JP2007517804A - トロンビンレセプターアンタゴニストの硫酸水素塩の結晶多形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、トロンビンレセプターアンタゴニストの硫酸水素塩の結晶多形、その硫酸水素塩を合成するためのプロセス、およびその硫酸水素塩を使用する方法に関する。
トロンビンは、種々の細胞型において種々の活性を有することが公知であり、トロンビンレセプターは、ヒト血小板、脈管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞などの細胞型において存在することが公知である。従って、トロンビンレセプターアンタゴニスト(プロテアーゼ活性化レセプター(PAR)としても公知である)は、血栓症性障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症性障害、および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理的役割を果たす他の障害の処置において有用であることが、あり得る。
a)化合物1を有機溶媒中において混合して混合物を形成する工程;
b)この混合物を温度約40℃〜約80℃まで加熱する工程;および
c)この加熱された混合物に硫酸を添加する工程;
を包含する。
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の化合物2の結晶多形形態1を投与する工程;
を包含する。
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の化合物2の結晶多形形態1を投与する工程;
を包含する。
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の化合物2の結晶多形形態1を少なくとも1種のさらなる心・血管作動薬と組み合わせて投与する工程;
を包含する。好ましくは、上記少なくとも1種のさらなる心・血管作動薬は、トロンボキサンA2生合成インヒビター、GP IIb/IIIaアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤、および血小板凝集インヒビターからなる群より選択される。より好ましくは、上記少なくとも1種のさらなる心・血管作動薬は、アスピリンまたはクロピドグレル硫酸水素塩である。
米国特許出願第10/412,982号において考察されるように、化合物1
化合物2の形態1は、粉末X線回折(「PXRD」)分析および変調示差走査熱量(「DSC」)分析のために、乾燥粉末として分析された。分析の前に、ミクロナイザーが、この物質を粉砕して分類するために使用された。濾過された窒素が、粉砕チャンバの外周の周囲に規則的な間隔を空けて位置するジェット(jet)を通して導入された。操作の間に、高速の渦が生成される。この物質が、外周壁付近にてこの渦に注入される。そのジェット付近の強力な速度勾配は、懸濁粒子をコロイド状にさせ、衝撃によって互いに減少する。比較的重い過剰な大きさの粒子が、遠心力によって粉砕領域において保持される。供給速度および粉砕ガス圧が、結果としての粒子サイズを制御する主要な要因である。粉砕ガスは、上記チャンバの中央上部にある出口を通って出て行き、その粉砕ガスによって微粉化産物を収集バッグ中へと引き込む。その一群が、供給速度150g/分(「g/分」)および粉砕圧(mil pressure)50psigにて、4インチミクロナイザーにおいて微粉化された。粉砕された物質は、二重ポリエチレンバッグで内張りされた円筒型容器中に収集され、そして冷蔵領域において保存された。
このPXRD分析は、Rigaku MiniFlex(登録商標)回折装置(1999年製造)を使用して実施された。この装置は、θ/2θ走査軸構成および銅照射源(Kα)である、可変発散スリットを使用する。多形サンプルが、粉末形態で供給され、その後、最小限の力で携帯型だぼ(dowel)を使用して、一面のSiコーティングされた低バックグラウンド散乱アルミニウムプレート上に配置された。結晶シリコン標準物が、ピーク位置精度をチェックするために使用された。そのサンプルは、1分間当たり54回転(「rpm」にて回転させつつ周囲条件に暴露されて、その結晶の好ましい方向が減少された。このデータは、Materials Data Inc.(「MDI」)から得たJADE(登録商標)パターン処理ソフトウェアバージョン5.0を使用して評価した。このソフトウェアは、自動的に最終フィルタリングを行い、バックグラウンドを一致させ、そして各ピークの面積および高さを測定する。そのX線パターンは、9点Savitzky−Golay放物型フィルターでフィルタリングされたが、こうしなければ、このX線パターンは、バックグラウンド補正もK−α2ピーク除去もしていない、本質的に生のパターンである。
(化合物2の形態1についてのPXRDピーク位置)
(化合物2の形態1についての特徴的なPXRDピーク位置)
(化合物2の形態2のPXRDピーク位置)
上記多形サンプルを試験するために使用されるDSC機器は、TAInstruments(登録商標)モデル2920(2001年製造)であった。これは、冷蔵冷却システムを備えた。そのDSCセル/サンプルチャンバーは、40ml/分の超高純度窒素ガスで清浄にされた。この機器は、高純度インジウムで較正された。このモデルを用いて測定されたサンプル温度の精度は、約±1℃以内にある。融解熱は、相対誤差約±0.5%以内にて測定され得る。このサンプルは、圧力開放用の2つのピンホールを含む蓋が付いた標準的アルミニウムDSCパン(pan)中に配置された。約2mgのサンプル粉末が、そのパンの底部に配置され、パンと接触するように軽く叩かれた。そのサンプルの重量が、正確に測定され、そして0.01mgまで記録された。この機器は、空の参照パンを使用した。この機器は、変調速度が40秒毎に±1℃で約250℃までの2℃/分の動的加熱傾斜を開始する前に約1分間、約0℃にてサンプルを平衡化するようにプログラムされた。
上記硫酸水素塩(下記の化合物2)の調製が、スキーム1において示される。スキーム1は、以下の略語を使用する:Meは、メチルである;Etは、エチルである;Fは、フルオロである。
一実施形態において、本発明は、化合物2の形態1、その薬学的組成物、化合物2を生成するための方法、ならびに種々の障害、症状、および疾患を処置するために化合物2もしくはその薬学的組成物を使用するための方法を包含する。化合物2は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示す。トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓症に関連する疾患、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患、再狭窄に関連する疾患、高血圧に関連する疾患、狭心症に関連する疾患、不整脈に関連する疾患、心不全に関連する疾患、脳虚血に関連する疾患、脳卒中に関連する疾患、神経変性疾患に関連する疾患、および癌に関連する疾患の処置において有用であり得る。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター(PAR)アンタゴニストとしても公知である。化合物2が1メンバーである化合物の種類はまた、代表的には、カンナビノイド(CB2)レセプターに結合する。この種類は、慢性間接リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺の炎症性障害および胃腸の炎症性障害、ならびに気道障害(例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎)の処置において有用であり得る。
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアが、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約0.1%〜約95%の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア(例えば、微結晶性セルロース、糖質、またはラクトース)が、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤が、経口投与のために適切な固体投与形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例が、A.Gennaro編,The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD(2000)において見出され得る。
(a)適切な活性成分;
(b)薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア(その改変体が、選択された特定の活性成分の活性を妨害しない限り)
(c)賦形剤もしくはキャリアの型、およびその賦形剤もしくはキャリアの両立する望ましい厚みおよび透過性(膨潤特性);
(d)その賦形剤もしくはキャリアの時間依存性条件;
(e)その活性成分の粒径;ならびに
(f)その賦形剤もしくはキャリアのpH依存性条件;
のうちのいずれか1つ以上を操作することによって、満足ゆくように制御され得る。
好ましくは、化合物2の結晶多形形態1は、化学的不純物(例えば、化合物2の調製の間に生成される副産物)および他の多形結晶形態を、実質的には含まない。本発明の目的のためには、化学的不純物を「実質的には含まない」とは、約5重量%以下の化学的不純物、好ましくは約3重量%以下の化学的不純物、より好ましくは約2重量%以下の化学的不純物、なおより好ましくは約1重量%以下の化学的不純物を意味する。化合物についての用語「精製された」または「精製形態の」とは、本明細書中に記載されるかまたは当業者にとって周知である精製プロセスから得られた後に、本明細書中に記載されるかまたは当業者にとって周知である標準的分析技術によって特徴付けられるために充分な純度である、その化合物の物理的状態を指す。化合物2の結晶多形形態1の精製形態は、化学的不純物を実質的には含まない。
Claims (18)
- 請求項1の化合物2の結晶多形であって、9.9°(2θ)、11.2°(2θ)、16.4°(2θ)、19.2°(2θ)、21.0°(2θ)、22.1°(2θ)、23.7°(2θ)、および26.7°(2θ)という特徴的ピーク位置を有する粉末X線回折パターンを示す、結晶多形。
- 請求項1の化合物2の結晶多形であって、9.9°(2θ)、11.2°(2θ)、12.6°(2θ)、14.5°(2θ)、16.4°(2θ)、19.2°(2θ)、21.0°(2θ)、22.1°(2θ)、23.7°(2θ)、26.7°(2θ)、28.2°(2θ)、および30.8°(2θ)という特徴的ピーク位置を有する粉末X線回折パターンを示す、結晶多形。
- 請求項1の化合物2の結晶多形であって、図1において示される粉末X線回折パターンと実質的に同じ粉末X線回折パターンを示す、結晶多形。
- 請求項6に記載のプロセスであって、前記有機溶媒は、アルコール類、ニトリル類、エステル類、ケトン類、エーテル類、およびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項7に記載のプロセスであって、前記有機溶媒は、アセトニトリルである、プロセス。
- 請求項6に記載のプロセスであって、前記硫酸は、アセトニトリルとの混合物の状態である、プロセス。
- 請求項6に記載のプロセスであって、前記温度は、約50℃である、プロセス。
- 請求項1に記載の化合物2の結晶多形形態1と、少なくとも1種の賦形剤またはキャリアとを含む、薬学的組成物。
- トロンビンレセプターを阻害するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の請求項1の化合物2の結晶多形形態1を投与する工程;
を包含する、方法。 - 血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、炎症性障害、脳虚血、または癌を処置するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の請求項1の化合物2の結晶多形形態1を投与する工程;
を包含する、方法。 - 血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓症性脳卒中、末梢脈管疾患、炎症性障害、脳虚血、または癌を処置するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の請求項1の化合物2の結晶多形形態1を少なくとも1種のさらなる心・血管作動薬と組み合わせて投与する工程;
を包含する、方法。 - 請求項14に記載の方法であって、前記少なくとも1種のさらなる心・血管作動薬は、トロンボキサンA2生合成インヒビター、GP IIb/IIIaアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝固剤、利尿剤、および血小板凝集インヒビターからなる群より選択される、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記少なくとも1種のさらなる心・血管作動薬は、アスピリンまたはクロピドグレル硫酸水素塩である、方法。
- 精製形態の、請求項1の化合物2の結晶多形形態1。
- 請求項6に記載のプロセスの生成物である、化合物2の結晶多形形態1。
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