에 투입하고 정치시켰다. 이어서, 상등액을 경사분리로 제거하였다. 이 작업을 수회 반복하였다.
정제수 중에 침전된 OC 중합체의 입자를 G4 유리 필터를 통해 여과 수집하고, 이어서 차례로 물 200 ㎖, 메탄올, 및 H/I 용매(부피비: H/I=9/1)로 세척하고, 흡입기로 충분히 흡입시키고, 진공하에 건조 (80℃, 3시간)시켜 OC 중합체 입자를 수득하였다 (수량: 7.46 g, 수율: 75％).
수득한 OC 중합체 입자를 H/I 용매 (부피비: H/I=9/1)에 투입하고, 여기에 초음파를 약 30 분간 조사하였다. 그 다음, 75 ㎛-메쉬, 이어서 30 ㎛-메쉬에 통과시켜 OC 중합체 입자를 분급하였다. 분급 결과를 이하에 나타내었다.
분급 생성물 1: > 75 ㎛ 수량: 0.08 g (수율: 0.8％)
분급 생성물 2: 75 내지 30 ㎛ 수량: < 0.7 g (수율: 7％)
분급 생성물 3: < 30 ㎛ 수량: 6.68 g (수율: 67％)
<컬럼의 예 2>
4.0 g의 상기 광학 이성질체용 분리제 2를 H/I 용매(부피비: H/I=1/1)에 투입하여 분산시켰다. 수득한 분산액을 메쉬 (#400)에 통과시키고, 슬러리법으로 스테인레스 스틸 컬럼관(관 직경: 0.46 mm, 길이: 25 cm)에 150 kgf/cm2 (14.7 MPa)로 일정 압력 패킹을 수행하여 이로써 컬럼 2를 수득하였다.
<광학 이성질체용 분리제의 예 3>
셀룰로스 트리스(3,5-페닐카르바메이트)의 중합체 (이하, "OD 중합체"라고도 함) 10 g을 염화메틸렌 500 ㎖와 아세톤 60 ㎖의 혼합 용매 중에 용해시켜 OD 중합체 용액을 수득하였다.
한편, 정제수 1000 ㎖ 중에 도데실벤젠술폰산 나트륨 (도꾜 가세이사) 1.0 g을 용해시켜 수용액을 제조하였다. 15℃로 유지시킨 수용액에, 500 rpm으로 교반시키면서 OD 중합체 용액을 5.0시간에 걸쳐 적가하였다 (적가 속도: 2 ㎖/분).
적가 종료 후, 동일한 속도로 교반을 유지하고, 수용액의 온도를 40 ℃로 조 절하고, 질소 기체를 유입하여 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 이어서, 생성물을 정치시키고, 상등액을 경사분리로 제거하였다. 정제수 약 50 ㎖를 생성물에 첨가하고, 생성물 전체를 정치시켰다. 이어서, 상등액을 경사분리로 제거하였다. 이 작업을 수회 반복하였다.
정제수 중에 침전시킨 OD 중합체 입자를 G4 유리 필터에 의해 여과하고, 이어서 차례로 물 300 ㎖, 에탄올로 세척하고, 흡입기로 충분히 흡입하고, 진공하에 건조시켜 (80 ℃, >3 시간), OD 중합체 입자를 수득하였다 (수량: 4.38 g, 수율: 44％).
수득한 OD 중합체 입자를 H/I 용매(부피비: H/I=9/1)에 투입하고, 여기에 초음파를 약 30 분간 조사하였다. 그 다음, 75 ㎛-메쉬, 이어서 30 ㎛-메쉬에 통과시켜 OD 중합체 입자를 분급하여 광학 이성질체용 분리제 3(분급 생성물 2)을 수득하였다. 분급 결과를 하기에 나타내었다.
분급 생성물 1: > 75 ㎛ 수량: 1.05 g (수율: 11％)
분급 생성물 2: 75 내지 30 ㎛ 수량: 3.33 g (수율: 33％)
분급 생성물 3: < 30 ㎛ 수량: -
<컬럼의 예 3>
4.5 g의 상기 광학 이성질체용 분리제 3을 H/I 용매 (부피비: H/I=1/1)에 투입하여 분산시켰다. 수득한 분산액을 메쉬 (#400)에 통과시키고, 슬러리법으로 스테인레스 스틸 컬럼관 (관 직경: 0.46 mm, 길이: 25 cm)에 100 kgf/cm2 (9.8 MPa)로 일정 압력 패킹을 수행하여 이로써 컬럼 3을 수득하였다.
<실시예 1>
상기 수득한 중합체 입자로 형성된 광학 이성질체용 분리제로 충전된 각각의 컬럼 1 내지 3 중에서, OB 중합체 입자로 형성된 광학 이성질체용 분리제 1로 충전된 컬럼 1을 초임계 유체 크로마토그래피에 사용하여 광학 이성질체를 분리하였다. 트랜스-스틸벤 산화물의 메탄올 용액을 분리 시료로서 사용하고, 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할을 하기 분리 조건 하에 수행하였다. 도 2는 광학 분할에서 수득한 크로마토그램을 도시한다.
(분리 조건)
이동상: CO2/메탄올 = 90/10 (v/v)
유량: 3.0 mL/분
압력: 15 MPa
컬럼 온도: 25℃
검출: UV 230 nm
컬럼 크기: 0.46 mm I.D. × 250 mm L
주입량: 10 μg
(주입량은 분리 시료 중 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 이성질체의 혼합물의 질량을 나타내는 것에 주의)
도 2는 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 이성질체가 초임계 유체 크로마토그래 피에 OB 비드로 충전된 컬럼 1을 사용하여 단기간에 명확하게 분리될 수 있음을 도시한다.
<비교예 1>
담체로서 작용하는 실리카 입자 및 실리카 입자에 담지된 OB 중합체를 함유하는 담지형 광학 이성질체용 분리제로 충전된 비교 컬럼을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할을 수행하였다. 담지형 광학 이성질체용 분리제는 건조 전에 OB 중합체의 용액에 실리카 입자를 침지시키는 것을 비롯한 공지된 방법을 기초로 생산하였다. 담지형 광학 이성질체용 분리제 내의 OB 중합체의 함량은 20 질량%였다. 도 3은 광학 분할로 수득한 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 이성질체가 실시예 1과 동일한 조건 하에서 초임계 유체 크로마토그래피에 비교 컬럼을 사용하여 단시간에 명확하게 분리할 수 있음을 도시한다.
<실시예 2>
트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할은 검출 파장이 254 nm로 바뀌고 주입량이 400 μg, 500 μg 및 700 μg으로 바뀌었다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조건 하에 수행하였다. 도 4 내지 도 6은 광학 분할로 수득한 크로마토그램을 도시한다.
도 4 내지 도 6은 OB 비드로 충전된 컬럼 1을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피를 통과시킨 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할에서, 트랜스-스틸벤 산화물 의 각각의 광학 이성질체의 피크를 주입량이 증가하는 경우에도 단시간에 명확하게 검출할 수 있음을 도시한다.
<비교예 2>
트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할은 비교 컬럼을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 조건 하에 수행하였다. 도 7 내지 도 9는 광학 분할로 수득한 크로마토그램을 도시한다.
도 7 내지 도 9는 OB 중합체를 실리카 입자에 담지시킨 담지형 광학 이성질체용 분리제로 충전된 비교 컬럼을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피를 통과시킨 트랜스-스틸벤 산화물의 광학 분할에서, 검출된 피크 패턴은 혼합물 500 μg을 주입하였을 때 불규칙하고 혼합물 700 μg을 주입하였을 때 검출 피크 패턴이 보다 현저하게 불규칙함을 도시한다.
이들 실시예는 다당 유도체의 비드로 충전한 컬럼을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피를 통과시킨 광학 분할은, 통상의 담지형 광학 이성질체용 분리제로 충전된 컬럼을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피를 통과시킨 광학 분할과 비교하여 한번에 다량의 광학 이성질체를 분리할 수 있다는 점을 나타낸다. 광학 이성질체가 광학 이성질체의 분할을 통해 제조된 경우에, 원료로서 작용하는 광학 이성질체의 혼합물의 작업당 주입량 (부하량)은 증가할 수 있고, 이로써 높은 생산성의 광학 이성질체를 생산하게 된다.
본 발명에서, 이동상은 초임계 유체를 함유한다. 초임계 유체의 밀도는 액 체와 유사하며, 확산계수는 기체와 비슷하나 액체의 약 100배이다. 따라서, 초임계 유체를 함유하는 이동상은 통상의 고성능 액체 크로마토그래피에서의 이동상과 비교하여 광학 이성질체용 분리제 사이에서의 광학 이성질체의 이동 속도를 충분히 증가시킬 수 있다. 따라서, 식별 부위가 많은, 즉 상기 다당 유도체의 함량이 50 질량% 이상인 광학 이성질체용 분리제를 사용하는 경우에도 광학 이성질체의 분리를 양호하게 수행할 수 있다.

Claims (5)

  1. 광학 이성질체의 혼합물을 함유하는 시료를 이동상에 주입하고,
    시료가 주입된 이동상을 광학 이성질체를 분리하는 광학 이성질체용 분리제를 갖는 컬럼에 통과시키는 것을 포함하며,
    상기 이동상으로는 초임계 유체를 포함하는 이동상을 사용하고,
    상기 광학 이성질체용 분리제로는 광학 이성질체를 분리하는 다당 유도체를 광학 이성질체용 분리제 전체에 대하여 50 질량％ 이상 포함하는 광학 이성질체용 분리제를 사용하는,
    광학 이성질체의 혼합물을 포함하는 시료 중의 광학 이성질체의 분리 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 광학 이성질체용 분리제가 다당 유도체를 광학 이성질체용 분리제 전체에 대하여 60 질량％ 이상 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 광학 이성질체용 분리제가 다당 유도체를 광학 이성질체용 분리제 전체에 대하여 80 질량％ 이상 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 다당 유도체가 셀룰로스 트리스벤조에이트, 셀룰로스 트리스(페닐카르바메이트), 및 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로부터 선택되는 어느 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 다당 유도체가 아밀로스를 골격으로 갖는 다당 유도체인 방법.
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