ES2578907T3 - Dispositivo bioimplantable de colageno - Google Patents

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Dispositivo bioimplantable de colageno Decripcion

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

[0001] Esta solicitud es una continuacion parcial de la solicitud de utilidad de EE.UU N° 10/955.835, presentada el 30 de septiembre de 2004, COLAGENO Y METODO DE PREPARACION DEL MISMO que reivindica prioridad a las solicitudes provisionales presentadas anteriormente EE.UU N° de Serie 60/542.968, presentada el 9 de febrero de 2004, titulada COLAGENO Y METODO DE PREPARARACION DEL MISMO, y N° de serie 60/565.747, presentada el 27 de abril de 2004, titulada DISPOSITIVO DE COLAGENO y METODO DE PREPARACION DEL MISMO

Declaracion en cuanto a investigacion federalmente patrocinada.

[0002] No aplicable.

Campo de la invencion

[0003] La presente invencion se refiere a un dispositivo de colageno y un metodo de preparacion del mismo. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar un dispositivo de colageno para su uso como un implante para reemplazar, reforzar o fortalecer el tejido corporal, una barrera de adherencia, o para el empleo como un cuerpo a corto plazo que se pone en contacto para la retencion de humedad, hemostasis o la proteccion de tejido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0004] El cerebro humano y la medula espinal estan cubiertos con membranas menmgeas cuya integridad es fundamental para el funcionamiento del sistema nervioso central. Cuando la integridad de las membranas menmgeas de una persona esta intencionadamente o accidentalmente en peligro, graves consecuencias pueden derivarse, a menos que las membranas puedan ser reparadas. La membrana mernngea comprende tres capas superpuestas de tejido, que son en orden desde el exterior al interior, la duramadre (o dura), la aracnoides y la piamadre. La reparacion de las membranas menmgeas danadas se ha centrado en gran medida en las construcciones implantables y/o reabsorbibles (conocidos como sustitutos de la duramadre), que estan injertados a la duramadre danada y estan disenados para sustituir y/o regenerar el tejido danado.

[0005] Los sustitutos de la duramadre convencionales se clasifican ya sea como incrustaciones (por ejemplo, sin sutura) injertos o injertos como suturables. Los injertos suturables se superponen y entran en contacto con la duramadre, cubriendo un area de duramadre danada. Con tal contacto, los injertos de aplicacion se ajustan sustancialmente a una geometna o la curvatura general de la membrana y/o el cerebro mernngea. El peso del propio injerto de aplicacion mantiene el injerto en su lugar para mantener el posicionamiento del injerto con relacion al tejido. Injertos durales suturables cubren un area de duramadre danada y se unen a las membranas menmgeas usando suturas para mantener el injerto en su lugar.

Resumen de la invencion

[0006] La presente invencion esta dirigida a un dispositivo de colageno que tiene una pluralidad de poros en el que una mayona de los poros tienen un diametro de menos de 10 mm. Sorprendentemente, el dispositivo de colageno hecho de acuerdo con la presente invencion tiene buenas propiedades de manipulacion, como el dispositivo de colageno es suficientemente flexible para ajustarse a las superficies en forma de irregular, pero lo suficientemente ngido que no se enrosca o se adhieren a sf mismo, o instrumentos o guantes del medico cuando esta mojado. Ademas, el dispositivo de colageno de acuerdo con la presente invencion tiene muy buenas propiedades de resistencia, tales como resistencia a la traccion, lo que es muy facil de manejar para el medico. Ademas, el dispositivo de colageno de acuerdo con la presente invencion se puede hacer de la misma forma o tamano que los dispositivos colageno convencionales, tales como los injertos durales de colageno disponibles actualmente, mientras que todavfa proporciona al cirujano un dispositivo con unas propiedades de resistencia y de manipulacion superiores.

[0007] El dispositivo de colageno hecho de acuerdo con la presente invencion es sustancialmente totalmente reabsorbible, a pesar de tener la mayona de sus poros con un diametro de menos de 10 mm. Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que a pesar del hecho de que los expertos en la tecnica creen que el tamano de poro debe ser suficientemente grande (se prefiere de 150 mm de diametro de los poros internos y se prefiere de 70 mm para los poros de la superficie) para permitir el crecimiento de tejido menmgeo para infiltrarse en la misma, la presente invencion colageno se sustituye por el crecimiento de tejido menmgeo y esta sustancialmente totalmente reabsorbible a pesar de que la mayona de sus poros tienen un diametro de menos de 10 mm. De

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion, un dispositivo de colageno se prepara mediante la mezcla de colageno con agua purificada durante un periodo de tiempo suficiente para formar una mezcla. El pH de la mezcla se ajusta a un nivel de pH suficiente para solubilizar sustancialmente el colageno. Una primera cantidad predeterminada de la mezcla se coloca en un recipiente. La mezcla es sometida a un proceso liofilizacion y se forma en un dispositivo de colageno. El dispositivo tambien es colageno reticulado. El dispositivo de colageno tiene una pluralidad de poros en el que una mayona de los poros tienen un diametro de menos de 10 mm. Para utilizar el dispositivo de colageno como un implante para reemplazar, reforzar o fortalecer el tejido corporal, o para actuar como una barrera de adherencia, el dispositivo de colageno se pone en contacto con el tejido corporal y que el contacto se mantiene hasta que el dispositivo de colageno es sustancialmente reabsorbido dentro del tejido corporal.

[0008] En una realizacion, un injerto dural incluye una capa de colageno que tiene superficies opuestas sustancialmente planas y al menos una capa de refuerzo dispuesta en al menos una superficie plana de la capa de colageno. Tanto la capa de colageno y la capa de refuerzo estan conFIGdos para adaptarse sustancialmente a una curvatura de un tejido. La capa de refuerzo tiene una resistencia de retencion de sutura que es mayor que una resistencia a la retencion de la sutura de la capa de colageno. El injerto de la duramadre presente, por lo tanto, esta conFIGdo para ser usado tanto como un injerto por aposicion y un injerto suturable. Debido a que el injerto de la duramadre se adapta sustancialmente a un tejido de superficie curvada, el injerto dural reduce al mmimo la presencia de huecos entre el injerto dural y el tejido. Ademas, el injerto de la duramadre puede soportar una tension de salida de sutura, ya sea mientras que el injerto de la duramadre se sutura a un tejido o despues de que el injerto de la duramadre se ha suturado al tejido.

Breve descripcion de los dibujos

[0009] La invencion se puede entender mas completamente a partir de la siguiente descripcion detallada tomada en conjunto con los dibujos adjuntos, en los que:

FIG. 1A, 1B y 1C son una vista en perspectiva inferior, vista lateral y superior, respectivamente, de un dispositivo de colageno;

FIG. 2 es un dispositivo de colageno que tiene un laminado de capa de refuerzo a la misma, de acuerdo con un aspecto de la invencion;

FIG. 3 es una vista en seccion de una porcion de un craneo que tiene el dispositivo de colageno de la FIG. 2 Por lo implantaron en;

FIG. 4 es una vista en perspectiva del dispositivo de colageno implantado de la FIG. 3;

FIG. 5 es una realizacion de varias capas de un dispositivo de colageno;

FIG. 6 es otra realizacion de un dispositivo de colageno de multiples capas;

FIG. 7A-7B muestran una realizacion adicional de un dispositivo de multiples capas de colageno; y

FIG. 8 es un diagrama de flujo que ilustra un metodo de preparacion un dispositivo de colageno de acuerdo con la presente invencion.

Descripcion detallada de la invencion

[0010] Se entendera que lo anterior es ilustrativo de los principios de la invencion.

[0011] Un dispositivo de colageno de acuerdo con la presente invencion se prepara mediante la mezcla de colageno con agua purificada por un penodo de tiempo suficiente para formar una mezcla. La proporcion de colageno a agua purificada es entre aproxi- madamente 0,4% a 5,0% w / w. El pH de la mezcla se ajusta a continuacion a un nivel de pH suficiente para solubilizar sustancialmente el colageno. Una cantidad predeterminada de la mezcla se coloca a continuacion en un recipiente. La mezcla se forma despues en una lamina de colageno por un proceso de liofilizacion. La mezcla tambien podna estar formada en un bloque, cilindro, u otra forma deseada, que en lo sucesivo se hace referencia colectivamente como una lamina de colageno. La lamina de colageno es entonces reticulado. Durante la reticulacion, la lamina de colageno se expone preferiblemente a una forma lfquida o de vapor de un agente de reticulacion, tal como formaldehudo o glutaraldehudo. A partir de entonces, la lamina de colageno se ventilado si el agente de reticulacion es vapor o si es lifilizado de nuevo si es lfquido. Las etapas de formar la mezcla en una lamina de colageno y la reticulacion podnan invertirse.

[0012] La hoja de colageno resultante tiene una pluralidad de poros en el que una mayona de los poros tienen un diametro de menos de 10 mm. Preferiblemente, mayor que 80% de los poros tienen un diametro de menos de 10 mm. Mas preferentemente, mayor que 90% de los poros tienen un diametro de menos de 10 pm. Incluso mas preferiblemente, mayor que 95% de los poros tienen un diametro de menos de 10 pm. Sin embargo, incluso mas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

preferiblemente, mayor que 98% de los poros tienen un diametro de menos de 10 pm. Y aun mas preferiblemente, aproximadamente todos los poros tienen un diametro de menos de 10 pm.

[0013] La hoja de colageno 100 se pueden cortar en formas preestablecidas o formadas en formas predeterminadas que se forman a medida. Hoja 100 tiene una superficie superior 102, la superficie inferior 104 y el borde periferico 106. El borde 106 de cada forma predeterminada puede ser achaflanadas para permitir un perfil liso del borde cuando se humedece in situ, como se muestra en las FIG 1A-1C. El angulo del chaflan D es preferiblemente de aproximadamente 30 a 75 grados de giro vertical de la superficie superior o inferior.

[0014] En una realizacion alternativa, antes de la reticulacion, la lamina de colageno se puede comprimir por medio de rodillos. La lamina de colageno puede ser comprimido a entre aproximadamente un medio a uno octavos el espesor original de C de la lamina de colageno.

[0015] En el uso, para su uso como un sustituto dural o barrera antiadhesion, o por el contacto del cuerpo a corto plazo para la retencion de la humedad, proteccion de la hemostasia, o tejido, la lamina de colageno puede ser colocado en contacto con el tejido corporal. Cuando se utiliza como un implante, se mantiene el contacto entre la lamina de colageno y el tejido corporal. Con el tiempo, actualmente realizan estimaciones alrededor de nueve (9) meses, la lamina de colageno se reabsorbe completamente. Al colocar la hoja de colageno en contacto con el tejido corporal, la lamina de colageno no se pegue o adhiera a los instrumentos, incluyendo las manos del cirujano. Ademas, es necesario que sea colocado de nuevo la hoja de colageno, el cirujano es capaz de hacerlo sin la lamina de colageno romperse.

[0016] La lamina de colageno tiene muy buenas propiedades de resistencia, tales como resistencia a la traccion, por lo que es muy facil de manejar para el medico. En las pruebas realizadas de acuerdo con la norma ASTM 638, Tipo V, la lamina de colageno de acuerdo con la presente invencion tema una resistencia media a la traccion mayor de 41,37 kPa (6,0 psi), que van desde 51,23 kPa (7,43 psi) a 67,29 kPa (9,76 psi) por lote, con una media de aproximadamente 60,26 kPa (8,74 psi) para todos los lotes probados. Actualmente laminas de colageno disponibles fueron probados y teman una resistencia media a la traccion de aproximadamente 41,37 kPa (6,00 psi).

[0017] Un experto en la tecnica reconoceran facilmente que el dispositivo de colageno descrito en este documento tambien se puede utilizar para suministrar agentes biologicamente activos tales como, por ejemplo, factores de crecimiento, las celulas autologas, medula osea, bioticos, agentes anticancer, y de genes y construcciones de ADN.

[0018] El dispositivo de colageno y metodo de preparacion de la misma se puede usar para proporcionar un componente de una capa multiple o producto laminado, como se ilustra en las FIG 2, 7A, y 7B. La hoja de colageno 100 puede incluir una o mas capas o laminados 110, 112 como se muestra (Fig. 2 muestra un laminado, y las FIG 7A y 7B muestran dos laminados). La lamina de colageno descrita puede ser laminada o unida de otro modo con uno o varios de los siguientes: pelfcula, fieltro, tejido o matriz no tejida, malla o una segunda lamina de colageno. Por ejemplo, una hoja de colageno como describen se puede combinar con una pelfcula impermeable para proporcionar una construccion estanca. La construccion final de multiples capas se elabora con el fin de mejorar una o varias de las siguientes caractensticas: resistencia de retencion de sutura, impermeabilidad a los fluidos, la duracion de la resorcion, limitar la manejabilidad, la rigidez y/o adhesion a los tejidos propiedades.

[0019] La hoja de colageno puede incluir una capa de una pelfcula o matriz de tejido en el momento de procesar la hoja de colageno de manera que se incorpora dentro de los lfmites de la lamina de colageno. Un metodo alternativo sena la de aplicar la segunda capa a la lamina de colageno por varios metodos incluyendo pero no limitado a adhesivos, calor de prensado, calentamiento en un horno con o sin vado, exponiendo el material a los elementos de calefaccion o aire caliente, y la combinacion de capas durante el procesamiento parcial de uno o de ambos materiales. El laminado o un producto multicapa pueden incluir cualquier material biocompatible que pueden o no pueden ser reabsorbible. Ademas, la capa adicional al dispositivo de colageno puede tener agentes biologicos activos (por ejemplo, anti- bioticos, factores de crecimiento, factores de hemostasia, agentes anti-adhesion, agentes anticancer) incorporadas dentro o sobre el material mientras que puede o no puede estar en el dispositivo de colageno.

[0020] Las diversas dimensiones de las estructuras laminadas pueden variar de dimensiones que emparejan a uno o varias capas, tienen dimensiones mayores o menores unas de las otras capas. De esta manera, las caractensticas preferentes de una capa pueden ser enfatizadas en un lugar determinado como se desee, dependiendo de las exigencias del procedimiento quirurgico.

[0021] Un producto de injerto dural 90 laminado, bioimplantable se ilustra adiocionalmente en las FIGs. 2-7B. El injerto de la duramadre 90, que es biocompatible, esta conFIGdo para uso como un injerto por aposicion y un injerto suturable. El producto de injerto dural laminado 90, cuando se hidrata, es suficientemente flexible de manera que se ajusta suficientemente a una curvatura de una superficie de tejido al que se aplica. En una realizacion, el injerto dural 90 tiene suficiente flexibilidad para permitir que se ajuste a la superficie curvada de una membrana menmgea. Como se senalo anteriormente, el uso de un producto de injerto laminado puede haber mejorado las propiedades, incluyendo la resistencia de retencion de sutura y impermeabilidad a los fluidos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0022] FIG. 2 ilustra una realizacion de un injerto dural laminado 90 que tiene una capa de colageno 100 y una capa de refuerzo 120. La capa de colageno 100, tal como se describe anteriormente con respecto a las FIG 1A-1C, se forma como una lamina que tiene una primera superficie plana 122 y una contraposicion segunda superficie plana 124. El colageno capa 100 esta configurada para adaptarse sustancialmente a una superficie de tejido curvada. Por ejemplo, la capa de colageno 100 define una estructura sustancialmente porosa que, en parte, provee la capa de colageno 100 con un nivel de cumplimiento que permite que la capa de colageno 100 para adaptarse sustancialmente a seguir o a una geometna general o curvatura de una superficie de tejido.

[0023] La capa de refuerzo 120 puede ser una hoja biocompatible o pelmula que mejora ciertas propiedades (por ejemplo, la fuerza de retencion de sutura, impermeabilidad a los fluidos) de la capa de colageno 100, si se utiliza solo, mientras que todavfa mantiene la capacidad del injerto laminado 90 para ajustarse a una superficie a la que se aplica. Por ejemplo, la capa de refuerzo 120 se puede formar a partir de un fluoropofimero, tal como GORTEX, para conservar un nivel deseado de cumplimiento del injerto dural 90. En otro ejemplo, la capa de refuerzo 120 puede estar formada de una peficula bioabsorbible, tal como el acido polilactico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policaprolactona (PCL), polidioxanona (PDO), carbonato de trimetileno (TMC), copolfmeros o mezclas de los mismos. El espesor de la capa de refuerzo 120, cuando forma a partir de la pelmula bioabsorbible, junto con el espesor de la capa de colageno 100, afecta a la capacidad de conformacion general del injerto dural 90. Por ejemplo, la capa de colageno 100 tiene un grosor 133 en el intervalo de 0,508 mm (0,02 pulgadas) a 5,08 mm (0,20 pulgadas). Para mantener la capacidad de conformacion del injerto dural 90, la capa de refuerzo bioabsorbible 120 tiene un grosor 134 en el intervalo de 0,0254 mm (0,001 pulgadas) a 0,4064 mm (0,016 pulgadas). Cuando se combinan, la capa de colageno 100 y la capa de refuerzo 120 producen un injerto dural conformable 90 que tiene un espesor en el rango de 0.5334 mm (0.021 pulgadas) a 5,4864 mm (0,216 pulgadas).

[0024] Como se muestra en la FIG. 2, la capa de refuerzo 120 esta situada adyacente a la primera superficie plana 124 de la capa de colageno 100. El refuerzo capa 120 se puede combinar con la capa de colageno 100 en una variedad de maneras. Por ejemplo, las dos capas 100, 120 pueden ser fisicamente combinada o simplemente se pueden colocar adyacentes entre sf

[0025] Ejemplos de tecnicas para unir fisicamente la capa de refuerzo 120 y la capa de colageno 100 incluyen el calor de prensado, calentamiento, tal como en un horno, con o sin vacfo, exponiendo el material a los elementos de calefaccion o aire caliente, o soldadura por ultrasonidos punto la capa de refuerzo 120 a la superficie plana 124 de la capa de colageno 100. Estos procedimientos funden una porcion de la capa de refuerzo 120 a la capa de colageno 100 para asegurar la capa de refuerzo 120 a la capa de colageno 100 y minimizar el desplazamiento relativo o desplazamiento de la armadura la capa 120 con relacion a la capa de colageno 100 despues de la implantacion. La capa de refuerzo 120 puede ser introducido a la de colageno durante la tramitacion del material de colagenol. La capa de refuerzo 120 se puede colocar en la parte superior o entre la capa (s) de la mezcla de colageno antes de la elaboracion final (por ejemplo, liofilizacion).

[0026] Como se senalo anteriormente, la capa de refuerzo 120 no necesita estar acoplada o unida a la capa colageno 100 fisicamente antes de la implantacion del injerto dural 90. En lugar de ello, la tension superficial de un fluido corporal (por ejemplo, el lfquido cerebroespinal) en contacto con el injerto dural 90 mantiene el contacto entre la capa de refuerzo 120 y la capa de colageno 100 durante la implantacion. En una realizacion, la capa de refuerzo 120 y la capa de colageno 100 se pueden unir fisicamente juntos despues de la implantacion. Por ejemplo, cuando el injerto dural 90 se une a una membrana menmgea, las suturas se aplican sobre el penmetro del injerto 90, tal como se ilustra en la FIG 4. Mientras que las suturas fijan el injerto dural 90 a la membrana menmgea, las suturas tambien fisicamente une la capa de refuerzo separada, no inscrita 120 y una capa de colageno 100.

[0027] Como se senalo anteriormente, la capa de refuerzo 120 puede mejorar ciertas propiedades de la capa de colageno 100, tales como la resistencia de retencion de sutura de la capa de colageno 100. En un ejemplo, la capa de refuerzo 120 tiene una resistencia de retencion de sutura superior a la de la capa de colageno 100. Esta caractenstica aumenta la resistencia a la rotura del injerto dural 90, ya sea mientras que el injerto dural 90 se sutura a un tejido o despues de que el injerto de la duramadre se ha suturado al tejido, y permite que el producto de injerto laminado 90 sea menos susceptible a la sutura de extraccion. Por ejemplo, la resistencia de retencion de sutura de la capa de colageno 100 solo es de aproximadamente 0,31 N (fuerza de 0,07 libras). La capa de refuerzo 120 aumenta la resistencia de retencion de sutura de la capa de colageno 100 de manera que la resistencia de retencion de sutura para el injerto dural 90 (por ejemplo, la combinacion de la capa de refuerzo 120 y la capa de colageno 100) esta en el intervalo de aproximadamente 8,9 N (fuerza de 2 libras) y el 17,8 N (fuerza de 4 libras), por ejemplo. La capa de refuerzo 120 en combinacion con la capa de colageno, por lo tanto, permite seguridad a la sutura del injerto dural 90 a una membrana menmgea 128 para mantener la posicion relativa de la dural injerto 90 con relacion a la membrana menmgea 128 y reducir al minimo la posibilidad de la sutura se rompa inadvertidamente, tire hacia fuera de, o se vuelven extrae del injerto dural 90.

[0028] Como se indico anteriormente, la capa de colageno 100 se define como una estructura sustancialmente porosa, similar a una esponja que resiste el paso del fluido, tal como fiquido cefalorraqrndeo espinal (CSF), desde el cerebro 132. La capa de colageno 100, sin embargo, no es impermeable a los fluidos. En una realizacion, la capa de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

refuerzo 120 es sustancialmente impermeable a los fluido y proporciona un nivel de impermeabilidad a los fluidos al injerto dural 90. Por ejemplo, la capa de refuerzo 120 se puede formar como una pelmula de acido polilactico (PLA), polidioxanona (PDO), u otros materiales como se ha indicado anteriormente. Tales materiales limitan el paso de fluidos, tales como CSF. Cuando se utiliza en conjuncion con la capa de colageno 100, la capa de refuerzo impermeable a los fluidos 120 limita o minimiza el flujo de CSF desde el cerebro 132 y mas alla de la capa de colageno 100.

[0029] El injerto de la duramadre 90 se puede utilizar durante un procedimiento quirurgico para reparar o sustiuir las membranas menmgeas danadas. FIGs. 3 y 4 ilustran ejemplos de la posicion y el acoplamiento del injerto dural 90 a una membrana mernngea durante un procedimiento quirurgico. FIG. 3 ilustrada una porcion de un craneo 125 que tiene un sitio duramadre danada 126. Durante la implantacion, el injerto dural 90 se inserta a traves de una abertura 129 del craneo 133 del craneo 125 y se coloca en contacto con una membrana mernngea 128 en el sitio 126. Por ejemplo, el injerto dural 90 se coloca en el sitio 126 de tal manera que un borde 127 del injerto dural 90 se superpone a una porcion de la membrana mernngea 128 y en contacto con una parte no danada de la duramadre 130.

[0030] Como el injerto dural 90 tiene contacto con la duramadre 130, el injerto dural 90 (por ejemplo, el injerto dural hidratado) se ajusta sustancialmente a una curvatura general de la membrana mernngea 128. Por ejemplo, como se muestra en las FIGs 3 y 4, tanto la capa de colageno 100 y la capa de refuerzo 120 del injerto dural 90 forman una forma curvada sustancialmente similar a la curvatura de la membrana mernngea 128. La conformidad del injerto dural 90 minimiza la presencia de espacios entre la injerto dural 90 y la membrana mernngea 128 permitiendo asf que el injerto de la duramadre pueda contener sustancialmente CSF 131 dentro del cerebro 132 despues de la implantacion del injerto 90.

[0031] Con el injerto que tiene una caractenstica de adaptabilidad, el injerto dural 90 se puede utilizar como un injerto por aposicion que no requiere suturas para asegurar el injerto dural 90 a la membrana mernngea 128. Como tal, el peso del injerto dural 90 mantiene el posicionamiento relativo del injerto dural 90 con relacion al sitio 126. En otra realizacion, el injerto dural 90 puede ser asegurado a la membrana mernngea 128 utilizando suturas 136. Como se ilustra en la FIG 4, uno o mas suturas 136 se insertan a traves del injerto dural 90 y a traves de la membrana mernngea 128 sobre el borde o penmetro 127 del injerto dural 90. La presencia de la capa de refuerzo 120, como parte del injerto dural 90, aumenta la sutura resistencia de retencion de la capa de colageno 100 y minimizando la capacidad para que las suturas 136 se desgarre o se tira hacia fuera de la capa de colageno 100 inadvertidamente.

[0032] Una vez que el injerto dural 90 ha sido implantado en un sitio 126, la capa de colageno 100 resiste la formacion de adherencias con los tejidos circundantes. Por lo tanto, con relacion a la membrana mernngea, la orientacion del injerto dural 90 se puede seleccionar para minimizar las adherencias entre el injerto dural 90 y las porciones del tejido circundante. Por ejemplo, como se muestra en la FIG 3, la capa de colageno 100 del injerto dural 90 esta orientada hacia la membrana mernngea 128 y opuesta al craneo 133. Con una orientacion tal, la capa de colageno 100 del injerto dural 90 lfmites o resiste la formacion de adherencias con la membrana mernngea 128. Alternativamente, si se orienta el injerto dural 90 de tal manera que la capa de refuerzo 120 en contacto con la membrana mernngea 128, el riesgo de la formacion de adherencias entre la capa de colageno 100 y el craneo 133 se reduce.

[0033] Un experto en la tecnica apreciaran que un producto injerto dural laminado 190 se puede construir en una variedad de formas.En una construccion, como se muestra en la FIG 5, el injerto dural 190 incluye dos capas de colageno separadas: una primera capa de colageno 100' y una segunda capa de colageno 100 "con la capa de refuerzo 120 dispuesta entre las capas 100', 100". En esta conFIGcion, el injerto dural 90 tiene dos superficies disponibles de colageno plana 140, 142 que pueden ponerse en contacto con el tejido en un lugar quirurgico. Despues de la implantacion del injerto dural 190 en un sitio 126, tal como se ilustra en la FIG 3, ambas superficies 140, 142 de las capas de colageno 100',100 "limitar o resistir la formacion de adherencias entre el injerto dural 190 y el tejido circundante (por ejemplo, las membranas menmgeas 128 o el craneo 133).

[0034] En una realizacion, como se muestra en la FIG 6, un injerto dural 290 tiene la capa de refuerzo 120 dispuesto sobre una superficie plana 122 de la capa de colageno 100 y colocado alrededor de un penmetro o borde 127 de la capa de colageno 100. En esta forma de realizacion, el injerto dural 290 tiene dos superficies de colageno plana disponibles 122, 124 que pueden ponerse en contacto con el tejido en un lugar quirurgico. Despues de la implantacion del injerto dural 290 en el sitio, tanto las superficies 122, 124 de la capa de colageno 100 100 "lfmite o resistir la formacion de adherencias entre el injerto dural 290 y el tejido circundante (por ejemplo, las membranas menmgeas 128 o el craneo 133).

[0035] En otra realizacion, como se muestra en las FIGs 7A y 7B, un injerto dural 390 incluye la capa de colageno 100 que tiene una capa de refuerzo primero 120' dispuesta sobre la primera superficie plana 122 de la capa de colageno 100 y una capa de segundo refuerzo 120 "dispuesto sobre la segunda superficie plana de la capa de del colageno 100. En una realizacion ejemplar, el primero 120 ' y segundo 120 "las capas de refuerzo se forman a partir de una delgada perforacion que contiene una lamina polimerica. Ejemplos de hojas polimericos adecuados incluyen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

mezclas o copoUmeros de acido polilactico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policaprolactona (PCL), y polidioxanona (PDO). Los poros o perforaciones se cree que son utiles en que permiten el crecimiento de tejido.

EJEMPLO

[0036] Con referencia ahora a la FIG 8, un ejemplo no limitativo de un dispositivo de colageno hecho de acuerdo con el metodo 10 para la preparacion de un dispositivo de colageno de acuerdo con la presente invencion se ilustra. El metodo incluye una primera etapa 12 de la adicion de un polvo de colageno a agua purificada preferiblemente en una relacion de aproximadamente 0,4% a 5,0% w/w de polvo de colageno a agua purificada para hidratar el polvo de colageno. Una proporcion de 0,40% a 3,50% w/w es aun mas preferido. Mientras que una proporcion de 0,60% a 1,20% w/w es el mas preferido. El polvo de colageno esta disponible comercialmente de Datascope de 14 Philips Parkways, Montvale, New Jersey.

[0037] El colageno hidratado se mezcla entonces en la etapa 14 con el agua purificada durante un periodo de tiempo suficiente para formar una mezcla. En una realizacion ejemplar, este periodo de tiempo es preferiblemente de aproximadamente tres (3) a seis (6) minutos. La mezcla se consigue preferiblemente primero con un mezclador relativamente suave, suficiente para solubilizar el colageno con un mmimo o ningun cizallamiento de las fibras de colageno. Este mezclador suave puede ser un modelo LUI03 mezclador Lightnin™ que mezcla a 0 a 16,67 Hz (de 0 a 1000 rpm) y esta comercialmente disponible de Lightnin, que es una unidad de General Signal de Coolock Dublm, Irlanda.

[0038] Durante la mezcla, el pH de la mezcla se ajusta a un nivel de pH predeterminado en el paso 16. En una realizacion, el nivel de pH predeterminado esta preferiblemente entre aproximadamente 1,5 y 4,0, que es inferior al punto isoelectrico de la mezcla . En otra realizacion, el nivel de pH predeterminado esta preferiblemente entre 11,0 y 13,5, que es superior al punto isoelectrico de la mezcla. En el inicio de la marcha del pH, se inicia un contador de tiempo, como se ilustra en el paso 18. El pH de la mezcla se consigue preferiblemente mientras la mezcla se mezcla con la mezcladora a una velocidad suave de entre aproximadamente 6,67 y 16,67 Hz (400 y 1000 rpm) a un pH de 3,0 a 3,2. Para ajustar el pH, 1,0 N HCl se anade preferiblemente a la mezcla. Por supuesto, mientras que el acido clorhndrico se usa preferiblemente para ajustar el pH de la mezcla, otros acidos se pueden utilizar, tal como, por ejemplo, acido acetico, acido lactico, o acido fosforico.

[0039] El ajuste de la etapa del pH se consigue preferiblemente sin superar el nivel de pH predeterminado. Si uno fuera a sobrepasar el nivel de pH, a continuacion, un aditivo tal como NaOH tendna que ser anadido a la mezcla para elevar el nivel de pH. El hidroxido de sodio se utiliza preferiblemente para ajustar el pH de la solucion de colageno, aunque se pueden usar otros hidroxidos, tal como, por ejemplo, otros hidroxidos de metales alcalinos o hidroxidos de amonio. Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que la elevacion y el descenso o el descenso y la elevacion del pH de la mezcla puede provocar la congelacion incompatible que puede afectar el tamano de poro deseado y biocompatibilidad debido al cambio en la fuerza ionica. Por lo tanto, es preferible no sobrepasar el nivel de pH predeterminado. Durante la etapa de ajuste 16, la cantidad de HCl anadido a la mezcla, el pH, y un calculo del porcentaje de la concentracion de solidos se determina, como se ilustra en el paso 20.

[0040] Una vez que el nivel de pH predeterminado se consigue en el paso 16, se continua para ser mezclado con el mezclador suavemente durante el tiempo preferiblemente al menos una (1) hora total transcurrido desde el momento en que se anadio el polvo al agua purificada en el paso de la mezcla 12, como se ilustra en el paso 22. El porcentaje de concentracion de solidos es preferentemente dentro de 0,6%-1,2%.

[0041] Despues de mezclar con el mezclador suavemente, la mezcla se mezcla con un mezclador de cizallamiento preferiblemente a una velocidad de mezclado de entre 133,33 y 150 Hz (8.000 y 9.000 rpm), como se ilustra en el paso 24. La mezcla de cizallamiento preferiblemente funciona en una velocidad que es suficiente para romper mecanicamente por el polvo de colageno. Este mezclador de cizallamiento puede ser un mezclador que mezcla Silverson™ en 0-166,67 Hz (0 a 10000 rpm) y esta comercialmente disponible de Silverson Machines Limited de Bucks Waterside Chesham, England. El pH de la mezcla se ajusta preferiblemente mas mientras que la mezcla se mezcla con el mezclador de cizallamiento para a pH de 3.4 a 3.6.

[0042] La viscosidad de la mezcla se mide en el paso 26 de preferencia con el inicio de la etapa de mezcla 24.

[0043] El pH se eleva para mejorar las propiedades de manipulacion de hojas. Este ajuste se consigue preferentemente, sin superar el nivel de pH predetermindo. Si uno fuera a sobrepasar el nivel de pH, a continuacion, un aditivo tal como HCl tendna que ser anadido a la mezcla para disminuir el nivel de pH.

[0044] Una vez que la etapa 28 se ha completado, una cantidad predeterminada de la mezcla se coloca en un recipiente, como se ilustra en el paso 30. Una cantidad suficiente de la mezcla se coloca en el recipiente de manera que el dispositivo de colageno resultante tendra un grosor suficiente para llevar a cabo como un sustituto de la duramadre, la barrera de adherencia, o para el cuerpo corto plazo de contacto para la retencion de la humedad, la hemostasia, o la proteccion de tejidos. La bandeja esta hecha preferiblemente de un material plastico, tal como PETG. Sin embargo, las bandejas pueden estar hechas de vidrio, metal, ceramica, un material de base revestido

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

con una superficie antiadherente tal como TEFLON® o de metal pulido. Las bandejas tambien podnan estar formadas con compartimentos individuales con cada compartimento formado a la forma final deseada del dispositivo de colageno. Por ejemplo, los compartimentos pueden ser de 25,4 mm 3 25,4 mm cuadrado (1 "x 1"), con bordes biselados. Por supuesto, muchos tamanos o formas diferentes podnan hacerse con o sin bordes biselados, incluso dentro de la misma bandeja, para satisfacer las necesidades del cirujano.

[0045] El recipiente se coloca en una camara, como se ilustra en el paso 32. En una realizacion actualmente preferida, el recipiente se coloca en un estantena dentro de la camara, y la plataforma tiene un mecanismo de control de temperatura para controlar la temperatura de la estantena, y por lo tanto la camara. A continuacion, se denominara la temperatura de la camara, pero un experto en la tecnica reconocera que esto incluye la temperatura de la estantena. El mecanismo de control de temperatura se regula de modo que la temperatura de la camara es preferiblemente por encima de la temperatura de cristalizacion de la mezcla. La superficie inferior del recipiente es preferiblemente mas plana para acoplarse con su superficie plana de la superficie superior de la plataforma.

[0046] En una realizacion, la temperatura de la camara puede estar a temperatura ambiente, que es de entre 15 a 25°C. En otra realizacion, la camara puede ser de aproximadamente -3°C. En otra realizacion, la temperatura de la camara se puede ajustar muy por debajo de la temperatura de cristalizacion de la mezcla a aproximadamente -50°C a lo profundo de congelacion de la mezcla tras la colocacion en la camara. Si la temperatura es a temperatura ambiente, a continuacion, la temperatura de la camara se ajusta a un segundo predeterminado temperatura ambiente aproximadamente ligeramente por encima de la temperatura de cristalizacion de la mezcla durante aproximadamente un primer periodo de tiempo predeterminado, como se ilustra en el paso 34. Preferentemente, la segunda temperatura predeterminada es de -3°C y -5°C, y el primer penodo de tiempo predeterminado es aproximadamente de los sesenta (60) minutos. La camara se mantiene entonces a la segunda temperatura predeterminada aproximadamente durante cuarenta y cinco (45) minutos.

[0047] La temperatura de la camara se enfna aproximadamente -45°C durante un penodo de aproximadamente una (1) hora, como se ilustra en el paso 36. La camara se lleva a cabo preferiblemente a esta temperatura aproximada de alrededor de al menos treinta (30) minutos.

[0048] Un vado se tira a continuacion en la camara para aproximadamente un primer nivel predeterminado suficiente para permitir la sublimacion adecuada de cristales de hielo de la camara es evacuada, como se ilustra en el paso 38. El vado se puede extraer mientras la temperatura de la camara se lleva a cabo a -45°C en el paso 34. En un ejemplo de realizacion, la camara se evacua 6,67-33.33 Pa (50 a 250 mTorr). La sublimacion de los resultados de los cristales de hielo en la formacion de una lamina de colageno que tiene una pluralidad de poros en la que la mayona de los poros tienen un diametro de menos de 10 pm.

[0049] La temperatura de la camara se eleva entonces a una temperatura suficiente y se mantiene a esta temperatura durante un penodo de tiempo suficiente hasta que se produce el secado primario en la mezcla, como se ilustra en el paso 40. En una forma de realizacion ejemplar actualmente preferida, la camara se intensifico a alrededor de -5°C a lo largo de unas cinco (5) horas y se mantiene esta temperatura durante aproximadamente cinco (5) horas. En este ejemplo no limitativo, la mezcla es transformada por los pasos anteriores en una lamina de colageno.

[0050] Como se ilustra en el paso 42, la temperatura de la camara se cambia a continuacion a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente siete (7) horas. En un ejemplo de realizacion actualmente preferida, la camara se aumenta hasta 35°C durante aproximadamente tres (3) horas y se mantiene a esta temperatura durante un periodo suficiente de tiempo hasta que se produce el secado secundario en la hoja de colageno sin secado excesivo o retrofusion, que a su una realizacion actualmente preferida es de alrededor de siete (7) a veinte (20) horas.

[0051] En una realizacion alternativa, la hoja de colageno puede ser comprimido por medio de rodillos o placas, como un experto en la tecnica reconocera facilmente. Los rodillos pueden comprimir la hoja de entre la mitad a menos del 5% de las laminas de espesor original. La compresion de la lamina puede resultar en una hoja de colageno que es mas fuerte que las hojas convencionales.

[0052] La lamina de colageno se coloca entonces en una camara de reticulacion, como se ilustra en el paso 44. Las laminas de colageno se pueden colgar en la camara de reticulacion o se colocan en las pantallas. Por supuesto, las hojas podnan permanecer en la misma camara, y el procesamiento de entrecruzamiento podnan tener lugar en esta camara.

[0053] Se anade una cantidad predeterminada de un agente de reticulacion a la camara de la reticulacion en el paso 46. La cantidad predeterminada de formaldehndo es suficiente para saturar al menos parcialmente, la hoja de colageno. En un ejemplo de realizacion actualmente preferida, el agente de reticulacion es formaldehndo, y la cantidad predeterminada de formaldehndo es de entre 25 ml y 35 ml. (Por supuesto, la cantidad de formaldehndo anadido depende del numero de hojas y el tamano de las camaras). La lamina de colageno se expone a una forma

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Ifquida o de vapor del agente de reticulacion. El agente de reticulacion se retira de la camara de reticulacion adolescente despues de aproximadamente dieciseis (16) y veintecuatro (24) horas en los pasos 48 y 50.

[0054] La lamina de colageno es preferiblemente reticulada por el vapor o solucion de reticulacion. Si se usa una solucion, la hoja se deshidrata preferiblemente por liofilizacion. Agentes de reticulacion tales como formaldehndo, glutaraldehndo, carbodiimidas o se pueden utilizar succinimidas difuncionales. Alternativamente, la matriz puede ser reticulada por reticulacion deshidrotermica o radiacion UV.

[0055] Las laminas de colageno son ventiladas de entre aproximadamente ocho (8) y setenta (70) horas en la etapa 52, para eliminar el agente de reticulacion en exceso. Cuando es deseable incluir una capa de refuerzo 120, esta capa se puede aplicar a la lamina de colageno despues de la etapa 52. En una realizacion, si se desea la acumulacion ffsica de la capa 120 y la capa de colageno, esto puede verse afectado mediante prensado termico, calentamiento en un horno con o sin vacfo, exponiendo el material a los elementos de calefaccion o aire caliente, o soldadura por puntos ultrasonica.

[0056] La lamina de colageno se corta en las formas deseadas en una estacion de corte en el paso 54. La lamina de colageno se puede formar en formas o tamano predeterminados dentro de la bandeja. El borde de cada forma predeterminada puede estar achaflanado para permitir un perfil liso del borde cuando se humedece in situ. El angulo del chaflan es de preferencia aproximadamente 30 a 75 grados de la vertical.

[0057] Cada seccion de corte de la lamina de colageno continuacion se inspecciona, preferentemente visual, en la etapa 56. A partir de entonces, algunas muestras pueden ser enviadas para analisis en el paso 58 y las secciones de corte se puede envasar de una manera convencional esterilizada y luego envfa al usuario final, a el paso 60. Se prueba la lamina de colageno, preferiblemente por el metodo de ensayo ASTM E1294, para asegurar que la porosidad de la lamina es menos de 10 mm en el paso 58.

[0058] Las etapas de corte de la lamina de colageno en las formas deseadas y la reticulacion puede estar invertida.

[0059] Un experto en la tecnica apreciaran otros rasgos y ventajas de la invencion basada en las realizaciones descritas anteriormente.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   Reivindicaciones

   1. Un sustituto dural bioimplantable injerto (90) comprende:

   Una capa de colageno ( 100 ) que tiene sustancialmente plana opuesto superficies ;

   y al menos uno reforzamiento capa ( 120 ) dispuesto en al menos una superficie plana de la capa de colageno, la capa de refuerzo que tiene una sutura, la resistencia de retencion mayor que una retencion de sutura, la fuerza de la capa de colageno y ser configurado para adaptarse sustancialmente a una curvaturauna de capa de colageno ligado define una pluralidad de poros, la mayona de la pluralidad de poros que definen un diametro de menos de 10 micrometros.
2. 2. El bioimplantable sustituto dural injerto de la reivindicacion 1 en el que la capa de refuerzo y la capa de colageno tienen una resistencia de retencion de sutura sustancialmente en el rango de 8.9N (2 libras de fuerza) a 17.8N (4 libras de fuerza).
3. 3. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que la capa de refuerzo comprende un material sustancialmente impermeable fluido.
4. 4. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que la capa de refuerzo se forma a partir de un polfmero bioabsorbible.
5. 5. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 4 en el que el polfmero bioabsorbible se selecciona del grupo que consiste en acido polilactico, acido poliglicolico, policaprolactona, polidioxanona, carbonato de trimetileno, copohmeros o mezclas de los mismos.
6. 6. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que las parejas capa de refuerzo a al menos una superficie plana de la capa de colageno.
7. 7. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 6 en el que la capa de refuerzo ffsicamente se acopla a la superficie de al menos un plano de la capa de colageno, el acoplamiento ffsico seleccionado del grupo que consiste de una sutura, una prensa de adhesion de calor, de calentamiento en el presencia de un vacfo, de calentamiento en ausencia de un vacfo, la exposicion a un elemento de calentamiento, la exposicion a aire caliente, o una adherencia de soldadura por puntos.
8. 8. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que al menos una capa de refuerzo comprende una primera capa de refuerzo y una segunda capa de refuerzo, cada uno de la primera capa de refuerzo y la segunda capa de refuerzo dispuesta en uno de los planos opuestos a la superficies de la capa de colageno.
9. 9. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que la capa de colageno comprende una primera capa de colageno y una segunda capa de colageno, al menos una capa de refuerzo dispuesta entre la primera capa de colageno y la segunda capa de colageno.
10. 10. La bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que la capa de colageno comprende un espesor en el intervalo de 0,508 mm (0,02 pulgadas) a 5,08 mm (0,20 pulgadas).
11. 11. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que los al menos una capa de refuerzo comprende un espesor en el intervalo de 0,0254 mm (0,001) capa de colageno (100) que tiene sustancialmente superficies planas y opuestas;
12. 12. El bioimplantable sustituto de injerto de la duramadre de la reivindicacion 1 en el que la al menos una capa de refuerzo comprende un agente biologico seleccionado del grupo que consiste de un antibiotico, un factor de crecimiento, un factor de hemostasia, un agente antiadherencia, o un agente anticancer.

    1 0