KR20060109452A - 건조 바이오치료 조성물, 용도, 그 투여 장치 및 투여 방법 - Google Patents

건조 바이오치료 조성물, 용도, 그 투여 장치 및 투여 방법 Download PDF

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데이비드 씨. 케이츠
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Abstract

신속하게 활성화될 수 있는 건조형 세균을 포함하는 바이오치료 조성물, 이 조성물을 투여하기 위한 장치, 및 치료방법이 개시되어 있다. 또한, 상기 바이오치료 조성물 자체의 조제방법 및 상기 조성물을 위한 세균의 조제방법이 개시되어 있다.
바이오치료, 조성물, 투여

Description

건조 바이오치료 조성물, 용도, 그 투여 장치 및 투여 방법{A DRIED BIOTHERAPEUTIC COMPOSITION, USES, AND DEVICE AND METHODS FOR ADMINISTRATION THEREOF}
본 발명은 바이오치료 조성물, 특히 비병원성 세균 균주를 포함하는 건조 바이오치료 조성물 및 그 용도, 복수의 조성물, 치료 방법, 및 그 조성물의 투여 장치 및 투여 방법에 관한 것이다.
공생 세균은 사람 및/또는 동물에 유익한 세균이다. 공생 세균은 장내 세균 총 조성물의 변화 또는 장내 세균 총 조성물에 대한 변화에 관련되거나 및/또는 이들 변화의 원인이 되거나, 및/또는 결과적으로 세균 총 조성물에 대한 임의의 변화를 일으키거나, 및/또는 상기 변화 및 위-소장 감염 및 기타의 질병 또는 장해의 적극적 원인이 되거나 또는 증강시키는 세균 총 조성물의 변화를 유지시키는 상기 위-소장 감염 및 기타의 질병 또는 장해의 예방 및 치료를 위해, 포유동물의 장관 내의 균상 밸런스를 개선하기 위해 사용하는 것으로 본 기술 분야에 주지되어 있다.
그러나 현재까지 수행된 연구의 결과는 상호 모순되거나 및/또는 불명확하다. 예를 들면, 어떤 연구에 있어서는 "여행자 설사증"을 치료하기 위해 공생 세 균을 단독으로 사용하는 것은 플라시보에 비해 환자에게 중요한 효과를 제공하기에는 불충분하였으나, 공생 치료와 항생물질을 조합한 치료는 극히 효과적인 것으로 증명되었다. 다른 연구는 공생 치료법만으로 유익한 효과가 있는 것을 밝혀냈으나, 이러한 효과가 나타나기까지에는 3-6 개월의 기간이 필요한 경우가 많다(또, 예를 들면, J. JAMA, 1996, vol. 275, No 11; 및 미국특허 US 5,433,826 및 미국특허 US 5,589,168 참조).
최근에는 다양한 종류의 공생 세균의 단독 효과 또는 조합 효과에 대한 연구; 공생 세균의 생존율의 향상에 대한 연구 및 장기 보존을 가능하게 하는 방법에 대한 연구; 바이오메스 축적에 대한 연구, 및 사람 및 동물의 예방 및 치료를 위한 공생 세균의 용도에 대한 연구가 수행되어 왔다.
사람 및 다른 포유동물의 소화관 내에는 약 400종의 세균 및 근립균(bacteroids)이 존재하고, 이들은 배변 양의 약 30-40%를 차지하는 것으로 주지되어 있다. 이들 주지의 세균 중에서 약 15종의 세균에 대해서만 그 특성 및 기능이 상세히 연구되었다.
이들 세균들 각각은 소화관 내에서 고유의 생태학적 지위를 차지하고 있으며, 각 세균들은 최적의 생존율 및 증식률을 위한 특수한 조건을 가진다.
여러 가지 질병 또는 장해를 유발할 수 있는 병원균도 또한 그들 고유의 특수한 환경적 지위 또는 생태 환경을 차지하고 있다. 병원균 및 공생 세균 사이의 경쟁은 여러 가지 조건 하에서 발생하지만, 최대의 경쟁 효과는 병원균 및 공생 세균 양자의 최적 생존율 및 증식률의 조건이 유사할 때 발생한다. 이러한 조건 하 에서, 생존은 영양소 또는 증식 인자에 대한 보다 극심한 경쟁 및 상승적인 영양소 활용 및 수용체 부위에 대한 경쟁에 의존한다. 항균 물질의 생성, 증식 강도, 및 면역학적 과정의 유도 및 상피 세포 대사회전의 자극을 포함하는 규제 환경의 형성과 같은 인자들도 또한 상기 조건 하에서 매우 중요하다.
종래에는 비병원성 대장균과 다른 비병원성 세균의 배양을 이용하여 공생 조성물을 개발해 왔다(미국특허 US 5,340,577; 5,443,826; 5,478,557; 및 5,604,127 참조).
독일 및 러시아에서는 동결건조 조제에 의해 높은 길항 작용을 가지는 락토스 양성의 비병원성 대장균 균주를 생산하고 있다(예, 대장균 M 17의 동결 건조 조제 콜리박테린 시컴(Colibacterin siccum); 출처: Vidal Handbook: Pharmaceutical preparations in Russia, Astra Pharm Service, 1997, Moscow).
건조 후 미세 캡슐에 넣은 유산균을 이용한 연구가 수행되었다(미국특허 US 5,501,857; US 5,614209; 및 US 5,635, 202). 발명자들은 위를 통과하는 동안에 미세 캡슐화시킨 조제가 종래의 형태에 비해 안정성이 크다고 주장한다.
살아있는 세균의 보전에 관한 연구가 냉각건조 조제의 생산방법의 개선 면 및 그 조제의 적용을 단순화하기 위한 기술적 해결방법 면에 대해 광범위하게 이루어져 왔다(미국특허 US 5,139,792 및 US 5,401,501 참조).
피험체의 위장관에 접촉시켰을 때 높은 수준의 생물학적 활성을 신속하게 소생시킬 수 있거나 달성시킬 수 있는, 세균의 세포를 건조(예를 들면, 동결건조 또는 동결 건조) 시킨 상태의 공생 조성물에 대해 교시하거나 제안한 배경기술은 전 혀 존재하지 않는다. 실제로, 세균은 피험체의 위장관 내에 진입시 증식 및/또는 기타 생물학적 활성이 불가능하거나, 위와 같은 증식 및 기타 생물학적 활성이 가능한 상태로의 회복이 매우 늦기 때문에, 상기 건조 상태의 조성물은 공생 조성물로서는 하등 품질의 세균을 생산하는 것으로 주지되어 있다.
예를 들면, 염증성 장질환과 같은 질병을 위한 용이하게 활성상태가 될 수 있는 공생 조성물은 명백히 요구된다.
염증성 장질환(IBD)은 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(UC), 부정성 대장염(indeterminate colitis), 현미경적 대장염 및 콜라겐축적 대장염(상기 크론병과 궤양성 대장염이 가장 일반적인 질환이다)과 같은 상호 관련되지만 구별되는 위장관의 염증성 만성질환을 포괄하는 집합적 용어이다. 위장관의 다른 만성 장해로는 과민성 장 증후군(IBS)이 있다.
대부분의 환자에 있어서, 염증성 장질환(IBD) 및 과민성 장 증후군(IBS)은 수개월에서 수년에 걸쳐 지속 되는 증상을 가지는 만성 증상이다. 이들 증상은 통상 성인의 초기에 발병하지만 어떤 연령에서도 발병할 수 있다. 이들 증상은 전 세계적으로 발병하는 것이지만 미국, 영국, 및 북유럽과 같은 선진국에서 가장 일반적으로 발병한다. 예를 들면, 염증성 장질환(IBD)은 미국에서 약 백만 명에게 영향을 주고 있으며, 서유럽에서도 동일한 수의 사람에게 영향을 주고 있는 것으로 추정되고 있다.
염증성 장질환(IBD) 및 과민성 장 증후군(IBS)의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않고 있다. 일반적인 가설로서는, 예를 들면, 장 내에서의 염증 반응의 비 억 제 활성을 지속하는 면역체계의 장해 및 염증성 사이토카인 및 임파구 서브세트의 선택적 활성화가 포함된다. 병원성 세균에 의해 생성되는 대사 산물 및 잠재성 병원성 세균에 의해 생성되는 대사 산물은 면역체계의 장해를 유발할 수 있다. 따라서, 이들 세균은 장내의 미생물학적 균형 장해에 관련된다. 이들 장해는 그 자체가 자기면역 반응 및/또는 기타 면역체계 반응의 유발 원인이 되거나 원인이 되는 것으로 생각되거나 이들 모두가 될 수 있다. 예를 들면, 과민성 장 증후군(IBS)으로부터 고통을 받고 있는 환자의 80%는 내장 계 내에서 세균이 과도하게 증식하며, 이와 같은 세균의 과 증식을 치료하면 많은 환자에게 있어서 과민성 장 증후군의 증상이 감소되거나 심지어 중단되는 것으로 최근 밝혀졌다(참고: research by Dr. Mark Pimentel at Cedars-Sinai Medical Center in California).
염증성 장질환(IBD) 및 과민성 장 증후군(IBS)의 치료법은 없다. 최근 염증성 장질환(IBD) 및 과민성 장 증후군(IBS)으로 고통받는 환자는 일반적으로 감염과정을 감소시키는 치료법 및 환자의 감염과정의 영향을 감소시키는 치료법으로 치료받고 있다. 최근 알려진 염증성 장질환(IBD)의 치료법은 염증성 장질환의 수, 주기 및 급성증악기(acute exacerbation)의 중증도를 감소시키고, 고작해야 2차 합병증을 방지하도록 하는 것인데, 그 치료결과는 기대에 미치지 못하고 있다.
상기 최근의 염증성 장질환(IBD) 및 과민성 장 증후군(IBS)의 치료방법은, (i) 염증성 장질환(IBD)의 근본적인 치료법을 제공하기보다는 증상의 치료법을 제공하는 것이고, (ii) 환자의 삶의 질에 영향을 미치는 심각한 부작용을 수반하는 약물요법이나 침습성 외과 치료법을 포함하므로, 적어도 일부의 환자에게는 해결방 법을 제공할 수 없을 것으로 예상된다.
원인이 밝혀지지 않은 및/또는 치료가 불만족스러운 다른 위장관 관련질병에는 현미경적 대장염이나 임파구 대장염 및 콜라겐축적 대장염이 포함된다. 이들 질병은 동일한 질병의 변이형이다. 이들 질병은 통상 중년 여성에게 영향을 주는 증감하는 수양성 설사를 특징으로 한다. 결장내시경 검사에 의하면 점막의 외관은 정상이지만, 생체검사에 의하면 점막 고유 층에 염증 세포 및 상피 내 임파구가 침입한 것이 보인다. 상피 하 콜라겐 밴드는 콜라겐축적 대장염에서만 나타난다. 상기 장해의 발병원인은 미스터리로 남아있으나, 궤양성 대장염(UC)과 크론병과 같이 그 감염과정이 장 관강 약제(luminal agent)에 의해 유발된다는 증거는 있다. 이 질병은 염증성 장 질환(IBD)와 마찬가지로 5-아미노 살리실산(5-ASA) 약물 및 코티코스테로이드(corticosteroid)을 이용하여 치료한다. 상기 5-아미노 살리실산(5-ASA) 약물은 두통, 구토, 피로, 복통 및 악성 설사의 원인이 될 수 있고, 초 과민 반응은 발진, 발열, 간염, 폐렴, 용혈성 빈혈, 및 골수억제를 유발시킬 수 있다. 코티코스테로이드의 장기간 사용은 쿠싱병(Cushing's disease), 고혈당, 좌창, 근쇄약, 골다공증, 및 특히 백내장의 발병원인이 될 수 있다.
또 다른 위장관 관련 질병에는 결장직장암이 있다. 대다수의 결장직장암은 그 원인론에 무관하게 선종양성 폴립이 그 원인인 것으로 믿어진다. 상기 선종양성 폴립은 점막으로부터 돌출하여 내시경을 통해 관찰할 수 있다. 현재까지는 규칙적인 낮은 위장 스크리닝(gastrointestinal screening) 및 폴립의 제거가 결장암을 예방하는 최상의 방법이다. 엄격하게 관리되는 스크리닝 프로그램에 대한 준수 가 순조롭지 못하므로, 불행히도 미국에서 결장암은 여전히 주요한 암 사망 원인의 2위를 유지하고 있다. 어떤 유전성 증후군(예, 가족성 폴리포병(Familial Polyposis))은 대장 전체에 수천 개의 선종성 폴립이 나타나는 것을 특징으로 한다. 만일 외과적 치료를 하지 않으면, 40세 이전의 거의 모든 환자에 있어서 결장직장암이 발병한다. 이들 환자에 있어서 결장암을 예방하기 위해서는 통상 전체 결장절제술이 필요하다. 섬유질의 섭취는 늘이고 포화지방의 섭취는 줄이는 식사 요인이 결장직장암에 도움이 되기는 하지만, 현재까지 결장 폴립을 완전히 예방하는 방법은 없다. 설린닥(sulindac) 및 셀레콕시브(celecoxib)와 같은 비스테로이드계의 항염증성 약제가 어느 정도의 희망을 주고 있다. 그러나 이들 비스테로이드계 약제는 종종 위장의 부작용, 신부전, 수종, 및 고혈압을 유발한다.
신속한 활성화 가능성이 있는 세균을 건조형(dry form)으로 포함하는 바이오치료 조성물에 대해 교시하거나 제안하는 배경기술은 존재하지 않는다. 미생물 감염, 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD)을 포함(그러나, 이들 질병에 제한 되지 않음) 하는 여러 가지 장의 장해를 치료하기 위한 조성물을 교시하거나 제안하는 배경기술도 존재하지 않는다.
본 발명은 신속한 활성화 가능성이 있는 세균을 건조형으로 포함하는 바이오치료 조성물을 제공함으로써 상기 배경기술의 결점을 극복한다. 또한, 본 발명은 활성화된 바이오메스(biomass)의 재구성과 증가 및 그 조성물의 투여장치, 및 치료방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 바이오치료 조성물 자체의 제조방법 및 상기 조성물을 위한 세균을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 바이오치료 조성물은 건조형 세균을 제 1요소로서 포함한다. "건조형(dry form)"이라 함은 세균이 분말, 과립 또는 고체를 포함(그러나, 이들에 한정되지 않음) 하는 건조된 형태인 것을 의미한다. "건조(dried)"라 함은 세균의 총 습기 함유량이 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만인 것을 의미한다. 세균을 건조시킬 수 있는 방법은 모두 사용할 수 있으나, 상기 세균은 필요에 따라 동결건조법으로 건조시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 바이오치료 조성물은 조성물을 피험체에 투여하기 전에 건조 세균을 습윤 시키기 위한 별도의 습윤 성분을 제 2요소로서 포함한다. 상기 습윤 성분은 예를 들면 수성 용매와 같은 액상 용매를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 수성 용매는 필요에 따라 피험체에 투여하기 적합한 모든 물질을 포함할 수 있으나, 예를 들면 살균 식염수와 같은 용액을 포함하는 것이 더 바람직하다. 상기 피험체는 필요에 따라 하등 포유류로 할 수 있으나, 사람인 것이 더욱 바람직하다. 상기 습윤 성분은 푸딩 또는 요구르트와 같은 반고형 제제 또는 이와 동일성 및 조직을 가지는 다른 제제를 포함할 수도 있다. 그러나 필요에 따라 풍미료 또는 향료를 공생 세균 "건조" 혼합물 내에 포함시키는 것이 바람직하다.
상기 2가지 요소는 그 조성물이 피험체에 투여되기 전에는 분리된 상태로 유지된다. 예를 들면, 상기 바이오치료 조성물의 2가지 요소는 필요에 따라 장치의 2개의 독립된 구획실 내에 저장해 둘 수 있다. 상기 장치의 비 제한적 예시에 대해서는 후술한다. 그런 다음 상기 2가지 요소를 혼합한 후, 예를 들면 음료 형태로 피험체에 투여한다.
본 발명의 임의적인 그러나 바람직한 실시예에 따르면, 상기 바이오치료 조성물용 세균은 적어도 하나의 도태압(selection pressure)에 따라 선택되었다. 필요에 따라, 상기 도태압은 온도, 시간(일정 기간 동안 저장되었을 때의 안정성), 및 삼투압 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 도태압에 따란 세균을 선택하는 단계; 및 상기 세균을 건조시키는 단계를 포함하는 바이오치료 조성물의 제조방법을 제공한다. 후술하는 바와 같이, 필요에 따라 상기 제 2 요소(습윤 성분) 또는 건조 세균 중의 하나 또는 양자 모두는 추가의 부형제(들)와 혼합시킬 수 있다. 상기 부형제(들)의 비 제한적 예에는 향신료, 안정제, 설탕 또는 기타의 에너지원, 완충제 등이 포함된다.
또한, 본 발명은 바람직하게 장치의 독립된 구획실 내에 상기 2가지 요소로 된 조성물을 제공함에 의해, 치료를 요하는 피험체에 바이오치료 조성물을 투여하는 단계; 상기 피험체에 대한 투여를 위해 상기 2가지 요소를 혼합하는 단계를 포함하는 피험체의 치료방법을 제공한다. 상기 치료방법은 필요에 따라 그리고 바람직하게 세균 감염, 및/또는 염증성 장질환(IBD) 및/또는 과민성 장 증후군(IBS)과 같은 미생물 감염을 포함하는 치료가 필요한 위장질환 또는 위장장해의 치료를 위한 것이 바람직하다. 또한, 본 발명은 항생제에 의한 설사(AAD); 예를 들면 미생물(장관독소원성 대장균, 살모넬라균, 프로테우스균 , 수도모나스균 , 클로스트리디움 균 , 스 타필로코쿠스균, 시겔라플렉스너리균 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않음)에 의해 발병되거나 검출되지 않은 병원체에 의해 발명되는 급성 설사증; 여행자 설사 증후군; 병원 내에서의 급성 설사증; 및 설사증에 관련된 점막성 또는 염증성 과민성 장 증후군(IBS); 및 방사선 또는 화학요법에 의해 발병되는 설사증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 위장관 내의 미생물총의 "비정상적" 존재 또는 "비정상적" 분포에 관련된 여러 가지 질병 상태의 치료 및 점액성 또는 염증성의 염증성 장질환(IBD), 경련성 결장, 점액성 대장염, 항생제물질 기인성 대장염, 특발성 변비 또는 단순 변비; 크로스트리듐 디피실 , 킴필로박터 제주니/ 콜리 등 및 칸디다균과 같은 특수 미생물에 의한 만성 위장 감염; 항생물질, 방사능 요법 또는 화학요법, 장 감염, 소화기관 수술, 면역결핍, 고 방사선 및 노인성 변화를 포함하는 불리한 생태학적 상태의 영향에 의해 유발되는 장관 미생물 밸런스의 장해에 기인된 만성 설사증; 현미경적 대장염 또는 임파구 대장염, 콜라겐축적 대장염, 결장 폴립 및 가족성 폴립 증후군(예, 가족성 폴리포시스 증후군, 가드너 증후군)의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 조성물 및 방법은 필요에 따라 식중독, 소화불량증상 또는 급성 설사증의 발현, 또는 검출되지 않은 병원체 또는 확인되지 않은 원인에 의해 발명된 설사증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 필요에 따라 장관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해에 의해 유발되거나 유지되는 소화관의 질병 및 장해의 치료 및/또는 소장 내의 세균 과 증식에 의해 유발되거나 유지되는 소화관의 질병 및 장해의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 필요에 따라 항생물질 요법, 방사선 요법 또는 화학 요법에 의해 유발되는 소화관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해, 소화관 수술을 포함하는 소화관의 질병이나 장해를 예방하거나 그 장해의 수준을 감소시키는데 유용하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 조성물과 방법은 필요에 따라 소화관의 외부의 질병, 식생활 인자 및 환경 인자로부터 유발된 소화관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해를 예방하거나 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 노인 환자 및 용이 감염 환자의 위장관의 생리활동의 개선 또는 정상화에 유용하다.
따라서, 본 발명의 일관 점에 따르면, 치료를 요하는 피험체의 염증성 장질환(IBD)/과민성 장 증후군(IBS)의 치료방법이 제공된다. 상기 치료방법은 치료적으로 유효한 양의 공생 대장 균주를 혼합물 형태로 피험체에게 경구투여하는 단계를 포함한다. 상기 혼합물은 투여 전에 혼합시킨 2종의 요소로 된 조성물을 포함한다. 상기 치료적으로 유효한 양은 1회 투여 당 약 106개 내지 약 1012개의 생존능력이 있는 세균의 수가 바람직하고, 투여횟수는 하루 1 내지 10회, 바람직하게는 하루 2 내지 4회로 한다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 미생물 감염의 치료방법이 제공된다. 이 치료방법은 치료적으로 유효한 양의 공생 균주(바람직하게는 대장 균주)의 혼합 액상 물 또는 반고형물을 피험체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 여기서, 2종의 요소는, 바람직하게는 2부분으로 분리된 저장용 구획실을 특징으로 하는 장치 내에서, 분리된 상태로 유지된 후 투여 전에 혼합된다. 상기 2종의 요소는 상기 장치 내에서 혼합시킬 수 있고, 그 후 필요에 따라 상기 장치 자체로부터 피험체에게 투여시키는 것이 더욱 바람직하다.
하기의 표는 여러 가지 질병 및 장해의 치료를 위해 본 발명에 따라 제안된 조성물의 투여량을 나타낸 것으로서, 이 표는 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 투여량은 바이오치료 조성물을 혼합된 형태에서 측량하여 결정된 것이다.
전형적인 질병/장해 및 제안된 약물 투여량 표
질병/장해 제안된 투여량
1. 설사
세균성(살모넬라균, 시겔라균, 스타필로코시균, 대장균, 병원성 혈청형, 클레브시엘라균 등) 설사가 중단되거나 설사의 횟수가 감소 될 때까지 1-3 테이블스푼씩 매 3-4시간마다 투여; 그 후 7-10일 동안 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여
항생물질 기인성 설사증 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여
여행자 설사증 1-3 테이블스푼씩 매 3-4시간마다 투여
미확인 원인성 급성 설사증의 경우 1-3 테이블스푼씩 매 3-4시간마다 투여
장 수술 후 또는 담낭제거 후의 설사증 1 테이블스푼씩 하루 2-3회 투여
당뇨 기인성 1 테이블스푼씩 하루 3-4회 투여(3-4개월 동안)
방사선 요법 및 화학요법에 노출된 후 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여
연령 관련 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여(3-4개월 동안)
바이러스성 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여
기생충 관련 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여 (보조치료법으로서 행하는 것이 바람직함)
2. 변비
연령 관련 1 티스푼씩 하루 3회 투여
화학요법 후 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여
당뇨 기인성 1 티스푼씩 하루 3회 투여
3. 과민성 장 증후군 1 테이블스푼씩 하루 2-3회 투여(3-4개월 동안)
4. 장의 마이크로 생태학적 밸런스의 병리증상(이상) (불쾌감, 과도한 복부팽만감, 및 주기적인 위통, 구토, 호흡곤란, 비타민 B12, B1, B2 등의 결핍을 나타내는 증상을 수반하는 칸디도시스를 포함하는 디스박테리오시스) 1 테이블스푼씩 하루 3회 투여(3-4개월 동안)
또한, 본 발명은 다른 질병의 치료에 의해 유발된 부작용으로서의 질환을 포함하는 면역 체계 장해를 겪고 있는 피험체의 면역 체계를 개선하거나 정상화시키는데 유용할 뿐 아니라 가축의 치료에도 유용하다.
전술한 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 대장 균주 M-17과 같은 공생 비병원성 락토스 양성 균주가 단독으로 또는 필요에 따라 하나 이상의 대장 균주 및/또는 다른 세균주와 함께 제공된다.
전술한 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 혼합 조성물(상기 2종의 요소의 혼합 조성물을 함유함)은 약 106 CFU/ml 내지 약 1012 CFU/ml의 공생 대장 균주, 더욱 바람직하게는 약 107 CFU/ml 내지 약 108 CFU/ml의 공생 대장 균주를 포함한다.
본 발명은 세균 감염 및/또는 염증성 장질환(IBD)/과민성 장 증후군(IBS) 등을 공생 대장 균주로 치료하는 방법 및 바이오치료 약학 조성물을 제공함으로써 종래 주지의 구성의 단점을 성공적으로 극복한다. 전술한 질병 또는 장해, 또는 다른 질병 또는 다른 장해의 치료방법은 공지의 치료방법에 비해 효과적이고, 안전하고, 비침투적이고, 부작용이 없으므로 크게 유리하다.
본 발명의 이점은 피험체에 투여하기 전에 습윤 성분과 건조 세균을 혼합하기 때문에 세균의 공생 활동이 위장관에 도달한 즉시 개시된다는 점에 있다.
본 발명의 추가의 이점은 세균의 생존능력을 그다지 손실시키지 않는 상태로 세균을 장기간 보관할 수 있다는 점에 있다.
또한, 본 발명은 먼저 병원균을 식별하지 않고, 항균 제제에 대한 감수성을 규정하지 않은 상태에서 바이오치료 조성물의 광범위한 유효성에 의해 장의 감염을 효과적으로 치료할 수 있다는 이점을 가진다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 장치의 예시적인 실시예도;
도 2는 적어도 2부분의 독립된 구획실을 구비한 도 1의 장치의 저장 모드 및/또는 수송 모드를 보여주는 횡단면도;
도 3은 적어도 2부분의 독립된 구획실의 내용물이 혼합되도록 허용한 후의 도 1의 장치의 횡단면도;
도 4는 도 1의 장치의 적어도 2부분의 독립된 구획실의 내용물의 혼합상태를 보여주는 도면;
도 5A 및 도 5B는 도 1의 장치에서 얻어진 혼합물을 투여하기 위한 2가지 노즐의 예시적인 실시예도; 및
도 6은 본 발명에 따른 장치의 다른 예시적인 실시예의 횡단면도이다.
본 발명은 신속한 활성화가 가능한 건조형 세균을 포함하는 바이오치료 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성화된 바이오메스를 재구성 및 증대시키고, 그 조성물을 투여하기 위한 장치 및 그 치료방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 바이오치료 조성물 자체의 제조방법 및 그 조성물을 위한 세균의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 바이오치료 조성물은 건조형 세균을 제 1요소로서 포함한다. "건조형(dry form)"이라 함은 세균이 분말, 과립 또는 고체를 포함(그러나, 이들에 한정되지 않음) 하는 건조된 형태인 것을 의미한다. "건조(dried)"라 함은 세균의 총 습기 함유량이 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만인 것을 의미한다. 세균을 건조시킬 수 있는 방법은 모두 사용할 수 있으나, 상기 세균은 필요에 따라 동결건조법으로 건조시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 바이오치료 조성물은 조성물을 피험체에 투여하기 전에 건조 세균을 습윤 시키기 위한 별도의 습윤 성분을 제 2요소로서 포함한다. 상기 습윤 성분은 예를 들면 수성 용매와 같은 액상 용매를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 수성 용매는 필요에 따라 피험체에 투여하기 적합한 모든 물질을 포함할 수 있으나, 예를 들면 살균 식염수와 같은 용액을 포함하는 것이 더 바람직하다. 상기 습윤상태의 조합물은 필요에 따라 현탁액 또는 수용액 또는 비수용성 용액을 포함할 수 있다. 상기 피험체는 필요에 따라 하등 포유류로 할 수 있으나, 사람인 것이 더욱 바람직하다. 상기 습윤 성분은 푸딩 또는 요구르트와 같은 반고형 제제 또는 이와 동일성 및 조직을 가지는 다른 제제를 포함할 수도 있다. 또한, 상기 습윤 성분은 예를 들면 조성물의 맛, 향, 조직, 또는 이들의 조합과 같이 상기 조성물을 입에 맞도록 하는 적어도 하나의 다른 성분을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 조성물을 피험체에 투여하기 전까지는 상기 2종의 요소는 분리된 상태로 유지된다. 예를 들면, 상기 바이오치료 조성물의 2종의 요소는 필요에 따라 장치의 2부분의 독립된 구획실 내에 저장할 수 있다. 이하, 상기 장치의 비 제한적 예에 대하여 설명한다. 상기 2종의 요소는 혼합한 후, 예를 들면 음료 형태(용액 또는 현탁액) 및/또는 삼키거나 섭취할 수 있는 반고형제제의 형태로 피험체에 투여된다. 반고형제제의 예에는 겔, 푸딩, 농축 페이스트 또는 다른 농축 조성물, 또는 모든 다른 반고형제제가 포함된다. 또는 상기 2종의 요소가 혼합된 후, 상기 바이오치료 성분은 피험체에 투여되기 전에 먼저 상기 장치 내에서 재활성화 및 증식이 허용된다.
투약의 용이성은 피험체에 투여하기 이전에 2종의 요소를 혼합함으로써 얻어지는 많은 이점 중의 하나에 불과하다. 어린이, 노인, 및/또는 장해가 있는 피험체, 또는 정제 약 또는 다른 고형의 투약형태를 삼키는데 곤란을 겪는 모든 피험체에 대해서도 액상 조성물 또는 반고형 조성물은 비교적 용이하게 투여할 수 있다. 그러나 바람직하게는 피험체에게 상기 조성물을 투여하기 전에 혼합된 조성물은 세균을 보다 신속하게 활성화시킬 수 있는 적어도 하나의 성분을 포함하는 것이 바람직하다. 그러므로 본 발명의 조성물은 세균을 건조형으로 저장시킬 수 있고, 신속한 활성화를 위해 피험체에 조성물을 투여하기 전이나 투여한 후에 필요에 따라 점프스타트(jump-started) 될 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 필요에 따른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 바이오치료 조성물용의 세균은 적어도 하나의 도태압에 따라 선택되었다. "도태압(selection pressure)"이라 함은 어떤 불리한 조건 하에서 생존 상태를 유지하는 세균의 세포를 선택하기 위해, 세균의 세포에 가하는 불리한 조건을 의미한다. 필요에 따라, 상기 도태압은 온도, 시간(일정 기간 동안 저장했을 때의 안정성), 및 삼투압 중의 적어도 하나를 포함한다. 이에 대해서는 후술한다.
또한, 본 발명은 도태압에 따라 세균을 선택하는 단계; 및 상기 세균을 건조시키는 단계를 포함하는 바이오치료 조성물의 제조방법을 제공한다. 따라서, 대사작용에 불리한 조건에 노출되었을 때 생존능력이 있는 세포를 선택하기 위해, 세균 의 세포는 초기에 도태압 인자를 가하여 선택된다. 이들 도태압 인자는 필요에 따라 시간(일정기간의 저장시의 안정성), 온도, 및 삼투압 조건 중의 적어도 하나를 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 최대 생존능력을 가지는 세균이 선택된다.
온도 선택 조건은 필요에 따라 상기 세포를 세포의 활발한 대사작용에 최적인 온도 범위를 초과하는 온도 하에, 바람직하게는 약 40 ℃의 온도에 4 내지 5일간, 세포를 노출시키는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
세포의 활발한 대사작용에 최적인 온도 범위보다 낮은 온도에, 바람직하게는 약 2 ℃ 내지 약 15 ℃의 온도 범위에서 1-12 개월 동안, 바람직하게는 3 내지 12 개월 동안, 노출시킴으로써 세포를 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따르면, 선택된 세균은 선택된 생존능력이 있는 비병원성 세균을 포함하는 바이오메스를 생산하기 위한 성장 배지에 식균(植菌)하는 데 이용하는 것이 바람직하다. 상기 바이오메스는 필요에 따라, 약 107 내지 약 108 CFU/ml의 선택된 공생 대장균을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 현탁 배지에는 본질적으로 성장 배지가 없는 것이 바람직하다.
상기 현탁 배지는 필요에 따라 세균 세포의 생분해성 성분의 생성을 방지하는 조건 하에서 자기분해를 촉진하는 것이 바람직하다. 자기분해는 필요에 따라 기계적 작용을 가함으로써 및/또는 환경 조성물을 통해 증대시킬 수 있다. 예를 들면, 자기분해는 세균 세포의 내측의 삼투압과 현탁배지의 삼투압 사이에 삼투압 불균형을 형성함으로써 유발시킬 수 있다. 예를 들면, 자기분해는 삼투압이 낮은 적절한 현탁배지, 가장 바람직하게는 약 0.3% 내지 약 0.6%의 염화나트륨 용액을 이용하여 유발시킬 수 있다.
또는, 자기분해는 세균 현탁액의 밀도변화를 통해 유발시킬 수도 있다. 예를 들면, 세균 현탁액의 밀도를 약 1011 내지 1012 세포/ml(CFU; 본 명세서에서 CFU와 세포 수는 동일한 의미로 사용됨)로 변화시키는 것이 바람직하다.
또는, 세균의 생분해 성분의 생성을 방지하기 위해 다른 방법을 사용할 수도 있다. 이 다른 방법의 예에는 초음파 또는 기타의 방법이 포함되지만, 이것에 한정되지는 않는다.
필요에 따라 상기 제 2 요소(습윤 성분) 또는 건조 세균 중의 하나 또는 양자 모두는 추가의 부형제(들)와 혼합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 필요에 따른 바람직한 실시예에 따르면, 하나 이상의 부형제와 상기 건조 세균이 혼합된다. 상기 부형제는 필요에 따라 세균을 건조시킨 후에 혼합한다. 혼합의 예는 부형제(들)과 분말 상 세균을 혼합하는 것이다.
다른 형태로 또는 추가적으로, 필요에 따라 하나 이상의 부형제를 액상의 세균에 첨가시킨 후, 그 혼합물을 건조시키는 것도 가능하다. 예를 들면, 본 명세서에 참조로 도입된 미국특허 US 6,569,424에는 세균과 탄수화물 부화 배지를 혼합하는 것이 개시되어 있다. 여기서는, 세균과 배지는 혼합된 후 투여량 당 총 유기체의 숫자가 소망의 갯수에 도달할 때까지 발효시킨다. 다음에 상기 바이오치료 조성물의 세균 성분은 필요에 따라 농축 및 동결건조시키는 것이 바람직하다. 상기 탄수화물 부화 배지는 본 기술분야에 주지된 모든 배지를 포함한다. 본 발명의 일 실시예는 낙농제품인 탄수화물 부화 배지를 포함한다. 모든 낙농제품이 적합하지만 우유는 특히 배지로서 유용하다.
본 발명에 사용하기에 적합한 부형제에는 예를 들면 착향료, 안정제, 설탕 또는 기타 에너지원, 완충제, 농후제(濃厚劑), 희석제, 분산촉진제, 유화제 또는 결합제 등이 포함된다.
안정제/유화제는 본 기술분야에 공지된 것으로서, 다양한 식품의 특성, 예를 들면, 식품의 형태 및 조직, 점도/조도(稠度), 외관 및 입맛과 같은 특성을 증강 및 유지시키는데 이용된다. 상기 안정제/유화제의 예에는 천연고무; 개질 천연고무 또는 반합성 고무; 및 합성고무가 포함되지만, 이것에 한정되지는 않는다. 또한, 필요에 따라 젤라틴 및 개질 젤라틴도 사용할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 안정제/유화제의 비 제한적 예는 타민과 로봇슨의 요구르트 과학 및 기술이라는 제목의 문헌(Tamine and Robertson, Yoghurt Science and Technology 1985, Pergamon Press)에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 전체가 도입되었다.
상기 안정제/유화제는 약 0.1 내지 약 25중량%의 농도로 사용할 수 있다. 상기 농도는 제품의 형태, 전분 및/또는 식물섬유의 양(또는 사용된 기타의 담체 성분), 및 공생 미생물에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 바이오치료 조성물은 적어도 위장관에 접촉시키기 전 및 필요에 따라 위장관에 투여된 후에도 미생물의 성장 배지 또는 유지 배지로서 작용하는 담체를 필요에 따라 포함하는 것이 바람직하다. 상기 담체는 필요에 따라 건조 세균 및/또는 습윤 성분을 포함할 수 있다. 또는, 건조 세균을 제 1요소로서, 담체를 제 2요소로서, 그리고 습윤 성분을 제 3요소로서 제공할 수도 있다. 필요에 따라 다른 요소를 제공할 수도 있다. 상기 요소들은 단일의 장치의 분리된 구획실 내에 수용되고, 그 장치 내에서 혼합시킬 수 있는 것이 바람직하다.
상기 담체로서 적합한 성분(들)의 예는 트레할로스, 말토덱스트린, 쌀가루, 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 마그네슘 스터레이트, 이노시톨, FOS, 글루코올리고당(glucooligosaccharides; GOS), 덱스트로스, 수크로오스, 탈크 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 담체는 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려져 있다.
상기 담체가 조성물을 케이크화(성분 포자, 염, 분말 및 오일의 점착)하는 경향이 있는 증발오일을 포함하면, 성분을 분산시켜 케이크화를 방지하는 건조 충전제를 포함하는 것이 바람직하다. 케이크화 방지제의 예는 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 탈크, 규조토, 비정질 실리카 등을 포함하고, 통상 약 1중량% 내지 95중량%의 양으로 첨가된다.
또한, 상기 담체는 필요에 따라 세균의 재수화(rehydration)를 위해 재수화 제제를 포함할 수 있고, 이 재수화 제제의 비 제한적 예는 글루코스, 구연산칼륨, 염화나트륨 및/또는 구연산나트륨을 포함한다.
상기 조성물에는 옥수수 전분, 구아 고무, 크산탄 고무 등과 같은 공지의 농후제를 첨가할 수 있다. 또한, 상기 담체에는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올 및 에틸렌 다이아민 테트라아세테이트 염을 포함하는 방부제를 첨가할 수 있 다. 또한, 상기 담체에는 공지의 착향료 및/또는 착색제를 포함시킬 수 있다. 또한, 상기 조성물은 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리세롤과 같은 가소제를 포함할 수 있다.
상기 습윤 성분은 필요에 따라 수성 기제(base) 또는 유성 기제를 포함할 수 있다. 상기 수성 기제 또는 유성 기제는 예를 들면 백색 바셀린, 이소프로필 미리스테이트, 라놀린 또는 라놀린 알코올, 광물유, 방향제 또는 방향유, 내스터튬(nasturtium) 추출유, 소르비탄 모노올레이트, 프로필렌 글리콘, 세틸스테어릴 알코올(전체 또는 다양한 조합), 히드록시프로필 셀룰로오즈 (분자량 = 100,000 내지 1,000,000), 정화제(예, 폴리옥실 스테아레이트 또는 라우릴 황산나트륨) 등이 포함된다. 다른 형태로 또는 추가적으로, 필요에 따라 하나 이상의 건조형 기제 성분을 건조 세균과 혼합하거나 및/또는 별도의 담체 요소로서 제공할 수 있다. 상기 건조 세균(및 필요 시 별도의 담체 요소)과의 혼합시, 필요에 따라 이들 2요소의 혼합은 로션, 겔, 크림 또는 반고형 조성물을 형성하는 것이 바람직하다.
다른 적합한 습윤 성분은 유중수형 에멀젼(water-in-oil emulsions) 또는 수중유형 에멀젼 및 유화제 및 연화제와 용매의 혼합물이 포함된다. 용매에는 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 코코에이트, 수크로오스 디스테아레이트, 광물유, 프로필렌 글리콜, 2-에틸-1,3-헥산디올, 폴리옥시프로필렌-I 5-스테아릴 에테르 및 물이 포함된다. 예를 들면, 물, 글리세롤 스테아레이트, 글리세린, 광유, 합성 고래유, 세틸 알코올, 부틸파라벤, 프로필파라벤 및 메틸파라벤을 포함하는 에멀젼은 시판되고 있다.
또한, 본 발명은 장치의 분리된 구획실 내에 2종의 요소로 된 조성물을 제공한 다음, 상기 피험체에게 투여하기 위해 상기 2종의 요소를 혼합함에 의해, 치료를 요하는 피험체에게 바이오치료 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 치료방법을 제공한다. 상기 치료방법은 세균 감염 및/또는 염증성 장질환(IBD) 및/또는 과민성 장 증후군(IBS)과 같은 미생물 감염을 포함하는 치료를 요하는 위장질환 또는 위장장해를 치료하기 위한 것이 바람직하다. 또한, 본 발명은 항생물질 기인성 설사증(AAD) 및 미생물(장관독소원성 대장균, 살모넬라균, 프로테우 스균 , 수도모나스균, 클로스트리듐균 , 스타필로코쿠스균 , 시겔라 플렉스너리균 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않음)에 의해 발병되는 설사증 또는 미검출 병원균에 의해 발병되는 설사증; 여행자 설사증; 병원 내 급성 설사증을 포함하는 모든 형태의 급성 설사증의 치료에 유용할 뿐 아니라, 점막성 또는 염증성인 설사 관련 과민성 장 증후군(IBS) 및 방사선 요법 또는 화학요법에 의해 유발되는 설사증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 위장관 내의 미생물총의 "비정상적" 존재 또는 "비정상적" 분포에 관련된 여러 가지 질병 상태의 치료 및 점액성 또는 염증성의 염증성 장질환(IBD), 경련성 결장, 점액성 대장염, 항생제물질 기인성 대장염, 특발성 변비 또는 단순 변비; 크로스트리듐 디피실 , 킴필로박터 제주니/ 콜리 등 및 칸디다균과 같은 특수 미생물에 의한 만성 위장 감염; 항생물질, 방사능 요법 또는 화학요법, 장 감염, 소화기관 수술, 면역결핍, 고 방사선 및 노인성 변화를 포함하는 불리한 생태학적 상태의 영향에 의해 유발되는 장관 미생물 밸런스의 장해에 기인된 만성 설사증의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 조성물 및 방법은 필요에 따라 식중독, 소화불량증상 또는 급성 설사증의 발현, 또는 검출되지 않은 병원체 또는 확인되지 않은 원인에 의해 발명된 설사증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 필요에 따라 장관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해에 의해 유발되거나 유지되는 소화관의 질병 및 장해의 치료 및/또는 소장 내의 세균 과 증식에 의해 유발되거나 유지되는 소화관의 질병 및 장해의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 필요에 따라 항생물질 요법, 방사선 요법 또는 화학 요법에 의해 유발되는 소화관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해, 소화관 수술을 포함하는 소화관의 질병이나 장해를 예방하거나 그 장해의 수준을 감소시키는데 유용하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 조성물과 방법은 필요에 따라 소화관의 외부의 질병, 식생활 인자 및 환경 인자로부터 유발된 소화관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해를 예방하거나 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 노인 환자 및 용이 감염 환자의 위장관의 생리활동의 개선 또는 정상화에 유용하다.
따라서, 본 발명의 일관점에 따르면, 치료를 요하는 피험체의 염증성 장질환(IBD)/과민성 장 증후군(IBS)의 치료방법이 제공된다. 상기 치료방법은 치료적으로 유효한 양의 공생 대장 균주를 혼합물 형태로 피험체에게 경구투여하는 단계를 포함한다. 상기 혼합물은 투여 전에 혼합시킨 2종의 요소로 된 조성물을 포함 한다. 상기 치료적으로 유효한 양은 1회 투여 당 약 106개 내지 약 1012개의 생존능력이 있는 세균의 수가 바람직하고, 투여횟수는 하루 1 내지 10회, 바람직하게는 하루 2 내지 4회로 한다.
본 발명의 추가의 관점에 따르면, 미생물 감염의 치료방법이 제공된다. 이 치료방법은 치료적으로 유효한 양의 공생 균주(바람직하게는 대장 균주)의 혼합 액상물 또는 반고형물을 피험체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 여기서, 2 종의 요소는, 바람직하게는 2 부분으로 분리된 저장용 구획실을 특징으로 하는 장치 내에서, 분리된 상태로 유지된 후 투여 전에 혼합된다. 상기 2종의 요소는 상기 장치 내에서 혼합시킬 수 있고, 그 후 필요에 따라 상기 장치 자체로부터 피험체에게 투여시키는 것이 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 "방법"이라는 용어는 화학 기술, 약학 기술, 생물학 기술, 생화학 기술 및 의술의 시술자에게 공지된 양태, 수단, 기법 및 과정을 포함하거나 이 공지된 양태, 수단, 기법 및 과정으로부터 상기 시술자가 용이하게 개발할 수 있는 양태, 수단, 기법 및 과정을 포함하는 주어진 과제를 완수하기 위한 양태, 수단, 기법 및 과정을 의미한다.
여기서, "치료(treating)"라는 용어는 질병의 무효화, 질병의 실질적인 억제, 질병의 지체 또는 질병의 진행방향 역행, 질병의 임상증상의 실질적인 개선, 또는 질병의 임상증상 발현의 실질적인 예방을 포함한다.
여기서, "예방(preventing)"이라는 용어는 일차적으로 피험체가 장해나 질병 에 걸리지 않도록 막아주는 것을 의미한다.
여기서, "염증성 장질환(IBD)"이라는 용어는 위장관 내의 염증 작용을 특징으로 하는 장해 또는 질병을 의미하는 것으로서, 점막 형태의 염증성 장질환(IBD)을 포함할 수 있다. 본 발명의 공생 균주로 치료할 수 있는 염증성 장질환(IBD)의 예는 크론병(말단부 및 기단부), 궤양성 대장염, 부정성 대장염, 현미경적 대장염, 콜라겐축적 대장염, 소장 및/또는 기단부 장의 특발성 염증 및 IBD 관련 설사증이 있다.
여기서, "투여(administering)"라는 용어는 공생 대장 균주(들) 또는 다른 균주(들)를 위장관 내의 상기 질병이나 장해에 의해 영향을 받는 영역 또는 부위로 이송시키는 방법을 의미한다.
여기서, "약학적으로 유효한 양"이라는 용어는 치료대상의 질병 또는 장해의 하나 이상의 증상을 적어도 어느 정도까지 완화시키는 공생 대장 균주 또는 다른 균주의 투여량을 의미한다.
이하, "피험체(subject)"라는 용어는 치료제가 투여되는 사람 또는 하등 동물을 의미한다.
투약은 증상의 중증도 및 치료제에 대한 피험체의 반응성에 의존한다. 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 최적의 투여량, 투여 방법 및 반복 회수를 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 치료적으로 유효한 양은 바람직하게는 1회 투여 당 약 106 내지 약 1012 개의 생균(viable bacteria), 더욱 바람직하게는 1회 투여 당 약 107 내지 약 1010 개의 생균, 더욱 바람직하게는 1회 투여 당 약 108 내지 약 1010 개의 생균, 그리고 가장 바람직하게는 1회 투여 당 약 5×109 내지 약 2×1010 개의 생균의 범위로 한다.
본 발명에 따르면, 투여 횟수는 바람직하게는 하루에 1 내지 10 회, 더욱 바람직하게는 하루에 1 내지 5 회, 가장 바람직하게는 하루에 2 내지 4 회의 범위로 한다. 하루에 투여되는 생균의 총량은 필요에 따라서는 약 106 내지 약 1012 개로 할 수도 있으나, 바람직하게는 약 109 내지 약 1011 개로 한다.
본 발명의 공생 균주는 최초에 건조 조성물로서 제조되는 것이 바람직하지만, 후술하는 바와 같이, 투여시에는 액상 또는 반고상으로 된다. 이에 대해서는 후술하는 실시예 부분에서 상세히 설명한다.
본 발명의 필요에 따른 바람직한 실시예에 따르면, 건조 세균 및 습윤 성분 (및 필요 시 별도의 담체)의 혼합물은 피험체에 투여하기 전에 정치시킨다. 필요에 따라, 상기 혼합물은 적어도 소정의 기간 동안 정치시킨다. 또는, 혼합물의 pH의 변화(필요에 따라 pH 감수성 물질의 색상 변화를 통해 측정됨), 또는 세균이 적어도 약간은 활성화된 것을 나타내는 광학 밀도의 증가와 같은 특정의 지표에 도달할 때까지 상기 혼합물을 정치시킨다. 상기 예비 활성화에 의해 장내에서의 바이오메스의 생성이 거의 또는 전혀 필요하지 않으므로 본 발명의 바이오치료 조성물 의 세균은 예를 들면 경구 투여 즉시 또는 적어도 경구 투여 후 단시간 내에 치료적 활성상태가 된다.
본 발명에 따른 공생 균주의 혼합물은 필요에 따라 등장량(isotonic amount)의 염을 포함함과 동시에 후술하는 바와 같은 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그 결과 얻어진 혼합물은 바람직하게 생존가능성을 유지하는데 유리한 pH를 가진다.
본 발명에 따라 제조된 공생 균주의 혼합물은 통상 약 105 CFU/ml 내지 약 1012 CFU/ml, 바람직하게는 약 106 CFU/ml 내지 약 1010 CFU/ml, 더욱 바람직하게는 약 107 CFU/ml 내지 약 108 CFU/ml의 공생 대장 균주(또는 다른 균주)를 포함한다.
M17 균주, 니슬(Nissle) 균주와 같은 비병원성 락토스 양성 대장균 및 기타 균주는 사람 및 동물의 장 내에 미생물학적 밸런스를 제공함과 동시에 영양 및 면역에서 중요한 역할을 하는 건전한 호기성 미생물총의 메인 그룹(main group)을 포함하고 있으므로 본 발명에 사용하기 위한 세균 균주의 바람직한 예이다.
상기 세균 균주는 설사증의 원인이 되는 대부분의 장내 병원균과 동일한 계통발생군에 속한다. 따라서, 균주들의 생존 조건이 거의 동일하므로 균주들 사이에 고 수준의 경쟁적 배제가 존재한다. 상기 경쟁 효과는 공생 세균의 증식시의 항균 물질의 생성, 영양소 및 증식 인자를 위한 경쟁, 영양소의 상조 적 활용, 및 수용체 부위를 위한 경쟁을 포함한다.
본 발명의 바이오치료 조성물이 세균성 병원균에 미치는 길항작용은 표준 동 결건조 제조에 의해 얻은 공생 세균의 길항작용에 비해 매우 높다는 것이 밝혀졌다. "길항(antagonistic)"이라 함은 특정의 세균 균주가 다른 세균 또는 다른 미생물의 증식을 방해하는 능력을 의미한다.
다량의 염화수소산을 함유하는 위산에 의해 다수의 세균이 사멸된다는 것은 공지되어 있다. 건조형 세균은 액상 배지에 수용된 세균에 비해 취약하고, 따라서 위산의 효과에 더 민감하다. 따라서, 본 발명의 바이오치료 조성물 내에 포함된 세균은 혼합된 후 위를 통과할 때 표준 동결건조 제제에 비해 안정성이 더 높다. 락토바실러스 속 및 비피도박테리움 속과 같은 전형적인 공생 세균은 증식의 개시 전에 대장 내에 진입하여 길항작용을 발휘한다. 그러나, 대부분의 장내 병원균의 1차 작용 부위는 대장이 아니고 위장관의 상부이다. 공지의 공생 제제는 경쟁적 농도의 생균을 장의 상부까지 운반할 수 없으므로, 세균성 급성 설사증 및 장의 상부의 미생물학적 밸런스 장해에 기인 된 질환을 제거하는데 실질적인 효과가 없다.
본 발명의 액상 바이오치료 조성물의 제조에 있어서, 유익한 공생 특성을 가지는 락토스 양성 비병원성 대장균 속으로부터 최고의 길항작용을 발휘하는 대장균 세포(또는 다른 세균의 세포) 및 장기간(바람직하게는 최대 약 12 개월)의 보관상태에서 최고의 생존력을 가지는 세균의 세포를 1차적으로 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바이오치료 조성물에 사용하기 위한 대장균 세포 또는 다른 세균은 필요에 따라 선택된 세포들만 생존을 유지하도록 세포에 도태압을 작용시킴으로써 선택하는 것이 바람직하다. 장기간의 생존 능력을 가지는 세포를 선택하는 시 간 압(time pressure)(장기간의 안정성); 삼투압; 기초대사의 감소; 또는 온도의 증가와 같은 도태압을 이용하여 도태압의 적용을 달성할 수 있다. 온도 선택은 필요에 따라 세포를 약 40 ℃의 온도에서 적어도 4일간 및/또는 이보다 고온에서 이보다 단기간 동안 노출시키는 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 이 수단에 의해, 초기 배양물로부터 높은 생존능력을 가지는 세포만이 선택된다.
선택된 상기 세균 세포는 성장 배지 식균 용으로 이용하였다. 적합한 성장 배지는 본 기술분야의 배경기술(예, "Manual of Methods for General Bacteriology", P. Gerhardt ed., American Society for Microbiology, Washington, DC, USA, 1981)에 공지되어 있는 모든 필요 영양소, 증식 인자 등을 포함하는 것이 바람직하다.
그램 음성인 세균, 특히 대장균의 세포 내 삼투압은 대수 성장기(log phase of growth)에서 약 15기압, 성장 정지기(stationary phase of growth)에서 약 2 내지 3기압에 도달하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 방법의 바람직한 실시예에 있어서는 저 삼투압(바람직하게는 1기압 미만, 더 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.4기압)을 가지는 현탁배지가 사용된다. 본 발명의 바이오치료 조성물용 균주의 제 1 제조 단계 시의 삼투압 불균형 및 고 세균 밀도는 대수기(log phase)에 있는 가장 취약하고 가장 작은 안정한 세균 세포의 자기분해를 위한 조건을 형성한다. 이들 자기분해된 세포는 현탁배지 내에 세균의 세포 성분을 축적하고, 이것은 잔류 세포의 영양 요구량에 제공된다. 이 과정을 이용함으로써, 필요에 따라 더 광범위 한 세포 농도를 얻을 수도 있으나 약 10ll CFU/ml 내지 약 1012 CFU/ml의 세균 세포의 농도가 얻어진다.
본 발명의 바이오치료 조성물은 사람 및 동물의 치료에 이용할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적, 장점 및 신규의 특징은 본 기술분야의 통상적인 전문가가 후술하는 비 제한적 의도로 작성된 실시예를 검토함으로써 명백히 이해할 수 있을 것이다. 또, 전술한 그리고 첨부된 청구범위에 기재된 본 발명의 각각의 다양한 태양 및 관점은 다음의 실시예를 통해 실험적으로 지지 됨을 알 수 있다.
실시예
이하, 본 발명의 바이오치료 조성물의 배합물, 조제물, 투여 장치 및 용도에 대해 다음의 비 제한적 실시예를 참조하여 설명한다.
실시예 1
세균의 조제 방법
자기분해물질을 생성하기 위해, 먼저 0.3%-0.6% NaCl 용액 내에서 선택된 세균을 성장시켜 10ll-10l2 CFU/ml 농도범위의 바이오메스를 형성한다.
액상배지 :
세균의 바이오메스 조제를 위해 통기 수단을 갖춘 표준 발효조를 사용할 수 있다. 세균의 성장에 필요한 영양소는 원래의 계량배지의 일부로서 가하는 제 1 단계 및 발효조 내의 영양소의 고갈에 따라 연속적으로 영양소를 보충해주는 제 2 단계로 가해준다.
전형적인 발효과정에 있어서, 배지는 적절한 질소원, 글로코오스, 소디움 클로라이드, 및 중성 또는 약염기성 pH(7.2 ± 0.2)를 생성하는데 충분한 양의 디소디움 포스페이트 및 모노포타슘 포스페이트의 합성물로 구성된다.
전형적인 배지에는 예를 들면 인산나트륨 및 인산칼륨과 같은 인산염; 황산마그네슘; 예를 들면, 염화나트륨, 염화암모늄 및 염화칼슘과 같은 할로겐염; 미량원소, 및 에너지원으로서의 글로코오스를 가지는 니코틴산이 포함된다.
추가의 영양소는 세균의 증식과정 중에 영양배지 내에 자동공급된다.
발효액 내의 글루코오스의 농도가 일정수준에 유지되도록 하기 위해 배양물이 증식함에 따라 글루코오스를 연속적으로 추가해 주어야 한다.
세균의 전체 증식 기간 동안 추가의 통기(0.5 vvm)가 실시된다.
발효액의 pH는 4N의 NH40H를 연속 추가함으로써 중성에 유지시킬 수 있다.
발효액은 증식 사이클의 정지기에 도달할 때까지 약 32 내지 36 ℃의 온도에서 배양된다.
16-18 시간 후, 현탁배지 1 ml 당 미생물 세포 수가 107-108 개인 세포농도에 대해 총 질소의 잔량이 0.3 % 이하, 바람직하게는 0.03 % 이하에 유지되는 수준에 이르기까지 원심분리 또는 한외여과에 의해 세포를 포집한 다음, 염수에서 재현탁 시킨 후 재석출시킨다.
4-8 ℃의 온도로 냉각된 0.4% - 0.6%의 NaCl 용액에서 10ll-10l2의 세균 현탁배지를 조제하여 냉장 보관한다. 이 단계를 위한 (및/또는 피험체에 투여하기 위한) 세균의 농도는 필요에 따라 약 106 내지 약 1012 개의 세균/ml의 농도범위로 할 수 있는 것에 주목해야 한다.
고형 배지 :
고형 배지 상에서 본 발명에 따라 세균 바이오메스의 최대의 축적량을 제공하는 조성으로 된 영양소를 이용하여 비병원성 대장균을 배양하였다.
상기 배지는 필요에 따라 질소원, 덱스트로오스, 염화나트륨, 및 한천을 포함하는 것이 바람직하다. 배지의 최종 pH는 약 7로 하는 것이 바람직하다.
상기 배지의 조성은 다음의 예와 같다.
조성 (g/l)
-----------------------
대두 펩톤 10.0
효모 추출물 18.0
덱스트로오스 2.5
염화나트륨 4.0
한천 12.0
-----------------------
최종 pH 7.0 (근사값 0.2)
조제된 배지에 대응하는 매트릭스 내에 5-7 mm의 층 두께로 주입하였다. 이 배지를 냉각시킨 후, 대장균 M-17을 식균하였다.
상기 매트릭스를 인큐베이터 내에 설치한 다음, 호기 상태 하에서 최적 온도(34-38 ℃)로 약 24-28시간 배양시켰다. 배양 결과, 배지 1 ml 당 10l0 - 10ll개의 세포를 얻었다.
다음에, 플레이트에 액체를 도입하지 않은 상태에서 (또는 적어도 다량의 액체는 도입하지 않은 상태에서) 주걱과 같은 도구를 이용하여 세균을 제거하는 "건식법(Dry method)"을 이용하여 플레이트로부터 분리된 순수 배양물을 제거해야 한다. 이를 위해 바이오메스의 수집을 위한 특별 조정이 실시된다.
0.4% - 0.6%의 NaCl 용액 내에서 1011-1012 농도의 세균 현탁액이 조제되었다. 상기 현탁액은 필요에 따라 본 발명에 따른 시간 압 및 보관 압(time and storage pressure)을 위해 냉장상태로 보관하는 것이 바람직하다.
실시예 2
바이오치료 조성물의 조제의 예시적 방법
본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 다음의 예식적 방법에 따라 조제할 수 있다. 필요에 따라 종자원료(seed stock)로부터 취한 공생 대장균(108-109개의 세포)을 표준 미생물 발효기법을 이용한 액상배지 성분 또는 고상배지 성분 내에 식균한다. 증식 조건은 연속 통기, 중성 pH의 유지 및 글로코오스의 보충을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 유기물은 유전자 조작에 의해 생성하지 않고, 정상 사람의 위장관으로부터 채취한 미생물총으로부터 분리하는 것이 바람직하다.
조제시 필요에 따라 다음과 같은 중요한 제어 항목에 대해 제어하는 것이 바람직하다.
배양물의 수용 및 취급 시의 주의;
적합한 배양조건을 확보하기 위한 제어과정;
멸균의 유지;
최종 생성물 내의 공생 세균의 정확한 수준을 확보하기 위한 제어과정.
필요에 따라 상기 종자원료 자체는 다음과 같이 조제하는 것이 바람직하다. -80 ℃의 온도로 냉동보관된 대장 균주 M-17 한 병을 저장고로부터 꺼낸 다음 실온에서 해동하고, 살균된 트리프틱 대두 배양액(Tryptic Soy broth; Difco)을 수용하고 있는 무균 배풀을 구비한 진동 플라스크 내에 무균상태로 이동시킨다. 15-20시간의 배양 후, 배양물을 현미경으로 조사한 다음, 순도를 검사하기 위해 박토 엠 엔도 아가 레스 플레이트(Bacto m Endo Agar LES plates) 상에 획선(streak)한다.
반응기( Reactor )의 제조
각 반응기는 배치식으로서 배지를 수용한 상태에서 살균된다. 덱스트로오스는 별도로 살균된 후 배양물의 식균 전에 2.5 g/L의 농도까지 첨가된다.
반응기 식균 :
상기 종자 배양물은 생물반응기(bioreactor)로 무균상태로 이송되어 설정된 온도, pH, 교반 및 용존 산소 조건 하에서 증식시킨다. 3.5 내지 3.9g/L의 글루코오스 공급은 식균 4시간 후에 개시한다. 18-22시간의 증식 후, 배양물을 현미경으로 조사하고, 순도 검사를 위해 박토 엠 엔도 아가 레스 플레이트 상에 획선 한다. 다음에 집균을 위해 상기 반응기를 10 ℃ 미만의 온도까지 냉각시킨다.
정밀여과( Microfiltration ) :
생물반응기의 내용물은 0.2 μm의 세공경(pore size)을 가지는 탄젠셜 플로우(tangential flow) 정밀여과장치를 이용하여 농축시켜 집균한다. 농축물은 5 배 용적의 무균 식염수를 이용하여 다이어여과(diafilter) 시킨 후, 무균병에 넣어서 4-6 ℃의 온도에 보관한다. 샘플은 현미경으로 조사한 후 순도 검사를 위해 박토 엠 엔도 아가 레스 플레이트 상에 획선 하고, 트리프틱 대두한천 플레이트 상에 플레이팅(plating)에 의해 열거시킨다.
정밀여과의 대안으로서, 상기 생물반응기의 내용물은 배치식 또는 연속 원심분리에 의해 수집하고, 무균 매질 또는 식염수로 반복세척한 후 무균병에 넣는다.
실시예 3
투여 장치의 일례
본 실시예는 본 발명에 따른 바이오치료 조성물의 보관 및 투여를 위한 복수의 장치에 대한 비 제한적 실시예를 설명한 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 예시적 장치(100)는 복수의 구획실(도 1에는 도시되지 않은, 도 2 참조)을 구비하는 본체(102)를 특징으로 한다. 본체(102)는 피험체에게 혼합물을 투여하기 위한 노즐(104)과 연통하는 것이 바람직하다. 노즐(104)은 투여시 제거할 수 있는 커버(106)로 덮여있는 것이 바람직하다.
본체(102)는 복수의 부분으로 분할하는 것이 바람직하다. 이 복수의 분할부의 기능에 대해서는 도 2 및 도 3을 참조하여 더욱 상세히 후술한다. 또한 장치(100)에는 핸들(112)을 설치하는 것이 바람직하다. 이 핸들의 기능에 대해서도 도 2 및 도 3을 참조하여 더욱 상세히 후술한다.
도 2 및 도 3은 장치의 단면도이다. 도 2에 있어서, 장치(100)에는 분리체(204)에 의해 분리된 2개의 구획실(200 및 202)이 구비되어 있다. 구획실(200)은 필요에 따라 습윤 성분(206)을 수용하는 것이 바람직하고, 구획실(202)은 필요에 따라 건조 세균을 수용하는 것이 바람직하다. 그러나, 그 반대로 위치를 바꿀 수도 있다. 필요에 따라 별도의 담체를 별도의 구획실(도시 생략)에 제공할 수도 있다. 그 대안으로서, 상기 담체는 필요에 따라 건조 세균 및/또는 습윤 성분과 혼합시킬 수도 있다.
도 2의 장치(100)는 보관 및/또는 수송용으로 적합한 구조를 도시한 것이다. 적어도 습윤 성분(206) 및 건조 세균(208)을 포함하는 상기 바이오치료 조성물의 복수의 요소를 피험체에 대한 투여 전에 혼합시켜야 할 때, 핸들(112)을 조작하여 도 3에 도시된 바와 같이 분리체(204)를 관통 및/또는 제거한다. 여기서, "적어도 부분적으로 제거"라 함은 관통, 탈락, 제거 및 분리를 포함한다.
도 3의 임의의 실시예에 있어서, 핸들(112)은 플런저(300)가 분리체(204)를 눌러서 이 분리체(204)를 적어도 부분적으로 제거 또는 탈락시키도록 필요에 따라 누름식 또는 비틀림식으로 구성한다. 필요에 따라, 플런저(300)는 비틀림 핸들(112)에 의해 장력이 증가하는 스프링(302)을 특징으로 한다. 이 장력에 의해 플런저(300)는 분리체(204)에 대해 가압된다. 플런저(300)는 필요에 따라 구획실(202) 내에 설치하거나, 벽(도시생략)에 의해 상기 구획실(202)로부터 독립시킬 수 있다.
일단 분리체(204)가 관통되면, 또는 적어도 부분적으로 제거 또는 탈락 되면, 구획실(200 및 202)의 내용물은 도 4에 도시된 바와 같이 상호 교환 및 혼합될 수 있다. 상기 혼합물이 투여될 준비가 되면, 도 5A 및 도 5B(도면을 간단히 하기 위해 일부의 참조번호는 생략함)에 도시된 바와 같이, 커버(106)를 제거한 후 혼합물(참조번호 500)을 장치(100)의 외부로 유출시키는 것이 바람직하다. 노즐(104)의 개구의 형태에 따라, 혼합물(500)은 대구경의 개구(502)를 통해 유출되거나, 아니면 소구경의 개구(504)를 통해 점적(drip) 상태로 점적 될 수 있다.
도 6은 본 발명에 따른 투여 장치의 제2실시예를 도시한 것이다. 도면에 도시된 바와 같이, 투여 장치(600)는 예를 들면 필요에 따라 병의 형태로 된 하부 용 기(602)를 특징으로 한다. 또한 투여 장치(600)는 상부 용기(604)를 특징으로 하는 것이 바람직하다. 하부 용기(602) 및 상부 용기(604) 중의 하나에는 습윤 성분을 보관하고, 다른 하나에는 건조 세균을 보관하는 것이 바람직하다. 하부 용기(602)에는 예를 들면 수용액으로 구성할 수 있는 습윤 성분을 보관하고, 상부 용기(604)에는 건조 세균을 보관하는 것이 바람직하다. 그러나, 이 구조를 반대로 구성하는 것도 가능하다.
어떤 경우든지, 상부 용기(604)의 내용물과 하부 용기(602)의 내용물을 혼합시키기 위해서는 상부 용기(604)와 하부 용기(602)가 상부 용기(604)의 하부(606)를 통해 연통상태가 될 수 있도록 구성하는 것이 바람직하다. 하부(606)의 제1부는 파단용 스코어(score; 608)를 특징으로 하고, 하부(606)의 제2부는 하부(606)를 상부 용기(604)에 힌지 연결시키기 위한 힌지용 스코어(610)를 특징으로 하는 것이 바람직하다. 파단용 스코어(608) 상에 압력이 가해지면, 파단용 스코어(608)는 파단되고, 하부(606)는 힌지용 스코어(610)를 중심으로 선회함으로써 상부 용기(604)에 개구를 형성한다. 그러면, 상부 용기(604)의 내용물은 하부 용기(602)의 내용물과 자유롭게 혼합될 수 있다.
도시된 바람직한 실시예에 있어서, 상부 용기(604)는 도시된 바와 같이 하부 용기(602)의 목부 내의 위치에서 하부 용기(602)의 상측에 현수(懸垂) 장착시키는 것이 바람직하다. 상기 현수 장착은 필요에 따라 상부 용기(604)를 플러저 핸들(614)과 플런저부(616)를 특징으로 하는 플러저(612)에 부착함으로써 달성하는 것이 바람직하다. 플러저부(616)는 필요에 따라 도시된 바와 같이 상부 용기(604) 의 일부를 구성할 수 있으나, 어떤 경우든지 하부(606)에 압입 될 수 있게 연결하는 것이 바람직하다. 일단 플러저 핸들(614)를 통해 플러저부(616)에 압력이 가해지면, 이 압력에 의해 판단용 스코어(608)는 전술한 바와 같이 파단된다
상부 용기(604) 및 하부 용기(602)를 부착시키기 위해, 상부 용기(604)의 적어도 일부 및 하부 용기(602)의 적어도 일부(예를 들면, 목부)를 내부 캡(618)에 부착시키는 것이 바람직하다. 플런저(612)(또는 핸들(614)과 같이 적어도 노출된 부분)는 도시된 바와 같이 외부 캡(620)에 스냅결합된 보호 캡(622)으로 보호하는 것이 바람직하다.
사용자가 바이오치료 제제의 내용물을 섭취하고자 할 때, 사용자는 보호캡(622)를 제거한 후 핸들(614)을 통해 플런저(612)를 가압하는 것이 바람직하다. 플런저(612)의 가압에 의해 발생한 압력에 의해 판단용 스코어(608)가 파단되고, 하부(606)는 힌지용 스코어(610)를 중심으로 선회함으로써 상부 용기(604)에 개구를 형성하게 된다. 그 결과, 상부 용기(604)의 내용물은 하부 용기(604)의 내용물과 자유롭게 혼합된다. 다음에, 내부 캡(618)을 상부 용기(604) 등으로부터 제거한 후 사용자는 하부 용기(602)의 제제를 투여할 수 있게 된다.
실시예 4
바이오치료 조성물을 이용한 치료방법
전술한 바와 같이, 본 발명의 바이오치료 조성물은 미생물 감염, 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD)을 포함(그러나, 이에 한정되지 않음)하는 위장 질환 및 위장 장해의 치료에 효과가 있음이 밝혀졌다. 다음의 실시예는 그와 같은 위장 질환 또는 위장 장해(또는 치료를 요하는 상태) 및 본 발명의 바이오치료 조성물에 적합성을 가지는 상태의 치료방법의 일례를 본 발명을 제한하려는 의도 없이 설명한 것이다.
상기 치료방법은 혼합물을 형성하기 위해 적어도 건조 세균과 습윤 성분(및 필요에 따라 담체)을 혼합하여 바이오치료 조성물을 조제하는 단계를 포함한다. 상기 습윤 성분은 필요에 따라 액상 또는 반고상 배합물로 구성할 수 있다. 전술한 바와 같이, 이 과정은 필요에 따라 복수의 요소를 혼합시키기 전까지 분리된 구획실 내에 수용하고 있는 장치 내에서 수행할 수 있다. 다음에, 세균의 활성화를 위해 상기 혼합물을 정치시키는 것이 바람직하다. 다음에, 예를 들면, 상기 혼합물을 마시게 하거나 또는 삼키게 함으로써 상기 혼합물을 치료대상의 피험체에 투여한다.
피험체의 위장질환, 위장장해 또는 상태, 및 피험체의 모든 적합한 상태의 증세의 소멸, 또는 위장질환, 위장장해, 상태, 또는 증상의 예방과 같은 설정된 지표가 달성될 때까지 유효 투여방법론에 따라 약학적으로 유효한 양의 바이오치료 조성물의 혼합물을 투여하는 것이 바람직하다.
실시예 5
설사증의 치료
본 실시예는 환자에게 1일 투여된 공생 세균의 양에 따른 살모넬라균 및 미 확인 원인에 의한 식중독(여행자 설사증을 포함함)에 의한 급성 설사증의 발현의 제거효과를 증명하기 위한 비 제한적 예시이다.
상당수의 환자는 상이한 양의 치료적으로 유효한 본 발명의 바이오치료 조성물의 혼합물을 이용하여 치료를 받는다. 상기 혼합물의 투여량은 필요에 따라 하루에 100억-2000억 개의 세균을 4-6회(또는 다른 적절한 횟수)로 나누어 투여하는 것으로 한다. 이와 같은 투여방법에 의해 본 발명의 설사증 및 설사의 영향에 미치는 투여량 의존성 효능을 입증된다.
실시예 6
추가의 조제 실시예
본 실시예는 본 발명에 따른 바이오치료 조성물의 조제방법의 다른 예를 설명한 것이다. 이 조성물의 기본적 조제방법은 필요에 따라 다음과 같이 실시된다:
발효조 내에서 대장균 ATCC 202226를 높은 세포농도까지 성장시킨다;
상기 세포를 제거후 세척하고, 최종적으로 스쿠로스 포스페이트 완충액으로 소정의 밀도까지 재현탁시킨다;
2상 용기(biphasic container)의 제1상 내에서 상기 현탁액의 소 알리코트(aliquot)를 공기건조 또는 동결건조하고, 제2상의 액체 내에 소정의 농도가 형성되도록 수화되었을 때, 상기 알리코트가 충분한 양의 수크로오스를 함유하도록 한다;
제2상 내의 일 회 투여분의 알리코트 내에 적절한 (바람직하게는 탄수화물이 존재하지 않는) 성장배지를 조제하여 다른 구획실 내에 장입한다;
상기 생성물의 사용 전 소정의 시간에 상기 2개의 구획실을 혼합한 후 소정의 시간 동안 실온에서 배양한다;
최종 생성물 내에서의 증식량은 탄소원으로서 존재하는 수크로오스 양의 함수가 된다.
주: 위 조제방법은 증식을 위해 수크로오스를 이용할 수 있는 균주에 대해 실시되도록 설계된 것이다.
설명의 명확히 하기 위해 별개의 실시예를 통해 설명한 본 발명의 어떤 특징들은 단일의 실시예를 통해 설명할 수 있고, 반대로 설명을 단순히 하기 위해 단일의 실시예를 통해 설명한 본 발명의 여러 가지 특징들은 별도의 하위조합 또는 적절한 모든 하위조합을 통해 설명할 수 있다.
이상은 본 발명의 특정의 실시예에 관련하여 설명된 것이지만, 본 기술분야의 전문가는 본 발명의 다양한 대안, 개조, 변경을 명확하게 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위의 정신 및 범위 내에 속하는 모든 대안, 개조, 변경을 포함한다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 공개, 특허 등록 및 특허 출원들은 전체가 참조문헌으로서 도입된 것이다. 또, 본 명세서에서 참조문헌을 인용 및 확인한 것을 이들 참조문헌이 본 발명의 선행기술로서 이용될 수 있음을 인정하는 것으로 해석해서는 안 된다.

Claims (152)

  1. (a) 습윤 성분을 수용하는 제 1 구획실;
    (b) 건조형 세균을 수용하는 제 2 구획실;
    (c) 상기 제 1 구획실과 제 2 구획실을 분리시키기 위한 분리체를 포함하고;
    상기 분리체가 적어도 부분적으로 제거되었을 때, 상기 습윤 성분 및 상기 건조 세균이 혼합물을 형성하도록 혼합되도록 허용되고, 그 결과 상기 바이오치료 조성물을 형성하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 건조형 세균은 약 10 중량% 미만의 총 습기함량을 가지는 세균을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 총 습기함량은 약 5 중량% 미만인 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 총 습기함량은 약 1 중량% 미만인 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 건조형은 분말, 과립 및 고형물로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 액상 성분 및 반고상 성분 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 유중수형 에멀젼, 수중유형 에먼젼 및 유화제 및 연화제의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 코코에이트, 수크로오스 이스테아레이트, 광물유, 프로필렌 글리콜, 2-에틸-1,3-헥산디올, 폴리옥시프로필렌-5-스테아릴 에테르 및 물로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 백색 바셀린, 이소프로필 미리스테이트, 라놀린 또는 라놀린 알코올, 광물유, 방향제 또는 방향유, 내스터튬 추출유, 소르비탄 모노올레이트, 프로필렌 글리콘, 세틸스테어릴 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오, 정화제로 구성된 그룹으로부터 선택된 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 액상 성분은 수용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 수용액은 식염수를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 식염수는 무균 상태인 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 반고형 성분은 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  14. 제 6 항에 있어서, 상기 반고형 성분은 푸딩 및 요구르트로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 적어도 상기 건조형 세균과의 혼합 후에 균형을 이룬 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 적어도 상기 건조형 세균과의 혼합 후 에 삼투압 균형을 이루는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 혼합물은 로션, 겔, 크림 또는 반고형 조성물 중의 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 혼합물을 위해 적어도 하나의 부형제를 포함하는 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 부형제는 안정제, 설탕, 완충제, 농후제, 희석제, 분산촉진제, 유화제, 결합제, 방부제, 가소제 및 케이크화 방지제로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 안정제는 천연고무, 개질 천연고무 또는 반합성 고무, 합성고무, 젤라틴 및 개질 젤라틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 안정제는 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 케이크화 방지제는 미세결정성 셀룰로오스, 탈크, 규조토, 비정질 실리카로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 케이크화 방지제는 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 양이 존재하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  24. 제 18 항에 있어서, 상기 담체는 상기 세균의 재수화를 위한 재수화 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 재수화 제제는 글루코스, 구연산칼륨, 염화나트륨 및/또는 구연산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  26. 제 19 항에 있어서, 상기 농후제는 옥수수 전분, 구아 고무, 및 크산탄 고무로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  27. 제 19 항에 있어서, 상기 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올 및 에틸렌 다이아민 테트라아세테이트 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  28. 제 19 항에 있어서, 상기 가소제는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리세롤로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  29. 제 18 항에 있어서, 상기 담체를 수용하기 위한 추가의 구획실을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  30. 제 18 항에 있어서, 상기 분리체가 적어도 부분적으로 제거되면, 상기 습윤 성분, 상기 건조 세균 및 상기 담체는 혼합물을 형성하기 위해 혼합이 허용되고, 그 결과 상기 바이오치료 조성물을 형성하도록 상기 세균 및 상기 습윤 성분 중의 적어도 하나는 상기 담체와 혼합되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  31. 제 18 항에 있어서, 상기 담체는 상기 혼합물의 맛을 향상시키기 위한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 맛을 향상시키기 위한 부형제는 맛, 향, 조직, 또 는 이들의 조합을 향상시키기 위한 제제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  33. 제 18 항에 있어서, 상기 담체는 상기 혼합물 내의 상기 세균의 활성화를 위한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제는 에너지원을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  35. 제 18 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제는 상기 혼합물 내의 상기 세균의 상기 활성화를 검출하기 위한 생리학적 지표를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 생리학적 지표는 pH 표시체를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  37. 제 1 항에 있어서, 상기 세균은 적어도 하나의 도태압에 따라 선택된 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 도태압은 온도압을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 온도압은 상기 세균을 포함하는 배지의 온도를 승온시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 온도압은 현탁 상태의 상기 세균을 약 36 내지 50 ℃의 온도에 노출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 세균은 약 40 ℃의 온도에 노출되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 세균은 약 40 ℃의 온도에 적어도 4일 동안 노출되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  43. 제 38 항에 있어서, 상기 온도압은 상기 세균을 포함하는 배지의 온도를 강하시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 온도 강하 단계는 최대 12 개월 동안 상기 온도를 약 1 ℃ 내지 약 12 ℃로 강하시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 온도는 적어도 약 3 개월 동안 강하되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  46. 제 37 항에 있어서, 상기 도태압은 상기 세균이 적어도 약 1 개월 동안 보관되는 보관시간을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 세균은 최대 약 12 개월 동안 보관되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  48. 제 37 항에 있어서, 상기 도태압은 삼투압을 포함하는 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 도태압은 저 삼투압을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 삼투압은 1기압 미만의 압력을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 삼투압은 약 0.3 내지 약 0.4 기압의 압력을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  52. 적어도 2 종의 분리된 요소로서, 신속하게 활성화될 수 있는 건조형 세균, 상기 세균의 신속한 활성화를 유발시키기 위한 적어도 하나의 물질을 포함하는 담체 및 습윤 성분을 포함하고, 상기 건조형 세균, 상기 담체 및 상기 습윤 성분이 혼합되어 혼합물을 형성할 때 상기 혼합물 내에서 상기 세균이 신속하게 활성화되는 바이오치료 조성물.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 건조형 세균은 약 10 중량% 미만의 총 수분함량을 가지는 세균을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 총 수분함량은 약 5 중량% 미만인 것을 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 총 수분함량은 약 1 중량% 미만인 것을 것을 특징 으로 하는 바이오치료 조성물.
  56. 제 52 항에 있어서, 상기 건조형은 분말, 과립 및 고형물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  57. 제 52 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 액상 성분 및 반고상 성분 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 유중수형 에멀젼, 수중유형 에멀젼 및 유화제 및 연화제의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 코코에이트, 수크로오스 이스테아레이트, 광물유, 프로필렌 글리콜, 2-에틸-1,3-헥산디올, 폴리옥시프로필렌-5-스테아릴 에테르 및 물로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  60. 제 57 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 백색 바셀린, 이소프로필 미리스테이트, 라놀린 또는 라놀린 알코올, 광물유, 방향제 또는 방향유, 내스터튬 추출유, 소르비탄 모노올레이트, 프로필렌 글리콘, 세틸스테어릴 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오, 정화제로 구성된 그룹으로부터 선택된 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  61. 제 57 항에 있어서, 상기 액상 성분은 수용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 수용액은 식염수를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  63. 제 62 항에 있어서, 상기 식염수는 무균 상태인 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  64. 제 57 항에 있어서, 상기 반고상 성분은 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  65. 제 57 항에 있어서, 상기 반고상 성분은 푸딩 및 요구르트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  66. 제 52 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 적어도 상기 건조형 세균과의 혼합 후에 균형을 이룬 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  67. 제 52 항에 있어서, 상기 습윤 성분은 적어도 상기 건조형 세균과의 혼합 후에 삼투압 균형을 이루는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  68. 제 52 항에 있어서, 상기 혼합물은 로션, 겔, 크림 또는 반고형 조성물 중의 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  69. 제 52 항에 있어서, 상기 혼합물을 위해 적어도 하나의 부형제를 포함하는 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 부형제는 안정제, 설탕, 완충제, 농후제, 희석제, 분산촉진제, 유화제, 결합제, 방부제, 가소제 및 케이크화 방지제로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  71. 제 70 항에 있어서, 상기 안정제는 천연고무, 개질 천연고무 또는 반합성 고무, 합성고무, 젤라틴 및 개질 젤라틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 안정제는 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  73. 제 70 항에 있어서, 상기 케이크화 방지제는 미세결정성 셀룰로오스, 탈크, 규조토, 비정질 실리카로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 케이크화 방지제는 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 양이 존재하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  75. 제 70 항에 있어서, 상기 담체는 상기 세균의 재수화를 위한 재수화 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  76. 제 70 항에 있어서, 상기 재수화 제제는 글루코스, 구연산칼륨, 염화나트륨 및/또는 구연산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  77. 제 70 항에 있어서, 상기 농후제는 옥수수 전분, 구아 고무, 및 크산탄 고무로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  78. 제 70 항에 있어서, 상기 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올 및 에틸렌 다이아민 테트라아세테이트 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  79. 제 70 항에 있어서, 상기 가소제는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리세롤로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  80. 제 69 항에 있어서, 상기 담체를 수용하기 위한 추가의 구획실을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  81. 제 69 항에 있어서, 상기 세균 및 상기 습윤 성분 중의 적어도 하나는 상기 담체와 혼합되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  82. 제 69 항에 있어서, 상기 담체는 상기 혼합물의 맛을 향상시키기 위한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  83. 제 82 항에 있어서, 상기 맛을 향상시키기 위한 부형제는 맛, 향, 조직, 또는 이들의 조합을 향상시키기 위한 제제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  84. 제 69 항에 있어서, 상기 담체는 상기 혼합물 내의 상기 세균의 활성화를 위한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  85. 제 84 항에 있어서,상기 적어도 하나의 부형제는 에너지원을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  86. 제 69 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제는 상기 혼합물 내의 상기 세균의 상기 활성화를 검출하기 위한 생리학적 지표를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  87. 제 54 항에 있어서, 상기 생리학적 지표는 pH 표시체를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물을 투여하기 위한 장치.
  88. 제 52 항에 있어서, 상기 세균은 적어도 하나의 도태압에 따라 선택된 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  89. 제 88 항에 있어서, 상기 도태압은 온도압을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  90. 제 89 항에 있어서, 상기 온도압은 상기 세균을 포함하는 배지의 온도를 승온시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  91. 제 90 항에 있어서, 상기 온도압은 현탁 상태의 상기 세균을 약 36 내지 50 ℃의 온도에 노출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  92. 제 91 항에 있어서, 상기 세균은 약 40 ℃의 온도에 노출되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  93. 제 92 항에 있어서, 상기 세균은 약 40 ℃의 온도에 적어도 4일 동안 노출되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  94. 제 88 항에 있어서, 상기 온도압은 상기 세균을 포함하는 배지의 온도를 강하시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  95. 제 94 항에 있어서, 상기 온도 강하 단계는 최대 12 개월 동안 상기 온도를 약 1 ℃ 내지 약 12 ℃로 강하시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  96. 제 95 항에 있어서, 상기 온도는 적어도 약 3 개월 동안 강하되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  97. 제 88 항에 있어서, 상기 도태압은 상기 세균이 적어도 약 1 개월 동안 보관되는 보관시간을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  98. 제 97 항에 있어서, 상기 세균은 최대 약 12 개월 동안 보관되는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  99. 제 88 항에 있어서, 상기 도태압은 삼투압을 포함하는 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  100. 제 99 항에 있어서, 상기 도태압은 저 삼투압을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  101. 제 100 항에 있어서, 상기 삼투압은 1기압 미만의 압력을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  102. 제 101 항에 있어서, 상기 삼투압은 약 0.3 내지 약 0.4 기압의 압력을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  103. 제 52 항에 있어서, 상기 세균은 적어도 하나의 대장균 균주를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  104. 제 103 항에 있어서, 상기 세균은 길항 특성을 가지는 비병원성 락토스 양성 의 균주를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  105. 제 104 항에 있어서, M17 균주, 니슬 균주, ATCC 기탁번호 제202226호 (DSM 12799)인 BU-230-98 대장 균주로 구성된 그룹으로부터 선택된 균주를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  106. 제 103 항에 있어서, 상기 세균은 복수의 대장 균주 또는 적어도 하나의 추가 세균주를 가지는 적어도 하나의 대장 균주를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오치료 조성물.
  107. 도태압에 따라 세균을 선택하는 단계 및 상기 세균을 건조시키는 단계를 포함하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  108. 상기 건조단계 후에 상기 세균에 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  109. 제 107 항에 있어서, 상기 건조단계 전에 상기 세균에 적어도 하나의 액상형 부형제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  110. 제 107 항에 있어서, 상기 건조단계는 동결건조(lyophilization) 및 동결건조(freeze-drying) 중의 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  111. 제 107 항에 있어서, 상기 도태압은 온도압을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  112. 제 111 항에 있어서, 상기 온도압은 상기 세균을 포함하는 배지의 온도를 승온시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 상기 온도압은 현탁 상태의 상기 세균을 약 36 내지 50 ℃의 온도에 노출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  114. 제 113 항에 있어서, 상기 세균은 약 40 ℃의 온도에 노출되는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  115. 제 114 항에 있어서, 상기 세균은 약 40 ℃의 온도에 적어도 4일 동안 노출되는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  116. 제 111 항에 있어서, 상기 온도압은 상기 세균을 포함하는 배지의 온도를 강하시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  117. 제 116 항에 있어서, 상기 온도 강하 단계는 최대 12 개월 동안 상기 온도를 약 1 ℃ 내지 약 12 ℃로 강하시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  118. 제 117 항에 있어서, 상기 온도는 적어도 약 3 개월 동안 강하되는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  119. 제 107 항에 있어서, 상기 도태압은 상기 세균이 적어도 약 1 개월 동안 보관되는 보관시간을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  120. 제 119 항에 있어서, 상기 세균은 최대 약 12 개월 동안 보관되는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  121. 제 107 항에 있어서, 상기 도태압은 삼투압을 포함하는 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  122. 제 121항에 있어서, 상기 도태압은 저 삼투압을 포함하는 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  123. 제 122 항에 있어서, 상기 삼투압은 1기압 미만의 압력을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  124. 제 123 항에 있어서, 상기 삼투압은 약 0.3 내지 약 0.4 기압의 압력을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 52 항의 바이오치료 조성물의 제조방법.
  125. 상기 활성화된 세균을 구비하는 혼합물로서 제 52 항 내지 제 106 항의 조성물을 치료적으로 유효한 양만큼 투여하는 단계를 포함하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  126. 제 125 항에 있어서, 상기 조성물이 음료로서 투여되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  127. 제 125 항에 있어서, 상기 피험체는 장의 장해의 치료를 요하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  128. 제 127 항에 있어서, 미생물 감염, 과민성 장 증후군, 염증성 장질환, 경련성 결장, 점액성 대장염, 항생제물질 기인성 대장염, 특발성 변비 또는 단순 변비로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  129. 제 127 항에 있어서, 상기 장의 장해는 설사증을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  130. 제 129 항에 있어서, 급성 설사증, 항생물질 기인성 설사증, 여행자 설사증, 병원 내에서의 급성 설사증, 및 미생물, 방사선, 화학요법, 항생물질, 장의 감염, 소화관 수술, 면역결핍, 노인성 변화, 현미경적 대장염 또는 임파구 대장염, 콜라겐축적 대장염, 대장 폴립 및 가족성 폴립 증후군 중의 하나에 의해 발병되는 설사증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  131. 제 130 항에 있어서, 상기 미생물은 장관독소원성 대장균, 살모넬라균, 프로테우스균, 수도모나스균, 클로스트리디움균, 스타필로코쿠스균, 시겔라플렉스너리균으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  132. 제 130 항에 있어서, 상기 가족성 폴립 증후군은 가족성 폴리포병 증후군 및 가드너스 증후군으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  133. 제 125 항에 있어서, 상기 피험체는 식중독 및 소화불량 증후군으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태의 치료를 요하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  134. 제 125 항에 있어서, 상기 피험체는 장관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해 및 소장 내의 세균 과 증식으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 인자에 의해 유발되거나 유지되는 소화관의 장해의 치료를 요하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  135. 제 134 항에 있어서, 상기 장관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해는 항생물질요법, 방사선요법, 화학요법, 및 소화관의 장해로 구성된 그룹으로부터 선택된 인자에 의해 발병되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  136. 제 134 항에 있어서, 상기 장관 미생물총의 미생물 밸런스의 장해는 식생활 인자 또는 환경 인자에 의해 발병되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  137. 제 125 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 약 106 내지 약 1012 개의 상기 활성화된 세균을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  138. 제 137 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 약 107 내지 약 108 개의 상기 활성화된 세균을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  139. 제 137 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 하루에 1 내지 10회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  140. 제 137 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 하루에 2 내지 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  141. 제 125 항에 있어서, 상기 피험체는 면역체계의 장해의 치료를 요하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  142. 제 125 항에 있어서, 상기 피험체는 사람인 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 피험체의 치료방법.
  143. (a) 습윤 성분을 수용하기 위한 제 1 구획실;
    (b) 건조형 세균을 수용하기 위한 제 2 구획실;
    (c) 상기 제 1 및 제 2 구획실을 분리하기 위한 분리체를 포함하는 본체를 포함하고,
    상기 분리체가 적어도 부분적으로 제거되었을 때, 상기 습윤 성분 및 상기 건조 세균이 혼합물을 형성하도록 혼합되도록 허용되고, 그 결과 상기 바이오치료 조성물을 형성하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  144. 제 143 항에 있어서, 상기 분리체는 관통, 탈락, 제거 및 분리 중의 하나에 의해 부분적으로 제거되는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  145. 제 143 항에 있어서, 상기 투여장치의 상기 본체의 외부로 연장하는 제 1 단부 및 상기 분리체의 인접부에 위치하는 제 2 단부를 구비하는 로드를 더 포함하고, 상기 로드를 조작함에 의해 상기 제 2 단부가 상기 분리체를 밀어서 상기 분리체를 관통 또는 제거시키도록 상기 로드는 상기 본체 내에서 눌려질 수 있는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  146. 제 145 항에 있어서, 상기 로드는 스프링이 장착된 플런저인 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  147. 제 145 항에 있어서, 상기 로드는 상기 제 1 단부에 부착된 핸들을 구비하는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  148. 제 145 항에 있어서, 상기 조작은 누름 또는 비틈 중의 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  149. 제 143 항에 있어서, 상기 본체는 병을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  150. 제 143 항에 있어서, 상기 제 1 구획실과 연통하는 노즐을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  151. 제 150 항에 있어서, 상기 노즐을 시일하기 위한 제거가능한 커버가 더 구비되어 있는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
  152. 제 143 항에 있어서, 상기 분리체는 상기 제 1 구획실 및 상기 제 2 구획실 의 사이의 개구의 상측에 위치되어 있고, 상기 분리체의 제 1 부분은 파단용 스코어에 의해 상기 개구의 제 1 측에 연결되어 있고, 상기 분리체의 제 2 부분은 힌지용 스코어에 의해 상기 개구의 제 2 측에 연결되어 있고, 상기 파단용 스코어 상에 압력이 가해지면, 상기 파단용 스코어는 파단되고, 상기 분리체의 상기 제 2 부분은 상기 힌지용 스코어 상에서 선회하고, 그 결과 상기 제 1 구획실과 제 2 구획실 사이의 개구가 개방되는 것을 특징으로 하는 제 125 항의 치료방법에 사용하기 위한 투여장치.
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