KR20060113758A - 트롬빈 수용체 길항제의 비설페이트 염의 결정성 다형체 - Google Patents

트롬빈 수용체 길항제의 비설페이트 염의 결정성 다형체 Download PDF

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웬시우 우
타오 왕
존 에스. 치우
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마이클 피. 그라지아노
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마드후 친탈라
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Abstract

본 발명은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 프로파일을 나타내거나, 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 프로파일을 나타내고, 하기 화학식 2의 화합물 2로 나타내어지는 프롬빈 수용체 길항제 화합물의 비설페이트 염의 결정성 다형체 및 당해 화합물 2의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112006048681805-PCT00014
또한, 비설페이트 염의 다형체 및 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 혈전증과 같은 각종의 생리학적 질환을 치료하기 위해 화합물 2의 다형체를 사용하는 방법이 기술되어 있다:
비설페이트 염의 결정성 다형태, 트롬빈 수용체 길항제, 혈전증의 치료

Description

트롬빈 수용체 길항제의 비설페이트 염의 결정성 다형체{Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist}
본 발명은 트롬빈 수용체 길항제의 비설페이트 염의 결정성 다형체(crystalline polymorph), 비설페이트 염을 합성하는 방법 및 비설페이트 염의 사용 방법에 관한 것이다.
트롬빈은 상이한 세포 유형에서 다양한 활성을 지닌 것으로 공지되어 있으며 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 혈관 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유모세포와 같은 세포 유형에 존재하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 프로테아제 활성화된 수용체(PAR) 길항제로서 또한 공지된 트롬빈 수용체 길항제가 혈전, 염증, 죽상경화증 및 섬유증식 질병, 및 트롬빈 및 이의 수용체가 병리학적 역활을 하는 다른 질병의 치료에 유용할 것이라는 사실은 가능하다.
트롬빈 수용체 길항제 펩타이드는 트롬빈 수용체상의 아미노산의 치환을 포함하는 구조-활성 연구를 기초로 확인되었다. 문헌[참조: Bernatowicz et al., J. Med. Chem., vol. 39, pp. 4879-4887 (1996)]에서, 테트라펩타이드 및 펩타펩타이드, 예를 들어 N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2 및 N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2는 강력한 트롬빈 수용체 길항제인 것으로 기술되어 있다. 펩타이드 트롬빈 수용체 길항제는 또한 1994년 2월 17일자로 공개된 제WO 94/03479호에 기술되어 있다.
트롬빈 수용체 길항제는 예를 들면, 혈전증, 혈관 재협착, 심부정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 경색증, 심장병, 파종혈관내 응고 증후군, 고혈압, 염증, 류마티스, 천식, 사구체신염, 골다공증, 신경병증 및/또는 악성 종양[참조: Suzuki, Shuichi의, PCT 국제 특허원 제WO 0288092호(2002), 제WO 0285850호(2002) 및 제WO 0285855호(2002)], 부정맥, 염증, 협심증, 뇌졸증, 죽상경화증, 허혈 상태, 혈관생성 관련 장애, 암, 및 신경변성 질환[참조: Zhang, Han-cheng의 PCT 국제 특허원 제WO 0100659호(2001), 제WO 0100657호(2001) 및 제WO 0100656호(2001)], 간, 신장 및 폐의 장애[참조: Chambers, R. C., "Coagulation cascade proteases and tissue fibrosis," Biochemical Society Transactions, 2002, 30(2), pp. 194-200], 암[참조: Nguyen, Quang-De, "RhoA- and RhoD-dependent regulatory switch of Gα subunit signaling by PAR-1 receptors in cellular invasion," FASEB Journal, 2002, 16(6), pp. 565-576], 흑색종[참조: Tellez, Carmen, "Role and regulation of the thrombin receptor (PAR-1) in human melanoma," Oncogene 22, 2003, pp. 3130-3137], 신세포 암종[참조: Kaufman, R., "Meizothrombin, an intermediate of prothrombin cleavage potently activates renal carcinoma cells by interaction with PAR-type thrombin receptors," Oncology Reports, 2003, 10(2), pp. 493- 496], 신장병, 급성 신부전증, 만성 신부전증, 신장 혈관 항상성[참조: Tognetto, Michele, "Proteinase-activated receptor-1 (PAR-1) activation contracts the isolated human renal artery in vitro," British Journal of Pharmacology, 2003, 139(1), pp. 21-27], 사구체신염[참조: Ahn, Ho-Sam, "Nonpeptide thrombin receptor antagonists," Drugs of the Future, 2001, 26(11), pp. 1065-1085], 염증[참조: Meli, Rosaria, "Thrombin and PAR-1 activating peptide increase iNOS expression in cytokine-stimulated C6 glioma cells," Journal of Neurochemistry, 2001, 79(3), pp. 556-563], 만성 기도 질병[참조: Roche, Nicolas, "Effect of acute and chronic inflammatory stimuli on expression of protease-activated receptors 1 and 2 alveolar macrophages," Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2003, 111(2), pp. 367-373], 방광 염증[참조: D'Andrea, Michael R., "Expression of protease-activated receptor-1, -2, -3 and -4 in control and experimentally inflamed mouse bladder," American Journal of Pathology, 2003, 162(3), pp. 907-923], 신경변성 및/또는 신경독성 질환, 상태 및 손상[참조: Traynelis, Stephen Francis, "Treatment of neurodegenerative diseases and conditions using PAR-1 antagonists," PCT Int. Appl. WO 0271847 (2002)], 방사선 섬유증, 내피 기능장애[참조: Wang, Junru, "Deficiency of microvascular thrombomodulin and up-regulation of protease-activated receptor-1 in irradiated rat intestine: possible link between endothelial dysfunction and chronic radiation fibrosis," American Journal of Pathology, June 2002, 160(6), pp. 2063-72], 치주 질환[참조: Tanaka, Nobuhisa, "Thrombin-induced Ca2 + mobilization in human gingival fibroblasts is mediated by protease-activated receptor-1 (PAR-1)," Life Sciences, 2003, 73, pp. 301-310] 및 상처[참조: Strukova, S. M., "Thrombin, a regulator of reparation processes in wound healing," Bioorganicheskaya Khimiya, 1998, 24(4), pp. 288-292]를 포함하는 각종 질병 또는 상태를 치료하는데 매우 유용한 것으로 문헌에 제안되어 있다.
트롬빈 수용체 길항제는 또한 강력한 항혈관형성인자[참조: Chan, Barden, "Antiangiogenic property of human thrombin," Microvascular Research, 2003, 66(1), pp. 1-14], 종양 세포의 화학치료요법에 대한 내성 인자[참조: Schiller, H., "Thrombin as a survival factor for cancer cells: thrombin activation in malignant effusions in vivo and inhibition of idarubicin-induced cell death in vitro," Int'l. J. of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2002, 40(8), pp. 329-335], 혈소판 응집 인자 및 평활근 세포, 내피 세포, 섬유모세포, 신장 세포, 골육종 세포, 근육 세포, 암 세포 및/또는 아교 세포의 증식 억제제[상기 스즈키(Suzuki) 문헌 참조]로서 제안되어 있다.
치환된 트롬빈 수용체 길항제는 미국 특허 제6,063,847호, 미국 특허 제6,326,380호 및 미국 특허원 제10/271,715호에 기술되어 있다.
본원에 이의 전문이 참조로 인용된 미국 특허원 제10/412,982호는 하기 화학 식 I의 트롬빈 수용체 길항제 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 용매화물 부류를 교시하고 있으며, 여기서, 치환체 및 구조적 특징은 상기 특허원에 정의되어 있다. 이러한 트롬빈 수용체 길항제 화합물을 제조하기 위한 일반적인 제조 방법도 또한 상기 특허원에 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112006048681805-PCT00001
미국 특허원 제10/412,982호는 추가로 화합물 1로서 정의된 본원의 실시예 11, 표 1에서와 같이 정의된 특정의 트롬빈 수용체 길항제 화합물을 기술하고 있다. 화합물 1은 다음 화학식 1의 구조를 지닌다:
Figure 112006048681805-PCT00002
화합물 1은 우수한 트롬빈 수용체 길항제 활성(효능) 및 선택성을 나타내며, 혈전증, 기타 심혈관 및 비-심혈관 상태를 치료하는데 유용하다. 본원에 참조로 인용된, 동시 계류중인 미국 특허원 제10/705,282호는 트롬빈 수용체 길항제에 대 한 다양한 지시 및 조합 제형을 기술하고 있다.
화합물 1의 열역학적 특성을 증진시키는 것이 유리할 수 있다. 또한 일치하는 물리적 특성을 지닌, 화합물 1과 관련된 화합물의 안정한 결정성 형태를 생산하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명은 이러한 및 기타 잇점을 제공하며, 이는 기술이 진행되면서 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 11.2, 16.4, 19.2 및 21.0도(°) 2θ의 특성 피크 위치(characteristic peak location)를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 하기 화학식 2의 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 제공한다:
Figure 112006048681805-PCT00003
더욱 바람직하게는, 결정성 다형체는 9.9, 11.2, 16.4, 19.2, 21.0, 22.1, 23.7 및 26.7도 2θ의 특성 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다. 더욱 더 바람직하게는, 결정성 다형체는 9.9, 11.2, 12.6, 14.5, 16.4, 19.2, 21.0, 22.1, 23.7, 26.7, 28.2 및 30.8도 2θ의 특성 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타낸다.
추가의 양태에서, 본 발명은 도 1에 나타낸 분말 x-선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 도 3에 나타낸 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 패턴을 나타내는 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은
a) 화합물 1을 유기 용매속에서 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
b) 약 40 내지 80℃의 온도로 당해 혼합물을 가열시키는 단계; 및
c) 황산을 가열된 혼합물에 가하는 단계를 포함하여, 다음 반응식 1에 따라 화합물 1로부터 화합물 2를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006048681805-PCT00004
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 방법의 생성물인 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 제공한다.
바람직하게는, 유기 용매는 알콜, 니트릴, 에스테르, 케톤, 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 유기 용매는 아세토니트릴이다. 바람직하게는, 황산은 아세토니트릴과의 혼합물이다. 바람직하게는 온도는 약 50℃이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1과 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 트롬빈 수용체를 억제하는 치료가 요구되는 포유동물에게 유효량의 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 투여함을 포함하여, 트롬빈 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 유효량의 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 다음과 같은 질환들의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색증, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 염증 질환, 뇌 허혈 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
심지어 추가의 양태에서, 본 발명은 유효량의 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1를 하나 이상의 추가의 심혈관제와 함께 다음과 같은 질환들의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색증, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 염증 질환, 뇌 허혈 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 심혈관제는 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길 항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩타다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 심혈관제는 아스피린 또는 클로피도그렐 비설페이트이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1의 정제 형을 제공한다.
본 발명의 추가의 이해는 다음 도면, 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 이루어질 것이다.
도 1은 리가쿠 미니플렉스 자동회절계(Rigaku MiniFlex diffractometer)를 사용하여 생성시킨, 아세토니트릴로부터 결정화된 화합물 2의 형태 1의 분말 x-선 회절(PXRD) 패턴의 그래프이다. 당해 그래프는 회절 각 2θ(도)에 대한 초당 카운트 수(counts)로 정의된 피크의 강도를 도시한 것이다.
도 2는 실온에서 아세톤중 비설페이트 염의 슬러리로부터 합성된 화합물 2의 형태 2의 분말 x-선 회절(PXRD) 패턴의 그래프이다. 당해 그래프는 리가토 미니플렉스 자동회절계를 사용하여 생성시켰다. 당해 그래프는 회절 각 2θ(도)에 대한 초당 카운트 수로서 정의된 피크의 강도를 도시한 것이다.
도 3은 아세토니트릴로부터 결정화된 화합물 2의 형태 1의 조정된 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록도의 그래프이다. 당해 그래프는 측정된 샘플 온도(℃)에 대 한 와트/그람("W/g")의 단위의 정상화시킨 열 유동을 도시한 것이다.
미국 특허원 제10/412,982호에 논의된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 1은 강력한 트롬빈 수용체 길항제이다:
화학식 1
Figure 112006048681805-PCT00005
그러나, 화합물 1의 유기염기 형은 결정 안정성(crystalline stability)이 불량한 것으로 밝혀졌다. 화합물 1의 비설페이트 염은 우수한 안정성 특징 및 실질적으로 유사한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본원에 사용된 것으로서, "비설페이트"는 -HSO4를 의미한다. 화합물 2는 다음 화학식 2의 구조를 지닌다:
화학식 2
Figure 112006048681805-PCT00006
화합물 2의 2개의 분명한 결정성 다형체가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이들 2개의 형태는 본원에서 형태 1 및 형태 2로 언급된다. 형태 2는 불안정한 것으로 밝혀졌으며 시간에 따라 형태 1의 결정성 구조로 복귀되는 것으로 밝혀졌다. 비설페이트 염의 2개의 결정성 형태는 다형체로서 언급될 수 있다.
다형(polymorphism)은 상이한 결정 형으로 결정화하지만 동일한 화학식을 유지하는 화합물의 능력으로 특징지울 수 있다. 제공된 약물 물질의 결정성 다형체는 동일한 방법으로 다른 것에 결합된 동일한 원자를 함유한다는데 있어서 약물 물질의 다른 어떠한 결정성 다형체와 화학적으로 동일하나, 안정성, 가용성, 융점, 용적 밀도(bulk density), 유동성, 생이용성 등과 같은 하나 이상의 물리적 특성에 영향을 미칠 수 있는, 이의 결정 형에 있어서 상이하다.
화합물 2는 제한된 회전을 지닌 하나 이상의 결합을 갖는다. 모든 호변이성체(tautomer) 및 회전 이성체가 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
화합물 2는 수화된 형태를 포함하는 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형과 동등하다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 것으로서, 달리 제시하지 않는 한, 다음 용어가 다음과 같은 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 다른 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 포함한다.
"다형체"는 다른 결정 형과는 상이하나 동일한 화학식을 공유하는 물질의 결정성 형태를 의미한다.
"알코올"은 하이드록실 그룹(-OH)을 함유하는 유기 화합물을 의미한다.
"니트릴"은 -C≡N 그룹을 함유하는 유기 화합물을 의미한다.
"에스테르"는, 2개의 R 그룹이 독립적으로 알킬 또는 아릴인 식 RC(O)OR의 유기 화합물을 의미하며, 괄호는, 괄호 안에 있는 O가 C에 이중결합되어 있음을 의미한다.
"케톤"은 2개의 알킬 그룹에 부착된 카보닐 그룹(C=O)을 함유하는 유기 화합물을 의미한다.
"부형제"는 희석제로서 사용되거나 제형에 형태 또는 조도(consistency)를 제공하기 위한 필수적으로 불활성인 물질을 의미한다.
"유효(한)" 또는 "치료학적으로 유효한"은 트롬빈 수용체의 길항작용에 효과적이어서 바람직한 치료학적 효과, 경감 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 기술하는 것을 의미한다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 트롬빈 수용체의 길항작용에 효과적이어서 바람직한 치료학적 효과, 경감 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
샘플 제조
화합물 2의 형태 1은 분말 x-선 회절("PXRD") 및 조정된 시차 주사 열량계("DSC") 분석의 경우 무수 분말로서 분석되었다. 분석 전에, 분쇄기를 사용하여 물질을 분쇄하고 분류하였다. 여과된 질소를 분쇄 챔버의 말단 주변에 일정 간격으로 이격된 제트(jet)를 통해 도입시켰다. 작동 동안에, 고속 와동(vortex)을 생성시키면서 말단 벽 근처의 와동내로 물질을 주입시켰다. 제트 근처의 강력한 속도 구배(velocity gradient)는 현탁된 입자가 충돌하도록 하며 충격에 의해 서로 감소되도록 한다. 무거운 비대 입자(heavier oversized particle)를 원심력에 의해 분쇄 영역내에서 유지시킨다. 공급 속도 및 분쇄 가스 압력은 배출 입자 크기를 조절하는 주요 인자이다. 분쇄 가스는 챔버의 상부 중심에서 밖으로 배출되며 미분된 생성물을 수집 백(collection bag) 내로 퍼올린다. 배취(batch)를 150g/분("g/분")의 공급 속도 및 4인치 분쇄기상에서 50psig의 분쇄 압력으로 미분화하였다. 분쇄된 물질을 이중-폴리에틸렌 백이 내장된 드럼 속에 수집하고 냉장 영역에 저장하였다.
미분화한 후, 샘플을 최소 제제를 사용하여 분석하여 어떠한 형태 변화도 방지하였다. 샘플을 약간 문질러서 입자가 함께 덩어리지지 않도록 하였다. 당해 분석에는 용매, 건조 또는 기타 제조 단계를 사용하지 않았다. PXRD 및 DSC 데이타는 각각 단일 형태를 독특하게 확인할 수 있다.
분말 X-선 회절
PXRD 분석을 Rigaku MiniFlex® 자동회절계(1999년에 제작)를 사용하여 수행하였다. 당해 장치는 θ/2θ 스캔 축 배열을 가진 다양한 분기 슬릿(divergence slit) 및 구리의 방사원(radiation source; Kα)을 사용한다. 다형체 샘플을 분말 형으로 공급하였고 후속적으로 최소 힘의 수동 다우얼(dowel)을 사용하여 Si-피복된 저배경 스캐터(low background scatter) 알루미늄 판의 표면에 두었다. 결정성 실리콘 표준물을 사용하여 피크 위치 정밀도를 점검하였다. 샘플을 주위 조건에 노출시키면서 분당 54 회전("rpm")으로 회전시켜 결정의 바람직한 배향을 감소시켰다. 데이타를 업자(Materials Data Inc: "MDI")로부터의 JADE® 패턴 가공 소프트웨어 버젼 5.0을 사용하여 평가하였다. 소프트웨어는 자동적으로 최종 여과를 수행하고, 배경을 맞추고 각각의 피크의 면적 및 높이를 측정한다. x-선 패턴은 9-점 사비츠키-골라이 파라볼릭 필터(nine-point Savitzky-Golay parabolic filter)로 여과하였으나, 기타의 경우에는, 이는 필수적으로 배경 관련성이 없거나 K-α2 피크 제거가 없는 원래의 패턴이다.
상기 기술한 방법 및 장치를 사용하여, 화합물 2의 형태 2를 PXRD 분석에 적용시켰다. PXRD 패턴을 생성시키고 도 1에 나타낸다. 피크의 강도(y-축은 초당 카운트 수이다)는 2θ 각에 대해 플롯팅된다(x-축은 2θ 도이다). 또한, 데이타를 2θ 각에 대해 단계당 수집 시간 동안 정규분포시킨 검출기 카운트 수로 도시하였다. 이들 프로파일과 일치하는 피크 위치(2θ X-축)는 표 1에 나타낸다. 이들 PXRD 피크의 위치는 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1의 특징이다.
[표 1]
화합물 2의 형태 2의 PXRD 피크 위치
Figure 112006048681805-PCT00007
표 1에 나타낸 바와 같은 화합물 2의 형태 2 결정 구조의 PXRD 피크 위치로 시작하여, 대부분의 특성 피크 위치를 선택하여 상대 강도로 그룹화함으로써 당해 결정 구조를 다른 것과 편리하게 구별할 수 있다. 독특한 피크의 이러한 선택은 표 2에 나타낸다. 따라서, 화합물 2의 형태 1의 결정 구조는 4개의 특성 PXRD 피크 위치로 이루어진 피크 위치 그룹 1으로 확인할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 화합물 2의 형태 1의 결정 구조는 그룹 1의 4개의 특성 PXRD 피크 위치 및 추가로 4개의 피크 위치로 이루어진 피크 위치 그룹 2로 확인할 수 있다. 여전히 더욱 바람직하게는, 화합물 2의 형태 1 결정 구조는 그룹 2의 8개의 특성 PXRD 피크 위치 및 추가로 4개의 피크 위치로 이루어진 피크 위치 그룹 3으로 확인할 수 있다.
[표 2]
화합물 2의 형태 1에 대한 특성 PXRD 피크 위치
Figure 112006048681805-PCT00008
또한, 화합물 2의 형태 2를 PXRD 분석에 적용하였다. 형태 2 결정은 실온에서 아세톤중 비설페이트 염의 슬러리로부터 합성하였다. 형태 2 결정은 분쇄하지 않았다. 형태 2의 결정 구조를 분석하는데 사용된 결정 샘플 제조, 분석 장치 및 분석 기술은 기타의 경우에는 위에서 기술한 바와 같이 형태 1에 적용된 것과 유사하였다. 형태 2 물질의 PXRD 프로파일은 도 2에 나타낸다. 화합물 2의 형태 2 결정 구조의 PXRD 피크 위치는 표 3에 나타낸다. 표 1 및 3에 나타낸 PXRD 피크 위치의 비교는, 형태 1 및 형태 2가 화합물 2의 비설페이트 염의 명백한 결정성 다형체이라는 결론을 지지한다.
[표 3]
화합물 2의 형태 2에 대한 PXRD 피크 위치
Figure 112006048681805-PCT00009
당해 분야의 숙련가는, 동일한 화합물의 제공된 결정 형태에 대한 PXRD 피크 위치의 측정이 오차 한계내에서 변할 것이라는 사실을 인지할 것이다. 미국 특허원 제10/449,650호에서, 지속적인 샘플 제조 기술 및 제한된 수의 분석 장치를 사용한 모든 피크 위치중에서 최대 샘플-대-샘플 2-시그마 값이 0.4인 것으로 밝혀졌다. 이러한 데이타를 수집하기 위한 장치에 적용된 측정 기술은 공업 표준내에 있으나 당해 분야의 상태로서 정밀할 필요는 없다. 샘플 제조 기술이 변할 수 있고 다른 분석 장치를 사용하여 피크 위치를 측정할 수 있다는 사실이 제공되면서, 약 +/- 0.5도 2θ의 오차 한계가 데이타에 적용될 수 있다. 표준화된 샘플 제조 기술, 동일한 분석 장치의 사용 및 당해 장치의 고도로 정밀한 측정은 약 +/- 0.3도 2θ 이하로 반복성을 증가시킬 수 있다.
시차 주사 열량계
다형체 샘플을 시험하기 위해 사용된 DSC 장치는 TAInstruments® 모델 2920 (2001년에 제작)이었으며, 이는 냉동된 냉각 시스템이 장착되어 있다. DSC 셀/샘플 챔버는 40 ml/분의 초-고순도 질소 가스로 퍼징(purging)되었다. 당해 장치는 고 순도 인듐으로 측정하였다. 당해 방법으로 측정된 샘플 온도의 정확도는 약 +/-℃ 이내이며 융합물의 열은 약 +/- 5%의 상대 오차내에서 측정할 수 있다. 샘플을 2개의 핀 홀(pin hole)을 함유하는 뚜껑이 있는 표준 알루미늄 DSC 팬 속에 두어 압력을 방출하였다. 약 2mg의 샘플 분말을 팬 바닥에 두고 약하게 하단으로 두둘겨서 팬과 접촉하도록 하였다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하여 밀리그람의 1/100로 기록하였다. 장치는 빈 참조 팬(referece pan)을 사용하였다. 장치를 프로그램화하여 2℃/분의 역학적 가열 램프로 시작하여 매 40초마다 +/- 1℃의 조정율로 약 250℃까지 샘플을 평형화시켰다.
샘플 중량으로 표준화시킨 열 유동을 측정된 샘플 온도에 대해 되시하였다. 데이타는 와트/그람("W/g")의 단위로 기록하였다. 플롯을 흡열 피크를 점을 찍어 만들었다. 흡열성 용융 피크는 당해 분석에서 외삽된 개시 및 종결(종점) 온도, 피크 온도 및 융합열에 대해 평가하였다.
화합물 2의 형태 1에 대한 DSC 프로파일은 도 3에 나타낸다. 도 3은, 용융 개시가 약 200.6℃에서 일어나고 용융 흡열은 약 206.4℃임을 나타낸다. 융합 열은 약 52.3 주울/그람("J/g")이다. 융점과 융합열의 조합을 사용하여 다른 것들로부터 당해 형을 구별할 수 있다.
비설페이트 염의 합성
하기 비설페이트 염, 화합물 2의 제조를 반응식 I에 나타내며, 여기서, 다음 약자가 사용된다: Me는 메틸이고, Et는 에틸이며; F는 불소이다.
반응식 1:
화합물 2의 일반적인 합성
Figure 112006048681805-PCT00010
화합물 2의 제조는 바람직하게는 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜), 니트릴(예: 아세토니트릴), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 케톤(예: 아세톤), 에테르(예: 테트라하이드로푸란) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 용매 중에서 달성한다.
일반적으로, 화합물 1을 용매 또는 용매 혼합물에 넣고 가열(필요한 경우)시켜 화합물 1을 용액에 용해시킨다. 가해진 열은 용매속의 화합물 1의 농도에 따라 변할 수 있다(예를 들면, 용매 온도를 약 40 내지 80℃로 상승시키기에 충분한 열). 용액이 형성된 후, 열의 적용을 계속하여 당해 온도를 유지시킨다. 동일한 용매중 황산의 용액을 서서히 가한다. 결정은 황산의 용액이 첨가되는 동안 용액 밖으로 빠져나올 수 있다. 달리는, 화합물 1을 용해시키지 않고, 현탁액 또는 다른 혼합물속에서 용매와 접촉시킬 수 있다.
위에서 기술한 공정에서 용매로서 이소프로필 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 테트라하이드로푸란을 사용하면 형태 1의 결정성 다형체가 생성되는 것으로 밝혀졌다.
또한 반응 용매중 화합물 2의 포화 용액을 씨딩(seeding)하여 결정화를 조절하고 벽에 생성물이 퇴적되는 것을 최소화하고/하거나 방지하는 것이 바람직하다. 생성물의 퇴적은 수율 손실 및 분리된 결정화된 생성물 물질속에 용매를 갖히게 할 것이다. 갖힌 용매(trapped solvent)는 종종 심지어 장기간 건조시킨 후에도 바람직한 수준으로 감소시킬 수 없다. 화합물 2 용액을 소량의 결정성 화합물 2(예를 들면, 약 0.1% w/w 내지 약 0.2% w/w)로 씨딩하여 생성물 퇴적 잠재성을 피할 수 있다.
대표적인 합성 과정은 다음과 같다. 약 5g의 화합물 1을 약 25ml의 아세토니트릴속에 용해하였다. 당해 용액을 약 10분 동안 교반한 후 약 50℃로 가열하였다. 아세토니트릴중 약 6ml의 2M 황산을 가열된 반응 혼합물에 가하였다. 화합물 2는 아세토니트릴중 황산을 첨가하는 동안 침전되었다. 황산 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 약 30ml의 아세토니트릴로 세척하였다. 습윤 고체를 실온에서 1시간 동안 진공하에 건조시킨 후 80℃에서 약 12시간 동안 건조시켜 화합물 2의 결정 형 약 5g을 수득하였다. 수율은 약 85%이었다. 이후에, 생성물을 PXRD 및 DSC 분석에 적용시켰으며, 이는 각각 도 1 및 도 3에 나타낸 플롯을 생성시켰고, 이러한 플롯은 형태 1 다형체이라는 사실을 반영한다.
화합물 활성, 약제학적 조성물 및 사용 방법
하나의 양태에서, 본 발명은 화합물 2의 형태 1, 이의 약제학적 조성물, 화합물 2의 제조 방법 및 화합물 2의 사용 방법 또는 각종 질환, 증상 및 질병을 치료하기 위한 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 화합물 2는 트롬빈 수용체 길항제로서의 활성을 나타내며, 이는 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심장 허혈, 뇌졸중, 신경변성 질환 및 암과 관련된 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 트롬빈 수용체 길항제는 또한 프로테아제 활성화된 수용체(PAR) 길항제로 공지되어 있다. 화합물 2가 구성원인 화합물 부류는 통상적으로 칸나비노이드(CB2) 수용체에 결합하며 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발 경화증, 당뇨병, 골다공증, 신 허혈, 뇌중풍, 뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 질환, 및 역 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 기도 질환의 치료에 유용할 수 있다.
제형 및 투여량
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 0.1 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로즈, 당 및 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고체 단위형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물에 대한 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD., (2000)]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가물이 언급될 수 있다. 액제형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형으로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 형태의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물 2의 형태 1은 경구 투여된다. 바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분된다.
위에서 언급한 질병 또는 상태를 치료하기 위한 화합물 2의 형태 1의 1일 투여량은 1일당 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 10mg/kg이다. 따라서, 평균 체중 70kg의 경우, 용량 수준은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분리된 투여량으로, 하루에 약 0.1 내지 약 700mg의 약물이다.
화합물 2의 형태 1의 양 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 하나 이상의 추가의 치료학적으로 유효한 제제와 함께 화합물 2의 형태 1을 투여함을 포함한다. 고려되는 추가의 치료학적으로 유효한 제제는 화합물 2와 원자적 제조 또는 배열에서 상이한 것이다. 본 발명의 신규 화합물과 함께 사용될 수 있는 치료학적으로 유효한 제제는 공지되어 있고 염증, 류마티스, 천식, 사구체신염, 골다공증, 신경병증 및/또는 악성 종양, 혈관형성 관련 질환, 암, 간 질환, 신장 질환, 폐 질환, 흑색종, 신 세포 암종, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신 혈관 항상증, 사구체신염, 만성 기도 질병, 방광염, 신경변성 및/또는 신경독성 질환, 상태, 또는 손상, 방사선 섬유증, 내피 세포 기능장애, 치주병 및 상처의 치료에 사용되는 약물을 포함한다. 화합물 2와 함께 투여할 수 있는 치료학적으로 효과적인 제제의 추가의 예는 화학치료요법에 대한 종양 세포의 내성 인자 및 평활근 세포, 내피 세포, 섬유모세포, 신장 세포, 골육종 세포, 근육 세포, 암 세포 및/또는 아교 세포의 증식 억제제를 포함한다.
본 발명의 신규 화합물과 함께 사용될 수 있는 심혈관제는 항-혈전, 항-혈소판 응집, 항죽상경화증, 항재협착 및/또는 항-응고 활성을 갖는 약물을 포함한다. 이러한 약물은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색, 사구체심염, 혈전증 및 혈전색전증성 뇌졸중, 말초 혈관병, 기타 심혈관병, 심장 허혈, 염증 질환 및 암, 및 트롬빈 및 이의 수용체가 생리학적 역활을 하는 기타 질환을 포함하는 혈전증-관련 질병을 치료하는데 유용하다. 적합한 심혈관제는 아스피린과 같은 트롬복산 A2 생합성 억제제; 세라트로다스트, 피코타미드 및 라마트로반과 같은 트롬복산 길항제; 클로피도그렐과 같은 아데노신 디포스페이트(ADP) 억제제; 아스피린, 멜록시캄, 로페콕시브 및 셀레콕시브와 같은 사이클로옥시게나제 억제제; 발사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르트란, 이르베사르트란, 로사르탄 및 에프로사르탄과 같은 안지오텐신 길항제; 테조센탄과 같은 엔도텔린 길항제; 밀리노오네 및 에녹시몬과 같은 포스포디에스테라제 억제제; 카프토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴 및 베나자프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 칸독사트릴 및 에카도트릴과 같은 중성 엔도펩티다제 억제제; 크시멜라가트란, 폰다파린 및 에녹사파린과 같은 항응고제; 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 푸로세미드 및 아밀로리드와 같은 이뇨제; 아브킥시마브 및 에프티피바티드와 같은 혈소판 응집 억제제; 및 GP IIb/IIIa 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화합물 2의 형태 1과 함께 사용하기에 바람직한 유형의 약물은 트롬복산 A2 생합성 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제 및 ADP 길항제이다. 배합하여 사용하기에 특히 바람직한 것은 아스피린 및 클로피도그렐 비설페이트이다.
본 발명의 추가의 양태는 화합물 2의 형태 1과 하나 이상의 추가의 치료학적으로 유효한 제제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 당해 양태에서, 추가의 치료학적으로 효과적인 제제는 동일한 상태의 치료시 일반적으로 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 화합물 2의 형태 1은 2개의 심혈관 제제와 함께 투여될 수 있다. 달리는, 화합물 2의 형태 1은 염증 치료시 유용한 치료학적으로 유효한 제제 및 심혈관 제제와 함께 투여할 수 있다.
본 발명이 화합물 2의 형태 1과 하나 이상의 다른 치료학적으로 유효한 제제를 포함하는 경우, 2개 이상의 활성 성분들을 동시에 또는 연속적으로 투여하거나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체중 화합물 2의 형태 1과 기타 치료학적으로 유효한 제제를 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 배합물의 성분은 개별적으로 또는 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 어떠한 통상의 용량형으로 함께 투여할 수 있다. 다른 치료학적으로 활성인 제제의 용량은 공지된 물질로부터 측정할 수 있으며, 1 내지 1000mg/투여량의 범위일 수 있다.
당해 명세서에서, 용어 "하나 이상의 추가의 심혈관제"는, 1 내지 3개의 추가 약물을 화합물 2의 형태 1과 함께 투여할 수 있음을 의미하며, 바람직하게는 하나의 추가의 화합물을 화합물 2의 형태 1과 함께 투여한다. 추가의 심혈관제는 화합물 2의 형태 1을 참조하여 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
전신계적 전달률은
(a) 활성 성분(들) 비율;
(b) 변수들이 선택된 특정 활성 성분(들)의 활성을 방해하지 않는 한, 약제학적으로 허용되는 부형제(들) 또는 담체(들);
(c) 부형제(들) 또는 담체(들)의 유형, 및 부형제(들) 또는 담체(들)의 수반되는 목적하는 두께 및 침투성(팽윤 특성);
(d) 부형제(들) 또는 담체(들)의 시간-의존적 조건;
(e) 활성 성분의 입자 크기; 및
(f) 부형제(들) 또는 담체(들)의 pH-의존적 조건 중의 하나 이상을 조작함으로써 당해 분야의 숙련가에 의해 만족스럽게 조절될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체는 풍미제, 약제학적 등급의 염료 또는 안료, 용매, 보조-용매, 완충제 시스템, 표면활성제, 방부제, 감미제, 점도 조절제, 충전제, 윤활제, 활주제, 붕해제, 결합제 및 수지를 포함한다.
본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., 1288-1300 (1990)]에 기술된 것과 같은 통상의 풍미제도 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 2%의 풍미제(들)을 포함한다.
통상적인 염료 및/또는 안료, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, by the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, 81-90 (1986)]에 기술된 것을 또한 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 2%의 염료(들) 및/또는 안료(들)을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 0.1% 내지 약 99.9%의 용매(들)을 포함한다. 바람직한 용매는 물이다. 바람직한 보조-용매는 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 0% 내지 약 50%의 보조-용매를 포함할 수 있다.
바람직한 완충제 시스템은 아세트산, 붕산, 카본산, 인산, 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 락트산, 글리세르산, 글루콘산, 글루타르산 및 글루탐산 및 이들의 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염을 포함한다. 특히 바람직한 완충제는 인산, 타르타르산, 시트르산 및 아세트산 및 이들의 염이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 5%의 완충제를 포함한다.
바람직한 표면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 슈크로즈 모노에스테르 및 라놀린 에스테르 및 에테르, 알킬 설페이트 염 및, 지방산의 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 2%의 표면활성제(들)을 포함한다.
바람직한 보존제는 페놀, 파라하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, o-페닐페놀 벤조산 및 이의 염, 붕산 및 이의 염, 소르브산 및 이의 염, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 티머로살, 페닐메큐릭 아세테이트 및 니트레이트, 니트로머솔, 벤즈알코니움 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸 파레벤 및 프로필 파라벤을 포함한다. 특히 바람직한 보존제는 벤조산, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤의 염이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 2%의 보존제를 포함한다.
바람직한 감미제는 슈크로즈, 글루코즈, 삭카린, 소르비톨, 만티톨 및 아스파르탐을 포함한다. 특히 바람직한 감미제는 슈크로즈 및 삭카린이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 5%의 감미제를 포함한다.
바람직한 증점제는 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 카보머, 포비돈, 아카시아, 구아 검, 크산틴 검 및 트라가칸트를 포함한다. 특히 바람직한 증점제는 메틸셀룰로즈, 카보머, 크산탄 검, 구아 검, 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 5%의 증점제를 포함한다.
바람직한 충전제는 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 삼염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 압축성 당, 전분, 황산칼슘, 덱스트로 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 90%의 충전제를 포함한다.
바람직한 윤활제/활주제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 7%, 특히 약 1% 내지 약 5%의 윤활제/활주제를 포함한다.
바람직한 붕해제는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 크로스카르멜로즈 나트륨 및 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 4% 내지 약 15%의 붕해제를 포함한다.
바람직한 결합제는 아카시아, 트라가칸트, 하이드록시프로필셀룰로즈, 예비 젤라틴화 전분, 젤라틴, 포비돈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 당 용액[예: 슈크로즈 및 소르비톨] 및 에틸셀룰로즈를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 0% 내지 약 12%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%의 결합제를 포함한다.
숙련된 제형화 기술자에게 공지된 추가의 제제는 단일 용량 형을 생성하기 위한 본 발명의 화합물과 조합할 수 있다. 또한, 추가의 제제는 다수의 용량 형의 일부로서 포유동물에게 별도로 투여할 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약 0.1% 내지 약 99.9%(중량 또는 용적당, 바람직하게는 w/w)의 활성 성분(화학식 2의 형태 1), 바람직하게는 약 5% 내지 약 95%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 80%의 활성 성분을 포함한다. 화학식 2의 형태 1을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 적합한 고체 부형제 또는 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 및 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로-허용되는 부형제 또는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co. (1990)]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 일반적인 액체 형 제제는 비경구 주사용 물 및 물-프로필렌 글리콜 용액 또는, 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가물을 포함한다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
제제의 단위 투여량중 화합물 2의 형태 1의 양은 특정 적용에 따라 약 0.01mg 내지 약 4,000mg, 바람직하게는 약 0.02mg 내지 약 2,000mg, 더욱 바람직하게는 약 0.03mg 내지 약 1,000mg, 심지어 더욱 바람직하게는 약 0.04mg 내지 약 500mg, 및 가장 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 250mg으로 변하거나 조절될 수 있다. 경구 투여용으로 대표적으로 추천되는 1일 용량은 2 내지 4회 분복 투여량으로 약 0.02mg 내지 약 2,000mg/일에서 변할 수 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량은 경우에 따라 하루동안 일부씩 분복 투여할 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 하루에 약 1회 내지 하루에 약 5회 투여하거나, 달리는 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료요법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 약제학적으로-허용되는 부형제 또는 담체는 용량과 관련하여 실제적인 크기를 제공하기에 충분한 농도로 사용된다. 약제학적으로-허용되는 부형제 또는 담체는 총량으로, 약제학적 조성물을 기준으로 하여, 약 0.1 % 내지 약 99.9%(중량 또는 용적당, 바람직하게는 w/w), 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%를 포함할 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 투여량을 경우에 따라 투여하거나 보증할 수 있다. 후속적으로, 투여 용량 또는 횟수, 또는 이들 둘다는 증상의 함수로서, 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 증상이 바람직한 수준까지 경감된 경우, 치료를 중지하여야 한다. 그러나, 환자는, 질병 증상이 재발하는 경우 장-기간 기준으로 간혈적인 치료를 필요로 할 수 있다.
특정 환자에 대한 구체적인 용량 및 치료 섭생은 변할 수 있으며 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 배출율, 특정 약물 조합, 치료하는 증상의 중증도 및 과정, 치료하는 상태에 대한 환자의 소인 및 치료하는 주치의의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다. 특정 상태를 위한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 숙련가의 기술내에 있다. 화합물 2의 형태 1, 또는 이의 약제학적 조성물의 투여량 및 횟수는 위에서 언급한 인자들을 기준으로, 임상 주치의의 판단에 따라 조절될 수 있다. 당해 분야의 숙련가들이 잘 인지하는 바와 같이, 위에서 인용된 것보다 낮은 투여량 또는 높은 투여량이 요구될 수 있다.
예를 들어, 이는 종종 적절한 용량 수준이 환자의 체중을 기초로 하는 경우이다. 예를 들어, 하루에 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 하루에 체중 kg당 약 0.5mg 내지 약 75mg, 및 더욱 바람직하게는 하루에 체중 kg당 약 1mg 내지 약 50mg의 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 조성물의 투여량 수준이 각종의 생물학적 질환, 특히 혈전증 및 기타 심혈관 상태의 치료에 치료학적으로 유용한다. 체중이 상이한 2명의 환자 사이에는, 보다 용량이 체중이 더 무거운 환자에게 유용할 것이며, 다른 모든 사항들은 동일하다.
다형체 순도
바람직하게는, 화합물 2의 형태1의 결정성 다형체는 화학적 불순물(예를 들면, 화합물 2의 제조동안 생성된 부산물) 및 기타 다형체 결정성 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해 화학적 불순물을 "실질적으로 포함하지 않는"은, 화학적 불순물이 약 5% w/w 이하, 바람직하게는 화학적 불순물이 약 3% w/w 이하, 더욱 바람직하게는 화학적 불순물이 약 2% w/w 이하, 및 심지어 더욱 바람직하게는 화학적 불순물이 약 1% w/w 이하임을 의미한다. 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 정제 방법 또는 방법들로부터 수득된 후 상기 화합물의 물리적 상태가 본원에 기술된 표준 분석 기술 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 기술에 의해 특징적인 것으로 되기에 충분한 순도임을 의미한다. 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1의 정제 형은 실질적으로 화학적 불순물을 포함하지 않는다.
작용 실시예에서 나타내거나 달리 제시한 것들 외에, 성분들의 양, 반응 조건 등을 나타내는 본원 명세서 및 청구의 범위에 사용된 모든 수는 모든 예에서 용어 "약"으로 변형된 것으로 이해된다. 상기 설명은 본 발명의 모든 변형 및 변화를 상세히 설명하는 것으로 의도되지 않는다. 변화들이 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 위에서 기술한 양태에 대해 이루어질 수 있음을 당해 분야의 숙련가들은 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기술한 특정 양태를 제한하는 것이 아니라, 하기 청구의 범위로 정의되는 바와 같이 본 발명의 취지 및 영역내에 있는 변형들을 포함하는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다.

Claims (18)

11.2, 16.4, 19.2 및 21.0도(°) 2θ의 특성 피크 위치(characteristic peak location)를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는, 하기 화학식 2의 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1:
화학식 2
Figure 112006048681805-PCT00011
제1항에 있어서, 9.9, 11.2, 16.4, 19.2, 21.0, 22.1, 23.7 및 26.7도 2θ의 특성 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는, 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1.
제1항에 있어서, 9.9, 11.2, 12.6, 14.5, 16.4, 19.2, 21.0, 22.1, 23.7, 26.7, 28.2 및 30.8도 2θ의 특성 피크 위치를 갖는 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는, 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1.
제1항에 있어서, 도 1에 나타낸 분말 x-선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절 패턴을 나타내는, 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1.
도 3에 나타낸 시차 주사 열량계 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 패턴을 나타내는, 하기 화학식 2의 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1:
화학식 2
Figure 112006048681805-PCT00012
a) 화합물 1을 유기 용매 중에서 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
b) 약 40 내지 80℃의 온도로 당해 혼합물을 가열하는 단계; 및
c) 가열된 혼합물에 황산을 가하는 단계를 포함하는, 다음 반응식 1에 따라 화합물 1로부터 화합물 2를 제조하는 방법:
반응식 1
Figure 112006048681805-PCT00013
제6항에 있어서, 유기 용매가 알콜, 니트릴, 에스테르, 케톤, 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
제7항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
제6항에 있어서, 황산이 아세토니트릴과의 혼합물인 방법.
제6항에 있어서, 온도가 약 50℃인 방법.
제1항에 따르는 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1과 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제1항에 따르는 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 트롬빈 수용체를 억제하는 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 트롬빈 수용체를 억제하는 방법.
제1항에 따르는 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1 유효량을 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색증, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 염증 질환, 뇌 허혈 또는 암의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색증, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 염증 질환, 뇌 허혈 또는 암을 치료하는 방법.
하나 이상의 추가의 심혈관제와 배합된 유효량의 제1항에 따르는 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1을 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색증, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 염증 질환, 뇌 허혈 또는 암의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색증, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 염증 질환, 뇌 허혈 또는 암을 치료하는 방법.
제14항에 있어서, 하나 이상의 추가의 심혈관제가 트롬복산 A2 생합성 억제 제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 한지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩타다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
제15항에 있어서, 하나 이상의 추가의 심혈관제가 아스피린 또는 클로피도그렐 비설페이트인 방법.
제1항에 따른 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1의 정제된 형태.
제6항에 따른 방법의 생성물인 화합물 2의 결정성 다형체 형태 1.
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