KR20060101534A - 신규한 화합물 - Google Patents

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KR20060101534A
KR20060101534A KR1020067011687A KR20067011687A KR20060101534A KR 20060101534 A KR20060101534 A KR 20060101534A KR 1020067011687 A KR1020067011687 A KR 1020067011687A KR 20067011687 A KR20067011687 A KR 20067011687A KR 20060101534 A KR20060101534 A KR 20060101534A
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bromo
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cyano
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KR1020067011687A
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로버트 윌리엄 워드
샤를로떼 프라데
이안 필립 앤드류스
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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신규한 페닐알라닌 화합물, 이들의 제조를 위한 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 세포 부착의 저해에 의해 조절될 수 있는 질병의 치료 또는 예방에서 이들의 용도와 관련된 것이다.
세포 부착, 인테그린, 페닐알라닌 화합물

Description

신규한 화합물 {NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 화합물, 이들의 제조를 위한 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 세포 부착의 저해에 의해 조절될 수 있는 질병의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도와 관련된 것이다. 더욱 특별히는, 본 발명은 α4 인테그린 (integrin) 매개 세포 부착을 저해하는 신규한 페닐알라닌 유도체와 관련된 것이며, 이는 염증성 질병의 치료 또는 예방에 유용하다고 여겨진다.
백혈구와 내피세포 또는 세포외 기질 단백질 사이의 다수의 부착 상호작용은 면역 및 염증의 조절에서 중요한 인자이다. 염증 부위에서 혈관구조 밖으로의 백혈구 이동에서 최초의 현상은 백혈구 회전 후 인테그린 요구성의 변화 (이는 이어서 단단한 부착을 야기함) 를 포함한다 (검토논문으로서, Butcher, Cell 67: 1033-1036 (1991); Harlan, Blood 3: 513-525 (1985); Hemler, Annu . Rev . Immunol. 8: 365-400 (1990); Osborn, Cell 62: 3-6 (1990); Shimizu et al., Immunol. Rev . 114: 109-143 (1990); Springer, Nature 346: 425-434 (1990); 및 Springer, Cell 76: 301-314 (1994) 참조). 주화성 (走化性; chemotactic) 인자에 반응하여, 백혈구는 두 인접한 내피세포를 통하여, 부분적으로 세포외 기질 단백질 피브로넥틴 (fibronectin; FN) (Wayner et al., J. Cell Biol . 105: 1873-1884 (1987) 참조) 및 콜라겐 (collagen; CN) (Bornstein et al., Ann . Rev . Biochem. 49: 957-1003 (1980); 및 Miller, Chemistry of the collages and their distribution, in "Extracellular Matrix Biochemistry", K. A. Piez and A. H. Reddi, editors, Elsevier, Amsterdam, 41-78 (1983) 참조) 으로 이루어진 조직 내로 이동한다. 이들 부착 반응에 참여하는 중요한 인식 분자는 인테그린 유전자 초군 (superfamily) 에 속한다 (검토논문으로서, Hemler, Annu . Rev . Immunol . 8: 365-400 (1990); Hynes, Cell 48: 549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol . Rev . 114: 109-143 (1990); 및 Springer, Nature 346: 425-434 (1990) 참조).
인테그린은, 알파 (α) 및 베타 (β) 단위체로 일컬어지는 비-공유결합 단위체로 구성된 이종이합체 (heterodimer) 이다. 현재까지, 16 개의 구별되는 α 단위체와 결합하여 23개 이상의 구별되는 인테그린을 형성할 수 있는 8 개의 인테그린 β 단위체가 확인되었다.
α4β1 인테그린 (또한 VLA-4 (Very Late Antigen-4) 로 알려짐) 은 림파구, 단핵구, 호산구 및 호염구를 포함하는 백혈구의 표면에서 구조성으로 발현된다 (Hemler et al., J. Bio . Chem . 262: 11478-11485 (1987); 및 Bochner et al., J. Exp. Med . 173: 1553-1556 (1991) 참조). VLA-4는 패혈증 환자에서 호중구에 존재하는 것으로 보고되어 있다 (Ibbotson et al., Nature Med . 7: 465-470 (2001)). VLA-4는 활성화된 내피세포 상의 혈관 세포 부착 분자-1 (vascular cell adhesion molecule-1; VCAM-1) 에 결합하여, 백혈구의 누출 (extravasation) 을 야기한다 (Elices et al., Cell 60: 577-584 (1990)). 일단 세포가 혈관외 공간에 도달하면, VLA-4는 FN A 사슬의 선택적으로 스플라이싱된 구역인 연결 단편 1 (connecting segment 1; CS-1) 에 결합한다 (Wayne et al., J. Cell Biol . 109: 1321-1330 (1989)). 부가하여, VLA-4는 동맥경화성 플라크에서 상위조절되는 단백질인 오스테오폰틴 (osteopontin) 에 결합하는 것으로 알려져 있다 (Bayless et al., J. Cell Science 111: 1165-1174 (1998) 참조).
α4β7 인테그린 (또한 LPAM-1 (Lymphocyte-Peyer's patch Adhesion Molecule-1) 로 알려짐) 은 3 개의 알려진 리간드 (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1) 와 상호작용한다. α4β7에 대하여 고유의 특이성을 나타내는 하나의 리간드는 점막 어드레신 세포 부착 분자-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1; MAdCAM-1) 이다 (Andrew et al., J. Immunol . 153: 3847-3861 (1994); Briskin et al., Nature 363: 461-464 (1993); 및 Shyjan et al., J. Immunol . 156: 2851-2857 (1996) 참조). MAdCAM-1은 파이에르 판 고내피정맥 (Peyer's patch high endothelial vanule) 상에서, 장간막 림프절 내에서 및 장 점막고유판 (gut lamina propria) 및 유선 소정맥 상에서 높게 발현한다 (Berg et al., Immunol . Rev . 105: 5-18 (1989)). 인테그린 α4β7 및 MAdCAM-1은 정상 소장으로의 백혈구 수송의 조절에 중요한 것으로 확인되어 있다 (Holzmann et al., Cell 56: 37-46 (1989)).
또한, 경구로 생체적용할 수 있는, α4 인테그린 α4β1 및 α4β7의 비-펩티 드 소분자 길항제는 천식, 염증성 장 질병, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 및 기타의 질병과 같은 증상을 치료하고 예방하는데 유용할 수 있다고 기술되어 있다 (특허 출원 WO 99/36393 및 WO 02/18320 참조, 이 내용은 참고문헌으로 편입됨).
특허 출원 WO 99/36393의 포괄적 범주에 속하지만 그 안에 구체적으로 개시되지 않은 신규한 종류의 화합물이 이제 발견되었다.
발명의 개시
따라서, 첫 번째 국면으로서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 제공한다.
Figure 112006041494619-PCT00001
[본 식에서,
R1은 브로모이고; 및
R2는 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시임].
바람직하게는 R2는 할로겐 또는 C1 - 6알콕시이다.
더욱 바람직하게는 R2는 플루오로, 메톡시 또는 에톡시이다.
추가의 국면에서, 본 발명은 E1-E7 (하기한 바와 같음) 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 제공한다:
(S)-2-{[1-(2-브로모-5-에톡시페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산;
(S)-2-{[1-(2-브로모-5-플루오로페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산;
(S)-2-{[1-(2-브로모-5-메톡시페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산;
(S)-2-{[1-(2-브로모-5-메틸페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산);
(S)-2-{[(2-브로모-5-클로로페닐)메타노일]아미노}-3-[4'-시아노-2',6'-디메톡시)비페닐-4-일]프로피온산;
(S)-2-{[(2,5-디브로모페닐)메타노일]아미노}-3-[4'-시아노-2',6'-디메톡시)비페닐-4-일]프로피온산;
(S)-2-{[(5-(iso-프로폭시)-2-브로모페닐)메타노일]아미노}-3-[4'-시아노- 2',6'-디메톡시)비페닐-4-일]프로피온산;
또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 달리 언급하지 않는 한:
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 군을 기술하기 위해 사용되고;
용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6 탄소수를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하는 기 또는 기의 일부분을 기술하기 위해 사용되며; 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert 부틸, 펜틸 또는 헥실을 포함하고;
용어 "C1 - 6알콕시"는 산소 원자가 상기한 C1 - 6알킬기에 결합한 기 또는 기의 일부분을 기술하기 위해 사용되며; 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시를 포함한다.
본 화합물의 특징은 청구된 2,5-이치환 벤조일기와 조합된 비페닐 핵의 4'-위치에 시아노기의 도입에 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체는 α4 인테그린 매개 세포 부착에 대한 잠재적인 저해 활성을 갖는다. 추가로, 특정 실시예는 경구 투여 및/또는 양호한 전신적 노출 후 우수한 생체적용성을 나타냄이 발견되었다.
E1, E2 및 E3 (하기한 바와 같은) 은 상기 특징의 유익한 조합을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체는 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 부분입체이성질체로 나타날 수 있다. 그러한 모든 이성질체 형태 (그의 혼합물을 포함함) 는 본 발명 내에 포함된다.
부분입체이성질체의 분리는 종래의 기술, 예를 들어 분별결정, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다. 본 화합물의 단일 입체이성질체 형태는 또한 대응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터, 또는 적당한 키랄 지지체를 이용한 대응하는 라세미체의 HPLC와 같은 분해에 의해 또는 적당한 광학적으로 활성이 있는 산 또는 염기와 대응하는 라세미체를 반응시킴으로써 형성되는 부분입체이성질체 염의 분별결정에 의해 적절하게 제조될 수 있다. 선택적으로 거울상이성질체의 혼합물은 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 분별결정과 같은 종래의 기술에 의해 분리될 수 있는 신규한 공유결합 종의 형성이 있는 적합한 키랄 화합물과의 화학적 반응, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물 (각각 아미드 또는 에스테르의 경우에서) 을 제공하는 키랄 아민 또는 알코올과 라세미 카르복실산의 커플링에 의해 분리될 수 있다. 이후 단일 부분입체이성질체는 새로운 공유결합의 가수분해 절단과 같은 적절한 화학반응으로써 목적 화합물의 단일 거울상이성질체로 변환될 수 있다.
본원에서 사용된 바에 따라, 용어 "약학적으로 허용될 수 있는 유도체"는 수용자에 투여되어 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용될 수 있는 염 또는 프로드러그 (prodrug), 예를 들어 에스테르를 의미한다. 이러한 유도체는 불필요한 실험 없이 당업자에게 인식될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 유도체를 지도하는 한도에서 참고문헌으로서 본원에 편입된 문헌 (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th edition, Vol 1: Principles and Practice) 의 지도를 참고한다. 바람직한 약학적으로 허용될 수 있는 유도체는 염 및 에스테르이다.
유기 화학의 당업자는 많은 유기 화합물들이 이들이 반응한, 및 이들이 침전되고 결정화된 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 복합체는 "용매화합물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에서 사용된 바에 따라, 용어 "프로드러그"는 체내에서, 예를 들어 혈액 내에서의 수화에 의해 의학적 효과를 갖는 그것의 활성 형태로 변환되는 화합물을 의미한다. 약학적으로 허용될 수 있는 프로드러그는 문헌 (T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115- 130) 에 기술되어 있으며, 이들 각각은 참고문헌으로서 편입된다.
프로드러그는 이러한 프로드러그가 환자에 투여되었을 때 생체 내에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 방출하는 임의의 공유결합된 담체이다. 프로드러그는 일반적으로 관능기를 변경함 (통상의 조작에 의해 또는, 생체 내에서 그러한 변형이 절단되어 모체 화합물을 산출할 수 있는 방식으로) 으로써 제조된다. 카르복실산 (-COOH) 의 경우에는, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이중 에스테르 등과 같은 에스테르가 활용될 수 있다. 에스테르는 이들 고유의 권한으로 활성이 있을 수 있고 및/또는 인체 내의 생체 내 조건에서 가수분해가능할 수 있다. 적당한 약학적으로 허용될 수 있는 생체 내 가수분해가능 에스테르기는 인체 내에서 용이하게 분해되어 모체 산 또는 그것의 염을 이탈시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그 형태 그대로일 수 있고 및/또는 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 투여될 수 있다. 적당한 염에 대한 검토논문으로서 문헌 (Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66 1-19) 을 참조한다.
통상적으로, 약학적으로 허용될 수 있는 염은 적절함 목적 산 또는 염기를 이용하여 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전되고 여과로 수집되거나 용매의 증발로써 회수될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 경우에, 적당한 약학적으로 허용될 수 있는 염은 약학적으로 허용될 수 있는 염기로부터 형성되며, 이는 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨의 염과 같은 알칼리금속 염, 칼슘 및 마그네슘의 염과 같은 알칼리토금속 염 및 이소 프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민, N-메틸-D-글루카민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 1차, 2차 및 3차 아민을 포함하는 유기 염기가 있는 염을 포함한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 (II)의 카르복실산 에스테르 유도체를 가수분해하는 것 및 임의적으로 이어서 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 형성하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112006041494619-PCT00002
[본 식에서,
R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; 및
R은 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있는 기임].
적당한 R기의 예는 메틸 또는 t-부틸과 같은 C1 - 6알킬이고, 바람직하게는 메틸이다. 가수분해는 산성의 또는 알칼리성의 매질을 통하여 발생할 수 있다. 알칼리성 매질 내의 가수분해의 상세한 사항은 적당한 용매 내에서 알칼리금속 수산화물로 화학식 (II)의 화합물을 처리하는 것, 예를 들어 수성 테트라히드로푸란 내에서 수산화리튬으로의 처리일 것이다. 산성 매질 내의 가수분해의 상세한 사항은 승온에서 적당한 공-용매 내에서 미네랄 산으로 화학식 (II)의 화합물을 처리하는 것, 예를 들어 60℃에서 디옥산 내에서 5N 염산으로 밤새도록 처리일 것이다. 이러한 방법은 당업자에 친숙하다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 산부가 염을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006041494619-PCT00003
[본 식에서,
R은 화학식 (II)에 정의된 바와 같음].
Figure 112006041494619-PCT00004
[본 식에서,
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 및
X는 히드록시기 또는 이탈기임].
화학식 (III)의 화합물의 산부가 염의 적당한 예는 염산염이다. X가 이탈기일 때, 이탈기 X의 적당한 예는 할로겐, 특히 클로로이다. 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물 사이의 반응은 통상적으로 적당한 염기, 예를 들어 유기 염기 (예컨데 트리에틸아민), 알칼리금속 탄산화물 (예컨데 탄산칼륨) 또는 알칼리금속 탄산수소화물 (예컨데 탄산수소나트륨) 의 존재 하에서 실온 또는 승온에서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 비활성 유기 용매 또는 혼합된 유기/수성 시스템 내에서 수행된다. X가 히드록시기일 때, 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물 사이의 반응은 표준의 커플링 방법론, 예를 들어 실온에서 밤새도록 교반되는 건조 디메틸포름아미드 내의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 트리에틸아민을 이용하여 수행된다.
본 발명을 수행하기 위한 최적 모드
화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 커플링한 후 보호기 Ra를 제거함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006041494619-PCT00005
[본 식에서,
Z는 이탈기이고; 및
Ra는 보호기임].
Figure 112006041494619-PCT00006
이탈기 Z의 적당한 예는 할로겐, 알칸술포닐옥시기 (예를 들어 메탄술포닐기), 할로알칸술포닐옥시기 (예를 들어 트리플루오로메탄술포닐옥시기) 또는 아릴술포닐옥시기 (예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시기) 이다. 보호기 Ra의 적당한 예는 하기한 바를 포함하며, 특히 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 이다.
화학식 (III)의 화합물은 또한 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 커플링한 후 보호기 Ra를 제거하고 Rb를 시아노기로 전환함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006041494619-PCT00007
[본 식에서,
Rb는 히드록시메틸기임].
화학식 (V) 및 화학식 (VII)의 화합물 사이의 반응은 화학식 (V) 및 화학식 (VI)의 화합물 사이의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 생성물의 보호기는 상기한 방법으로 제거될 수 있다. Rb 기는 당업자에 친숙한 과정 및 본원에 기술된 과정을 이용하여 시아노기로 전환될 수 있다.
화학식 (V) 및 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)의 화합물 사이의 반응은, 예를 들어 당업자에 친숙한 Suzuki 커플링 조건 하에서 수행될 수 있다. 설명하자면, 본 반응은 적당한 염기 (예를 들어 트리에틸아민) 의 존재 하에서 승온에서 적당한 용매 (예를 들어 1-메틸-2-피롤리돈) 내에서 팔라듐 촉매 (예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 을 이용하여 수행될 수 있다. 생성물의 보호기는 당업자에 친숙한 방법으로 제거될 수 있다. 보호기가 t-부틸옥시카르보 닐일 때, 탈-보호는 적절한 용매 (예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올) 내에서 산 처리 (예를 들어 염산으로) 로써 수행될 수 있다.
화학식 (VI)의 중간체 화합물은 본원에 기술된 과정을 이용하여, 시판되는 4-브로모-3,5-디메톡시벤조산으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (II), (III) 및 (VI)의 중간체 화합물은 신규한 것으로 여겨지며 본 발명의 추가의 국면을 형성한다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 본 발명은 특히 R2가 C1 - 6알콕시 또는 플루오로인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 산부가 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
중간체 화합물 (IV) 및 (V)는 시판되거나, 본원에 기술된 방법을 이용하여, 당업자에 알려진 방법 또는 그로부터 유추한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
당업자는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있은 유도체의 제조에서, 목적하지 않은 부반응을 방지하기 위하여 분자 내에서 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하고 및/또는 바람직할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명에 따른 이용을 위한 적당한 보호기는 당업자에 잘 알려져 있으며 종래의 방식으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ("Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) 또는 "Protecting Groups" by P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)) 을 참조 한다. 적당한 아미노 보호기의 예는 아실 형 보호기 (예를 들어 포르밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄 형 보호기 (예를 들어 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환 Cbz), 지방족 우레탄 보호기 (예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 이소프로필옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬 형 보호기 (예를 들어 벤질, 트리틸, 클로로트리틸) 을 포함한다. 적당한 산소 보호기의 예는 예를 들어 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴과 같은 알킬 실릴기; 테트라히드로피라닐 또는 tert-부틸과 같은 알킬 에테르; 또는 아세테이트와 같은 에스테르를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 분석에 따라 생체 밖의 생물학적 활성에 대하여 검사할 수 있다.
Jurkat J6 섬광 근접 분석 ( Jurkat J6 Scintillation Proximity Assay ; SPA )
Jurkat J6 섬광 근접 분석은 시험 화합물과 Jurkat J6 세포막 상에 발현되는 VLA-4의 상호작용을 조사하기 위하여 이용되었다. J6 세포 (1백만 세포/웰) 는 50 mM HEPES, 100 mM NaCl 및 1 mM MnCl2 (4M NaOH로 pH를 7.5로 조정함) 을 함유하는 분석 완충액 내의 밀 배종 아글루티닌 (agglutinin) 코팅 SPA 구슬 (Amersham, 1 mg/웰) 을 코팅하도록 하였다. 삼중수소화 3H 표준 화합물 A (1-3 nM 최종 분석 농도) 및 시험 화합물을 적절한 용매에 용해시켰고, 분석 완충액 내에 희석시켰다 (최고 분석 농도는 2.5 μm 임; 10 점 투여량 반응 곡선). 화합물은 중복하여 분석되었고, 4 개의 파라미터 곡선 핏 (fit) 이 적용되었다. 각 화합물에 대한 평형 해리 상수는 Cheng & Prusoff (Biochem Pharmacol., 22(23): 3099-3108 (1973)) 의 방법에 따라 계산되었다. 데이터는 pKi로서 나타내었다.
표준 화합물 A는 특허 출원 WO 00/37444 (Glaxo Group Ltd. et al.) 에 기술된 (2S)-3-[4-({[4-(아미노카르보닐)-1-피페리디닐]카르보닐}옥시)페닐]-2-[((2S)-4-메틸-2-{[2-(2-메틸페녹시)아세틸]아미노}펜타노일)아미노]프로파노산 칼륨염이다. 삼중수소화 3H 유도체는 종래의 방법을 활용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 모든 실시예는 이 과정에 따라 검사되었고 pKi≥8.6을 갖는 것이 발견되었다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체는 α4 인테그린 매개 세포 부착을 저해한다. α4 인테그린 매개 세포 부착은 류머티스성 관절염 (rheumatoid arthritis; RA); 천식; 비염과 같은 알레르기성 증상; 성인 호흡기 장애 증후군; AIDS-치매; 알츠하이머 병; 심혈관 질병; 혈전증 또는 해로운 혈소판 응집; 혈전증에 따른 재폐색; 재관류 손상; 건선, 습진, 접촉 피부염 및 아토피성 피부염과 같은 피부 염증성 질병; 당뇨병 (예를 들어 인슐린-의존 진성당뇨병, 자가면역 당뇨병); 다발성 경화증; 전신적 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus; SLE); 궤양성 대장염, 크론 병 (국부적 장염) 및 급성낭염 (예를 들어 결직장절제술 및 역류성 회장염 후 야기되는 것) 과 같은 염증성 장 질병; 셀리악 (Celiac) 질병, 비열대성 스프루 (Sprue), 혈청반응음성의 관절증 (seronegative arthropathy) 과 연관된 장질환, 림파구성 또는 콜라겐성 대장염, 및 호산구성 위장염과 같은 위장관으로의 백혈구의 침윤과 연관된 질병; 피부, 요도, 기도, 및 관절 활액과 같은 다른 상피 선형 조직으로의 백혈구의 침윤과 연관된 질병; 췌장염; 유선염 (유선); 간염; 담낭염; 담도염 또는 담도주위염 (담도 및 간의 주위 조직); 기관지염; 부비강염; 과민성 폐렴과 같은 세포간질 섬유증 (interstitial fibrosis) 을 야기하는 폐의 염증성 질병; 콜라겐 질병 (SLE 및 RA에서); 유육종증 (sarcoidosis); 골다공증; 골관절염; 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis); 종양성의 또는 암적인 성장의 전이를 포함하는 종양성 질병; 상처 (상처 회복 증가); 망막 분리 (retinal detachment), 알레르기성 결막염 및 자가면역 포도막염과 같은 특정 눈 질병; 쇼그렌 증후군; 기관 이식 후의 거부 (만성 및 급성); 숙주 대 이식조직 또는 이식조직 대 숙주 질병; 내막 비후 (intimal hyperplasia); 동맥경화증 (이식 후 이식조직 동맥경화증을 포함함); 경피적 관상동맥확장술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA) 및 경피적 동맥혈전용해술 (percutaneous transluminal artery recanalization) 과 같은 수술 후 재경색 및 재협착; 신염; 종양 혈관신생 (angiogenesis); 악성 종양; 다발성 골수종 및 골수종-유도 뼈 재흡수; 패혈증; 및 뇌졸중, 트라우마성 뇌 손상 및 척수 손상과 같은 중추신경계 손상 및 메니에르 병과 같은 증상의 범위에 연루되어 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 천식, 비염과 같은 알레르기성 증상, 궤양성 대장염 및 크론 병과 같은 염증성 장 질병, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증 및 기관 이식 후 거부의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질병 또는 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
본 발명은 추가로 α4 인테그린 매개 세포 부착의 저해제가 도움이 되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이를 필요로 하는 환자에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 특히 상기한 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료에, 특히 상기한 장애의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 α4 인테그린 매개 세포 부착의 저해제가 도움이 되는 증상, 특히 상기한 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여될 수 있는 한편, 표준 약학 실무에 따라 약학 제제로 제형화될 수 있다. 따라서 본 발명은 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와의 부가혼합물로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체의 치료적 유효량을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 또 다른 약학적 활성 작용제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 포함하는 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 의해 추가로 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 제제의 제조방법이 제공된다.
상기 약학 제제는 인간 또는 수의학 의약으로 인간 또는 동물 사용을 위한 것일 수 있고, 통상적으로 임의의 하나 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 희석제, 담체 또는 첨가제를 포함할 것이다. 치료적 용도를 위하여 허용될 수 있는 담체 또는 희석제는 약학 기술에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)) 에 기술되어 있다. 약학적 담체, 첨가제 또는 희석제의 선택은 의도한 투여경로 및 표준 약학 실무와 관련하여 선택될 수 있다. 담체 또는 희석제는 그의 수용자에 유해하지 않다는 면에서 허용될 수 있어야 한다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제는 예를 들어 결합제 (예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스, 폴리비닐피롤리돈), 첨가제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신), 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카) 분해제 (예를 들어 감자 전분), 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴설페이트) 등일 수 있다.
본 발명의 제제의 투여경로는 하기한 바의 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 경구로 (예를 들어 정제, 캡슐, 또는 섭취할 수 있는 용액), 국소로, 점막으로 (예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입을 위한 에어로졸), 비강으로, 비경구로 (예를 들어 주사할 수 있는 형태), 위장으로, 척수내로, 복막내로, 근육내로, 정맥내로, 자궁내로, 눈 안으로 (intraocular), 피부내로 (intradermal), 두 개골내로, 기관내로 (intratracheal), 질내로, 뇌실내로 (intracerebroventricular), 뇌내로, 피하로, 눈으로 (유리체로 (intravitreal) 및 전방으로 (intracameral) 를 포함함), 경피로, 항문으로, 구강으로, 경막외로, 설하로.
예를 들어 본 화합물은, 항미료 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐, 알약, 엘릭서, 용액 또는 현탁액의 형태로, 즉각적인, 지연되는, 변경되는, 지속되는, 주기적인, 또는 조절되는 방출 적용을 위하여 경구로 투여될 수 있다. 상기 정제는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기 인산칼슘 및 글리신과 같은 첨가제, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐 및 특정 복합체 실리케이트와 같은 분해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제를 함유할 수 있다. 부가적으로, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 유사한 형태의 고체 제제는 또한 젤라틴 캡슐 내로 충진제로 활용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 첨가제는 락토오스, 전분, a 셀룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서에 대하여, 상기 작용제는 다양한 감미료 및 항미료, 발색제 또는 염료와 함께, 유화제, 및/또는 현탁제와 함께 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제와 함께, 및 이들의 조합과 함께 합해질 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성 및 다른 제형화 형태에 대하여 적합한 입자 크기를 수득하기 위하여 습식분쇄 (wet milling) 와 같은 공지된 분쇄 과정을 이용하여 분쇄될 수 있다. 본 발명의 화합물의 잘게 나누어진 (나노입자) 제조물은 종래 기술에 알려진 과정에 의하여 제조될 수 있다 (예를 들어 국제 특허 출원 WO 02/00196 (SmithKline Beecham) 참조).
본 발명의 화합물이 비경구로 투여된다면, 이러한 투여의 예는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 정맥내로, 동맥내로, 복막내로, 경막내로, 뇌실내로, 요도내로, 흉골내로, 두개골내로, 근육내로 또는 피하로 작용제를 투여함; 및/또는 주입 기술을 이용함. 비경구의 투여에 대하여, 다른 성분, 예를 들어 혈액과 등장 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수용액 형태의 화합물이 최적으로 이용된다. 수용액은 필요하다면 적당하게 완충되어야 (바람직하게는 3 내지 9의 pH로) 한다. 무균 조건 하에서 적당한 비경구 제형의 제조는 당업자에 잘 알려진 표준 약학 기술로써 용이하게 달성될 수 있다.
상기한 대로, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있고 적당한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134AT'''') 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA) (예를 들어 Ineos Fluor사) 과 같은 히드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스를 이용하는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 수여의 형태로 용이하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 계량된 양을 전달하 기 위한 밸브를 장치함으로써 투약량 단위가 측정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액, 예를 들어 용매로서의 에탄올 및 추진제의 혼합물 (부가적으로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있음) 을 사용한 것을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취분기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어 젤라틴으로 만들어짐) 는 본 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기재를 함유하도록 제형화될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있고 또는 이는 젤, 히드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더의 형태로 국부로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 피부로 또는 경피로, 예를 들어 피부 패치를 이용하여 투여될 수 있다. 이들은 또한 폐의 또는 항문의 경로로 투여될 수 있다. 이들은 또한 눈의 경로로 투여될 수 있다. 안과적 사용을 위하여, 본 화합물은 등장, pH 조정, 무균 식염수 내에서, 또는 바람직하게는 등장, pH 조정, 무균 식염수, 임의적으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 합해진 미분화된 현택액으로서 제형화될 수 있다. 선택적으로, 이들은 바셀린과 같은 연고로서 제형화될 수 있다.
피부로의 국부적 투여를 위하여, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 하기의 하나 이상과의 혼합물에 현탁된 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 연고로서 제형화될 수 있다: 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 선택적으 로, 그것은 하가의 하나 이상이 있는 혼합물에 현탁된 또는 용해된 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다: 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물.
본 발명의 제제는 직접 주입에 의하여 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 작용제는 전신적으로 (예컨데 경구로, 구강으로, 설하로), 더욱 바람직하게는 경구로 전달될 수 있다.
따라서, 바람직하게는 본 작용제는 경구 전달에 적당한 형태이다.
통상적으로, 의사는 개별적 대상에 대하여 가장 적당할 실제 투약량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개인에 대한 구체적인 투약량 수준 및 투약량의 빈도는 다양할 수 있고, 활용되는 구체적 화합물의 활성, 대사 안정성 및 그 화합물의 활동의 길이, 나이, 체중, 일반적인 건강 정도, 성별, 음식 섭취, 투여의 모드 및 시간, 배설의 비율, 의약 조합, 특정 증상의 심각성, 및 개인적으로 진행중인 치료를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다.
인간에 대한 경구 및 비경구 투여를 위하여, 본 작용제의 일간 투약량 수준은 단일 또는 분할된 투약으로 될 수 있다.
인간에 (약 70 kg 체중의) 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안된 투약량은 자유 산의 무게로 표현하여 단위 투약 당 활성 성분 0.1 mg 내지 2 g, 더욱 통상적으로는 0.1 mg 내지 1 g 이다. 단위 투약은 예를 들어 1일 당 1 내지 4 회 투여될 수 있다. 투약은 투여의 경로에 의존할 것이다. 증상의 심각 성 뿐만 아니라 환자의 나이 및 체중에 따라 투약량에 정기적인 변화를 줄 필요가 있을 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 투약량은 또한 투여의 경로에 의존할 것이다. 정확한 투약량 및 투여의 경로는 궁극적으로 의사 또는 치료자의 재량에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 국면에서, 따라서 본 발명은 추가의 치료제와 본 발명의 화합물 또는 그의 악학적으로 허용될 수 있는 유도체를 포함하는 조합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체가 동일한 질병 상태에 대하여 활성이 있는 제 2의 치료제와 조합하여 사용되는 때, 각 화합물의 투약은 화합물이 단독으로 사용되는 때와 다를 수 있다. 적합한 투약은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 치료 또는 예방에 사용되기 위하여 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 증상의 속성 및 환자의 나이 및 증상에 따라 다양할 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 치료자의 재량 하에 있을 것임이 인식되어야 한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체와 조합될 수 있는 활성 작용제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: (a) 다른 VLA-4 길항제; (b) H1 히스타민 길항제; (c) NSAID's; (d) 항-당뇨병 작용제, 예를 들어 글리타존; (e) 항-콜린성 작용제; (f) COX-2 저해제, 예를 들어 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진 (특허 출원 WO 99/12930에 개시된 바와 같은); (g) PDE-IV 저해제; (h) 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드; (i) 베타 촉진제; (j) 예를 들어 CCR-2, CCR-3, CCR-5 및 CCR-8 등의 케모카인 수용체의 길항제; (k) 인터페론과 같은 다발성 경화증 치료 또는 예방에 적당한 것; (l) LFA-1 길항제; (m) TNF 저해제; (n) 술파살라진 및 5-아미노살리실레이트; 및 (o) 면역억제제.
상기 언급된 조합물은 약학 제형의 형태로 이용되기 위하여 용이하게 시행될 수 있고, 따라서 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 첨가제와 함께 상기 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 약학 제형은 본 발명의 추가의 국면을 이룬다. 이러한 조합물의 개별적 성분은 임의의 용이한 경로로 개별적 또는 조합된 약학 제형에서 연속적으로 또는 동시적으로 투여될 수있다. 투여가 연속적일 때, 본 발명의 화합물 또는 제 2의 치료제는 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시적일 때, 조합물은 동일한 또는 다른 약학 제제로 투여될 수 있다.
동일한 제형에 조합된 때, 두 화합물은 안정적이고 서로 및 제형의 다른 성분과 양립가능하여야 함이 인식되어야 한다. 개별적으로 제형화된 때, 이들은 임의의 용이한 제형화로, 용이하게는 종래 기술에 이러한 화합물에 대해 알려진 바와 같은 방식으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 인용된, 특허 또는 특허출원을 포함하며 이에 제한되지 않는 모든 간행물은, 표시하지는 않았지만 마치 각 개별적 간행물이 특정적으로 및 개별적으로 본원에 참고문헌으로서 편입되도록 지시된 것과 같이, 참고문헌으로서 본원에 편입된다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다.
일반적 방법
실험 부분에서 표시된 경우, 용어 MDAP는 질량 유도 자동 제조 (Mass Directed Auto Preparation), 즉 제조성 HPLC 시스템과 조합한 질량 분석계의 사용을 통한 목적 질량에 의해 검출 및 수집되는 제조성 HPLC에 의한 화합물 정제를 위한 자동화된 시스템을 나타낸다. 하기에서, Waters FractionLynx MDAP 시스템이 물/아세토니트릴 경사 (두 용매 모두는 0.1% 포름산을 함유함) 를 이용한 적합한 역 상 칼럼 (reverse phase column) 으로 활용된다.
제조 1
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 히드록시페닐 )프로피온산 메틸 에스테르 ( P1 )
디-tert-부틸 디카르보네이트 (200 g, 0.92 mol) 을 L-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (200 g, 0.86 mol, Aldrich) 및 디클로로메탄 (1 L) 및 물 (1 L) 내의 탄산수소나트륨 (100 g, 1.19 mol) 으로 부분으로 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였고 수상 (aqueous phase) 을 디클로로메탄 (500 mL) 로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압하에서 농축시켜 무색 유리로서 조 표제 화합물을 산출하였고, 이를 정제없이 하기 단계에서 사용하였다; LC/MS (ES-ve):m/z 294에서 [M-H]- (m/z 294에서 C15H21NO5는 [M-H]-를 요구함)
제조 2
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 트리플루오로메탄술포닐옥시페닐 )프로피온산 메틸 에스테르 ( P2 )
피리딘 (58 mL, 0.72 mol) 을 아르곤 하에서 디클로로메탄 (1L) 내의 조 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 (P1, 70.5 g, 0.24 mol) 의 용액으로 가하였다. 상기 용액을 빙냉시킨 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (52 mL, 0.31 mol) 을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 종료한 후, 상기 혼합물을 2 시간 동안 얼음 내에서 교반하였고, 2M 염산 (500 mL) 로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (15:85) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage 75L, 800 g 실리카) 로써 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 산출하였고, 이는 천천히 고체화하여 백색 고체를 제공하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 328에서 [M-BOC+H]+ (m/z 428에서 C15H20NO7S는 [M+H]+를 요구함).
제조 3
4- 히드록시메틸 -2,6- 디메톡시페닐보론산 ( P3 )
건조 테트라히드로푸란 (1 L) 내의 (3,5-디메톡시페닐)메탄올 (53 g, 0.31 mol, Aldrich) 의 용액을 아르곤 하에서 -50℃ 내지 -70℃로 냉각시켰고, 30 분 동안 n-부틸리튬 (헥산 내에서 450 mL, 1.6 M, 0.72 mol) 로 처리하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 45 분 동안 0℃로 승온되도록 한 후, 2 시간 동안 실온에 두었다. 상기 반응물을 이어서 -60℃로 재냉각시켰고 트리메틸보레이트 (135 mL, 1.15 mol) 를 부분으로 나누어 처리하였다. 첨가에 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 승온되도록 하였고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 시트르산의 수용액 (물 300 mL 내의 시트르산 75 g) 을 부분으로 나누어 가함으로써 0℃로 켄치 (quench) 하였다. 수층을 염화나트륨의 첨가로 포화시켰고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 1 L). 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 잔류물로 가하였고, 생성된 무색 침전물을 여과로 수집하였고, 진공 하에서 40℃에서 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 산출하였고, 이는 정제없이 하기 반응에서 사용하였다.
제조 4
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4'- 히드록시메틸 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 메틸 에스테르 ( P4 )
트리에틸아민 (28 mL, 0.20 mol) 을 건조 디메틸포름아미드 (250 mL) 내의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 (P2, 42.73 g, 0.10 mol) 및 4-히드록시메틸-2,6-디메톡시페닐보론산 (P3, 29.7 g, 0.14 mol) 의 용액으로 가하였다. 아르곤으로 가스를 제거한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (5.8 g, 5 mmol) 을 가하였고, 상기 혼합물을 아르곤 하에서 1 시간 동안 90℃로 가열하였다. [NB 미약한 발열이 관찰되었다]. 실온으로 냉각되도록 한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (700 mL) 로 희석하였고, 분리하였다. 유기층을 물 (2 x 300 mL) 로 세척하였고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (50:50) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage 75L, 800 g 실리카) 로써 정제하여 무색의 고체로서 표제 화합물을 산출하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 346에서 [M-BOC+H]+ (m/z 446에서 C14H31NO7는 [M+H]+를 요구함).
제조 5
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4'- 포르밀 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 메틸 에스테르 ( P5 )
이산화망간 (230 g, 2.64 mol) 을 디클로로메탄 (1 L) 내의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-히드록시메틸-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (P4, 28.98 g, 65.1 mmol) 의 용액으로 부분으로 나누어 가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 셀라이트를 통해 (추가로 디클로로메탄 (1 L) 으로 셀라이트 패드를 세척함) 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 무색 포말로서 생성물을 산출하였고 이를 추가 정제없이 사용하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 344에서 [M-BOC+H]+ (m/z 444에서 C24H29NO7는 [M+H]+를 요구함)
제조 6
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4'-( 히드록시이미노메틸 )-2',6'- 디메톡 시비페닐-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 ( P6 )
히드록실아민 히드로클로라이드 (7.4 g, 106 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (18 mL, 106 mmol) 을 테트라히드로푸란 (300 mL) 내의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-포르밀-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (P5, 23.6 g, 53 mmol) 의 용액으로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에서 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 상기 용액을 감압 하에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 (500 mL) 내에 재용해시켰고, 10% 수성 시트르산, 물 및 염수 (각각 500 mL) 로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜 무색 포말을 산출하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 359에서 [M-BOC+H]+ (m/z 459에서 C24H30N2O7는 [M+H]+를 요구함).
제조 7
(S)-2-아미노-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 ( P7 )
티오닐 클로라이드 (30 mL, 411 mmol) 를 아르곤 하에서 0℃에서 디클로로메탄 (500 mL) 내의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4'-(히드록시이미노메틸)-2',6'-디메톡시비페닐-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 (P6, 46.5 g, 101 mmol) 의 용액으로 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 승온되도록 하였고 3 일 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하였고, 디클로로메탄 (200 mL) 으로 세척하였고, 감압 하에서 45℃에서 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 341에서 [M+H]+ (m/z 341에서 C19H20N2O4는 [M+H]+를 요구함).
제조 8
2- 브로모 -5- 히드록시벤조산 메틸 에스테르 ( P8 )
2-브로모-5-메톡시벤조산 (30.0 g, 130 mmol, Aldrich) 을 건조 디클로로메탄 (600 mL) 내에서 아르곤 하에서 교반하였고, 15 분 동안 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 내에서 1 M, 280 mL, 280 mmol) 을 가하면서 건조 빙/아세톤 내에서 냉각시켰다. 이후 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 주변 온도에서 교반하였고, 침전물을 산출하였다. 이후 메탄올 (300 mL) 을 30 분 동안 조심스럽게 적가하였고 (주의: 최초에는 거품이 나는 강한 발열을 보임), 결국 어두운 등질 용액을 수득하였고, 농축 황산 (15 mL) 을 가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 환류 하에서 교반하였고, 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL) 내에 용해시켰고, 염수 (500 mL) 로 세척하였고, 황산마그네슘 하에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압하에서 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 산출하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 231, 233에서 [M+H]+ (m/z 231, 233에서 C8H7BrO3는 [M+H]+를 요구함).
제조 9
2- 브로모 -5- 에톡시벤조산 메틸 에스테르 ( P9 )
수소화나트륨 (미네랄 오일 내에서 60%, 4.24 g, 106 mmol) 을 건조 디메틸포름아미드 (150 mL) 내에서 아르곤 하에서 2-브로모-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (P8, 20.41 g, 88 mmol) 를 15 분 동안 건조 디메틸포름아미드 (150 mL) 내로 가하면서 빙냉하면서, 교반하였다. 상기 혼합물을 45 분 동안 주변 온도에서 교반하였고, 다시 빙냉하였고, 요오도에탄 (8.5 mL, 106 mmol) 로 처리하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도에서 교반하였고, 감압 하에서 농축시켰고, 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 희석하였고, 물 (3 x 400 mL) 및 염수 (400 mL) 로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압하에서 농축하여, 대응하는 에틸 에스테르 잔량 및 잔류 미네랄 오일로 오염된 표제 화합물을 산출하였다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 259, 261에서 [M+H]+ (m/z 259, 261에서 C10H11BrO3는 [M+H]+를 요구함).
제조 10
2- 브로모 -5- 에톡시벤조산 ( P10 )
2-브로모-5-에톡시벤조산 메틸 에스테르 (P9, 20.53 g, 79 mmol) 을 테트라히드로푸란 (600 mL) 내에서 교반하였고, 물 (200 mL) 내의 수산화리튬 (18.2 g, 791 mmol) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 4 일간 교반하였고, 감압 하에서 농축시켰고, 물 (500 mL) 로 희석하였고, 5 N 염산으로 산성화하였고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL) 내로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (250 mL) 로 세척하였 고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 헥산으로 분쇄, 여과, 건조하여 백색 가루로서 표제 화합물을 수득하였다; LC/MS (ES+ve):m/z 245, 247에서 [M+H]+ (m/z 245, 247에서 C9H9BrO3는 [M+H]+를 요구함).
제조 11
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 에톡시페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디 메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 ( P11 )
(S)-2-아미노-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (P7, 37.1 g, 98.5 mmol) 을 디클로로메탄 (500 mL) 및 물 (400 mL) 내에 용해시켰고, 아르곤 하에서 0℃로 냉각시켰다. 탄산수소나트륨 (20.1 g, 239.3 mmol) 을 상기 반응 혼합물에 가한 후, 2-브로모-5-에톡시벤조산 클로라이드 (27.2 g, 103.7 mmol) {디클로로메탄 및 한 방울의 디메틸포름아미드 내의 옥살릴 클로라이드 (4 당량) 을 이용한 표준 과정에 의해 2-브로모-5-에톡시벤조산 (P10) 으로부터 제조됨} 을 적가하였다. 상기 반응물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (200 mL) 로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄 (2 x 400 mL) 으로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하였고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트:디클로로메탄 (3:97) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage 75L, 800 g 실리카) 로써 정제하여 무색의 고체로서 표제 화합물을 산출하였다; MS (ES+ve):m/z 567, 569에서 [M+H]+ (m/z 567, 569에서 C28H27BrN2O6는 [M+H]+를 요구함).
제조 12
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 메톡시페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 에틸 에스테르 ( P12 )
2-브로모-5-메톡시벤조산 (0.355 g, 1.54 mmol, Aldrich), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.168 g, 2 당량), 및 트리에틸아민 (1.069 mL, 5 당량) 을 실온에서 교반하면서 아르곤 하에서 디메틸포름아미드 (25 mL) 로 가하였다. 0.5 시간 후, P7에 대응하는 에틸 에스테르 (P13) 인 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.6 g, 1 당량) 을 가하였고, 밤새도록 교반을 계속하였다. 이후 용매를 감압 하에서 증발시켰고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 물 (x 2) 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, 증발로서 건조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 내에서 0-10% 메탄올 경사가 있는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 이어서 제조성 HPLC로써 표제화합물을 수득하였다; MS (AP+ve):m/z 567, 569에서 [M+H]+ (m/z 567, 569에서 C28H27BrN2O6는 [M+H]+를 요구함).
제조 13
(S)-2-아미노-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 ( P7 -대응하는 에틸 에스테르) ( P13 )
티오닐 클로라이드 (7.71 mL, 105.7 mmol) 를 아르곤 하에서 0℃에서 디클로로메탄 (250 mL) 내의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4'-(히드록시이미노메틸)-2',6'-디메톡시비페닐-4-일]프로피온산 에틸 에스테르 (12.5 g, 26.5 mmol) [제조 1에서 L-티로신 메틸 에스테르 대신에 L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (Bachem) 로 개시하는 것 외에는 연속적 P1-P6와 유사하게 제조됨] 의 용액으로 15 분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 뱃치 온도에서 추가로 15 분 동안 교반한 후, 실온으로 승온되도록 하였고, 밤새도록 교반을 계속하였다. 침전된 표제 화합물을 여과로 수집하였고, 디클로로메탄 (2 x 15 mL) 으로 세척하였고, 감압 하에서 건조시켰다. LC/MS (ES+ve):m/z 355에서 [M+H]+ (m/z 355에서 C20H22BrN2O4는 [M+H]+를 요구함).
실시예 1
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 에톡시페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 ( E1 )
Figure 112006041494619-PCT00008
테트라히드로푸란 (950 mL) 내의 (S)-2-{[1-(2-브로모-5-에톡시페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (P11, 51.5 g, 90.8 mmol) 의 용액을 0℃로 냉각시켰고, 0.5 M 수성 수산화리튬 (700 mL) 으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 5 M 염산으로 산성화하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시켰고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 물 (x 2) 로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 용매를 진공에서 증발시켜서 무색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다;
Figure 112006041494619-PCT00009
MS (ES+ve):m/z 553, 555에서 [M+H]+ (m/z 553, 555에서 C27H25BrN2O6는 [M+H]+를 요구함).
실시예 1 - 선택적 합성 과정
표제 화합물을 또한 하기 과정을 이용하여 제조하였다.
4- 브로모 -3,5- 디메톡시벤즈아미드
티오닐 클로라이드 (60 mL, 0.82 mol) 을 톨루엔 (700 mL) 및 디메틸포름아미드 (1 mL) 내의 4-브로모-3,5-디메톡시벤조산 (Jintan Baocheng, 100 g, 0.38 mol) 의 교반된 현탁액으로 가하였다. 상기 반응물을 질소 하에서 환류 하에서 교반하였다. 2 시간 후의 HPLC는 메틸 에스테르를 산출하기 위한 산의 완전한 소모를 나타내었다 (산 클로라이드의 메탄올 켄치로부터). 휘발성 물질을 증류로써 제거하였고, 생성된 고체를 0.88 암모니아 (350 mL) 로 가하였다. 상기 혼합물을 45 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성물을 여과하였고, 물 (2 x 200 mL) 로 세척하였고, 밤새도록 진공 하에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR δ (DMSO-d6): 3.89 (6H, s), 7.23 (2H, s), 7.52 (1H, s), 8.2 (1H, s)
MS (ES+ve):m/z 260, 262에서 [M+H]+ (m/z 260, 262에서 C9H10BrNO3는 [M+H]+를 요구함).
4- 브로모 -3,5- 디메톡시벤조니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 (129 mL, 0.91 mol) 을 피리딘 (127 mL, 1.57 mol) 및 테트라히드로푸란 (950 mL) 내의 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈아미드 (104 g, 0.38 mol) 의 현탁액으로 가하였다. 얼음조로 온도를 20-25℃로 유지하였다. 오렌지색/갈색 용액을 1 시간 동안 질소 하에서 20-25℃에서 교반하였다. HPLC는 생성물을 제공하기 위한 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈아미드의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 최초 부피의 약 50%로 농축시켰다. 물 (900 mL) 을 가하였고, 생성물을 여과해 내었고, 물 (2 x 250 mL) 로 세척하였고 진공 하에서 40℃에서 건조시켜 푹신한 회백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.96 (6H, s), 6.8 (2H, s)
4- 시아노 -2,6- 디메톡시페닐보론산
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 내의 2 M 용액, 206 mL, 0.412 mol) 을 질소 하에서 5-10℃에서 테트라히드로푸란 (400 mL) 에서 4-브로모-3,5-디메톡시벤조니트릴 (50 g, 0.207 mol) 의 슬러리로 가하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 승온되도록 하였다. HPLC 분석은 개시 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰고, 테트라히드로푸란 (100 mL) 내의 트리메틸보레이트 (103 mL, 0.92 mol) 의 용액으로 가하였고, 가하는 동안 10℃ 미만의 온도를 유지하였다. 상기 반응물을 주변 온도로 승온되도록 하였다. HPLC는 생성물의 완전한 반응을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰고, 1 M 염산 (500 mL) 을 가하였고, 가하는 동안 10 ℃ 미만의 온도를 유지하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 주변 온도에서 교반한 후, 휘발성 물질을 증류로써 제거하였다. 생성물을 여과하였고, 물로 세척하였고, 진공 하에서 40℃에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR δ (DMSO-d6): 3.78 (6H, s), 7.0 (2H, s), 9.25 (2H, s)
(S)-2-아미노-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
톨루엔 (60 mL) 내의 디-tert-부틸디카르보네이트의 용액을 90℃에서 톨루엔 (120 mL) 내에서 (S)-메틸 티로신 (Flamma, 15.2 g, 77.9 mmol) 의 용액으로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 이상 90℃에서 교반하였다. HPLC로써 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 0℃에서 온도를 유지하면서 피리딘 (19 mL, 0.23 mol) 을 가하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (16.7 mL) 을 0℃에서 온도를 유지하면서 적가하였다. 오렌지색 슬러리를 2 시간 이상 0℃에서 교반하였다. HPLC로써 완료된 후, 2 M 염산 (133 mL) 을 0℃에서 온도를 유지하면서 가하였다. 층을 분리하였고 상부 유기층을 10%w/w 탄산나트륨 수용액 (138 mL) 및 36%w/w 염수 (138 mL) 로 세척하였다. 유기층을 약 60 mL 로 농축시켰고, 고체 염화나트륨 (30 g) 을 가한 후, n-헵탄 (300 mL) 을 가하였다. 상기 혼합물을 여과하였고, 여과물을 1 메틸-2-피롤리돈 (2 x 150 mL) 로 추출하였다. 잔류 휘발성 유기 용매를 진공 하에서 증류시켰다. 4-시아노-2,6-디메톡시페닐보론산 (17.5 g, 84.5 mmol) 을 가하였고 용액을 가스 제거하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (3 g, 2.7 mmol) 및 트리에틸아민 (19.8 mL) 을 가하였고 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 2 시간 이상 70℃에서 교반하였다. HPLC로써 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 또 다른 용기로 옮겼고, 톨루엔 (300 mL) 으로 희석하였다. 2 M 염산 (300 mL) 을 가하였고, 상기 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하였고, 물 (300 mL) 로 세척하였다. 유기층을 여과하였고, 톨루엔 (90 mL) 을 통하여 세척하였다. 톨루엔 용액을 15 시간 이상 Silicycle 실리카 지지 N-관능화 티오우레아 (11.7 g) 와 함께 교반하였다. 상기 실리카를 여과하였고, 톨루엔 (30 mL) 으로 세척하였다. 상기 용액을 공비적으로 건조시킨 후, 50℃에서 이소프로판올 (5 M 농도에서 155 mL) 내의 염화수소 용액으로 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 HPLC로써 완료될 때 까지 30 분 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각시켰고, 생성물을 진공 하에서 여과해 내었고, 톨루엔 (60 mL) 으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 진공에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
2- 브로모 -5- 히드록시벤조산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (18 mL) 내의 삼브롬화붕소 (18 mL, 190.5 mmol) 의 용액을 -15 내지 -10℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 내의 2-브로모-5-메톡시벤조산 (Wychem, 20 g, 86.6 mmol) 의 교반된 현탁액으로 가하였다. 황색 현택액을 0℃로 승온되도록 하였다. HPLC 분석은 산의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응물을 메탄올 (100 mL) 의 첨가로써 켄치하였다. 맑은 어두운 용액을 12 시간 동안 환류 하에서 (약 45℃) 교반하였고, 거의 건조 상태까지 증발시켰고, 물 (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 분할하였고, 분리하였다. 유기 용액을 염수 (250 mL) 로 세척하였고, 증발시켜 크림 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
2- 브로모 -5- 에톡시벤조산 메틸 에스테르
메틸 이소부틸 케톤 (190 mL) 내의 2-브로모-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (18.9 g, 81.8 mmol), 탄산칼륨 (34.4 g, 249.5 mmol) 및 에틸 요오다이드 (13 mL, 163.7 mmol) 를 15 시간 동안 질소 하에서 70-75℃에서 교반하였다. HPLC 분석은 생성물로의 완전한 반응을 나타내었다. 물 (100 mL) 을 가하였다. 수상을 제거하였고, 메틸 이소부틸 케톤 용액을 염수 (100 mL) 로 세척한 후, 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 산출하였다.
2- 브로모 -5- 에톡시벤조산
테트라히드로푸란 (100 mL) 내의 2-브로모-5-에톡시벤조산 메틸 에스테르 (20.7 g, 79.9 mmol) 및 10 M 수산화나트륨 (40 mL, 0.4 mol) 의 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. HPLC 분석은 개시 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응물을 0-5℃로 냉각시켰고, 5 M 염산으로 pH1로 산성화하였다. 유기상을 제거하였고, 수상을 tert-부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출하였다. 유기상을 합하였고, 염수 (50 mL) 로 세척하였고, 진공에서 농축시켰고, 크림 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 에톡시페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (100 mL) 내의 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5 g, 13.3 mmol) 의 현탁액으로 트리에틸아민 (5.5 mL, 39.8 mmol) 을 가하였다. 상기 현탁액을 20℃에서 60 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL) 내의 2-브로모-5-에톡시벤조일 클로라이드1 (3.4 g, 13 mmol) 의 용액을 0-5℃의 온도를 유지하면서 10 분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 60 분 이상 0-5℃에서 교반하였다. HPLC로써 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 2 M 염산 (25 mL), 10%w/w 탄산나트륨 수용액 (25 mL) 및 36%w/w 염수 (25 mL) 로 연속적으로 세척하였다. 용매를 증류로써 제거하여 크림 고체를 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란 (75 mL) 내로 용해시켰고, Silicycle 실리카 지지 N-관능화 티오우레아 (0.75 g) 로 밤새도록 교반하였다. 상기 실리카를 여과하였고, 테트라히드로푸란 용액을 약 30 mL 로 농축시켰다. 물 (75 mL) 을 45 분 동안 가하였다. 슬러리를 1 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성물을 여과하였고, 물 (30 mL) 로 세척하였고, 40℃에서 진공에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
1 톨루엔 (16 mL) 내의 티오닐 클로라이드 (3.3 당량) 을 이용한 표준 과정으로써 2-브로모-5-에톡시벤조산 (3.2 g, 13 mmol) 로부터 제조한다.
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 에톡시페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 테트라히드로푸란 용매 화합물
테트라히드로푸란 (25 mL) 내의 (S)-2-{[1-(2-브로모-5-에톡시페닐)메타노 일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (5 g, 8.8 mmol) 의 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 2 M 수산화나트륨 (4.5 mL, 9 mmol) 을 5℃ 미만으로 온도를 유지하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 18 시간 이상 0-5℃에서 교반하였다. HPLC로써 완료된 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석한 후, 2 M 염산 (약 10 mL) 으로 pH1로 조정하였다. 생성된 현탁액을 0-5℃에서 30 분 이상 숙성시킨 후, 고체를 진공 하에서 여과해 내었고, 물 (20 mL) 로 세척하였다. 이후 생성물을 40℃에서 진공에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 에톡시페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 ( E1 )
메탄올 (50 mL) 내의 (S)-2-{[1-(2-브로모-5-에톡시페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 테트라히드로푸란 용매 화합물 (5 g) 의 현탁액을 환류로 가열하였고, 교반하여 용액을 형성하였다. 상기 용액을 60℃로 냉각시켰고, 여과하였다. 이후 상기 용액을 1.5 시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 0℃에서 숙성시켰다. 고체를 진공 하에서 여과해 내었고, 찬 메탄올 (5 mL) 로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공에서 건조시켜 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 2
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 ( E2 )
표제 화합물을 P13 및 2-브로모-5-플루오로벤조일 클로라이드 (Apollo) 를 이용하여 제조 11 및 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. m/z 527, 529에서 [M+H]+.
실시예 3
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 메톡시페틸 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일)프로피온산 ( E3 )
실시예 3a
표제 화합물을 P7 및 2-브로모-5-메톡시벤조일 클로라이드 (Avocado) 를 이용하여 제조 11 및 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 3b
수성 수산화리튬 (0.5 M, 25 ml) 을 실온에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 내의 (S)-2-{[1-(2-브로모-5-메톡시페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 에틸 에스테르 (P12, 0.539 g, 0.95 mmol) 의 용액으로 교반하면서 가하였다. 교반을 2 시간 동안 계속한 후, 상기 반응물을 과량의 수성 10% 시트르산으로 켄치하였다. 이후 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 시트르산 추가 부분으로 세척한 후, 물 (x 2) 로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하였고, 생성된 조 생성물을 MDAP로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. m/z 539, 541에서 [M+H]+.
실시예 4
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 메틸페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-(4'- 시아노 -2',6'- 디메 톡시비페닐-4-일)프로피온산 ( E4 )
표제 화합물을 P13 및 2-브로모-5-메틸벤조산 (Apin) 을 이용하여 제조 12과 유사한 방식으로 제조하였고, 생성된 에틸 에스테르를 실시예 3b의 방법으로 가수분해하였다. m/z 523, 525에서 [M+H]+.
실시예 5
(S)-2-{[1-(2- 브로모 -5- 클로로페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-[4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일]프로피온산 ( E5 )
표제 화합물을 실시예 3b의 방식과 유사한 방식으로 대응하는 에틸 에스테르로부터 제조하였다. 상기 에틸 에스테르는 제조 12의 방법을 이용하여 P13 및 2-브로모-5-클로로벤조산 (Lancaster) 으로부터 제조하였다. m/z 541, 543, 545에서 [M-H]-.
실시예 6
(S)-2-{[1-(2,5- 디브로모페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-[4'- 시아노 -2',6'- 디메톡시비페닐 -4-일]프로피온산 ( E6 )
표제 화합물을 실시예 3b의 방식과 유사한 방식으로 대응하는 에틸 에스테르로부터 제조하였다. 상기 에틸 에스테르는 제조 12의 방법으로써 P13 및 2,5-디브로모벤조산 (Lancaster) 으로부터 제조하였다. m/z 585, 587, 589에서 [M-H]-.
실시예 7
(S)-2-{[1-(5-( iso - 프로폭시 )-2- 브로모페닐 ) 메타노일 ]아미노}-3-[4'- 시아노-2 ',6'-디 메톡시 비페닐-4-일]프로피온산 ( E7 )
표제 화합물을 실시예 3b의 방식과 유사한 방식으로 대응하는 에틸 에스테르로부터 제조하였다. 상기 에틸 에스테르는 제조 12의 방법으로써 P13 및 5-iso-프로폭시-2-브로모벤조산 (제조 9에 유사한 알킬화 단계에서 iso-프로필브로마이드의 이용을 제외하고는 연속적 제조 8 내지 제조 10과 유사하게 제조됨) 으로부터 제조하였다. m/z 565, 567에서 [M-H]-.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체:
    [화학식 I]
    Figure 112006041494619-PCT00010
    [본 식에서,
    R1은 브로모이고; 및
    R2는 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 - 6알콕시임].
  2. 제 1 항에 있어서, R2가 할로겐 또는 C1 - 6알콕시인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2가 플루오로, 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (S)-2-{[1-(2-브로모-5-메틸페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산);
    (S)-2-{[(2-브로모-5-클로로페닐)메타노일]아미노}-3-[4'-시아노-2',6'-디메톡시)비페닐-4-일]프로피온산;
    (S)-2-{[(2,5-디브로모페닐)메타노일]아미노}-3-[4'-시아노-2',6'-디메톡시)비페닐-4-일]프로피온산;
    (S)-2-{[(5-(iso-프로폭시)-2-브로모페닐)메타노일]아미노}-3-[4'-시아노-2',6'-디메톡시)비페닐-4-일]프로피온산,
    또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체.
  5. (S)-2-{[1-(2-브로모-5-에톡시페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체.
  6. (S)-2-{[1-(2-브로모-5-플루오로페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체.
  7. (S)-2-{[1-(2-브로모-5-메톡시페닐)메타노일]아미노}-3-(4'-시아노-2',6'-디메톡시비페닐-4-일)프로피온산 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 유도체.
  8. 하기 화학식 (II)의 카르복실산 에스테르 유도체를 가수분해하는 것 및 임의적으로 이어서 약학적으로 허용될 수 있는 유도체를 형성하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure 112006041494619-PCT00011
    [본 식에서,
    R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; 및
    R은 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있는 기임].
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 이용하기 위한 화합물.
  10. 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와의 부가혼합물로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 제 제.
  11. 다른 치료적 활성 작용제와 함께 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 제제.
  12. α4 인테그린 매개 세포 부착의 저해제가 도움이 되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제 1 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. α4 인테그린 매개 세포 부착의 저해제가 도움이 되는 증상의 치료 또는 예방을 위하여, 이를 필요로 하는 환자에 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 증상이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    류머티스성 관절염 (RA); 천식; 비염과 같은 알레르기성 증상; 성인 호흡기 장애 증후군; AIDS-치매; 알츠하이머 병; 심혈관 질병; 혈전증 또는 해로운 혈소판 응집; 혈전증에 따른 재폐색; 재관류 손상; 건선, 습진, 접촉 피부염 및 아토피성 피부염과 같은 피부 염증성 질병; 당뇨병 (예를 들어 인슐린-의존 진성당뇨병, 자 가면역 당뇨병); 다발성 경화증; 전신적 홍반성 낭창 (SLE); 궤양성 대장염, 크론 병 (국부적 장염) 및 급성낭염 (예를 들어 결직장절제술 및 역류성 회장염 후 야기되는 것) 과 같은 염증성 장 질병; 셀리악 질병, 비열대성 스프루, 혈청반응음성의 관절증과 연관된 장질환, 림파구성 또는 콜라겐성 대장염, 및 호산구성 위장염과 같은 위장관으로의 백혈구의 침윤과 연관된 질병; 피부, 요도, 기도, 및 관절 활액과 같은 다른 상피 선형 조직으로의 백혈구의 침윤과 연관된 질병; 췌장염; 유선염 (유선); 간염; 담낭염; 담도염 또는 담도주위염 (담도 및 간의 주위 조직); 기관지염; 부비강염; 과민성 폐렴과 같은 세포간질 섬유증을 야기하는 폐의 염증성 질병; 콜라겐 질병 (SLE 및 RA에서); 유육종증; 골다공증; 골관절염; 아테롬성 동맥경화증; 종양성의 또는 암적인 성장의 전이를 포함하는 종양성 질병; 상처 (상처 회복 증가); 망막 분리, 알레르기성 결막염 및 자가면역 포도막염과 같은 특정 눈 질병; 쇼그렌 증후군; 기관 이식 후의 거부 (만성 및 급성); 숙주 대 이식조직 또는 이식조직 대 숙주 질병; 내막 비후; 동맥경화증 (이식 후 이식조직 동맥경화증을 포함함); 경피적 관상동맥확장술 (PTCA) 및 경피적 동맥혈전용해술과 같은 수술 후 재경색 및 재협착; 신염; 종양 혈관신생; 악성 종양; 다발성 골수종 및 골수종-유도 뼈 재흡수; 패혈증; 및 뇌졸중, 트라우마성 뇌 손상 및 척수 손상과 같은 중추신경계 손상 및 메니에르 병.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 증상이 감염성 장 질병 또는 다발성 경화증인 방법.
  16. 하기 화학식 (II)의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112006041494619-PCT00012
    [본 식에서,
    R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 및
    R은 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있는 기임].
  17. 제 16 항에 있어서, R2가 C1 - 6알콕시 또는 플루오로인 화합물.
  18. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 산부가 염:
    [화학식 III]
    Figure 112006041494619-PCT00013
    [본 식에서,
    R은 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있는 기임].
  19. 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure 112006041494619-PCT00014
    .
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