KR20060123378A - 칼륨 이부프로펜의 고도로 농축된 부을 수 있는 수용액,그의 제조 및 그의 용도 - Google Patents

칼륨 이부프로펜의 고도로 농축된 부을 수 있는 수용액,그의 제조 및 그의 용도 Download PDF

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패트릭 씨 후
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Abstract

농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물 및 그의 제조를 기술한다. 상기 조성물은 (i) 칼륨 이부프로펜, (ii) 물, 및 (iii) 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1,1-디메틸에탄올, 또는 이들의 임의의 둘 이상의 혼합물로 이루어진다. 상기 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜의 양은 약 60 내지 약 90 중량% 의 범위이다. 상기 조성물은 액체-충전 연성 젤라틴 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 현탁액과 같은 약학적 투여 형태 ; 정제 또는 캐플릿과 같은 고체 투여 형태 ; 및 로션, 크림 또는 연고와 같은 국소-적용 제품의 제조에 사용하기에 적합하다.
칼륨 이부프로펜

Description

칼륨 이부프로펜의 고도로 농축된 부을 수 있는 수용액, 그의 제조 및 그의 용도 {HIGHLY CONCENTRATED POURABLE AQUEOUS SOLUTIONS OF POTASSIUM IBUPROFEN, THEIR PREPARATION AND THEIR USES}
본 발명은 적어도 부분적으로 용매화된 및/또는 적어도 부분적으로 이온화된 및/또는 적어도 복합체화된 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트인 것으로 여겨지는 것의 신규 고도로 농축된 수성 액체 조성물에 관한 것이다. 따라서, 상기 조성물이 적어도 어느 정도의 칼륨 양이온 및 2-(4-이소부틸페닐)-프로피오네이트 음이온을 함유할 수 있다고 생각된다. 만약, 상기 조성물로부터 액체 모두를 제거한다면, 생성 고체는 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트를 적어도 지배적인 양 이상 포함할 것이다.
편의의 결과, 및 편의상, 칼륨 이부프로펜과 관련된 용어 "용해된" 은 본 문서에서 종종 사용된다. 상기 용어는, 다량의 칼륨 이부프로펜이 용액 내로 통과함을 상술하기 위해 그의 일상적인 의미에서 사용된다. 상기 용어는 액체 조성물 내에 있는 것이 실제로 그와 같은 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트임을 나타내려는 것은 아니다. 그보다는, 상기 용어는, 농축된 액체 조성물로부터 액체 모두를 제거하면, 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트가 고체상으로 존재할 것이며, 농축된 액체 조성물 내에서 그것이 부분적으로 또는 전체적으로 용 매화된 형태 및/또는 이온화된 형태 및/또는 복합체화된 형태 및/또는 일부 기타 용해된 또는 용해성 형태로 있을 수 있음을 기술하고자 사용된다. 간단히 말해서, 용해된 칼륨 이부프로펜의 양은 고체상 또는 겔상과 같은 시각적으로 인지가능한 분리상의 형태로 있지 않다.
미국 특허 번호 제 4,859,704 호 및 4,861,797 호는 수용액 5 ㎖ 당 이부프로펜 조성물 약 25 ㎎ 내지 400 ㎎ 으로 있는 특정 액체 이부프로펜 조성물의 형성 및 용도를 기술한다. 상기 값은 0.5 내지 8 중량% 용액에 상응한다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 메틸셀룰로스 조성물은 수크로스와 함께 또는 없이 상기 용액 내 성분으로서 사용된다. 후자의 특허에 따르면, "메틸셀룰로스 조성물은 수성 매질 내에서 이부프로펜이 용해되게 한다".
미국 특허 번호 제 6,387,400 호는 연성 젤라틴 캡슐과 같은 투여 형태로 있는 유용한 용액 내 이부프로펜과 같은 약학적 활성 성분의 농도를 증가시키는 방법을 기술한다. 상기 방법은 약학적 활성 성분의 그 자리에서 형성된 나트륨 또는 칼륨 염에 대한 용매로서 약 200 달톤 내지 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 용도를 포함한다. 약 8 중량% 초과의 농도를 가진 용액이 전술한 특허의 방법에 의해 달성되는 한편, 불행하게도 용해된 칼륨 이부프로펜의 최대 농도는 약 24.2 중량% 이고, 이는 이부프로펜의 약 50 몰% 미만이 칼륨염으로 전환되는 경우 달성되었다. 또한, 더 높은 농도에서 반응이 일어나게 하려는 시도가 폴리에틸렌 글리콜 용매와의 불필요한 반응을 초래하는 한, 상기 성분의 나 트륨 또는 칼륨염 중 하나로의 완전한 전환은 달성되지 못했다. 불필요한 부반응을 최소화하기 위해, 정교한 가공 단계가 상기 방법에 적용된다.
U.S. Pat No. 5,912,011 은 이부프로펜이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 내에서 용해되고, KOH 로 처리되는 조성물을 개시한다. 상기 특허의 청구항 제 1 항 및 제 5 항 각각에 주어진 부분으로부터, 지방산 에스테르 48 중량% 및 물 3.6 중량% 를 함유하는 시스템 내의 용해된 칼륨 이부프로펜의 최대 이론상 농도는 48.4 중량% 일 것이다. 상기 특허에서 나타낸 실험 데이타에서 (표 1), 용해된 칼륨 이부프로펜의 농도는 이부프로펜 35.2 중량%, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 600) 33.3 중량%, 및 물 7.3 중량% 로 이루어진 시스템 내에서도 24.2 중량% 이었다.
발명의 개요
즉, 본 발명은, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 장쇄 유기 화합물을 수성 액체 매질 내에 사용할 것을 필요로 하지 않는 수성 액체 매질 내에, 용해된 칼륨 이부프로펜 50 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 70 중량% 이상, 및 더욱 더 바람직하게는 약 80 중량% 이상을 함유하는 부을 수 있는 액체 조성물을 제공한다. 상기 부을 수 있는 액체 조성물 내에 적용되는 바람직한 용매 시스템은 25℃ 이상에서 물과 혼화가능한 하나 이상의 C1 -4 알카놀 및 물의 혼합물로 이루어져 있다. 구 "25℃ 이상에서 물과 혼화가능한" 은, 알카놀(들) 이 액체 상태로 있을 때 25℃ 에서 액체 상태로 있는 물과 혼화가능하고, 알카놀(들) 및 물이 25℃ 미만 및/또는 초과의 온도에서 액체 상태로 있을 때 액체 상태로 있는 알카놀(들) 이 물과 혼화가능할 수 있음 (그러나, 반드시 그럴 필요가 있는 것은 아님) 을 의미한다.
바람직한 구현예에서, 신규 조성물은 (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물 ; 및 (ⅲ) 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올 또는 그 중 임의의 둘 또는 세 가지 모두의 혼합물을 포함하는 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물로, 여기서 칼륨 이부프로펜은 용해된 형태로 있고, 용해된 칼륨 이부프로펜의 양은 약 60 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 여기서 상기 조성물 중의 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총량% 는 약 95 중량% 이상이고, 상기 조성물은 25℃ 이상에서 부을 수 있다. 더욱 바람직하게는, (ⅲ) 은 본래 에탄올로 이루어져 있고, 가장 바람직하게는 에탄올이다.
그의 또다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 방법을 제공한다 :
a) 이부프로펜, 칼륨 염기, 물, 및 임의로 후술되는 알카놀로 이루어진 성분으로부터 황색 색조가 없는 혼합물을 임의로 진탕하면서 형성함 (여기서, 상기 혼합물을 형성하는데 사용된 칼륨 염기 대 이부프로펜의 당량비는 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위임) ;
b) a) 에서 형성된 혼합물을 진탕하면서 가열하고, 후술되는 알카놀을 임의로 첨가하여, 칼륨 이부프로펜으로 이루어진 액체 조성물을 제공함 ; 및
c) b) 로부터의 조성물을 농축시키고, 적어도 상기 농축 전 또는 후에 후술되는 알카놀을 임의로 첨가하여, 부을 수 있는 농축 액체 조성물이 (1) 25℃ 이상에서 부어질 수 있도록, (2) 칼륨 이부프로펜, 물, 및 후술되는 알카놀로 이루어지도록, 및 (3) 용해된 칼륨 이부프로펜 약 60 중량% 이상을 함유하도록 형성함 ;
[여기서, a), b) 및 c) 에서 나타낸 상기 알카놀은 a), b), 또는 c) 중 적어도 하나에 첨가되는데, 단 만약 상기 알카놀이 c) 에만 첨가되는 경우, 첨가되는 알카놀의 실질적인 부분 이상은 상기 농축 전 또는 동안에 첨가되고, a), b), 및 c) 에 나타낸 상기 알카놀은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1,1-디메틸에탄올, 및 그의 임의의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨. 바람직하게는, c) 에서 수행되는 농축 조작은, 생성물의 확실한 발색 또는 분해를 초래하지 않는 임의의 온도를 사용할 수 있더라도, 약 80℃ 이하의 온도에서 수행되는 증류, 플래싱, 공비 증류, 진공 증류 등과 같은 증발에 의해 b) 의 조성물로부터 액체를 제거하는 것을 포함함].
본 발명의 더욱 다른 구현예 및 특징은 상세한 설명 및 첨부된 청구항을 확인하도록 더욱 상세히 기술될 것이다.
발명의 더욱 상세한 설명
그의 높은 농도에도 불구하고, 본 발명의 농축된 액체 조성물은 약학적 투여 형태의 제조와 관련된 가공 조작에서 사용될 수 있고 용이하게 취급될 수 있는 부을 수 있는 액체이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부을 수 있는" 은, 본 발명의 액체 조성물을 25℃ 이상의 온도에서 중력 (지구의 해수면 이상에서 존재함) 이 아닌 임의의 특별한 힘을 적용하지 않고서 하나의 용기에서 또다른 용기로, 또는 또다른 용기 내로, 또는 또다른 용기를 걸쳐서, 또는 임의의 것 상에 흐르거나 또는 떨어지도록 야기할 수 있음을 의미한다. 즉, 본원에 사용된 바와 같은 구 "25℃ 이상에서 부을 수 있는" 은, 액체 상태로 있는 조성물이 중력 (지구의 해수면 이상에서 존재함) 이 아닌 임의의 특별한 힘을 적용하지 않고서 25℃ 에서 부어질 수 있음을 의미하고, 조성물이 25℃ 보다 적어도 1℃ 더 낮고/낮거나 또는 더 높은 온도에 있는 경우에 액체 상태로 있는 조성물이 중력 (지구의 해수면 이상에서 존재함) 이 아닌 임의의 특별한 힘을 적용하지 않고서도 부어질 수 있음 (그러나, 반드시 그럴 필요는 없음) 을 의미한다. 약학적 제제의 제조에 사용되는 경우, 존재하는 알카놀이 내부적 인간 소비용 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올인 본 발명의 액체 조성물은 내부 및 외부 용도에 적합하며, 반면 존재하는 알카놀이 에탄올이 있거나 또는 없는, (A) 내부적 인간 소비용의 약학적으로-허용가능한 순도가 아닌 에탄올, 및/또는 (B) 메탄올, 1-프로판올, 2 프로판올, 1,1-디메틸에탄올, 또는 전술한 것의 임의의 둘 이상의 조합물인 본 발명의 조성물은 직접적인 내부 인간 용도를 위한 것이 아니라, 그보다는 외부 국소 피부 제제 등의 제조에서와 같은 기타 용도를 위한 것이다.
전술한 용도를 고려하는 것 외에, 본 발명의 액체 조성물은 2 가지 범주로 나뉜다. 한 범주에서, 액체 조성물은 투명한 단일상 액체 조성물 (즉, 조성물은 단지 하나의 액체상만을 갖는 투명한 고체가-없는 용액임) 이다. 상기 범주의 바람직한 구현예에서, 투명한 단일상 액체 조성물은, 그것이 5 내지 70℃ 범위의 온도에서 빛의 부재 하에 밀폐된 용기 내에 저장된 경우 제조 후 적절하게는 400 시간 이상 동안 투명한 단일상 조성물을 유지하는 면에서 안정하다. 상기 바람직한 범주에 속하는 지를 알아보고자 본 발명의 고도로 농축된 액체 조성물의 안정성을 평가하기 위해, 5 내지 70℃ 범위 내의 다양한 온도에서 테스트할 필요는 없다. 적합한 테스트 과정은, 적절하게는 제조 후 투명한 단일상 표본을 5℃ 의 일정한 온도에서 400 시간 동안 밀폐된 용기 내 빛의 부재 하에 놔두는 것이다. 적절하게는 상기 저장 후 볼 수 있는 파장 범위 내 광선 하에서 조성물을 보았을 때, 맨눈으로 표본 내에 분리된 고체 또는 분리된 액체를 볼 수 있다면, 상기 표본은 안정한 것으로 여겨진다. 표본이 5℃ 에서 전술한 테스트를 통과한다면, 경험상 5 내지 70℃ 의 범위 내의 더 높은 온도에서도 테스트를 통과할 것임을 알게 되었기 때문에, 5℃ 초과의 임의의 온도에서 동일한 저장 테스트를 수행할 필요는 없다.
따라서, 존재하는 알카놀이 내부적 인간 소비를 위한 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올인 본 발명의 투명한 단일상 액체 조성물 (특히 그것들이 상기 논의된 바와 같은 안정한 조성물이기도 한 경우) 은 정제, 캐플릿, 및 충전된 경성 젤라틴 캡슐과 같은 고체 투여 형태를 포함하여 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 및 기타 약학적 투여 형태뿐만 아니라, 충전된 연성 캡슐과 같은 다양한 약학적 투여 형태의 제조에 사용되기에 매우 적합하다. 상기 조성물은 제조 후 적절하게는 400 시간 이상 안정하기 때문에, 그것들이 안정성에 역행하는 파괴적 고온 또는 일부 기타 조건에 내놓이지 않는 한, 훨씬 더 긴 기간 동안 동일하게 안정한 조건에서 남아 있기 쉽다.
존재하는 알카놀이 내부적 인간 소비를 위한 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올이 아닌 물과 혼화가능한 하나 이상의 C1 -4 알카놀인 (특히 상기에 논의된 바와 같은 안정한 조성물이기도 한 경우) 본 발명의 투명한 단일상 액체 조성물은 고약, 크림, 연고, 로션, 국소 적용 액체 등과 같은 외부 투여를 위한 다양한 약학적 투여 형태의 제조에 사용하기에 매우 적합하다.
(1) 존재하는 알카놀이 오로지 내부적 인간 소비를 위한 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올인 본 발명의 투명한 단일상 액체 조성물 (특히, 조성물이 안정한 조성물이기도 한 경우) 및 (2) 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 내부적 인간 소비를 위한 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올이 아닌 본 발명의 투명한 단일상 액체 조성물 (특히, 조성물이 안정한 조성물이기도 한 경우) 사이에, (1) 의 조성물이 그의 더 광범위한 용도 분야 때문에 바람직하다.
본 발명의 액체 조성물의 제 2 범주는 외양면에서 흐린 (hazy), 흐릿한 (cloudy), 또는 탁한 (turbid) 것들이고/이거나 또는 약 80℃ 이하에서 진공 여과 또는 원심분리와 같은 적합한 물리적 기술에 의해 제거될 수 있는 입자를 함유하며, 그럼에도 불구하고 용해된 칼륨 이부프로펜 60 중량% 이상을 함유하는 것들이다. 연무 및/또는 입자가 제거될 수 없는 경우, 덜 바람직하더라도, 상기 조성물은 현탁액, 고약, 크림, 및 로션과 같은 외부의 인간 적용용 제품과 같은 약학적 투여 형태의 제조에 유용하다. 상기 조성물에 존재하는 알카놀이 오로지 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올인 경우, 조성물은 또한 필요하다면, 내부 인간 투여용 현탁액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 부을 수 있는 농축 액체 조성물은 바람직하게는 용해된 칼륨 이부프로펜의 약 70 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 용해된 칼륨 이부프로펜 약 80 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 용해된 칼륨 이부프로펜 약 85 중량% 이상을 함유한다.
칼륨 이부프로펜이 아닌 임의의 성분, 물 및 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1,1-디메틸에탄올, 또는 그의 임의의 둘 이상의 혼합물 (이후 종종 "물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀" 로서 합해서 나타내어짐) 을 사용하는 것은 본 발명의 농축 액체 조성물을 생성하는데 필요하지 않다. 따라서, 프로필렌 글리콜,및/또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 수크로스 용해제, 및/또는 카르복시메틸셀룰로스 조성물과 같은 성분이 필요하지는 않다. 그러나, 필요하다면, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜과 같은 하나 이상의 추가의 유기 액체 첨가제 소량이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있으며, 단 (A) 본 발명의 조성물 내에 용해된 칼륨 이부프로펜의 농도가 약 60 내지 약 70 중량% 범위인 경우, 상기 첨가제(들)의 양은 조성물의 총량의 약 5 중량% 이하일 수 있으며 ; (B) 본 발명의 조성물 내에 용해된 칼륨 이부프로펜의 농도가 약 70 내지 약 80 중량% 의 범위인 경우, 상기 첨가제(들)의 양은 조성물의 총량의 약 3 중량% 이하일 수 있고 ; (C) 본 발명의 조성물 내에 용해된 칼륨 이부프로펜의 농도가 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위인 경우, 상기 첨가제(들)의 양은 조성물의 총량의 약 2 중량% 이하일 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 물과 혼화가능한 하나 이상의 C1-4 알카놀(들)이 아닌 유기 용해제 또는 유기 용매를 함유하지 않는다. 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 중에서, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 그의 임의의 둘 또는 셋 모두의 혼합물이 본 발명의 실행에 사용하기에 바람직하다. 에탄올이 더욱 바람직하며, 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올이 가장 바람직하다.
본 발명의 구현예 중 하나에서, 본 발명은 (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물, 및 (ⅲ) 에탄올, 바람직하게는 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올을 포함하는 농축된 부을 수 있는 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을 제공한다 (여기서, 용해된 칼륨 이부프로펜의 양은 약 60 내지 약 90 중량% 의 범위이며, 조성물 중 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총 중량% 는 약 95 중량% 이상이고, 에탄올 대 물의 중량비는 약 0.25 : 1 내지 약 4.0 : 1 의 범위임). 더욱 바람직하게는, 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜 농도는 약 70 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 대 물의 중량비는 약 0.30 : 1 내지 약 1 : 1 의 범위이다. 더욱 더 바람직하게는, 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜 농도는 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 대 물의 중량비는 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위이다. 더욱 더 바람직하게는, 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜 농도는 약 85 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 대 물의 중량비는 약 0.30 : 1 내지 약 0.60 : 1 의 범위이다. 본 발명의 상기 구현예의 가장 바람직한 조성물에서, 미반응 이부프로펜 또는 미반응 칼륨 염기의 과량 (칼륨 염기 대 이부프로펜의 당량비는 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 이나, 1 : 1 은 아님) 의 임의의 존재를 제외하고, 하나 이상의 불순물 및/또는 제조 부산물의 미량의 임의의 존재를 제외하고는, 상기 조성물은 단지 (ⅰ) , (ⅱ) , 및 (ⅲ) 만으로 이루어져 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 국소-적용 약학적 제제로서 또는 내에서와 같은 외부의 약학적 용도에 적합한 농축된 부을 수 있는 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 제공되며, 상기 액체 조성물은 (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물 ; 및 (ⅲ) 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀을 포함한다 (여기서, 용해된 칼륨 이부프로펜의 양은 약 60 내지 약 90 중량% 의 양이며, 조성물 중의 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총 중량% 는 약 95 중량% 이상이고, (ⅲ) 대 물의 중량비는 약 0.25 : 1 내지 약 4 : 1 의 범위임). 본 발명의 상기 구현예의 가장 바람직한 조성물에서, 미반응 이부프로펜 또는 미반응 칼륨 염기의 과량 (칼륨 염기 대 이부프로펜의 당량비는 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 이나, 1 : 1 은 아님) 의 임의의 존재를 제외하고, 하나 이상의 불순물 및/또는 제조 부산물의 미량의 임의의 존재를 제외하고는, 상기 조성물은 단지 (ⅰ) , (ⅱ) , 및 (ⅲ) 만으로 이루어져 있다. 본 발명의 상기 구현예에서, 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올을 적용할 필요가 없어서, 에탄올 약학적으로-허용가능한 순도가 없는 조성물은 덜 비싸다.
본 발명의 특징은, 이부프로펜 80% 이상이 칼륨 염기에 의해 중화되는 칼륨 이부프로펜을 사용하여, 본 발명의 조성물을 특징으로 하는 고농도가 달성된다는 것이다. 따라서, 생성 농축 조성물의 pH 를 조정하는 것이 가능하여, 다양한 물질로 이루어진 캡슐에서 사용하도록 더욱 보정가능하다. 이러한 면에서, U.S. Pat. No. 5,071,643 은 연성 젤 캡슐에 사용되는 충전 액체와 관련하여, 충전 액체의 pH 가 2.5 미만이거나 또는 7.5 초과이어서는 안되며, 2.5 미만의 pH 에서 젤라틴은 가수분해되어 누출을 야기한다고 기술한다.
본 발명의 상기 고도로 농축된 에탄올-함유 액체 조성물 (즉, 메탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1,1 디메틸에탄올이 없고 에탄올이 약학적으로-허용가능한 순도의 것인 것들) 은 특히 (ⅰ) 조성물이 연성 캡슐을 포함한 충전 캡슐과 같이 사용될 수 있고, (ⅱ) 조성물이 연성 캡슐을 포함한 충전 캡슐에서 사용되는 액체 투여 형태를 제형하는데 사용될 수 있고, (ⅲ) 조성물이 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 및 내부 또는 외부 투여용 기타 액체 투여 형태의 제조에 사용될 수 있는 점에서, 다양한 약학적 적용에 유용하다. 또한, 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올이 아닌 임의의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 없는 본 발명의 상기 에탄올-함유 조성물은 고체 형태로 있는 적합한 부형제 또는 담체 내로 흡수 또는 흡착됨으로써 고체 약학적 투여 형태의 형성에 사용될 수 있다. 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올이 아닌 임의의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 없는 상기 투여 형태는, 투여 형태의 내부 투여를 배제하는 기타 성분이 포함되지 않는 한, 내부 또는 외부 적용에 적합하다. 상기 나타낸 바와 같이, 국소-적용 피부 제제에서와 같은 약학적 제제의 제조에 사용되는 경우, 약학적으로-허용가능한 순도의 에탄올이 아닌 고도로 농축된 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 외부 용도로만 언급된다. 조성물에 존재하는 메탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 1,1-디메틸에탄올, 또는 그의 임의의 둘 이상의 혼합물 모두가 이어서 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 액체에 의해 대체된다면, 그리고 조성물에 존재하는 모든 에탄올이 약학적으로-허용가능한 순도라면, 생성 조성물은 내부 적용용으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기-기술된 고도로 농축되고 탁월하게 유용한 조성물을 100% 와 같이 높은 수율로 제조하는 신규 방법 기술을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 한 구현예에서, 본 발명의 농축 칼륨 이부프로펜 액체 조성물은 하기를 포함하는 방법을 사용하여 형성된다 :
a) 이부프로펜, 칼륨 염기, 물, 및 임의로 후술되는 알카놀로 이루어진 성분으로부터 황색 색조가 없는 혼합물을 임의로 진탕하면서 형성함 (여기서, 상기 혼합물을 형성하는데 사용되는 칼륨 염기 대 이부프로펜의 당량비는 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위임) ;
b) a) 에서 형성된 혼합물을 진탕하면서 가열하고, 후술되는 알카놀을 임의로 첨가하여, 칼륨 이부프로펜으로 이루어진 액체 조성물을 제공함 ; 및
c) b) 로부터의 조성물을 농축시키고, 적어도 상기 농축 전 또는 동안에 후술되는 알카놀을 임의로 첨가하여, 부을 수 있는 농축 액체 조성물을 (1) 25℃ 에서 부어질 수 있도록, (2) 칼륨 이부프로펜, 물, 및 후술되는 알카놀로 이루어지도록, 그리고 (3) 용해된 칼륨 이부프로펜 약 60 중량% 이상을 함유하도록 형성함 ;
[여기서, a), b) 및 c) 에서 나타낸 상기 알카놀은 a), b), 또는 c) 중 적어도 하나에 첨가되는데, 단 만약 상기 알카놀이 c) 에만 첨가되는 경우, 첨가되는 알카놀의 실질적인 부분 이상은 상기 농축 전 또는 동안에 첨가되고, a), b), 및 c) 에 나타낸 상기 알카놀은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1,1-디메틸에탄올, 및 그의 임의의 둘 이상 (즉, 상기 알카놀은 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀임) 의 조합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨. 만약 상기 알카놀이 c) 에만 첨가되는 경우, 첨가되는 알카놀의 실질적인 부분 이상은 상기 농축 전 또는 동안에 첨가되어, 상기 조성물의 부을 수 있는 농축 액체 조성물을 형성하기에 충분한 정도의 알카놀이 존재함. 상기 경우, 일부 추가의 알카놀 또한 농축 조작이 완료된 후 첨가될 수 있음].
바람직한 구현예에서, 상기 방법을 수행함에 있어서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1,1-디메틸에탄올 또는 그 (C1 -4 알카놀이 사용되든지 간에) 의 임의의 둘 이상의 조합이 아니고, 물과 공비를 형성하는 불활성 유기 용매가, (A) a) 에 있는 상기 혼합물에 적어도 a) 에서 첨가되거나, 또는 (B) b) 에 있는 상기 혼합물에 적어도 b) 에서 첨가되거나, 또는 (C) 상기 농축 전 또는 동안에 b) 로부터의 조성물에 적어도 c) 에서 첨가된다. 바람직하게는, 농축은 본 발명에 따라 형성된 농축 액체 조성물에 실질적으로 불활성 유기 용매가 없도록 수행된다. 불활성 유기 용매가 "실질적으로 없는" 은 미량 또는 미량보다 훨씬 더 많은 양이 본 발명의 최종 조성물에 존재할 수 있으며, 단 불활성 유기 용매의 잔존량은 최종 조성물이 넣어질 특별한 약학적 조작에 있어서 약학적으로-허용가능한 양이다. 일반적으로 말해서, 만약 있다면, 본 발명의 최종 생성물 내의 잔존 유기 용매의 양이 더 낮을수록 더 좋다. c) 에서의 농축이 한 조작에서 수행될 필요는 없다는 것을 언급하는 것이 중요하다. 필요하다면, c) 의 농축 조작은 본 발명의 조성물을 생성하는 단계 및 상이한 위치 및/또는 상이한 때에 수행될 수 있다. 본 발명의 최종 조성물의 조성물은 본원 어디에나 기술된 바와 같다.
편의상, 용어 "공비 용매" 는 때때로 이후 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 아니며, 대기압 또는 하위대기압에서 약 80℃ 미만에서 끓는 물과 공비를 형성하는 불활성 유기 용매를 말할 때 사용된다.
본 발명의 임의의 방법을 수행하는 경우, 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜 농도가 약 70 내지 약 90 중량% 이고, 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀(들) 대 물의 중량비가 약 0.30 : 1 내지 약 1 : 1 의 범위인 생성물을 생성하는 것이 바람직하다. 더욱 더 바람직하게는, 조성물 내에 용해된 칼륨 이부프로펜 농도는 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀(들) 대 물의 중량비가 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위이다. 더욱 더 바람직하게는, 조성물 내에 용해된 칼륨 이부프로펜 농도는 약 85 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀(들), 가장 바람직하게는 에탄올 대 물의 중량비가 약 0.30 : 1 내지 약 0.60 : 1 의 범위이다. 이후 실시예로부터 보는 바와 같이, 본 발명의 부을 수 있는 액체 조성물을 물 및 에탄올의 혼합물 내 용해된 칼륨 이부프로펜 약 89.8 중량% 만큼 함유하도록 형성하였다.
따라서, 상기 단계 a), b), 및 c) 중 하나 이상에 첨가되는 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀의 양은, 상기 방법으로 형성되는 본 발명의 농축 액체 조성물이 본원에 기술된 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 대 물 중량비를 달성하는 양이다. 일부 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 방법의 단계 c) 에서 농축 조작을 수행하는 경우 제거된다는 것을 언급해야 한다. 따라서, 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 단계 c) 전에 첨가된다면, 이부프로펜, 칼륨 염기, 물, 및 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 (및 임의로 공비 용매) 로부터 형성된 혼합물에 존재하는 물과 혼화가능한 C1 - 4 의 양은, 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 대 물의 중량비가 단계 c) 전에 본원에 기술된 비율보다 더 높게 되게 할 수 있다. 예를 들어, 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 모두가 단계 c) 전에 첨가된다면, 첨가되는 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀의 양은 존재하는 물 각 1 중량부에 대해 약 10 중량부만큼 높을 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 일부 또는 모두가 상기 단계 a) 에 첨가된다. 이는, 물에서의 칼륨 이부프로펜의 용해도를 증가시키는 것뿐만 아니라, 사용된 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀(들)이 a) 에서의 산-염기 반응 동안에 형성된 거품의 양을 조절하는데 도움을 주는 점에서 유익하다. 또한, 상기 단계 a) 에 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 있으면, 이부프로펜의 용해를 유용하게 하고, 그로 인해 칼륨 이부프로펜의 그 자리에서의 형성을 촉진시킨다. 더욱이, 단계 a) 를 수행함에 있어서, 과도한 양의 물을 사용하는 것을 피하는 것이 바람직한데, 이는 더 소량의 물을 사용하면 단계 c) 에서 제거되는 물의 양을 줄일 것이기 때문이다. 그러나, 소량의 물을 사용함에 있어서, 단계 a) 의 반응 혼합물은 진탕하기가 어렵고, 따라서 단계 a) 에 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀을 첨가하는 것이 점성 감소를 통해 진탕을 유용하게 하는 점에서 더욱 유익하다.
단계 a), b), 및/또는 c) 중 임의에서 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀을 사용하면 방법에 더욱 또다른 이점을 제공한다. 특히, 물과 혼화가능한 C1-4 알카놀이 물과 공비를 형성하기 때문에, 이는 물이 단계 c) 에서 더욱 효율적으로 제거될 수 있게 한다. 더욱 추가로, 물 및 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀의 공비는 단계 a) 에서 재생되어, 그로 인해 사용된 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀(들)의 더욱 효율적인 유용화를 제공할 수 있다.
단계 a) 에서, 성분 이부프로펜, 칼륨 염기, 물, 및 단계 a) 에서 사용된다면 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀을 함께 다양한 방법 및 순서로 가져올 수 있다. 예를 들어, 상기 성분은 임의의 순서로 개별적으로 용기에 채워질 수 있거나, 또는 그 중 임의의 둘 이상은 하나 이상의 기타 성분(들) 또한 채우는 경우 임의의 순서로 다시 개별적으로 동시에 채워질 수 있다. 대안적으로, 상기 충전은 다양한 수행된 하위조합의 사용을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이부프로펜 및 칼륨 염기의 총량은 칼륨 염기 및 이부프로펜 대신에 적당량의 수행된 칼륨 이부프로펜 분말 또는 입자를 채움으로써 제공될 수 있다. 필요하다면, 이부프로펜 및 칼륨 염기의 총량은 상기 수행된 칼륨 이부프로펜이 채워지기 전, 동시에, 및/또는 후에 일부 칼륨 염기 및/또는 이부프로펜을 채움으로써 제공될 수 있다. 유사하게는, 만약 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀이 단계 a) 에서 사용된다면, 물 및 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀(들)은 그 중 하나 또는 둘을 임의로 분리 첨가하는 것처럼 미리혼합되고, 첨가될 수 있다. 상기 성분을 용기에 넣는 더욱 다른 방법이 존재하고 사용될 수 있다. 상기 성분을 상기 방법 중 단계 a) 에 함께 가져오는 방법에 관해 비판할 만한 것이 없더라도, 칼륨 염기 및 물을 분리해서 또는 조합하여 증가분적으로 첨가하거나, 또는 반응 혼합물을 진탕하면서 이부프로펜에 둘 다를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 방법의 단계 a) 를 수행함에 있어서, 이부프로펜의 칼륨염을 형성할 수 있는 임의의 칼륨 염기가 사용될 수 있다. 그러나, 약학적 용도를 위해 상기 방법에 사용되는 칼륨 염기는 약학적으로 비허용가능한 종을 구성해서는 안된다. 적합한 염기의 비-제한적 예는 예를 들어 칼륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 칼륨 히드록시드, 칼륨 실리케이트, 칼륨 옥시드, 인의 무기산의 하나 이상의 수용성 칼륨염, 및 전술한 것 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함한다. 염기로서 칼륨 카르보네이트 또는 칼륨 히드록시드 또는 이들의 조합물을 사용하는 것이 바람직하다.
전형적으로 단계 a) 에서 사용된 칼륨 염기의 비율은, 이부프로펜 대 칼륨 염기의 당량비가 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위, 바람직하게는 약 0.90 : 1 내지 약 1 : 1 의 범위, 및 가장 바람직하게는 약 0.95 : 1 내지 약 0. 98 : 1 의 범위인 정도일 것이다. 물론, 이부프로펜과의 반응에서, 분자 (예를 들어, KOH) 당 칼륨 1 원자를 갖는 칼륨 염기의 1 당량은 그의 1 몰인 것으로 이해될 것이다. 한편, 칼륨 카르보네이트 (K2CO3) 와 같은, 분자 당 칼륨 2 원자를 갖는 칼륨 염기의 1 당량은 그의 0.5 몰이다. 따라서, 본 발명의 조성물 내의 칼륨 이부프로펜은 칼륨 대 이부프로펜의 몰 비를 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위 및 바람직하게는 약 0.90 : 1 내지 약 1 : 1 의 범위로 갖는다고 생각할 것이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물 내 칼륨 대 이부프로펜의 몰 비는 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위이다.
강건한 화학 이론에 따르면, 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트는 사용된 칼륨 염기에 의해 중화된 이부프로펜 분자 당 칼륨 1 원자 이하로 이루어져 있다. 그러나, 상기 반응이 완료되지 않는다면, 일부 미반응 칼륨 염기 또는 미반응 이부프로펜이 본 발명의 칼륨 이부프로펜 조성물에 존재한다. 더욱이, 하나 또는 기타 그러한 반응물이 정확한 칼륨 : 이부프로펜 화학양론을 1 :1 을 초과하여 존재하는 직전의 도식에서 기술된 당량비로 이부프로펜 및 칼륨 염기를 사용하기 때문에, 본 발명의 칼륨 이부프로펜 조성물 내에는 일부 이부프로펜이 없거나 또는 일부 칼륨 염기가 없다. 따라서, 편의상 청구항을 포함하여 본원에 참조된 경우, 칼륨 대 이부프로펜의 몰 비를 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위로 갖는 본 발명의 조성물 내의 칼륨 이부프로펜에 관해, 만약 농축된 깨끗하거나, 또는 흐린, 흐릿한, 또는 탁한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 샘플을 분석한다면, 적절하게 수행된다면, 이러한 분석은 조성물 내 칼륨 대 이부프로펜의 비율이 구체적인 범위 내에 있음을 지시할 것이다. 상기 비율을 사용하는 것은, 고체 형태로 있는 경우 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트의 실제의 분자 구조에서의 임의의 변화를 말하려는 것이 아니다. 그보다는, 상기 비율의 사용은, 본 발명의 액체 조성물 내에 있는 동안에 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트가 뭐든지간에 화학 형태(들)로 있음을 의미하려는 것이고, 만약 모든 액체가 상기 조성물로부터 제외된다면, 건성 잔류물이 칼륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트 및 임의로 일부 자유 이부프로펜 또는 일부 칼륨 염기를 적어도 임의로 함유할 것임을 의미한다.
단계 a) 를 수행함에 있어서, 사용된 물의 양을 최소화하는 것이 바람직하다. 따라서, 물 대 이부프로펜의 중량비가 예를 들어, 1 : 0.1 이상으로 매우 클 수 있더라도, 상기 방법의 단계 c) 에서 제거되는 물의 양은 불필요하게 클 것이다. 따라서, 실질적인 문제로서, 반응의 완료 후 과도한 물의 제거를 필요로 하지 않을 정도의 물의 양을 사용해야 할 것이다. 임의의 주어진 상황에서 사용되는 물 대 이부프로펜의 중량비를 선택함에 있어서, 사용되는 칼륨 염기의 수용성 또한 고려해야 할 것이다. 따라서, 칼륨 비카르보네이트보다 더 높은 수용성을 갖는 칼륨 히드록시드 및 칼륨 옥시드와 같은 염기를 사용하는 경우, 사용되는 물의 양은 칼륨 비카르보네이트와 같은 덜 용해성인 염기를 사용하는 경우보다 더 작을 수 있다. 일반적으로 말해서, 물 대 이부프로펜의 중량비를 약 0.2 : 1 내지 약 0.8 : 1 의 범위 및바람직하게는 약 0.25 : 1 내지 약 0.40 : 1 의 범위로 사용하는 것이 편리하다.
상기 방법의 단계 a) 는 전형적으로 주위 실온에서 수행되나, 필요하다면, 감소된 온도 (예를 들어, 약 10℃ 까지 감소), 또는 상승된 온도 (예를 들어 약 60℃ 까지 상승) 에서 수행될 수 있다. 간단히 말하자면, 성분이 어려움을 겪지 않고 혼합될 수 잇는 임의의 온도가 단계 a) 에서 적용될 수 있다.
상기 방법의 단계 b) 에서, 혼합물은 형성되는 생성 조성물에서 시각적으로-관찰가능한 색상 형성을 초래하지 않는 조건 하에 가열된다. 상기 혼합물이 가열되는 온도는 실온 초과 약 80℃ 이하의 범위 내에 있을 수 있다. 상기 조작 시간은 온도에 역으로 비례하기 때문에, 상기 조작이 실온 내지 40℃ 의 온도에서 더 긴 시간 동안 수행될 수 있더라도, 약 40℃ 이상의 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 온도가 약 80℃ 를 초과하지 않는 한, 조작이 수행되는 온도는 본질적으로 선택의 문제이다.
단계 b) 를 수행함에 있어서, 특히 약 70 내지 약 80℃ 의 범위의 온도에서 조작되는 경우, 유리 산소에의 노출은 최소한으로 유지된다. 따라서, 질소, 아르곤, 네온, 크립톤 등과 같은 불활성 대기 하에 조작하거나, 또는 부분 진공 하에 조작하는 것이 바람직하다. 더 낮은 온도, 예를 들어 약 40 내지 약 70℃ 의 범위에서조차, 불활성 대기 하에 또는 부분 진공 하에 상대적으로 작은 헤드 공간을 갖는 밀폐된 시스템 내에서 조작하는 것이 현명하나, 이는 조성물 내에서의 발색이 발생하지 않는 한 필요하지 않다. 따라서, 단계 b) 가 실질적으로 산소가-없는 환경에서 바람직하게 수행되는 것을 볼 수 있다. "실질적으로 산소가-없는" 이란, 시스템이, 형성되는 생성 조성물 내에서 시각적으로-관찰가능한 발색 형성을 초래하지 않는 유리 산소의 양을 함유하거나 또는 유리 산소를 함유하지 않음을 의미한다. 한편, 단계 b) 에서 사용된 조건의 주제에 있어서, 칼륨 카르보네이트 (또는 임의의 기타 더 적은 용해성 칼륨 염기) 를 적용하고 1 미만의 물 대 칼륨 카르보네이트 중량비를 적용하는 경우, 상대적으로 소량인 적용된 수성 용매 매질 내에 칼륨 카르보네이트를 용해시키기 위해, 약 60 내지 약 80℃ 의 범위의 온도를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 a), b), 및 c) 의 임의 및 모든 단계에서, 공비 용매를 첨가하여, 단계 c) 에서의 생성 조성물을 농축시켜, 상기 공비 용매가 없는 농축 액체 조성물을 형성할 수 있다. 적합한 공비 용매의 비-제한적 예는 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 에탄올, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 현재, 톨루엔 및 n-헥산이 바람직한 공비 용매이다.
단계 c) 에서 조성물의 농도에 영향을 주기 위해, b) 에서 형성된 조성물 모두 또는 부분을 플래싱 또는 증류시켜, 조성물로부터의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀(들) 및 물 일부를 제거한다. 상기 용매의 증발은 닦여진 필름 증발기 또는 분무 건조기와 같은 통상의 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 단계 c) 의 농도 조작은 전형적으로 물 및 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 일부를 제거하기에 충분한 감압 및 상승 온도에서 수행되어, 그로 인해 주로 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀과 함께 물로 이루어진 액체 매질 내에, 용해된 칼륨 이부프로펜 약 60 중량% 이상 및 용해된 칼륨 이부프로펜 약 90 중량% 만큼을 함유하는 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을 생성한다. 많은 경우, c) 에서 형성된 본 발명의 부을 수 있는 조성물은 깨끗하고, 균질이다. 그러나, 일부 경우, c) 에서 형성된 본 발명의 부을 수 있는 조성물은 특히 액체가 주위 실온 이하에서 유지되는 경우 혼탁하다. "혼탁" 은, 조성물이 외양 면에서 흐리거나 또는 흐릿한 것을 말하고, 원심분리 또는 경사분리와 같은 통상의 물리적 고체/액체 분리 기술에 의해 제거될 수 있는 입자 또는 침전물을 함유할 수 있음을 의미한다. 본 발명의 부을 수 있는 투명한 균질 조성물 및 본 발명의 부을 수 있는 혼탁한 조성물 사이에서는, 본 발명의 부을 수 있는 투명한 균질 조성물이 바람직하다. 필요하다면, 원심분리 또는 경사분리와 같은 통상의 물리적 고체/액체 분리 기술을 사용하거나 또는 조성물의 알카놀 대 물 비율을 조정함으로써, 본 발명의 부을 수 있는 혼탁한 조성물을 본 발명의 부을 수 있는 투명한 균질 조성물로 전환하는 것이 종종 가능하다.
본 발명의 농축 액체 조성물을 제조하는 또다른 방법은 출발 물질로서 칼륨 이부프로펜의 사용을 마련하거나 또는 수행하는 것이다. 상기 칼륨 이부프로펜은 과량의 미반응 이부프로펜 또는 미반응 칼륨 염기를 함유할 수 있으나, 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위, 바람직하게는 약 0.90 : 1 내지 약 1 : 1 의 범위, 및 가장 바람직하게는 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위로 이부프로펜 부분 대 칼륨의 몰 비를 가질 것이다. 상기 형태의 조작에서, 칼륨 이부프로펜은, 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀 과량 및 물을 혼합하고, 생성 혼합물을 바람직하게는 진탕하면서 가열하여, 플래싱, 증류, 진공 증류 등에 의해 알카놀-물 혼합물을 증발시켜서, 그로 인해, 본 발명의 조성물을 하나 이상의 단계에서 형성한다. 상기 조작 형태에서, 공비 용매를 사용하는 것은 불필요하다.
필요하다면, 약학적으로-허용가능한 부형제, 방부제, 감미제 등의 소량 (예를 들어, 약 5 중량% 이하) 을 본 발명의 조성물에 포함할 수 있다. 상기 물질의 예는 글리세롤, 메틸파라벤, 및 소르비톨을 포함한다. 그러나, 바람직하게는 본 발명의 조성물은 물, 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀, (가장 바람직하게는 에탄올만), 이부프로펜, 및 칼륨 염기 (또는 이부프로펜 및 칼륨 염기에 대해 부분 또는 전체적으로 대신하는 것으로서 칼륨 이부프로펜으로 수행됨) 만으로 제조된다. 따라서, 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 칼륨 이부프로펜 (어떤 화학적 형태 또는 형태들로 있든지 간에, 상기는 본 발명의 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물 내에 존재함) 외에도, 물만, 하나 이상의 물과 혼화가능한 C1 -4 알카놀, 및 임의로 미반응 이부프로펜 또는 칼륨 염기, 및 가능하게는 불순물 (본 발명의 조성물을 제조하는데 사용되는 물질 내에 존재할 수 있고/있거나 또는 본 발명의 조성물을 형성하는데 적용되는 제조 조작으로부터 발생함) 을 함유한다.
개별의 약학적 투여 형태 내에 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을 제공하는 방법은 본 발명의 추가의 구현예를 구성한다. 일반적으로, 상기 방법은 개질된 전분 및 이오타-카라게에난 (iota-carrageenan) 으로 이루어진 조성물과 같은 기타 적합한 성분으로 만들어진 젤라틴 껍데기 또는 연성 껍데기 내에 상기 조성물의 개별의 약학적 투여 부분을 캡슐화하는 것을 포함한다. 이는, 예를 들어 미국 특허 번호 제 2,234,479 호 ; 제 5,209,978 호 ; 제 6,340,473 호 ; 제 6,569,363 호 ; 제 6,589,536 호 ; 1998 년 10 월 1 일에 공개된 공개 국제 출원 WO 98/42294 ; [The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman and Joseph L. Kanig, editors, 3 rd Edition , 1986, Lea & Febiger , Philadelphia, PA , Publishers ] 및 [Ebert, Soft Elastic Gelatin Capsules : A Unique Dosage Form, Pharmaceutical Technology, October 1977] 에 기술된 바와 같은 유형의 캡슐화 기술과 같은 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 상기 참조에 기술된 캡슐화 기술은 본 발명의 개별의 약학적 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 기술의 묘사로서 참조로써 본원에 삽입된다. 따라서, 당업계에 공지된 모든 방법인 회전 다이 (die) 캡슐화 방법, 왕복 다이 캡슐화 방법, 집중 실린더 방법, 및 필름-감기 방법을 사용할 수 있다. 상기 캡슐화 방법 중에서, 회전 다이 방법이 본 발명의 상기 구현예의 실행에 사용하기에 현재로서는 바람직하다.
본원에서 포함된 유형의 연성 캡슐을 제조하는 기계는 다양한 제조업자로부터 이용가능하다. 예를 들어, 다양한 관련 장비뿐만 아니라, 진보된 디자인의 회전 다이 캡슐기를 포함하는 [Vanguard Pharmaceutical Machinery, Inc., USA] 에 의해 제조된 모델 VSG-172A Softgel 제조 라인을 사용할 수 있다. 연성 캡슐을 제조하는 기타 시판의 장비는 [Daesung Corporation, Daesung B/D 3F, 9-1, Yangpyong 1-don", Youngdeungpo-ku, Seoul, 150-101 Korea] 사의 모델 CS-M3 및 모델 CS-J1 Soft Gel 기계 ; 및 [Technophar Equipment and Service Limited, 1370 Argyl Road, Windsor, Ontario, N8Y 3K7, Canada] 사의 모델 SGM-1000 및 SGM-2000 기계이다.
따라서, 본 발명의 구현예에 따르면, 젤라틴 껍데기 내에 본 발명의 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 개별의 약학적 투여 부분을 캡슐화하는 것을 포함하는, 개별의 약학적 투여 형태 내에 칼륨 이부프로펜을 제공하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 방법을 수행함에 있어서, 젤라틴 껍데기는 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 상기 개별의 투여 부분 주변으로 함께 젤라틴 리본으로 밀봉하여, 그로 인해 상기 투여 부분을 캡슐화함으로써 형성된다. 더욱 바람직하게는, 상기 방법으로 형성된 젤라틴 껍데기는 연성 젤라틴 껍데기이다. 특히 바람직한 구현예에서, 전술한 방법은 본 발명의 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을 사용하여 실행되며, 여기서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜은 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위의 칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰 비를 갖고 있고, 가장 특별하게는 상기 조성물 내에 용해된 칼륨 이부프로펜의 양은 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 및 물은 에탄올 대 물의 중량비를 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위로 있다.
내부 밀폐 공간을 한정하는 하나 이상의 약학적 캡슐을 포함하는 제조 물품으로, 상기 캡슐은 경구 투여용으로 크기가 맞춰지고 형태가 이루어지며, 상기 공간 내에 (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물 ; 및 (ⅲ) 에탄올을 포함하는 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 양을 함유하는 제조 물품 (여기서, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜의 양을 약 60 내지 약 90 중량% 의 범위로 함유하고, 상기 조성물 내 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총 중량% 는 약 95 중량% 이상이고, 상기 조성물은 25℃ 에서 부어질 수 있음) 이 본 발명에 제공된다. 바람직하게는 상기 물품은 개질된 전분 및 이오타-카라게에난을 포함하는 연성 캡슐 또는 연성 젤라틴 캡슐, 특히 고른 연성 젤라틴 캡슐이다 (예를 들어, U.S. Pat. No. 6, 340,473 참조). 캡슐화된 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜을 함유하는 상기 물품은 바람직하게는 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위로 칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰비를 갖고, 특히 상기 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜의 양은 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 및 물은 에탄올 대 물의 중량비를 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위로 있다.
청구항을 포함하여 본원에 사용된 바와 같이 용어 "칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰비" 는, 만약 나타내어지는 액체 조성물이 분석되면 분석 결과가, 조성물이 특정 범위 내에 있는 칼륨 대 이부프로펜의 몰비를 지시할 것임을 의미한다. 상기 용어는, 조성물이 분석되어야 하는 것을 의미하는 것이 아니라, 그보다는 조성물을 분석하기 위해 선택한다면, 분석 결과가 특정 몰비의 범위가 응해지는 것을 지시할 것임을 의미할 뿐이다. 유사하게는, 상기 용어는 조성물에 용해되어 있는 동안 칼륨 이부프로펜이 존재하는 화학적 형태의 기술을 함축 또는 다른 방법에 의해 구성하지 않는다. 상기 지시된 바와 같이, 칼륨 이부프로펜은 조성물 내 용해된 채로 남아 있는 동안에는 어떤 화학적 형태 또는 형태들이든지 간에 있을 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예는 본 발명에 따른 액체 조성물로 이루어진 하나 이상의 성분으로부터 형성된 약학적 생성물이다. 본 발명의 약학적 생성물은 액체, 고체, 또는 액체 및 고체 형태의 조합 (예를 들어 젤 캡슐화) 으로 있을 수 있다. 본 발명의 더욱 또다른 구현예는 통증 (예를 들어, 통증, 열, 팽윤 등) 치료에 반응성인 하나 이상의 증후를 나타내는 포유류에 약학적 유효량의 본 발명의 약학적 생성물을 투여하는 방법이다. 본 발명의 약학적 생성물은 통상의 액체, 고체 및/또는 캡슐화된 약학적 생성물 내에 전형적으로 존재하는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 상기 기타 성분의 적합한 비-제한적 예는 점도 개질제, 방향제, 감미제, 착색제, 안정화제 또는 기타 방부제 등을 포함한다. 상기 생성물은 전형적으로 경구로 투여된다. 생성물을 투여하는 경우, 적용되는 약학적 유효량은 다양할 수 있으나, 식별가능한 통증 증후 반응을 이끌어내기에 충분할 정도여야 한다. 대부분의 경우, 칼륨 이부프로펜이 투여 후 산 형태로 정상적으로 전환될 것이기 때문에, 약학적 유효량은 약 20 내지 약 500 mg 의 범위로 이부프로펜의 산 형태의 양을 그 자리에서 포유류에 제공하기에 충분할 것이다.
본 발명의 실행 및 이점은 하기 실시예에 의해 예시되고, 모든 % 는 중량으로 나타낸다.
실시예 1
칼륨 카르보네이트 (69.1 g) 을 스테인레스 스틸 혼합 사발에 넣어서 무게를 재었다. 상기 사발에 탈이온수 75 g 을 첨가하고, 사발을 고전단율 분산 압축기가 있는 균질기 (Dispermat CV by VMA-Getzmann) 하에 두고, 그것으로 혼합하였다. K2CO3 를 실질적으로 물에 용해시키고, 이부프로펜 분말 (Albemarle Corporation) 206 g 을 혼합을 계속하면서 혼합 사발에 첨가하였다. 다음, 무수 에탄올 80 g 을 상기 혼합물에 첨가하고, 또다시 30 분 동안 혼합을 계속하였다. 혼합을 멈춘 후, 또다른 무수 에탄올 220 g 을 사용하여 혼합 사발을 헹구고, 사발의 내용물을 2-리터 둥근 바닥 플라스크에 정량적으로 옮겼다. 플라스크를 Rotavapor RE11 (Buchi 사 제조) 에 장착하고, 혼화물이 깨끗해질 때까지 (또는 적어도 약간 흐리거나 흐릿해질 때까지) 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 플라스크의 내용물이 깨끗해진 후 (또는 약간 흐리거나 흐릿해진 후), 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여 용매 (물 및 에탄올) 를 제거하였다. 용매의 실질적인 양을 제거한 후, 정상적으로 투명한 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을, 실온으로 냉각한 후와 5℃ 의 일정 온도에서 빛이 없는 밀폐된 용기 내에 400 시간 동안 저장한 후에도 안정하고 깨끗하게 남아 있게 수득하였다. NMR 분석은, 상기 방식으로 생성된 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 83.9 중량%, 물 약 9.7 중량%, 및 에탄올 약 6.3 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.65 : 1 이었다.
실시예 2
실시예 1 의 과정을 실질적으로 동일한 방식으로 반복하였다. 정상적이고, 깨끗하고, 안정한 액체 조성물을 생성하였고, 이는 NMR 분석에 의해 칼륨 이부프로펜 약 83.2 중량%, 물 약 10.8 중량%, 및 에탄올 약 6.0 중량% 를 함유함을 나타내었다. 상기 경우, 에탄올 대 물 중량비는 약 0.56 : 1 이었다.
실시예 3
혼화가 Hobart 혼합기 내에서 수행되고, 흡입기 펌프에 의해 제거되는 용매의 양이 실시예 1 에서보다 다소 적은 점을 제외하고는, 실시예 1 의 과정을 실질적으로 동일한 방식으로 반복하였다. 정상적으로, 깨끗하고 안정한 액체 조성물을 형성하고, 이는 NMR 분석에 의해, 칼륨 이부프로펜 약 81.7 중량%, 물 약 11.3 중량%, 및 에탄올 약 7.1 중량% 를 함유함을 나타내었다. 상기 경우, 에탄올 대 물 중량비는 약 0.63 : 1 이었다.
실시예 4
칼륨 카르보네이트 (69.1 g) 를 Hobart 스테인레스 스틸 혼합 사발에 넣어서 무게를 재었다. 상기 사발에 탈이온수 80 g 을 첨가하고, 혼합물을 Hobart 혼 합기로 혼합하였다. K2CO3 를 실질적으로 물에 용해시키고, 이부프로펜 분말 (Albemarle Corporation) 206 g 을 혼합을 계속하면서 혼합 사발에 첨가하였다. 다음, 무수 에탄올 80 g 을 상기 혼합물에 첨가하고, 또다시 30 분 동안 혼합을 계속하였다. 혼합을 멈춘 후, 또다른 무수 에탄올 175 g 을 사용하여 혼합 사발을 헹구고, 사발의 내용물을 2-리터 둥근 바닥 플라스크에 정량적으로 옮겼다. 플라스크를 Rotavapor RE11 (Buchi 사 제조) 에 장착하고, 혼화물이 깨끗해질 때까지 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 플라스크의 내용물이 깨끗해진 후, 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여 용매 (물 및 에탄올) 를 제거하였다. 용매의 실질적인 양을 제거한 후, 정상적으로 투명한 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을, 실온으로 냉각한 후와 5℃ 의 일정 온도에서 빛이 없는 밀폐된 용기 내에 400 시간 동안 저장한 후에도 안정하고 깨끗하게 남아 있게 수득하였다. NMR 분석은, 상기 방식으로 생성된 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 82.8 중량%, 물 약 12.2 중량%, 및 에탄올 약 5.0 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.41 : 1 이었다.
실시예 5
300 ㎖ 비커 내에서 탈이온수 75 g 중에 칼륨 카르보네이트 69.1 g 을 용해시켜 용액을 형성하였다. Hobart 혼합기의 스테인레스 스틸 사발에서, 이부프로펜 206 g 및 무수 에탄올 300 g 으로부터 용액을 형성하였다. 비커의 내용물을 스테인레스 스틸 사발에 붓고, 생성 혼합물을 Hobart 혼합기로 1 시간 동안 혼화하였다. 혼합을 멈춘 후, 사발의 내용물을 2-리터 둥근 바닥 플라스크에 정량적으로 옮겼다. 플라스크를 Rotavapor RE11 (Buchi 사 제조) 에 장착하고, 혼화물이 깨끗해질 때까지 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 플라스크의 내용물이 깨끗해진 후, 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여 용매 (물 및 에탄올) 를 제거하였다. 용매의 실질적인 양을 제거한 후, 정상적으로 깨끗하고 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을, 실온으로 냉각한 후와 5℃ 의 일정 온도에서 빛이 없는 밀폐된 용기 내에 400 시간 동안 저장한 후에 안정하고, 깨끗하게 남아 있게 수득하였다. NMR 분석은, 상기 방식으로 생성된 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 80.6 중량%, 물 약 13.4 중량%, 및 에탄올 약 6.0 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.45 : 1 이었다.
실시예 6
칼륨 카르보네이트 (69.1 g) 및 탈이온수 60 g 을 Hobart 스테인레스 스틸 혼합 사발에 교반하면서 첨가하였다. 혼합기를 멈춘 후, 이부프로펜 분말 (206 g) 을 혼합 사발에 첨가하고, Hobart 혼합기로 30 분 동안 혼합을 계속하였다. 다음, 무수 에탄올 80 g 을 혼합물에 첨가하고, 또다시 60 분 동안 혼합을 계속하였다. 혼합을 멈춘 후, 또다른 무수 에탄올 220 g 을 사용하여 혼합 사발을 헹구고, 사발의 내용물을 2-리터 둥근 바닥 플라스크에 정량적으로 옮겼다. 플라스크를 Rotavapor RE11 (Buchi 사 제조) 에 장착하고, 혼화물이 깨끗해질 때까지 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 플라스크의 내용물이 깨끗해진 후, 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여 용매 (물 및 에탄올) 를 제거하였다. 용 매의 실질적인 양을 제거한 후, 정상적으로 깨끗하고 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을, 실온으로 냉각한 후와 5℃ 의 일정 온도에서 빛이 없는 밀폐된 용기 내에 400 시간 동안 저장한 후에도 안정하고 깨끗하게 남아 있게 수득하였다. NMR 분석은, 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 84.2 중량%, 물 약 11.5 중량%, 및 에탄올 약 4.4 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.38 : 1 이었다.
실시예 7
무수 에탄올 300 g 및 이부프로펜 분말 206 g 을 Hobart 스테인레스 스틸 혼합 사발에 교반하면서 첨가하였다. 다음, 50 w/v % 칼륨 히드록시드 용액 1 몰을 교반하면서 상기 혼합 사발에 증가분적으로 첨가하였다. KOH 용액을 첨가한 후, 또다시 30 분 동안 혼합을 계속하였다. 혼합을 멈춘 후, 또다른 무수 에탄올 250 g 을 사용하여 혼합 사발을 헹구고, 사발의 내용물을 2-리터 둥근 바닥 플라스크에 정량적으로 옮겼다. 플라스크의 내용물이 깨끗해지고, 플라스크를 Rotavapor RE11 에 장착하고, 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여 용매 (물 및 에탄올) 를 제거하였다. 용매의 실질적인 양을 제거한 후, 정상적으로 투명한 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을, 실온으로 냉각한 후와 5℃ 의 일정 온도에서 빛이 없는 밀폐된 용기 내에 400 시간 동안 저장한 후에도 안정하고 깨끗하게 남아 있게 수득하였다. NMR 분석은, 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 87.0 중량%, 물 약 9.5 중량%, 및 에탄올 약 3.4 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.36 : 1 이었다.
실시예 8
더 높은 양의 물 및 더 낮은 양의 무수 에탄올을 사용한 점만 제외하고는, 본래 실시예 7 에서 나타낸 과정에 따라 샘플을 제조한 경우, 혼탁한 칼륨 이부프로펜 용액을 수득하였다. 고농도의 칼륨 이부프로펜이 상기 용액에 함유되어 있다는 사실에도 불구하고, 혼탁한 용액을 투명한 용액으로 전환시키는 것이 가능하다. 따라서, 혼탁한 용액으로 한 NMR 분석의 결과는, 혼탁한 샘플 조성물이 칼륨 이부프로펜 약 84.9 중량%, 물 약 11.49 중량% 및 에탄올 약 3.35 중량% 를 함유함을 지시하고, 추가량의 무수 에탄올을 2-리터 플라스크 내의 혼탁한 조성물에 첨가하고, 상기 플라스크를 Rotavapor RE11 에 장착하고, 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여, 용매 (물 및 에탄올) 를 제거하였다. 용매의 실질적인 양을 제거한 후, 정상적으로 투명한 안정한 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을, 실온으로 냉각한 후와 5℃ 의 일정 온도에서 빛이 없는 밀폐된 용기 내에 400 시간 동안 저장한 후에도 안정하고 깨끗하게 남아 있게 수득하였다. NMR 분석은, 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 84.5 중량%, 물 약 8.9 중량%, 및 에탄올 약 4.84 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.54 : 1 이었다.
실시예 9
Hobart 스테인레스 스틸 혼합 사발에, 이부프로펜 206 g 을 무수 에탄올 200 g 중에 용해시켰다. 500 ㎖ 비커에, 칼륨 카르보네이트 69.1 g 을 탈이온수 75 g 에 용해시켰다. 다음, 비커의 내용물을 혼합 사발에 붓고, Hobart 혼합기로 1 시간 동안 혼합하였다. 상기 혼합의 끝에, 사발의 내용물을 2-리터 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 상기 이전 동안에, 추가의 에탄올 100 g 을 사용하여 사발을 헹궜다. 다음, 플라스크를 Rotavapor RE11 에 장착하고, 혼화물이 깨끗해질 때까지 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 플라스크의 내용물이 깨끗해지고 난 후, 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여 용매 (물 및 에탄올) 를 제거하였다. 실질적인 양의 용매를 제거한 후, 사발의 내용물을 유리 단지에 부었다. 주위 실온으로 냉각시킬 때, 칼륨 이부프로펜 조성물이 혼탁해졌다. 70℃ 로 가열할 때, 조성물이 깨끗해지고 균질하게 되었으나, 주위 온도로 냉각시키면 다시 혼탁해졌다. NMR 분석은, 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 83.0 중량%, 물 약 13.1 중량%, 및 에탄올 약 3.9 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.3 : 1 보다 약간 더 작았다.
실시예 10
더 많은 용매가 제거되는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 실시예 6 의 과정을 반복하였다. 실온으로 냉각시키는 경우, 액체 조성물이 혼탁해졌다. 70℃ 로 가열하면, 조성물은 다시 깨끗해지고 균질해졌으나, 주위 실온으로 냉각하면 혼탁해졌다. NMR 분석은, 액체 조성물의 샘플이 칼륨 이부프로펜 약 85.5 중량%, 물 약 11.3 중량%, 및 에탄올 약 3.2 중량% 를 함유함을 나타내었다. 에탄올 대 물 중량비는 약 0.28 : 1 이었다.
실시예 8 의 성취가능한 결과를 바탕으로, 실시예 9 및 10 의 고도로 농축된 생성물에 일부 추가의 에탄올을 첨가하면, 깨끗하고 안정한 생성물을 형성하는 것으로 생각된다.
참조예
본 실시예는 본 발명의 상세한 설명에 명시된 알카놀의 용도의 필요성을 본 발명에 따라 예시한다. 따라서, Hobart 혼합기의 스테인레스 스틸 혼합 사발에 이부프로펜 분말 206 g 및 칼륨 카르보네이트 69.1 g 을 첨가하였다. 혼합하면서, 탈이온수 235.1 g 을 사발 내의 혼합물에 첨가하였다. 혼화기 속도를 조절하여, 사발의 내용물이 넘치지 않게 하였다. 균질한 페이스트가 사발 내에서 형성될 때까지 혼화를 1 시간 동안 지속하였다. 다음, 페이스트를 2 리터 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 플라스크를 Rotavapor RE11 에 장착하고, 혼화물이 투명해질 때까지 회전 하에 70℃ 로 가열하였다. 플라스크의 내용물이 투명해진 후, 흡입기 펌프에 의해 제공되는 진공을 사용하여 물을 제거하였다. 실질적인 양의 물을 제거한 후, 사발의 내용물을 유리 단지에 부었다. 주위 실온으로 혼합물을 냉각시키면, 투명한 고체가 되었다. NMR 분석은, 고체 생성물 샘플이 거의 물로 되어 있는 100 중량% 에 균형을 맞추어서 칼륨 이부프로펜 함량을 58.5 중량% 로 가졌음을 나타내었다. 따라서, 이러한 경우, C2 -3 알카놀 대 물 중량비는 없었다.
전술한 실시예에서, 수득된 생성물의 조성물에 관한 수치는 단어 "약" 이 선행되는데, 이는 이러한 실시예가 바탕을 두는 실제 실험이 [J. T. Baker Inc., a division of Mallinckrodt Baker, Inc] 로부터의 무수 에틸 알콜을 사용하여 편의상 수행되었기 때문이다. 상기 에틸 알콜의 라벨은, 생성물이 5.3% (v/v) 이소프로필 알콜로 변성되며, 생성물이 200 프루프 에탄올 100 부피 및 메탄올 5 부피로 이루어진 Specially Denatured Alcohol 3A 로부터 만들어졌음을 지시한다. 상기 변성 알콜을 사용하는 것이 본 발명과 관련된 실험실상의 실험을 수행하기에 전적으로 적합하다고 여겨졌다. 인간 내부 소비용으로 사용되는 생성물과 관련된 실제 산업적 사용에 무수 에탄올을 사용하는 경우, 임의의 기타 알콜의 단지 미량만을 함유하는 순수한 200 프루프 에틸 알콜과 같은 에틸 알콜의 더 순수한 등급을 사용해야 한다.
화학명 또는 화학식에 의해 본원에서 나타내어진 성분은, 그것이 단수 또는 복수를 말하든지 간에, 화학명 또는 화학형으로 나타내어진 또다른 성분 (예를 들어 또다른 성분 또는 용매) 과 접촉되기 전에, 그것이 존재하는 대로 규명된다. 또한, 이후 청구항이 본 시제 (예를 들어 "포함한다" 또는 "이다") 의 물질 (substance), 구성원 (component) 및/또는 성분 (ingredient) 을 나타낼 수 있더라도, 그것이 처음 본 개시물에 따른 하나 이상의 다른 물질, 구성원 및/또는 성분과 접촉되거나, 혼화되거나, 또는 혼합되기 전에, 그것이 존재하던 대로의 물질, 구성원 또는 성분을 말한다.
달리 지시되지 않을 수 있다면, 관사 "하나 (a)" 또는 "하나 (an)" 는 본원에 사용된 바와 같고, 관사가 나타내는 단일 요소에 관한 청구항을 제한하려는 것이 아니며, 제한하는 것으로 여겨져서도 안된다. 그보다는, 관사 "하나 (a)" 또는 "하나 (an)" 는 본문에서 달리 지시하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같고, 하나 이상의 그와 같은 요소를 포함하려는 것이다.
본 발명은 첨부된 청구항의 정신 및 범위 내에서 상당한 변형을 받기 쉽다.

Claims (78)

  1. 25℃ 에서 부어질 수 있는, 용해된 칼륨 이부프로펜 50 중량% 이상을 함유하는 액체 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜 60 중량% 이상을 함유하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜 70 중량% 이상을 함유하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜 80 중량% 이상을 함유하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜 85 중량% 이상을 함유하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 본질적으로 용해된 칼륨 이부프로펜, 물, 및 25℃ 이상에서 물과 혼화가능한 하나 이상의 액체 알카놀로 이루어진 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 액체 알카놀이 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-1-프로판올, 또는 전술한 알카놀 중 임의의 둘 이상의 혼합물인 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 액체 알카놀이 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 전술한 알카놀 중 임의의 둘 또는 셋 모두의 혼합물인 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 액체 알카놀이 본질적으로 에탄올로 이루어진 조성물.
  10. (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물 ; 및 (ⅲ) 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1,1-디메틸에탄올, 또는 이들의 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물로서, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜의 양을 약 50 내지 약 90 중량% 의 범위로 함유하고, 조성물 내의 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총 중량% 는 약 95 중량% 이상이고, 상기 조성물은 25℃ 에서 부어질 수 있는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, (ⅲ) 이 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올 또는 이들의 임의의 둘 또는 셋 모두의 혼합물인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 60 내지 약 90 중량% 의 범위인 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서, (ⅲ) 이 에탄올인 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 에탄올이 약학적으로-허용가능한 순도인 조성물.
  15. 제 10 항에 있어서, 상기 조성물이 투명한 단일상 액체 조성물인 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 투명한 단일상 액체 조성물이 빛이 없는 밀폐된 용기 내에서 5 내지 70℃ 범위의 온도에서 저장된 경우, 제조 후 400 시간 이상 안정한 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서, 에탄올 및 물이 에탄올 대 물의 중량비가 약 0.30 : 1 내지 약 4.0 : 1 의 범위로 있는 조성물.
  18. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 70 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 및 물이 에탄올 대 물의 중량비가 약 0.30 : 1 내지 약 1 : 1 의 범위로 있는 조성물.
  19. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 및 물이 에탄올 대 물의 중량비가 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위로 있는 조성물.
  20. 제 10 항에 있어서, (a) 글리세롤, (b) 폴리에틸렌 글리콜, (c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, (d) 프로필렌 글리콜, 또는 (e) (a), (b), (c), 및 (d) 중 임의의 둘 이상의 혼합물이 조성물의 총량에 대해 약 5 중량% 이하의 양으로 포함되는 조성물.
  21. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 60 내지 약 70 중량% 의 범위이고, (a) 글리세롤, (b) 폴리에틸렌 글리콜, (c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, (d) 프로필렌 글리콜, 또는 (e) (a), (b), (c), 및 (d) 중 임의의 둘 이상의 혼합물이 조성물의 총 중량에 대해 약 5 중량% 이하의 양으로 포함되는 조성물.
  22. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 70 내지 약 80 중량% 의 범위이고, (a) 글리세롤, (b) 폴리에틸렌 글리콜, (c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, (d) 프로필렌 글리콜, 또는 (e) (a), (b), (c), 및 (d) 중 임의의 둘 이상의 혼합물이 조성물의 총량에 대해 약 3 중량% 이하의 양으로 포함되는 조성물.
  23. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위이고, (a) 글리세롤, (b) 폴리에틸렌 글리콜, (c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, (d) 프로필렌 글리콜, 또는 (e) (a), (b), (c), 및 (d) 중 임의의 둘 이상의 혼합물이 조성물의 총량에 대해 약 2 중량% 이하의 양으로 포함되는 조성물.
  24. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 미반응 이부프로펜 또는 미반응 칼륨 염기의 과량이 임의로 존재하는 것을 제외하고, 및 하나 이상의 불순물 및/또는 제조 부산물의 미량이 임의로 존재하는 것을 제외하고는, 상기 조성물이 단지 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 만을 함유하는 조성물.
  25. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 미반응 이부프로펜 또는 미반응 칼륨 염기의 과량이 임의로 존재하는 것을 제외하고, 및 하나 이상의 불순물 및/또는 제조 부산물의 미량이 임의로 존재하는 것을 제외하고는, 상기 조성물이 단지 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 만을 함유하는 조성물.
  26. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내 의 용해된 칼륨 이부프로펜이 칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰비를 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위로 갖는 조성물.
  27. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜이 칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰비를 약 0.90 : 1 내지 약 1 : 1 의 범위로 갖는 조성물.
  28. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜이 칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰비를 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위로 갖는 조성물.
  29. 제 13 항, 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜이 칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰비를 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위로 갖고, 에탄올 및 물이 에탄올 대 물의 중량비를 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위로 있는 조성물.
  30. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물이 빛이 없는 밀폐된 용기 내에서 5 내지 70℃ 범위의 온도에서 저장된 경우, 제조 후 400 시간 이상 안정한 투명한 단일상 액체 조성물인 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 미반응 이부프로펜 또는 미반응 칼륨 염기의 과량이 임의로 존재하는 것을 제외하고, 및 하나 이상의 불순물 및/또는 제조 부산물의 미량이 임의로 존재하는 것을 제외하고는, 상기 조성물이 단지 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 만을 함유하는 조성물.
  32. 하기를 포함하는 방법 :
    a) 이부프로펜, 칼륨 염기, 물, 및 임의로 후술되는 알카놀로 이루어진 성분으로부터 황색 색조가 없는 혼합물을 임의로 진탕하면서 형성함 (여기서, 상기 혼합물을 형성하는데 사용된 칼륨 염기 대 이부프로펜의 당량비는 약 0.80 : 1 내지 약 1.05 : 1 의 범위임) ;
    b) a) 에서 형성된 혼합물을 진탕하면서 가열하고, 후술되는 알카놀을 임의로 첨가하여, 칼륨 이부프로펜으로 이루어진 액체 조성물을 제공함 ; 및
    c) b) 로부터 조성물을 농축시키고, 적어도 상기 농축 전 또는 동안에 후술되는 알카놀을 임의로 첨가하여, 부을 수 있는 농축 액체 조성물이 (1) 25℃ 이상에서 부어질 수 있도록, (2) 칼륨 이부프로펜, 물, 및 후술되는 알카놀로 이루어지도록, 및 (3) 용해된 칼륨 이부프로펜 약 50 중량% 이상을 함유하도록 형성함 ;
    [여기서, a), b) 및 c) 에서 나타낸 상기 알카놀은 a), b), 또는 c) 중 하나 이상에 첨가되는데, 단 만약 상기 알카놀이 c) 에만 첨가되는 경우, 첨가되는 알카놀의 실질적인 부분 이상은 상기 농축 전 또는 동안에 첨가되고, a), b), 및 c) 에 나타낸 상기 알카놀은 독립적으로 25℃ 에서 물과 혼화가능한 하나 이상의 액체 알 카놀임].
  33. 제 32 항에 있어서, 사용된 상기 알카놀이 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-1-프로판올, 또는 전술한 알카놀 중 임의의 둘 이상의 조합인 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 사용된 상기 알카놀이 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 그 중 임의의 둘 또는 셋 모두의 조합인 방법.
  35. 제 32 항에 있어서, 사용된 상기 알카놀이 에탄올인 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 알카놀이 아니고, 대기압 또는 하위대기압에서 약 80℃ 미만에서 물과 함께 공비 끓음을 형성하는 하나 이상의 불활성 유기 용매가 a), b), 또는 c) 중 하나 이상에서 첨가되고, 단, 상기 하나 이상의 불활성 유기 용매가 c) 에만 첨가된다면, 첨가되는 하나 이상의 불활성 유기 용매의 실질적인 부분이상이 상기 농축 전 또는 동안에 첨가되는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 농축 액체 조성물에 상기 하나 이상의 불활성 유기 용매가 실질적으로 없도록 상기 농축이 수행되는 방법.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 사용된 상기 알카놀이 에탄올인 방법.
  39. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 사용된 상기 하나 이상의 불활성 유기 용매가 톨루엔 또는 n-헥산인 방법.
  40. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, c) 에서의 농축이, 생성물의 현저한 발색 또는 분해가 발생하지 않도록 열 및 임의로 감압의 적용에 의해 b) 로부터의 조성물로부터 액체를 증발시키는 것을 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 부을 수 있는 농축 액체 조성물이 용해된 칼륨 이부프로펜 약 70 중량% 이상을 함유하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 상기 부을 수 있는 농축 액체 조성물이 용해된 칼륨 이부프로펜 약 80 중량% 이상을 함유하는 방법.
  43. 제 36 항에 있어서, 사용된 상기 알카놀이 적어도 a) 또는 b) 에서 첨가되고, 에탄올인 방법이며, 상기 부을 수 있는 농축 액체 조성물이 용해된 칼륨 이부프로펜 약 70 중량% 이상을 함유하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 부을 수 있는 농축 액체 조성물이 용해된 칼륨 이부프로펜 약 80 중량% 이상을 함유하는 방법.
  45. 제 32 항, 제 36 항 또는 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 상기 알카놀이 적어도 a) 또는 b) 에서 첨가되고, (a) 1-프로판올 또는 (b) 2-프로판올 또는 (c) 1-프로판올 및 2-프로판올의 혼합물, 또는 (d) 에탄올 및 1-프로판올의 혼합물 또는 (e) 에탄올 및 2-프로판올의 혼합물, 또는 (f) 에탄올, 1-프로판올, 및 2-프로판올의 혼합물인 방법.
  46. 제 32 항, 제 35 항 또는 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, a) 에서 물 및 이부프로펜이 물 대 이부프로펜의 중량비가 약 0.2 : 1 내지 약 0.8 : 1 의 범위로 사용되는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 물 대 이부프로펜의 상기 중량비가 약 0.25 : 1 내지 약 0.40 : 1 의 범위인 방법.
  48. 제 32 항, 제 35 항 또는 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 칼륨 염기 대 이부프로펜의 상기 당량비가 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위인 방법.
  49. 제 32 항, 제 35 항 또는 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, a) 에서 물 및 이부프로펜이 물 대 이부프로펜의 중량비가 약 0.25 : 1 내지 약 0.40 : 1 의 범위로 사용되고, 사용되는 상기 알카놀은 적어도 a) 또는 b) 에서 첨가되고, 에탄올이 고, 상기 부을 수 있는 농축 액체 조성물이 용해된 칼륨 이부프로펜 약 70 중량% 이상을 함유하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 칼륨 염기가 칼륨 히드록시드 또는 칼륨 카르보네이트 또는 칼륨 히드록시드 및 칼륨 카르보네이트의 조합인 방법.
  51. 제 32 항에 있어서, a) 에서 생성 혼합물을 진탕하는 동안에 칼륨 염기 및 물을 이부프로펜에 분리하여 또는 조합하여, 또는 둘 다로 해서 증가분적으로 첨가하는 방법.
  52. 칼륨 이부프로펜, 물 및 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들의 임의의 둘 또는 셋 모두의 액체 혼합물을 형성하고, 생성 액체 혼합물에 열 및 임의로 감압을 적용하여 액체를 증발시킴으로써, 하나 이상의 단계에서 (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물 ; 및 (ⅲ) 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올 또는 이들의 임의의 둘 또는 셋 모두의 혼합물로 이루어진 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을 형성하는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜의 양을 약 50 내지 약 90 중량% 의 범위로 함유하고, 상기 조성물 내 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총 중량% 는 약 95 중량% 이상이고, 상기 조성물은 25℃ 에서 부어질 수 있는 방법.
  53. 젤라틴 껍데기 내에 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 개별적인 약학적 투여 부분을 캡슐화하는 것을 포함하는, 개별적인 약학적 투여 형태에 칼륨 이부프로펜을 제공하는 방법으로서, 상기 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물은 (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물, 및 (ⅲ) 에탄올로 이루어지고, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜의 양을 약 50 내지 약 90 중량% 의 범위로 함유하고, 상기 조성물 내 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총 중량% 는 약 95 중량% 이상이고, 상기 조성물은 25℃ 에서 부어질 수 있는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 젤라틴 껍데기가 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 상기 개별적인 투여 부분 주위로 젤라틴 리본으로 함께 밀봉함으로써 형성되어, 그로 인해 상기 투여 부분을 캡슐화하는 방법.
  55. 제 53 항에 있어서, 상기 젤라틴 껍데기가 연성 젤라틴 껍데기인 방법.
  56. 제 53 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜이 칼륨 대 이부프로펜의 몰비를 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위로 갖는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 80 내지 약 90 중량% 의 범위이고, 에탄올 및 물이 에탄올 대 물의 중량비를 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위로 있는 방법.
  58. 내부 밀폐 공간을 한정하는 하나 이상의 약학적 캡슐을 포함하는 제조 물품으로서, 상기 캡슐은 경구 투여용으로 크기가 맞춰지고 형태가 이루어지며, 상기 공간 내에, (ⅰ) 칼륨 이부프로펜, (ⅱ) 물 ; 및 (ⅲ) 에탄올을 포함하는 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 양을 함유하고, 상기 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜의 양을 약 50 내지 약 90 중량% 의 범위로 함유하고, 상기 조성물 내 (ⅰ), (ⅱ), 및 (ⅲ) 의 총 중량% 는 약 95 중량% 이상이고, 상기 조성물은 25℃ 에서 부어질 수 있는 물품.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 캡슐이 연성 젤라틴 캡슐인 물품.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜이 칼륨 대 이부프로펜의 분석가능한 몰 비를 약 0.95 : 1 내지 약 0.98 : 1 의 범위로 갖는 물품.
  61. 제 60 항에 있어서, 상기 조성물 내 용해된 칼륨 이부프로펜의 양이 약 80 내지 약 90 중량% 이고, 에탄올 및 물이 에탄올 대 물의 중량비를 약 0.30 : 1 내지 약 0.80 : 1 의 범위로 있는 물품.
  62. 칼륨 이부프로펜, 물 및 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들의 임의 의 둘 또는 셋 모두의 액체 혼합물을 형성하고, 생성 액체 혼합물에 열 및 임의로 감압을 적용하여 액체를 증발시켜, 그로 인해 하나 이상의 단계에서 용해된 칼륨 이부프로펜 50 중량% 이상을 함유하고, 25℃ 에서 부어질 수 있는, 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  63. 젤라틴 껍데기 내에 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 개별적인 약학적 투여 부분을 캡슐화하는 것을 포함하는, 개별적인 약학적 투여 형태에 칼륨 이부프로펜을 제공하는 방법으로서, 상기 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물은 용해된 칼륨 이부프로펜 50 중량% 이상을 함유하고, 25℃ 에서 부어질 수 있는 방법.
  64. 내부 밀폐 공간을 한정하는 하나 이상의 약학적 캡슐을 포함하는 제조 물품으로서, 상기 캡슐은 경구 투여용으로 크기가 맞춰지고 형태가 이루어지며, 상기 공간 내에 용해된 칼륨 이부프로펜 50 중량% 이상을 함유하고, 25℃ 에서 부어질 수 있는 농축된 부을 수 있는 칼륨 이부프로펜 액체 조성물의 양을 함유하는 물품.
  65. 제 1 항에 따른 액체 조성물로 이루어진 하나 이상의 성분으로부터 형성된 약학적 생성물.
  66. 제 65 항에 있어서, 생성물이 적어도 부분적으로 액체 형태로 있는 약학적 생성물.
  67. 제 10 항에 따른 액체 조성물로 이루어진 하나 이상의 성분으로부터 형성된 약학적 생성물.
  68. 제 67 항에 있어서, 생성물이 적어도 부분적으로 액체 형태로 있는 약학적 생성물.
  69. 제 65 항 또는 제 67 항에 따른 생성물의 약학적 유효량을 진통 치료에 반응하는 하나 이상의 증후를 나타내는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 약학적 유효량이 이부프로펜의 산 형태의 양을 약 20 내지 약 800 mg 의 범위로 그 자리에서 포유류에 제공하기에 충분한 방법.
  71. 개별적인 약학적 젤라틴 껍데기 내에 칼륨 이부프로펜 액체 조성물을 도입하는 것을 포함하는, 개별적인 약학적 투여 형태에 칼륨 이부프로펜을 제공하는 방법으로서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물은 도입 시, 용해된 칼륨 이부프로펜 50 중량% 이상을 함유하고, 25℃ 에서 부어질 수 있는 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 도입 시 용해된 칼 륨 이부프로펜 70 중량% 이상을 함유하는 방법.
  73. 제 71 항에 있어서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 도입 시 용해된 칼륨 이부프로펜 85 중량% 이상을 함유하는 방법.
  74. 제 71 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 추가로 물 및 에탄올을 함유하는 방법.
  75. 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 도입된 하나 이상의 약학적 젤라틴 껍데기를 포함하는 제조 물품으로서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물은 도입 시, 용해된 칼륨 이부프로펜 50 중량% 이상을 함유하고, 25℃ 에서 부어질 수 있는 물품.
  76. 제 75 항에 있어서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 도입 시 용해된 칼륨 이부프로펜 70 중량% 이상을 함유하는 제조 물품.
  77. 제 75 항에 있어서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 도입 시 용해된 칼륨 이부프로펜 85 중량% 이상을 함유하는 제조 물품.
  78. 제 75 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼륨 이부프로펜 액체 조성물이 적어도 물 및 에탄올을 추가로 함유하는 제조 물품.
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