KR20060041726A - 콜라겐 장치 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR20060041726A
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코드만 앤드 셔틀리프, 인코포레이티드
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Abstract

콜라겐 장치는 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 콜라겐과 정제수를 혼합하여 제조한다. 혼합물의 pH를, 콜라겐을 실질적으로 용해시키기에 충분한 pH 수준으로 조절한다. 1차 소정량의 혼합물을 용기에 넣는다. 혼합물을 동결 건조시켜 콜라겐 장치를 형성한다. 추가로 콜라겐 장치를 가교결합시킨다. 콜라겐 장치는 다수의 공극을 가지며 공극 직경의 대부분은 10㎛ 미만이다. 콜라겐 장치를 체조직을 치환, 보강 또는 강화하기 위한 보형물이나 유착 방지 용품으로서 사용하기 위하여 콜라겐 장치를 체조직에 접촉하도록 위치시키고 콜라겐 장치가 체조직 안으로 충분히 흡수될 때까지 접촉을 유지시킨다.
콜라겐 장치, 공극, pH, 가교결합, 생물학적 활성제, 인장 강도

Description

콜라겐 장치 및 이의 제조방법{Collagen device and method of preparing the same}
도 1은 본 발명에 따른 콜라겐 장치의 제조방법을 도시한 흐름도이다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 각각 콜라겐 장치의 저부 투시도, 측면도 및 정면도이다.
도 3a 내지 도 2c는 다층 또는 라미네이트 제품으로 만들어진 콜라겐 장치의 도면이다.
본원은 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 "콜라겐 및 이의 제조방법(Collagen and Method of Preparing the Same)"이라는 명칭의 2004년 2월 9일자로 출원된 미국 가출원 제60/542,968호와 "콜라겐 장치 및 이의 제조방법(Collagen Device and Method of Preparing Same)"이라는 명칭의 2004년 4월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/565,747호에 대한 우선권을 청구한다.
본 발명은 콜라겐 장치 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 체조직을 치환, 보강 또는 강화하기 위한 보형물이나 유착 방지 용품으로서 사용하거나 보습 유지, 지혈 또는 조직 보호를 위한 단기적 신체 접촉 용품으로서 사용하기 위한 콜라겐 장치의 제조방법에 관한 것이다.
사람의 뇌 및 척수는 뇌막으로 덮여 있으며, 뇌막의 통합성은 중추 신경계의 작용에 중요하다. 사람 뇌막의 통합성이 의도적으로 혹은 사고로 손상되었을 때 막이 복구될 수 없으면 심각한 문제가 발생할 수 있다.
뇌막은 바깥쪽에서 안쪽의 순서로 경막, 거미막 및 연막의 3개의 겹쳐진 조직 층들을 포함한다. 손상된 뇌막의 복구는 손상된 경막에 접목되어 손상된 조직을 치환 및/또는 재생시키도록 고안된 이식 및/또는 재흡수가 가능한 구성물(경막 대용물로 알려짐)에 대부분 초점이 맞추어지고 있다.
본 발명은 다수의 공극을 포함하고 공극 직경의 대부분이 10㎛ 미만인 콜라겐 장치에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명에 따라 제조된 콜라겐 장치는 습윤시에 불규칙적인 모양의 표면에 정합되도록 충분히 유동적이면서도 그들 자신 또는 사용자의 장갑 낀 손이나 도구에 감기거나 들러붙지 않도록 충분히 단단하기 때문에 양호한 취급 특성을 갖는다. 또한, 본 발명의 콜라겐 장치는 양호한 강도 특성(예: 인장 강도)을 갖기 때문에 의사가 취급하기에 매우 용이하다. 추가로, 본 발명의 콜라겐 장치는 여전히 우수한 강도 및 취급 특성을 가지면서도 현재 시판 중 인 콜라겐 경막 그래프트(graft)와 같은 통상의 콜라겐 장치와 동일한 모양 또는 크기로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 콜라겐 장치는 이의 공극 직경의 대부분이 10㎛ 미만임에도 불구하고 실질적으로 완전히 재흡수될 수 있다. 당업자들은 공극 크기(내부 공극은 150㎛의 직경이 바람직하고 표면 공극은 70㎛가 바람직하다)는 성장하는 뇌막 조직이 그 안으로 침투될 수 있도록 충분히 커야 한다고 믿고 있음에도 불구하고, 놀랍게도 본 발명자들은 본 발명의 콜라겐은 이의 공극 직경의 대부분이 10㎛ 미만이지만 성장하는 뇌막 조직에 의해 치환되며 실질적으로 완전히 재흡수된다는 사실을 발견하였다.
본 발명의 예시적 양태에 따르면, 콜라겐 장치는 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 콜라겐과 정제수를 혼합시켜서 제조한다. 혼합물의 pH를, 콜라겐을 실질적으로 용해시키기에 충분한 pH 수준으로 조절한다. 1차 소정량의 혼합물을 용기에 넣는다. 혼합물을 동결 건조시켜 콜라겐 장치를 형성한다. 추가로 콜라겐 장치를 가교결합시킨다. 콜라겐 장치는 다수의 공극을 가지며 공극 직경의 대부분이 10㎛ 미만이다. 콜라겐 장치를 체조직을 치환, 보강 또는 강화하기 위한 보형물이나 유착 방지 용품으로서 사용하기 위해서 콜라겐 장치를 체조직에 접촉하도록 위치시키고 콜라겐 장치가 체조직 안으로 충분히 흡수될 때까지 접촉을 유지시킨다.
본 발명은 첨부된 도면을 참고하여 발명의 상세한 설명을 통해 더욱 잘 이해될 수 있다.
앞의 설명은 단지 본 발명의 원리를 예시하기 위함이며 당업자들은 본 발명의 범위 및 정신에서 벗어남 없이 여러 가지 변형을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 그 전문을 참고로 기재한다.
본 발명에 따른 콜라겐 장치는 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 콜라겐과 정제수를 혼합시켜서 제조한다. 정제수에 대한 콜라겐의 비율은 약 0.4 내지 5.0중량/중량%이다. 이어서, 혼합물의 pH를, 콜라겐을 실질적으로 용해시키기에 충분한 pH 수준으로 조절한다. 그런 다음 1차 소정량의 혼합물을 용기에 넣은 후 혼합물을 동결 건조시켜 콜라겐 시트를 제조한다. 혼합물은 블록, 원통 또는 기타의 목적하는 형상으로 제조될 수도 있다(이하 이들을 콜라겐 시트라 통칭한다). 그런 후에 콜라겐 시트를 가교결합시킨다. 가교결합 공정에서는 콜라겐 시트를 액체 또는 증기 형태의 가교결합제(예: 포름알데히드 또는 글루타르알데히드)에 노출시키는 것이 바람직하다. 이어서 가교결합제가 증기인 경우에는 콜라겐 시트를 통기시키고 가교결합제 액체인 경우에는 콜라겐 시트를 다시 동결 건조시킨다. 혼합물을 콜라겐 시트로 만드는 단계와 가교결합 단계는 순서를 바꿀 수 있다.
얻어진 콜라겐 시트는 다수의 공극을 가지며, 공극 직경의 대부분이 10㎛ 미만이다. 바람직하게는, 80%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만이다. 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만이다. 특히 바람직하게는, 95%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만이다. 보다 바람직하게는, 98%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만이다. 가장 바람직하게는, 대략 모든 공극 직경이 10㎛ 미만이다.
콜라겐 시트(100)는 소정의 형상으로 절단되거나, 크기에 맞추어 소정의 모양으로 형성될 수 있다. 시트(100)는 상부 표면(102), 저부 표면(104) 및 주변 가장자리(106)를 갖는다. 각각의 소정의 형상의 가장자리(106)는 도 2a 내지 도 2c에서 보는 바와 같이 동일 반응계 내에서 습윤시에 평활한 윤곽의 가장자리가 되도록 챔퍼(chamfer)할 수 있다. 챔퍼 각도(D)는 상부 또는 저부 표면으로부터 선회하는 수직선으로부터 대략 30 내지 75도가 바람직하다.
다른 양태에서 콜라겐 시트는 가교결합되기 전에 롤러로 압축될 수 있다. 콜라겐 시트는 이의 초기 두께(C)의 대략 1/2 내지 1/8로 압축될 수 있다.
콜라겐 시트는 경막 대용물 또는 유착 방지 용품으로서 사용되거나 보습 유지, 지혈 또는 조직 보호를 위한 단기적 신체 접촉 용품으로서 사용될 때 체조직과 접촉하도록 위치될 수 있다. 보형물로서 사용할 때에는 콜라겐 시트와 체조직 사이의 접촉을 유지시킨다. 일반적으로 약 9개월로 추정되는 기간 안에 콜라겐 시트는 완전히 재흡수될 것이다. 콜라겐 시트를 체조직과 접촉하도록 위치시킬 때 콜라겐 시트는 의사의 손이나 도구에 들러붙거나 접착되지 않는다. 또한, 콜라겐 시트를 재위치(reposition)시켜야 하는 경우 의사는 콜라겐 시트가 이탈되는 일 없이 이를 수행할 수 있다.
콜라겐 시트는 매우 양호한 강도 특성(예: 인장 강도)을 가져 의사가 취급하기가 매우 용이하다. ASTM 638, Type Ⅴ에 따라 수행한 시험에서 본 발명의 콜라겐 시트는 평균 인장 강도가 6.0psi보다 크다(샘플 당 7.43psi 내지 9.76psi 범위 이고 시험된 모든 샘플에 대한 평균치는 약 8.74psi이다). 현재 시판 중인 콜라겐 시트를 시험한 바 이들은 약 6.00psi의 평균 인장 강도를 가졌다.
당업자는 본 명세서에 설명된 콜라겐 장치가, 예를 들면, 성장 인자, 자가 이식 세포, 골수, 항생제, 항암제, 및 유전자 및 DNA 구성물과 같은 생물학적 활성제를 전달하는 데에도 사용될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.
콜라겐 장치 및 이의 제조방법을 사용하여 도 3a 내지 도 2c에 도시된 바와 같은 다층 또는 라미네이트 제품의 구성 요소를 제조할 수 있다. 콜라겐 시트(100)는 1개 이상의 층 또는 라미네이트(110, 112)를 포함할 수 있다(도 3a는 1개의 라미네이트를, 도 3b 및 도 2c는 2개의 라미네이트를 보여준다). 설명된 콜라겐 시트를 하나 또는 다수의 필름, 펠트, 직물 또는 부직포 매트릭스, 메시 또는 제2 콜라겐 시트에 적층 또는 접착시킬 수 있다. 예로서, 설명된 바와 같은 콜라겐 시트를 불투과성 필름과 조합하여 방수성의 구성물을 제공할 수 있다. 최종의 다층 구성물은 봉합사 체류 강도, 유체 불투과성, 재흡수 지속성, 취급 특성, 단단함 및/또는 조직에의 접착 특성 중의 하나 또는 여럿을 개선하도록 제조될 수 있다.
콜라겐 시트를 제조할 때에 콜라겐 시트의 경계선 안에 필름 또는 직물 매트릭스의 층을 삽입시킴으로써 콜라겐 시트에 필름 또는 직물 매트릭스의 층을 포함시킬 수 있다. 다른 방법은 제한됨 없이 접착법, 가열 압축법, 및 하나 또는 둘 모두의 재료의 부분 공정 중에 층들을 결합하는 방법을 포함한 여러 가지 방법으로 제2의 층을 콜라겐 시트에 도포하는 것이다. 라미네이트 또는 다층 제품은 재흡수 가 가능 또는 불가능한 생체적합성 재료를 포함할 수 있다. 또한, 콜라겐 장치에 부가된 층은 재료(콜라겐 장치에 존재할 수 있거나 할 수 없다) 안 또는 위에 혼입된 생물학적 활성제(예: 항생제, 성장 인자, 지혈 인자, 항암제)를 가질 수 있다.
라미네이트 구조물들의 여러 치수들은 서로 조화를 이루는 치수로부터 하나 또는 복수개의 층이 다른 층들 중의 하나에 비해 더 크거나 더 작은 경우까지 다양할 수 있다. 이와 같이, 수술 과정의 요건에 따라 원하는 특정 위치에서 한 층의 바람직한 특성을 강조시킬 수가 있다.
실시예
이제 도 1을 참고로 본 발명에 따른 콜라겐 장치의 제조방법(10)의 비 제한적인 예를 설명하기로 한다. 이 방법은 콜라겐 분말을 정제수에 가하여 콜라겐 분말을 수화시키는 제1 단계(12)를 포함하며, 정제수에 대한 콜라겐 분말의 비율은 약 0.4 내지 5.0중량/중량%가 바람직하다. 더욱 바람직한 비율은 약 0.40 내지 약 3.50중량/중량%이며, 가장 바람직한 비율은 약 0.60 내지 약 1.20중량/중량%이다. 콜라겐 분말은 미국 뉴 저지주 몬트베일 필립스 파크웨이 14에 소재하는 다타스코프(Datascope)가 시판한다.
이어서 단계(14)에서는 수화된 콜라겐을, 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 정제수와 혼합한다. 예시적 양태에서 이 시간은 바람직하게는 약 3 내지 6분이다. 혼합은 콜라겐 섬유의 전단을 최소화하거나 일으키지 않으면서 콜라겐을 충분히 용해시키도록 우선 비교적 온화한 혼합기를 사용하여 달성하는 것이 바람직하 다. 온화한 혼합기는 0 내지 1,000rpm으로 혼합하는 LightninR 혼합기 모델 L1U03일 수 있으며 이것은 아일랜드에 소재하는 제너럴 시그날 오브 쿨럭 더블린(General Signal of Coolock Dublin)의 부서인 라이트닌(Lightnin)이 시판한다.
혼합하는 동안, 단계(16)에서 혼합물의 pH를 소정의 pH 수준으로 조절한다. 한 양태에서 소정의 pH 수준은 혼합물의 등전점 미만인 대략 1.5 내지 4.0이 바람직하다. 다른 양태에서는 소정의 pH 수준이 혼합물의 등전점을 초과하는 대략 11.0 내지 13.5가 바람직하다. 단계(18)에서와 같이 pH 조절을 시작할 때 타이머를 켠다. 온화한 혼합기를 사용하여 혼합물을 약 400 내지 1,000rpm의 혼합 속도로 혼합하는 동안 혼합물의 pH는 약 3.0 내지 3.2로 조절하는 것이 바람직하다. pH 조절을 위해서는 1.0N HCl를 혼합물에 가하는 것이 바람직하다. 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 조절하는 것이 바람직하지만, 예를 들면, 아세트산, 락트산 또는 인산과 같은 기타의 산도 사용 가능하다.
pH 조절 단계는 소정의 pH 수준을 벗어나지 않게 이루어지는 것이 바람직하다. pH 수준을 벗어난 경우에는 NaOH와 같은 첨가제를 혼합물에 가하여 pH 수준을 높여야 한다. 소듐 하이드록시드를 사용하여 콜라겐 용액의 pH를 조절하는 것이 바람직하지만, 예를 들면, 기타의 알칼리 금속 하이드록시드 또는 암모늄 하이드록시드와 같은 다른 하이드록시드도 사용 가능하다. 그러나, 본 발명자들은 혼합물의 pH를 올렸다 내리거나 내렸다 올리게 되면 이온 강도의 변화로 인하여 일관되지 않은 결빙을 유발하여 목적하는 공극 크기 및 생체적합성에 영향을 미칠 수 있다는 사실을 알게 되었다. 따라서, 소정의 pH 수준을 벗어나지 않도록 하는 것이 바람직하다. 단계(20)에서는 조절 단계(16) 동안 혼합물에 첨가된 HCl의 양, pH 및 고형분 농도의 백분율을 측정한다.
단계(16)에서 소정의 pH에 도달되면, 단계(22)에서는 단계(12)에서 분말을 정제수에 첨가한 시간으로부터 경과된 총 시간으로서 바람직하게는 적어도 1시간 동안 온화한 혼합기를 사용하여 혼합물을 계속해서 혼합한다. 고형분 농도의 백분율은 바람직하게는 0.6 내지 1.2%이다.
온화한 혼합기를 사용하여 혼합한 후, 단계(24)에서 전단 혼합기를 사용하여 바람직하게는 약 8,000 내지 9,000rpm의 혼합 속도로 혼합한다. 전단 혼합은 콜라겐 분말을 기계적으로 분쇄하기에 충분한 속도로 이루어짐이 바람직하다. 전단 혼합기는 0 내지 10,000rpm으로 혼합하는 SilversonR 혼합기일 수 있으며 이것은 영국 워터사이드 체스햄 벅스에 소재하는 실버즌 머신즈 리미티드(Silverson Machines Limited)가 시판한다. 혼합물의 pH는 바람직하게는 추가로 조절되는데, 당해 혼합물은 pH 약 3.4 내지 3.6으로 전단 혼합기를 사용하여 혼합된다.
단계(26)에서 혼합물의 점도를 바람직하게는 혼합 단계(24)의 개시와 함께 측정한다.
시트 취급 특성을 개선시키기 위하여 pH를 높인다. 이 조절은 소정의 pH 수준을 벗어나지 않도록 달성하는 것이 바람직하다. pH 수준을 벗어난 경우에는 HCl과 같은 첨가제를 혼합물에 가하여 pH 수준을 낮추어야 한다.
단계(28)이 완료되면 단계(30)에서 예정량의 혼합물을 용기에 담는다. 생성되는 콜라겐이 경막 대용물, 유착 방지 용품, 또는 보습 유지, 지혈 또는 조직 보호를 위한 단기적 신체 접촉 용품으로서 사용되기에 충분한 두께를 갖도록 혼합물을 충분한 양으로 용기에 담는다. 트레이는 바람직하게는 PETG와 같은 플라스틱 재료로 만들어진다. 그러나 트레이는 유리, 금속, 세라믹, TEFLONR 또는 연마된 금속과 같은 비점착성 표면으로 코팅된 기제 재료로 만들어질 수도 있다. 트레이는 또한 개별적 구획들을 갖는 형태일 수 있는데, 각각의 구획들은 콜라겐 장치의 목적하는 최종 형상의 형태이다. 예를 들면, 구획은 각각의 모서리가 경사진 1"×1"의 사각형일 수 있다. 물론 의사의 요구를 만족시키도록 동일 트레이 내에 경사진 모서리를 갖거나 갖지 않는 다수의 상이한 크기 또는 형상을 포함시킬 수 있다.
단계(32)에서 용기를 챔버에 넣는다. 대체로 바람직한 양태에서 용기는 챔버 안의 선반 위에 올려지고, 선반은 선반의 온도, 곧 챔버의 온도를 조절하기 위한 온도 조절 수단을 갖는다. 이하, 챔버의 온도라고 일컫겠지만 당업자들은 이것이 선반의 온도를 포함한다는 사실을 인식할 것이다. 온도 조절 수단은 챔버의 온도가 바람직하게는 혼합물의 결정화 온도를 초과하도록 조절한다. 용기의 바닥 표면은 선반의 상부 표면의 평평한 표면과 짝이 맞도록 평평한 것이 바람직하다.
한 양태에서 챔버의 온도는 약 15 내지 25℃의 실온일 수 있다. 다른 양태에서 챔버는 약 -3℃일 수 있다. 또 다른 양태에서 챔버 온도는 혼합물이 챔버에 투입되었을 때 급속 냉동되도록 혼합물의 결정화 온도 미만(약 -50℃)으로 알맞게 설정될 수 있다. 온도가 실온인 경우에는 단계(34)에서와 같이 챔버의 온도를 대략 제1의 예정 시간에 걸쳐서 혼합물의 결정화 온도보다 약간 높은 제2의 예정 온도로 조절한다. 바람직하게 제2의 예정 온도는 -3℃ 내지 -5℃이고, 제1의 예정 시간은 대략 60분이다. 그런 다음 챔버를 대략 45분 동안 제2의 예정 온도로 유지한다.
단계(36)에서 챔버의 온도를 대략 1시간에 걸쳐 약 -45℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 챔버를 약 30분 이상 유지하는 것이 바람직하다.
이어서 단계(38)에서 얼음 결정이 적절히 승화되기에 충분하도록 대략 제1의 예정 수준으로 챔버에 진공을 가하여 챔버를 탈기시킨다. 진공은 단계(34)에서 챔버의 온도를 -45℃로 유지하면서 가할 수 있다. 일반적으로 바람직한 예시적 양태에서 챔버는 약 50 내지 250mTorr로 탈기된다. 얼음 결정이 승화되면 대부분의 공극 직경이 10㎛ 미만인 콜라겐 시트가 형성된다.
이어서 단계(40)에서 챔버의 온도를 충분한 온도로 상승시키고, 혼합물에서 1차 건조가 일어날 때까지 이 온도에서 충분한 시간 동안 유지시킨다. 일반적으로 바람직한 예시적 양태에서는 챔버를 약 5시간에 걸쳐 약 -5℃로 상승시키고 이 온도를 약 5시간 동안 유지한다. 이 비제한적 실시예에서 혼합물은 상기 단계들에 의해 콜라겐 시트로 변형된다.
그런 후 단계(42)에서 챔버의 온도를 약 7시간에 걸쳐 대략 실온이 되게 한다. 일반적으로 바람직한 예시적 양태에서는 챔버를 대략 3시간에 걸쳐 약 35℃로 상승시키고, 콜라겐 시트에서 과도한 건조 또는 멜트백(meltback) 없이 2차 건조가 일어날 때까지 이 온도에서 충분한 시간(일반적으로 바람직한 예시적 양태에서는 약 7 내지 약 20시간) 동안 유지시킨다.
다른 양태에서, 콜라겐 시트는 당업자들이 쉽게 인식하듯이 롤러 또는 플레이트에 의해 압축될 수 있다. 롤러는 시트를 이의 초기 두께의 1/2 내지 5% 미만으로 압축시킬 수 있다. 시트를 압축시킴에 의해 통상의 시트보다 더 강한 콜라겐 시트를 얻을 수 있다.
이어서 단계(44)에서 콜라겐 시트를 가교결합 챔버에 넣는다. 콜라겐 시트를 가교결합 챔버 안에 걸거나 스크린 위에 올려놓을 수 있다. 물론 시트를 동일 챔버에 남겨두고 그 챔버에서 가교결합 공정을 수행할 수도 있다.
단계(46)에서 예정양의 가교결합제를 가교결합 챔버에 첨가한다. 포름알데히드 예정량이 콜라겐 시트를 적어도 부분적으로 포화시키기에 충분하다. 일반적으로 바람직한 예시적 양태에서 가교결합제는 포름알데히드이며, 포름알데히드의 예정량은 대략 25㎖ 내지 35㎖이다(물론 포름알데히드의 첨가량은 시트의 개수와 챔버의 크기에 따라 달라진다). 콜라겐 시트는 액체 또는 증기 형태의 가교결제에 노출된다. 단계(48) 및 (50)에서 대략 16 내지 24시간 후에 가교결합 챔버로부터 가교결합제를 제거한다.
콜라겐 시트는 증기 가교결합 또는 용액 가교결합에 의해 가교결합하는 것이 바람직하다. 용액을 사용하는 경우에는 시트를 동결 건조에 의해 탈수하는 것이 바람직하다. 포름알데히드, 글루타르알데히드, 카보디이미드 또는 이관능성 석신이미드와 같은 가교결합제가 사용 가능하다. 다른 방법으로, 매트릭스를 탈열수 (dehydrothermal) 가교결합 또는 UV 조사에 의해 가교결합할 수도 있다.
단계(52)에서 과량의 가교결합제를 제거하기 위하여 콜라겐 시트를 약 8 내지 70시간 동안 통기시킨다.
그런 다음 단계(54)에서는 절단 장소에서 콜라겐 시트를 목적하는 형상으로 자른다. 콜라겐 시트는 트레이 내에서 크기에 맞추어 소정의 모양으로 형성될 수도 있다. 각각의 소정의 형상의 가장자리는 동일 반응계 내에서 습윤시에 평활한 윤곽의 가장자리가 되도록 챔퍼될 수 있다. 챔퍼 각도는 수직선으로부터 대략 30 내지 75도가 바람직하다.
단계(56)에서 콜라겐 시트의 각각의 절편을 바람직하게는 육안으로 관찰한다. 이어서 시료 중의 일부는 시험을 위해 단계(58)로 보내고 나머지 절편들은 통상의 멸균된 수단에 포장한 후 최종 사용자에게 보낸다.
콜라겐 시트를 목적하는 형상으로 절단하는 단계와 가교결합 단계는 순서를 바꿀 수 있다.
본 발명에 따르면, 체조직을 치환, 보강 또는 강화하기 위한 보형물로서 또는 유착 방지 용품으로서 사용되거나 보습 유지, 지혈 또는 조직 보호를 위한 단기적 신체 접촉 용품으로서 사용되는 콜라겐 장치의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 콜라겐 장치는 양호한 취급 특성 및 양호한 강도 특성을 갖는다.
당업자는 상술한 양태를 근거로 하여 본 발명의 추가의 특징 및 잇점을 이해 할 것이다. 본 발명의 기본적인 신규 특성들을 이의 바람직한 양태를 들어 설명하였으나, 당업자들은 예시된 장치의 형태 및 상세 항목 및 이의 운전 방법에 대하여 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어남 없이 여러 가지 생략, 대체 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 예컨대, 거의 동일한 방식으로 거의 동일한 기능을 수행하여 동일한 결과를 수득하는 구성 요소 및/또는 단계들의 조합은 모두 명백하게 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 기재된 양태의 한 구성 요소를 다른 것으로 대체하는 것도 명백히 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각한다. 또한, 도면은 반드시 일정한 비율로 도시되지는 않았으며 사실상 단지 개념적인 것이다. 따라서 본 발명은 특정한 도면 및 설명에 의해 제한되는 것이 아니라 첨부된 청구의 범위에 의해 제한된다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 그 전문을 참고로 기재한다.

Claims (72)

  1. 콜라겐을, 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 정제수와 혼합하는 단계,
    혼합물의 pH를, 콜라겐을 실질적으로 용해시키기에 충분한 pH 수준으로 조절하는 단계,
    1차 소정량의 혼합물을 용기에 넣는 단계,
    혼합물을 동결 건조시켜 콜라겐 장치를 수득하는 단계 및
    콜라겐 장치를 가교결합하는 단계를 포함하는, 콜라겐 장치의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 장치의 공극의 95%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 장치의 공극의 98%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 장치의 공극의 거의 모든 직경이 10㎛ 미만인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 혼합 단계에서, 정제수에 대한 콜라겐의 비율이 약 0.4 내지 5.0중량/중량%인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 가교결합 단계에서, 콜라겐 시트가 가교결합제에 노출되고, 가교결합제가 포름알데히드 및 글루타르알데히드 중의 적어도 하나인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 콜라겐 시트가 소정의 형상으로 절단되거나, 크기에 맞추어 소정의 형상으로 형성되고, 각각의 소정의 형상의 가장자리가 동일 반응계 내에서 습윤시에 평활한 윤곽의 가장자리가 되도록 챔퍼(chamfer)되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 소정의 형상의 가장자리가 동일 반응계 내에서 습윤시에 평활한 윤곽의 가장자리가 되도록 챔퍼(chamfer)되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 챔퍼의 각도가 수직선으로부터 대략 30 내지 75도인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 가교결합 단계 이전에, 콜라겐 시트를 압축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 압축 단계에서, 콜라겐 장치가 시트이고, 당해 시트가 콜라겐 시트의 초기 두께의 대략 1/2 내지 1/8로 압축되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 콜라겐이 재조합 콜라겐(recombinant collagen)인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 혼합물을 용기에 넣기 전에, 혼합물에 생물학적 활성제를 가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 성장 인자인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항생제인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 1종의 항생제가 항생제들의 조합물을 포함하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항암제인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 항암제들의 조합물을 포함하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, pH 조절 단계가 소정의 pH 수준을 벗어나지 않고 달성되는 방법.
  20. 콜라겐을, 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 정제수와 혼합하는 단계,
    혼합물을 동결 건조시켜 콜라겐 장치를 수득하는 단계,
    콜라겐 장치를 가교결합하는 단계 및
    콜라겐 장치에 다수의 공극(대부분의 공극 직경은 10㎛ 미만이다)을 형성하 는 단계를 포함하는, 콜라겐 장치의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 장치의 공극의 95%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 장치의 공극의 98%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 장치의 공극의 거의 모든 직경이 10㎛ 미만인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 혼합 단계에서, 정제수에 대한 콜라겐의 비율이 약 0.4 내지 5.0중량/중량%인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 가교결합 단계에서, 콜라겐 시트가 가교결합제에 노출되고, 가교결합제가 포름알데히드 및 글루타르알데히드 중의 적어도 하나인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 콜라겐 시트가 소정의 형상으로 절단되거나 크기에 맞추어 소정의 형상으로 형성되고, 각각의 소정의 형상의 가장자리가 동일 반응계 내에서 습윤시에 평활한 윤곽의 가장자리가 되도록 챔퍼되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 챔퍼의 각도가 수직선으로부터 대략 30 내지 75도인 방법.
  28. 제20항에 있어서, 혼합물이 실질적으로 용해된 콜라겐을 함유하는 방법.
  29. 제20항에 있어서, 가교결합 단계 이전에, 콜라겐 시트를 압축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 압축 단계에서, 콜라겐 장치가 시트이고, 당해 시트가 콜라겐 시트의 초기 두께의 대략 1/2 내지 1/8로 압축되는 방법.
  31. 제20항에 있어서, 콜라겐이 재조합 콜라겐인 방법.
  32. 제20항에 있어서, 혼합물에 생물학적 활성제를 가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 성장 인자인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항생제인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 적어도 1종의 항생제가 항생제들의 조합물을 포함하는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항암제인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 항암제들의 조합물을 포함하는 방법.
  38. 다수의 공극을 포함하고 공극 직경의 대부분이 10㎛ 미만인 방법에 의해 제조된 콜라겐을 제공하는 단계,
    콜라겐과 체조직을 접촉시키는 단계 및
    콜라겐과 체조직의 접촉을 유지시키는 단계(콜라겐은 체조직 내에 실질적으로 재흡수된다)를 포함하여, 체조직을 치환, 보강 또는 강화하기 위한 보형물로서 또는 유착 방지 용품으로서 콜라겐을 사용하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 체조직이 경막(dura mater)인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 혼합물이 실질적으로 용해된 콜라겐을 함유하는 방법.
  41. 제38항에 있어서, 콜라겐이 재조합 콜라겐인 방법.
  42. 제38항에 있어서, 콜라겐 장치가 생물학적 활성제를 함유하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 성장 인자인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항생제인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 적어도 1종의 항생제가 항생제들의 조합물을 포함하는 방법.
  46. 제42항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항암제인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 항암제들의 조합물을 포함하는 방법.
  48. 다수의 공극을 포함하고 공극 직경의 대부분이 10㎛ 미만인 가교결합 시트를 포함하는, 경막 대용물로서 사용하기 위한 콜라겐 장치.
  49. 제48항에 있어서, 장치의 공극의 95%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만인 콜라겐 장치.
  50. 제49항에 있어서, 장치의 공극의 98%를 초과하는 직경이 10㎛ 미만인 콜라겐 장치.
  51. 제50항에 있어서, 장치의 공극의 거의 모든 직경이 10㎛ 미만인 콜라겐 장치.
  52. 제48항에 있어서, 콜라겐이 재조합 콜라겐인 콜라겐 장치.
  53. 제48항에 있어서, 생물학적 활성제를 함유하는 콜라겐 장치.
  54. 제53항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 성장 인자인 콜라겐 장치.
  55. 제53항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항생제인 콜라겐 장치.
  56. 제55항에 있어서, 적어도 1종의 항생제가 항생제들의 조합물을 포함하는 콜라겐 장치.
  57. 제53항에 있어서, 생물학적 활성제가 적어도 1종의 항암제인 콜라겐 장치.
  58. 제57항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 항암제들의 조합물을 포함하는 콜라겐 장치.
  59. 제48항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나가 시트에 접착됨을 추가로 포함하는, 콜라겐 장치.
  60. 제59항에 있어서, 유체 불투과성 필름이 시트에 접착되어 있는 콜라겐 장치.
  61. 제59항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나가 생물학적 활성제를 함유하는 콜라겐 장치.
  62. 제53항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나가 시트에 접착됨을 추가로 포함하고, 시트에 함유된 생물학적 활성제가 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나에 함유된 생물학적 활성제와 상이한 콜라겐 장치.
  63. 제53항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나가 시트에 접착됨을 추가로 포함하고, 시트에 함유된 생물학적 활성제가 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나에 함유된 생물학적 활성제와 실질적으로 동일한 콜라겐 장치.
  64. 제48항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적 어도 하나가 시트 속에 삽입됨을 추가로 포함하는 콜라겐 장치.
  65. 제61항에 있어서, 유체 불투과성 필름이 시트 속에 삽입되어 있는 콜라겐 장치.
  66. 제64항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나가 생물학적 활성제를 함유하는 콜라겐 장치.
  67. 제53항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나가 시트 속에 삽입되고, 시트에 함유된 생물학적 활성제가 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나에 함유된 생물학적 활성제와 상이한 콜라겐 장치.
  68. 제53항에 있어서, 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나가 시트 속에 삽입되고, 시트에 함유된 생물학적 활성제가 필름, 펠트, 매트릭스, 메시 및 제2 콜라겐 시트 중의 적어도 하나에 함유된 생물학적 활성제와 실질적으로 동일한 콜라겐 장치.
  69. 제48항에 있어서, 콜라겐 시트의 인장 강도가 약 8.5psi인 콜라겐 장치.
  70. 제48항에 있어서, 인장 강도가 8.5psi를 초과하는 콜라겐 장치.
  71. 인장 강도가 8.5psi를 초과하는 가교결합 시트를 포함하는, 경막 대용물로서 사용하기 위한 콜라겐 장치.
  72. 제71항에 있어서, 인장 강도가 약 8.5psi인 콜라겐 장치.
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