KR20060126998A - 사전 충진된 용기의 최종 멸균 - Google Patents

사전 충진된 용기의 최종 멸균 Download PDF

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Abstract

방사선 멸균 절차 동안 사전 충진된 용기의 내용물의 부반응을 억제하는 방법이 개시된다. 상기 방법에서, 방사선 안정한 폴리올레핀 물질로 제조된 용기를 감마선 조사 멸균 처리를 가하기 전에, 매체로 상기 용기를 사전 충진한다. 폴리올레핀을 방사선 안정화제 첨가제와 함께 사용하는 것과 같은 방사선 안정한 폴리올레핀 물질을 용기로서 사용하고, 감마선 조사 처리 전에 상기 용기를 사전 충진함으로써, 그 내용물에 불리한 영향을 주지 않고 상기 용기를 효과적으로 멸균할 수 있다.

Description

사전 충진된 용기의 최종 멸균{Terminal sterilization of prefilled containers}
본 발명은 멸균된 의료 기기에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 방사선 멸균에 안정하고, 비경구적으로 투여되는 유체 (parenterally administered fluid)에 대한 유체 수용 의료 기기에 대한 미국 및 유럽의 약물류 요건 (Pharmacopoeia requirements)을 충족하는, 사전 충진된 (prefilled) 의료 기기 및 용기에 관한 것이다.
당업계에 공지된 용어로서의 사전 충진된 (prefilled) 의료 기기는, 조립 당시 제조자에 의해서 충진되고, 바로 사용 가능한 상태 (ready-to-use)로 의료 서비스 제공자 (healthcare provider)에게 배송된다. 사전 충진된 의료 기기는, 약물 용액 (drug solution)과 같은 기기 내 내용물 오염의 위험을 줄이면서도, 적용하기에 편리하고 용이하다는 잇점을 갖는다. 사전 충진된 의료 기기의 예로서는, 바이알 (vial), 카트리지 (cartridge), 병 (bottle), 용기 (container) 및 가장 잘 알려진 약물 (pharmaceutical drug)과 같은 비경구 투여 유체용 주사기를 포함한다. 주사기와 같은 사전 충진된 의료 기기를 제공하는 것과 관련된 문제점들이 있다. 예를 들면, 만약 주사기가 유리로 만들어진다면, 파손에 관한 문제점이 제기된다. 만약 주사기가 폴리올레핀류 폴리프로필렌 (PP)과 같은 고분자 물질로 만들어지는 경우, 의료 기기에 대한 일상적인 멸균 절차, 특히, 방사선 멸균 절차는 샘플의 열화 (degradation)를 초래할 수 있다.
의료 기기의 최종 멸균은 사전 충진된 기기 내에 포함된 잠재적인 병원균으로의 노출 위험을 감소하거나 또는 제거하기 위해서 바람직하다. 다양한 의료 기기 멸균 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 흔히 의료 기기를 멸균하는데 스팀 멸균 (steam sterilization)을 사용하는데, 이는 통상적으로 스팀 오토클레이브 (autoclave) 내에서 기기를 가열하는 단계를 구비하고 있다. 그러나, 그러한 스팀 멸균기는 시간과 노력을 소비하고, 스팀 처리에 기인한 포장 열화로 인해 제품 외관에 나쁜 영향을 준다. 방사선 노출 또한 의료 기기를 멸균하는데 흔히 사용되는데, 이때 제품에는 감마선 조사와 같은 전리 방사선 (ionizing radiation)이 가해진다.
예를 들면, Reinhard 등의 미국 특허번호 제6,065,270호는 주사기 몸체를 성형하고, 주사기를 충진하고, 이를 밀봉하고, 또한, 예를 들어 오토클레이브 또는, E-빔 방사선 또는 감마 방사선과 같은 고에너지 조사에 의해 멸균하여 충진된 플라스틱 주사기 몸체를 제조하는 방법을 개시한다. 상기 특허는 주사기 내에 수용된 용액이 멸균 방법을 제공할 수 있음을 제시하는데 반해, 약물류 요건을 충족하도록 주사기 내의 용액을 안전하게 유지하는 방법은 개시하지 않는다.
Salisbury 등의 미국 특허번호 제6,433,344호는 폴리올레핀 용기에 대한 감마선 조사는 용기의 원래 상태 (integrity) 약화, 누설 (leakage), 기체 침투성의 증가 및 용기의 원치않는 황변을 일으킬 수 있고, 그러한 감마 방사선 처리는 본질적으로 반응성이 높은 종 (species)의 생성을 유발한다고 서술하고 있다. 그러한 반응성을 갖는 종이 생성됨으로써, 처리되고 있는 용기 내용물을 변화시키고, 이로써, 용기 내용물은 pH 규격 (4.5 내지 7.0일 것이 요구됨), UV 흡수 레벨 (220-340 nm에서 0.2 이하일 것이 요구됨) 및 과산화수소 (H202) 및 기타 산화제 물질의 존재 (1×10-4 mol/L 또는 3.4 ppm 이하일 것이 요구됨)와 같은 유럽 및/또는 미국의 약물류 요건을 충족하지 못하게 된다.
플라스틱 주사기 및 의료 기기의 사전 충진의 단점에도 불구하고, 플라스틱으로 제조된 주사기는 내구성을, 사전 충진은 효율성을 제공하기 때문에, 둘 다 매우 바람직하다. 따라서, 그러한 기기에 있어서 정해진 약물류 요건을 충족하는 사전 충진된 기기를 제공할 필요성이 있다.
본 발명은 사전 충진된 용기의 멸균 방법뿐 아니라, 방사선 멸균 절차 동안에 사전 충진된 용기 내용물의 부반응을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 그러한 방법은 방사선 안정한 폴리올레핀을 포함하는 물질로 제조된 용기를 제공하는 단계 및 상기 용기를 감마선 조사 멸균 처리하기 전에, 매체로 사전 충진하는 단계를 포함한다. 방사선 안정화제 첨가제를 첨가한 폴리올레핀과 같이, 방사선에 안정한 폴리올레핀 물질을 용기로서 사용하고, 감마선 조사 처리 전에, 상기 용기를 사전 충진하여, 상기 용기를 그 내용물에 불리한 영향을 주지 않고, 효과적으로 멸균할 수 있다.
용기 내에 사전 충진되는 매체는 치료성 유체 (therapeutic fluid) 또는 비-치료성 유체일 수 있다. 예를 들면, 매체는 식염수일 수 있고, 또는 신체로의 비경구 투여용 약물일 수 있다. 방사선 멸균 후에, 매체는 pH 약 4.5 내지 약 7.0, 220 내지 340 nm 파장에서 약 0.2 이하의 자외선 흡수 및 약 3.4 ppm 이하의 산화가능 (oxidizable) 물질과 같은 약물류 요건 내에서 특정 성질을 유지해야 한다.
감마 방사선에 안정하고, 바람직하게는 힌더드 피페리딘 안정화제와 같은 방사선 안정화제 및 액체 모빌라이저 (mobilizer)를 포함하는 폴리올레핀 물질로 용기가 제조된다. 용기는 추가적인 폴리머 물질, 정화제 (clarifier) 및/또는 조핵제 (nucleating agent)와 같은 기타 물질들을 그 조성물 내에 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 용기는 주사기 또는 정맥 내 유체 전달용 주머니 (bag)의 형태일 수 있다.
바람직하게는, 용기는 매체로 충진된 후 및 조사 처리 전에 밀봉된다. 용기는 조사 처리 전에, 블리스터 포장 (blister package)과 같은 포장 내에 더 밀폐할 수 있다 (enclosed).
다른 구현예에서는, 본 발명은 상기 방법에 의해 준비된 멸균된 물품에 관한 것이다. 그러한 물품은, 폴리올레핀, 방사선 안정화제 및 액체 모빌라이저로 제조된 용기로서, 그 용기 내에 수용된 의료용 유체와 같은 매체를 포함하는 용기를 포함하고, 그 내부에 매체를 수용하는 상기 용기에는 상기 매체로 충진된 후에 방사선 멸균 처리가 가해진다.
본 명세서에서 서술된 모든 구현예들에서, 사전 충진된 용기에는, 사전 충진된 용기에 감마 방사선을 가하는 본 발명의 멸균 단계 전에, 임의의 다른 유형의 멸균 단계를 가할 필요가 없다. 예를 들면, 당업계에 공지된 용어로서의 멸균 (sterile) 또는 무균 (aseptic) 조건 하에서 상기 용기가 제조되거나 충진될 것을 요구하지 않는다. 실제로, 본 발명은, 제조 과정 또는 충진 과정 동안에 무균 또는 멸균 조건을 요구하지 않으면서, 감마선 조사 전에 충진된 용기의 내용물의 부반응을 막는다는 점에 그 잇점이 있다.
본 발명은, 미국 및 유럽의 약물류 요건들을 충족하는 최종 멸균 단계를 거친 안전하고, 사전 충진된 의료 기기를 제공하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은, 특정 매체로 사전 충진된 용기 형태의 의료 기기에 관한 것이다. 본 발명의 목적상, 본 발명에서의 용기는 다양한 의료 기기 및 제품, 주사기, 바이알, 카트리지, 병 (bottle) 및, 매체, 특히, 유체 매체를 포함하기 위한 다양한 크기와 형상을 갖는 기타 용기들을 포함하도록 의도되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 용기는 재사용가능하거나 또는 일회용일 수 있고, 의료, 수의 (veterinary) 또는 비의료적인 목적을 가질 수 있다. 본 발명은, 특히 환자에게 정맥 내로 유체를 전달하기 위한 주사기 및 주머니 (bag)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식염수 내에 콘택트 렌즈를 포장하기 위한 일회용 블리스터-타입 (blister-type) 포장과 같은, 안과 기기 및 렌즈용 용기에 관한 것이다.
일반적으로, 의료 기기로서 유용한 용기, 특히 주사기를 폴리올레핀 물질로 제조하는 것은 잘 알려져 있다. 폴리올레핀은 그 가공이 용이하고, 원료가 저렴하여 그와 같은 응용에 특히 유용하다. 예를 들면, 폴리프로필렌 (PP)은 주사기를 제조하는 원료로서 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나, 전술한 바와 같이, PP와 같은 폴리올레핀 물질은 전리 방사선 처리, 특히 감마선 조사에 놓여질 경우, 특히 불안정하다. 따라서, 그러한 물질은 통상적으로 사전 충진된 기기가 감마 방사선 처리를 통해서 최종 멸균되는 경우에는 사용되지 않았다.
그러나, 만약 방사선 안정화제를 함유하게 하는 등의 방법을 통해서 용기 구조를 방사선에 안정하게 하고, 방사선 처리 이전에 매체로 용기를 사전 충진한다면, 폴리올레핀으로 제조된 용기를 감마 조사 처리를 통해 멸균할 수 있다는 것을 본 발명을 통해 알아내었다. 실제로, 용기가 그러한 감마선 조사 처리 이전에 매체로 사전 충진되는 경우, 감마선 조사와 함께 방사선에 안정한 폴리올레핀을 사용함으로써, 용기 내에 수용된 매체를 원래 상태로 유지시키는 관점에서 놀라운 결과가 보여질 수 있다는 점이 예상치 못하게 발견되었다.
본 발명의 용기 구조는 방사선 안정하다. 즉, 감마선 조사에 놓여져도, 강도, 누설, 기체 침투성 및 색채와 같은 성질의 관점에서 원래 상태를 유지한다. 이는, 그 성질상 방사선에 안정하거나, 또는 폴리머에 방사선 안정성을 부여하기 위한 첨가제를 포함하는 폴리올레핀 조성물로 용기를 제조하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 멸균 절차에서 통상적인 감마 방사선에 노출될 때, 그 성질상 안정하다고 인정되는 시클릭 올레핀 코폴리머 (cyclic olefin copolymer: COC)로 용기가 제조될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 용기에 방사선 안정성을 부여하기 위한 방사선 안정화제를 포함하는 폴리올레핀 조성물로 용기를 제조한다. Becton, Dickinson and Company의 미국 특허번호 제4,959,402호 및 제4,994,552호에 따라 제조된 방사선 안정한 폴리머 조성물이 특히 유용한데, 이들은 모두 본 명세서에서 그 전체로서 인용에 의해서 통합된다.
예를 들면, 폴리올레핀 폴리머는 기본적으로 직쇄형일 수 있으나, 선택적으로 분지 (side chain)를 가질 수 있다. 이들은 지방족 모노올레핀의 호모폴리머 또는 코폴리머일 수 있고, 바람직하게는 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 바람직하게는, 폴리올레핀은 일반적으로 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그 코폴리머로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 폴리올레핀은 폴리프로필렌이다.
조성물의 폴리올레핀은 좁은 분자량 분포를 갖는 것이 바람직하다. 폴리머의 분자량 분포는 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량의 비로써 정의되는데, 가능한 최소 비율인 1.0은 폴리머의 모든 사슬이 동일한 크기임을 정의하는 것이다. 본 발명의 조성물로서 적당한 폴리올레핀은 약 10,000 내지 400,000, 바람직하게는 30,000 내지 50,000의 수 평균 분자량을 가질 수 있고, 1 내지 9, 바람직하게는 2 내지 6의 비를 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 비는 약 2 내지 4이다. 좁은 분자량 분포에 더하여, 본 발명의 폴리올레핀은, 바람직하게는 반결정성이다. 바람직한 폴리올레핀은 약 20 내지 90, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 80%의 결정 함량을 가진다. 결정화도는 샘플의 밀도에 선형적으로 비례한다.
용기는 적은 함량의 추가적인 폴리머, 일반적으로 약 0.1% 내지 10%의 추가적인 폴리머를 더 포함할 수 있다. 추가적인 폴리머는 적당한 모노머와 공중합 반응시켜 조성물에 통합시킬 수 있다. 그러한 코폴리머는 조성물에 첨가되어, 최종 조성물의 기타 특성을 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 코폴리머는 폴리아크릴레이트, 폴리비닐, 폴리스티렌 등일 수 있다.
그러한 폴리올레핀 조성물은 모빌라이징 (mobilizing) 첨가제와 같은 방사선 안정화 첨가제를 포함하여, 용기의 방사선 안정성에 기여한다. 그러한 모빌라이징 첨가제는 폴리머 물질과 혼화가능한 저분자량 비결정성 물질일 수 있고, 또한, 그들과 상용성이 있어서 (compatible) 폴리머의 특성에 불리하게 영향을 주지 않는다. 모빌라이저는 폴리머의 유리 부피를 증가시켜 그 결과, 폴리머의 밀도를 또한 낮출 수 있는 물질일 수 있고, 이로써, 라디칼 종결 반응을 증가시켜, 조사 과정 동안 및 조사에 뒤따르는 열화를 회피하거나 최소화한다. 폴리머의 전체 유리 부피 (total free volume)를 증가시키는 매우 다양한 물질, 예를 들면, 그리스 (grease)와 같은 물질들이 모빌라이저로서 작용할 수 있다. 그러한 모빌라이저는 약 0.6 내지 1.9 g/cm3의 밀도 및 약 100 내지 10,000 그램/몰의 분자량을 갖는다. 용기용 모빌라이저 첨가제에 대한 예에는, 탄화수소 오일, 할로겐화 탄화수소 오일, 프탈릭 에스테르 오일, 식물성 오일, 미네랄 오일, 실리콘 오일 및 저분자량 비결정성 폴리머 그리스를 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 모빌라이저 첨가제는 모빌라이징 함량; 일반적으로, 약 0.1 내지 50, 바람직하게는 1 내지 20 중량%의 함량으로 폴리머에 통합될 수 있다.
추가적으로 또는 대안으로, 용기의 조성물은 용기의 방사선 안정성에 기여하는 힌더드 아민 안정화제를 포함할 수 있다. 그러한 안정화제는 유리 염기, 염, N-옥사이드, N-히드록사이드 또는 N-니트록사이드의 형태로서 제공될 수 있는 힌더드 아민일 수 있다. 이러한 안정화제에서, 질소 원자는 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 일부이다. 질소 양 옆에 두 개의 탄소 원자가 있고, 각각의 탄소 원자는, 동일 또는 상이할 수 있는 2개의 저급 알킬기와 결합되며, 상기 저급 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 또는, 상기 각각의 탄소 원자는 4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 알리시클릭기에 결합되는데, 상기 기들은 입체적으로 (sterically) 아민을 방해 (hinder)한다. 본 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 힌더드 아민은 힌더드 아민 질소 및 선택적으로 또 다른 헤테로 원자, 바람직하게는 질소 또는 산소를 포함하는, 5-원환 또는 6-원환 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 힌더드 아민이 3차 아민인 경우, 상기 3차 기는, 예를 들면, 1 내지 12의 탄소 원자를 포함하고 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 또는 알리시클릭기일 수 있다. 하나 이상의 치환체는 힌더드 아민이어서, 3차 기가 복수의 힌더드 아민들을 연결하는 데에 사용될 수 있다. 힌더링 (hindering) 기는, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬기이고, 가장 바람직하게는 모든 4개의 기가 메틸이다. 바람직한 힌더드 아민은 2,2,4,4-테트라메틸 피페리딘 유도체이다.
바람직하게는, 힌더드 아민 안정화제는 디카르복실산의 힌더드 비스(4-피페리디닐)디에스테르이다. 본 발명에서 사용가능한 비스(힌더드 피페리디닐)디에스테르의 대표적인 예는 하기와 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다: 비스 (2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)세바케이트; 비스(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리디닐)-2-n-부틸-2-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질)말로네이트 (malonate); 비스(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리디닐)세바케이트, 폴리메틸프로필-3-옥시-[4(2,2,6,6-테트라메틸) 피페리디닐]실록산; 폴리[[6-[(l,1,3,3-테트라메틸부틸)아미노]-1,3,5-트리아진-2,4-디일][(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)이미노]-1,6-헥산디일[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)이미노]]); 및 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘 에탄올의 부탄이산 디메틸에스테르 폴리머 (butanedioic acid dimethylester polymer). 힌더드 아민 안정화제는 방사선 안정화 함량으로 폴리머에 통합될 수 있다. 약 0.01 내지 5.0, 바람직하게는 약 0.05 내지 3.0중량%의 힌더드 아민 안정화제가 사용될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 용기는 약 20 내지 90 퍼센트 결정 함량 및 수 평균 분자량에 대한 중량 평균 분자량의 비율이 6 이하인 중량 분포를 갖는 폴리올레핀, 약 0.6 내지 1.9 g/cm2의 밀도를 갖고 상기 폴리올레핀과 상용성이 있는 액체 모빌라이저의 모빌라이징 함량, 및 힌더드 피페리딘 안정화제의 방사선 안정화 함량을 포함하는 조성물로부터 제조될 수 있다.
추가적인 첨가물로서, 폴리올레핀 조성물은 디벤질리덴 솔비톨 알킬 티오에테르 정화제 (clarifier)의 정화 함량과 같은 정화제를 또한 포함할 수 있다. 용기는 소듐 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트 또는 알루미늄 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트와 같은 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트염을 포함하는 조핵제를 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 기타 첨가제는 미국 특허번호 제4,959,402호 및 제4,994,552호에서 설명된 바와 같이 임의의 적당한 함량으로 제공될 수 있다.
용기는 기기 멸균을 위한 감마선 조사에 놓이기 전에 매체로 채워진다. 매체는, 바람직하게는, 유체 물질이고, 치료성 유체 또는 비-치료성 유체일 수 있고, 플러쉬 용액 (flush solution), 대조 제제 (contrast agent), 약학 제제 및 백신과 같은 물질들을 포함한다. 바람직하게는, 상기 매체는 인간 신체로의 비경구적 투여를 위하여 제공되는데, 예를 들면, 매체는 식염수 또는 약학적 약물 제제 (pharmaceutical drug formulation)일 수 있다.
전술한 바와 같이, 방사선 안정한 폴리올레핀 조성물로 제조된 의료 기기는 당업계에 알려져 있고, COC 또는 미국 특허번호 제4,959,402호 및 제4,994,552호에서 설명된 방사선 안정한 조성물로부터 제조된 기기를 그 예로 들 수 있다. 그러나, 용기의 조성물, 방사선 멸균 처리 유형 및 매체가 용기 내에 존재하는지 여부 에 따라 시너지 효과가 있다는 점이 본 발명에 의해 개시된다.
예를 들면, 의료 기기 내에 방사선 안정한 폴리머를 사용함으로써, 용기의 강도 저하 방지, 누설 방지 및 황화 방지와 같은 폴리머의 물리적인 특성에 있어서 안정성을 부여할 수 있다. 그러나, 단지 기기를 방사선 안정한 폴리머로 제조하는 것만으로는 용기 내용물의 보호가 확실히 보장되지 않는다. 예를 들면, 방사선 안정한 폴리머로 제조된 빈 기기에 감마선 조사 후 상기 기기를 살균하여 채우는 경우, 상기 기기의 내용물에 산업상 인정된 기준을 충족할 정도의 안전성 및 유효성을 제공할 수 없다는 것이 본 발명의 발명자들에 의해서 발견되었다. 특히, 방사선 안정한 폴리머로 제조된 주사기에 감마 방사선과 같은 전리 방사선을 가하고, 이어서, 용액으로 살균하여 채우는 경우, 상기 주사기 내의 용액은 열화되고, pH 값 및 UV 흡수와 같은 그 물리적 특성을 유지하지 못한다. 또한, 용액은 과산화수소와 같은 바람직하지 않은 산화가능 물질 (oxidizable matter)을 생성하는데, 이는 용액에 해로울 수 있고, 특히 비경구성 투여용으로 사용되는 경우 더욱 그러하다.
더욱이, 본 발명자들은, 최종 멸균 절차에서 사용되는 방사선 처리의 유형에 따라서, 기기 내용물의 특성에 현저한 차이가 있음을 알아내었다. 예를 들면, 만약, E-빔 방사선을 사전 충진된 주사기를 최종 멸균하는데 사용하는 경우, 주사기 내의 수용된 용액 내에서 상당한 양의 산화가능 물질이 제조되고, 이는 용액을 실제로 사용하기에 안전하지 못하게 만든다.
본 발명자들은 용기 물질, 용기의 내용물 및 방사선 처리의 유형 간에 시너지 효과가 존재한다는 것을 알아내었다. 따라서, 본 발명에서, 용기를 방사선 안정한 폴리올레핀 물질로서 제공하고, 방사선 처리 전에 용기를 매체로 사전 충진하고, 방사선 처리를 위해 감마 방사선을 사용함으로써, 방사선 멸균 처리 동안, 사전 충진된 용기의 내용물의 부반응이 억제된다. 임의의 특정한 이론에 의해서 제약되는 것을 원하지는 않지만, 이는 기기를 사전 충진시킴으로써, 조사하는 동안 매체가 라디칼 반응을 중화시키게 하여 용기 물질 중의 라디칼 스캐빈저를 통합하는 반응을 최소화하는 것으로 보여진다.
사전 충진된 기기의 감마선 조사는 임의의 공지의 감마 방사선 기기를 사용하여, 기기 또는 그 내용물을 열화시키지 않고, 효과적인 멸균을 수행하기에 적당한 임의의 양으로써 수행될 수 있다. 방사선의 양은 존재하는 질량의 정도에 의존한다. 통상적인 주사기 유형 의료 기기에 있어서, 감마 방사선은, 바람직하게는 약 10 kGy 내지 약 60 kGy, 더욱 바람직하게는 약 35 내지 55 kGy의 범위에서 제공된다.
의료 기기는 충진 후 임의의 시점에서 조사될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 당업계에 알려진 바와 같이, 의료 기기는 개별 용기 또는 블리스터 팩 (blister pack)과 같은 패키지 내로 조립된다. 그러한 경우, 감마선 조사는 최종 포장 내로 수용된 후 기기 상으로 수행될 수 있고, 이로써, 마지막 조립 이후에 최종 멸균용으로 제공된다.
본 발명은 하기 실시예들을 통해서 더욱 예시될 것이다.
실시예 1
실시예 1은 주사기 물질로서 통상적인 비-방사선 안정한 (non-radiation stable) 폴리올레핀 폴리머를 사용한, 사전 충진된 주사기의 최종 멸균을 설명하는 비교 실시예를 설명한다.
특히, Maryland, Elkton 소재 Bassell Corp.사에서 제조한 PROFAX PD 702라는 상표명으로 시판되는 10 ml 주사기 세트를 제공하였는데, 이는 어떠한 방사선 안정화 물질도 그 내부에 포함하지 않는 폴리프로필렌으로 제조된 것이다.
평가 기준으로서, 이러한 50개의 주사기 세트를 식염수 (Bridgeport, NJ 소재의 VWR International,Inc.사로부터 입수 가능, VWR 상표)로 충진하였다.
개별적으로, 이러한 50개의 주사기 세트를 동일한 VWR 식염수로 충진하였고, 이어서, 각 사전 충진된 주사기를 캐나다 소재 MDS Dion사가 제조한 IR 96 Co 조사기 (irradiator)를 사용하여, 약 60 kGy까지의 다양한 사용량의 감마 방사선을 가하여 감마선 조사하였다.
기준 주사기 각각에 대하여 pH 레벨, 220-250 nm에서의 자외선 (UV) 흡수 및 과산화수소 (H202) 함량을 측정하였다. 또한, 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 주사기의 각각을 유사한 특성에 대하여 측정하였다. 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 주사기의 측정 결과를 평균하였고, 하기 표 1에 나타난 평가 파라미터의 각각에 대한 값의 변화를 기준 주사기에 대한 결과의 평균과 비교하였다.
감마 방사선 사용량, kGy ΔpH1 ΔA2(220-350nm) Δ[H2O2]3,ppm
15 -0.99 0.10 1-3
20 -1.02 0.12 1-3
25 -1.05 0.12 1-3
30 -1.04 0.12 1
35 -0.98 0.08 1
40 -0.99 0.08 1
50 -0.98 0.06 1
60 -0.96 0.06 1
1 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플의 평균 간의 pH 레벨의 값의 변화
2 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플의 평균 간의 UV 흡수의 값의 변화
3 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플의 평균 간의 과산화수소 함량의 값의 변화
실시예 2
실시예 2는 주사기 물질로서 방사선 안정한 폴리올레핀 폴리머를 사용한, 사전 충진된 주사기의 최종 멸균 효과를 설명한다.
폴리프로필렌으로 제조되고, 힌더드 피페리딘 안정화제 및 액체 모빌라이저로서 미네랄 오일을 포함하는 10 ml 주사기 세트를, 고무 마개를 포함하여 제공하였다.
평가 기준으로서, 이러한 방사선 안정성 주사기를 실시예 1에서와 같이 VWR 식염수로 충진하였다. 개별적으로, 이러한 주사기 50 세트를 동일한 VWR 식염수로 충진하였고, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 감마선 조사하여 최종 멸균하였다.
기준 주사기 각각 및 최종 멸균된 주사기에 대하여 pH 레벨, 220-250 nm에서의 자외선 (UV) 흡수 및 과산화수소 (H202) 함량을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다. 이어서, 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 주사기에 대한 측정 결과를 평균하였고, 하기 표 2에 나타난 평가 파라미터의 각각에 대한 값의 변화를 실시예 1에서와 같이 기준 주사기에 대한 결과의 평균과 비교하였다.
감마 방사선 사용량, kGy ΔpH1 ΔA2(220-350nm) Δ[H2O2]3,ppm
20 -0.63 -0.01 0.13
25 -0.55 -0.01 0.11
35 -0.63 -0.01 0.11
45 -0.64 0.00 0.11
55 -0.70 0.00 0.10
1 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플 평균 간의 pH 레벨의 값의 변화
2 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플의 평균 간의 UV 흡수의 값의 변화
3 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플의 평균 간의 과산화수소 함량의 값의 변화
표 1 및 2에서 나타난 실시예 1 및 2의 결과를 비교해보면, 본 발명에 따라서 제조된 샘플의 열화가 종래 기술의 샘플에서보다 상당히 낮았다. 특히, 비-방사선 안정한 폴리프로필렌 주사기를 충진하고, 이어서 최종 멸균시킨 실시예 1에 따라서 제조된 샘플은, 15 kGy 내지 60 kGy의 다양한 감마 방사선 사용량에 대하여, 기준 샘플에 비하여 pH 값, UV 흡수 및 과산화수소 함량에서 커다란 변화를 나타내었다. 한편, 방사선 안정한 폴리프로필렌 주사기를 충진하고, 이어서 최종 멸균시킨 본 발명에 따라서 제조된 샘플은 기준 값들과 비교할 때 동일한 특성에서 단지 미소한 변화만을 나타내었다. 따라서, 비-방사선 안정한 폴리올레핀과 대비적으로, 방사선 안정한 폴리올레핀을 최종 멸균 방법에 대하여 사용한 경우, 주사기 내용물의 품질은 pH 및 UV 흡수 변화를 기준으로 하여 상당히 향상되었고, 과산화수소와 같은 산화가능 물질은 매우 낮은 수준으로 존재하였다.
실시예 3
실시예 3은, 조립되고, 사전 충진된 후, 최종 멸균된 방사선 안정한 주사기와 비교하기 위하여, 조립되고, 멸균된 후, 이어서 살균하여 충진된 방사선 안정한 주사기 간의 특성의 차이를 설명한다. 특히, 폴리프로필렌으로 제조되고, 힌더드 피페리딘 안정화제 및 액체 모빌라이저로서 미네랄 오일을 포함하는, 실시예 2에서의 주사기 세트를 3ml 및 10ml 크기로 제공하였다.
기준 세트 A로서, 50개의 주사기를 VWR 식염수로 충진하였고, 70 ℃에서 하룻밤 저장하였다.
개별적으로, 세트 B로 나타낸 50개 주사기를 비워진 채로 실시예 1의 조사기 (irradiator)를 사용하여 45 kGy 사용량의 감마 방사선을 가하여 감마선 조사하였다. 감마선 조사 후, 각각의 빈 주사기를 VWR 식염수로 깨끗한 실내 환경에서 살균 조건 하에 충진하였다. 각 조사된 후 살균하여 충진된 주사기 세트 B를 70℃에서 하룻밤 저장하였다.
세트 C로 나타낸 또 다른 50개 주사기 세트를 VWR 식염수 용액으로 충진하였고, 이어서, 개별적으로 각 충진된 주사기를 45 kGy 사용량의 감마 방산선에 놓이게 하여 최종 멸균하였다. 또한, 이러한 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 주사기 세트 C를 70℃에서 하룻밤 저장하였다.
샘플 주사기 세트들을 3ml 및 10ml 크기 주사기에 대하여 제조하였다.
하룻밤 저장 후, 기준 주사기 세트 A, 조사된 후 살균하여 충진된 주사기 세트 B 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 주사기 세트 C 모두에 대하여, 70℃에서 하룻밤 저장 후, pH 레벨 및 220-250 nm에서의 자외선 (UV) 흡수를 측정하였고, 40℃에서 2주 동안 저장 후 측정하였고, 그리고, 실온에서 1년 동안 저장 후 측정하였다. 조사된 후 살균하여 충진된 주사기 세트 B, 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 주사기 세트 C에 대한 측정 결과를 평균하였고, 하기 표 3에 나타난 평가 파라미터의 각각의 값의 변화를, 기준 주사기 세트 A에 대한 결과의 평균과 비교하였다.
시간 3ml 크기 주사기 10ml 크기 주사기
세트 B 세트 C 세트 B 세트 C
ΔpH1 03 -1.98 -0.73 -1.78 -0.78
40℃에서 2 주 -1.83 -0.53 -1.71 -0.54
40℃에서 2 주 + 실온에서 1년 -1.83 -0.23
ΔA2(220-350nm) 03 0.099 0.028 0.056 0.015
40℃에서 2 주 0.063 0.018 0.044 0.011
40℃에서 2 주 + 실온에서 1년 0.051 0.010
1 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플 평균 간의 pH 레벨의 값의 변화
2 - 기준 샘플의 평균 및 최종적으로 멸균된, 사전 충진된 샘플의 평균 간의 UV 흡수의 값의 변화
3 - 시간 0은 70℃에서 하룻밤 후를 나타냄
표 3에서 나타난 실시예 3의 결과와 비교해보면, 최종 멸균 처리로서의 감마 방사선 이전에 주사기를 샘플로 충진한 경우를, 방사선 안정한 폴리머를 주사기 물질로 사용했지만 살균하여 충진하기 이전에 감마선 조사한 경우에 비교하여 보면, 주사기 내의 샘플의 열화가 감소했음을 알 수 있다. 특히, 방사선 안정한 폴리프로필렌 주사기를 먼저 감마선 조사하고, 이어서 살균하여 충진한 샘플 세트 B는 pH 값 및 UV 흡수에서 기준 샘플들에 비하여 시간이 0이거나, 오랜 시간 저장 후이거나 간에 상관없이, 커다란 변화를 보였다. 한편, 방사선 안정한 폴리올레핀 주사기를 사전 충진하고, 이어서 감마 방사선으로 최종적으로 멸균한, 본 발명에 따른 샘플 세트 C는 기준 값과 비교할 때, pH 값 및 UV 흡수의 변화가 상당히 작았다. 이와 같이, 주사기를 사전 충진하고, 이어서 감마선 조사함으로써, 그 내부에 수용된 샘플은, 살균하여 충진된, 감마선 조사된 주사기와 비교할 때, 예상치 못할 정도로 큰 향상을 나타내었다.
실시예 4
실시예 4는 감마 방사선 및 E-빔 방사선의 사용을 통하여, 사전 충진된 주사기의 최종 멸균의 효과를 비교한다. 특히, 실시예 2에서 설명된 바와 같은 방사선 안정한 폴리프로필렌 물질로 제조된 두 개의 주사기를 전술한 바와 같이 개별적으로 VWR 식염수 용액으로 충진하였고, 주사기 D 및 E로 라벨링하였다. 충진한 후, 주사기 D에 5.6 Mrad 사용량의 E-빔 방사선을 가하였고, 한편, 주사기 E에 4.0 Mrad 사용량의 감마 방사선을 가하였다.
또한, 시클릭 올레핀 코폴리머 (COC)로 제조된 두 개의 주사기를 개별적으로 WR 식염수 용액으로 충진하였고, 주사기 F 및 G로 라벨링하였다. 충진한 후, 주사기 F에 5.6 Mrad 사용량의 E-빔 방사선을 가하였고, 한편, 주사기 G에 4.0 Mrad 사용량의 감마 방사선을 가하였다.
그 이후, 각 주사기 D-G에 대하여, 표 4에 나타난 결과를 가지고, 과산화수소 농도에 대하여 평가하였다.
주사기 D (폴리프로필렌, E-빔) 주사기 E (폴리프로필렌, 감마선) 주사기 F (COC, E-빔) 주사기 G (COC, 감마선)
[H2O2], ppm 3 0.1 2 0.1
표 4에서 나타난 실시예 4의 결과와 비교할 때, 방사선 안정한 폴리머 기기 내에 수용된 샘플 내의 산화가능 물질의 함량은, E-빔 방사선과는 대조적으로, 주사기를 사전 충진하고, 감마선 조사에 놓이게 함으로써 크게 감소되었다. 그러한 결과는 방사선 안정한 폴리머의 성질에 관계없이 유지되었다.
본 발명을 그 특정 구현예의 구체적인 상세한 설명을 참조하여 설명하였다. 본 발명의 범위는 이하 첨부되는 청구범위에 포함되는 범위로서 및 그러한 범위의 정도까지는 제한되지만, 상기 구체적인 상세한 설명이 본 발명의 범위에 한계가 되고자 하는 것은 아니다.

Claims (45)

  1. 방사선 멸균 절차 동안 사전 충진된 용기의 내용물의 부반응을 억제하는 방법으로서,
    방사선 안정한 폴리올레핀 물질로 제조된 용기를 제공하는 단계; 및
    상기 용기에 감마선 조사 멸균 처리를 가하기 전에 매체로 상기 용기를 사전 충진하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 매체는 치료성 유체 및 비-치료성 유체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 매체는 신체로의 비경구 투여용 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 매체는 식염수를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 매체는 방사선 멸균 후 약 4.5 내지 약 7.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 매체는 220 내지 340nm 파장에서 약 0.2 이하의 자외 선 흡수를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 매체는 약 3.4 ppm 이하의 과산화수소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 용기는 폴리올레핀, 상기 폴리올레핀과 상용성이 있는 액체 모빌라이저의 모빌라이징 함량, 및 힌더드 피페리딘 안정화제의 방사선 안정화 함량을 포함하는 조성물로부터 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 용기의 조성물은 디벤질리덴 소르비톨 알킬 티오에테르 정화제의 정화 함량을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 용기의 조성물은 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트염을 포함하는 조핵제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트염은 소듐 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트 및 알루미늄 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1 내지 10%의 추가적인 폴리머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 폴리올레핀은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 모빌라이징 첨가제는 탄화수소 오일, 프탈릭 에스테르 오일, 폴리머 그리스, 식물성 오일, 미네랄 오일 및 실리콘 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 안정화제는 디카르복실산의 비스(4-피페리디닐)디에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 감마선 조사는 약 10kGy 내지 약 60kGy 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 방사선 안정한 폴리올레핀 물질로 제조된 용기를 제공하는 단계;
    매체로 상기 용기를 충진하는 단계; 및
    상기 매체로 충진된 상기 용기를 감마 방사선으로 조사하는 단계를 포함하는 사전 충진된 용기를 멸균하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 용기를 상기 매체로 충진한 후 및 상기 용기를 조사하기 전에, 상기 용기를 밀봉 (sealing)하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 용기를 밀봉한 후의 포장 내에 상기 용기를 밀폐 (enclosing)하는 단계를 더 포함하는 방법으로서, 상기 조사 단계는 상기 포장 내의 상기 용기를 조사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 포장은 블리스터 포장 (blister package)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 매체는 치료성 유체 및 비-치료성 유체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 매체는 신체로의 비경구 투여용 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 매체는 식염수를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 감마선 조사는 약 10kGy 내지 약 60kGy 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 용기는 폴리올레핀, 상기 폴리올레핀과 상용성이 있는 액체 모빌라이저의 모빌라이징 함량, 및 힌더드 피페리딘 안정화제의 방사선 안정화 함량을 포함하는 조성물로부터 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 용기는 디벤질리덴 소르비톨 알킬 티오에테르 정화제의 정화 함량을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 용기는 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트염을 포함하는 조핵제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 용기의 조성물은 약 0.1 내지 10%의 추가적인 폴리머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 폴리올레핀은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제25항에 있어서, 상기 용기는 정맥 내로 유체를 전달하기 위한 주머니 (bag)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제25항에 있어서, 상기 용기는 주사기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 방사선 안정한 폴리올레핀 물질로 제조된 용기; 및 상기 용기 내에 수용된 매체를 포함하는 멸균된 물품으로서, 그 내부에 상기 매체를 포함하는 상기 용기는 상기 매체로 충진된 후에 감마선 조사 멸균 처리가 가해지는 것을 특징으로 하는 물품.
  33. 제32항에 있어서, 상기 매체는 치료성 유체 및 비-치료성 유체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 물품.
  34. 제32항에 있어서, 상기 매체는 신체로의 비경구 투여용 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 물품.
  35. 제32항에 있어서, 상기 매체는 식염수를 포함하는 것을 특징으로 하는 물품.
  36. 제32항에 있어서, 상기 용기는 정맥 내로 유체를 전달하기 위한 주머니 (bag)를 포함하는 것을 특징으로 하는 물품.
  37. 제32항에 있어서, 상기 용기는 주사기를 포함하는 것을 특징으로 하는 물품.
  38. 제32항에 있어서, 상기 용기는 폴리올레핀, 상기 폴리올레핀과 상용성이 있는 액체 모빌라이저의 모빌라이징 함량, 및 힌더드 피페리딘 안정화제의 방사선 안정화 함량을 포함하는 조성물로부터 제조된 것임을 특징으로 하는 물품.
  39. 제38항에 있어서, 상기 용기는 디벤질리덴 소르비톨 알킬 티오에테르 정화제의 정화 함량을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 물품.
  40. 제38항에 있어서, 상기 용기는 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트염을 포함하는 조핵제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 물품.
  41. 제40항에 있어서, 상기 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트염은 소듐 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트 및 알루미늄 2,2'-메틸렌-비스(4,6-디-t-부틸페놀)포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 물품.
  42. 제38항에 있어서, 상기 용기의 조성물은 약 0.1 내지 10%의 추가적인 폴리머 를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 물품.
  43. 제38항에 있어서, 상기 폴리올레핀은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 물품.
  44. 제38항에 있어서, 상기 모빌라이징 첨가제는 탄화수소 오일, 프탈릭 에스테르 오일, 폴리머 그리스, 식물성 오일, 미네랄 오일 및 실리콘 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 물품.
  45. 제38항에 있어서, 상기 안정화제는 디카르복실산의 비스(4-피페리디닐)디에스테르인 것을 특징으로 하는 물품.
KR1020067011756A 2003-12-15 2004-12-15 사전 충진된 용기의 최종 멸균 KR20060126998A (ko)

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