KR20060039908A - 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 c-mpl-Ba/F3 세포에 대한 우수한 증식 작용 및 거핵세포성 콜로니 형성 촉진 작용을 토대로한 혈소판 증가 활성을 가지며, 혈소판 감소증 치료에 유용한, 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다.
혈소판 증가, 혈소판 감소증 치료제

Description

2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염{2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 약제, 특히 혈소판 감소증 치료제로서 유용한 신규 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염, 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제에 관한 것이다.
혈소판은 생리적 지혈 및 병적 혈전 형성에 주요한 기능을 담당하는 무핵성 혈구 세포로서, 생체 내에서 전구 세포인 거핵세포(megakaryocyte)로부터 끊임없이 생산된다. 혈소판은 다른 혈구 세포와 마찬가지로 다능성 줄기세포로부터 유래되며, 다능성 줄기세포는 거핵세포계의 전구 세포가 되고, 이는 순차적으로 거핵세포체(megakaryoblast), 전거핵세포체(promegakaryoblast) 및 거핵세포가 된다. 거핵세포의 성숙 과정중, 미성숙 거핵세포는 세포 분열을 수반하지 않고 DNA 합성만 행하여 다배수체로 된다. 그 후, 세포질의 성숙이 시작되어 혈소판 분리막이 형성되고, 세포질이 파열되어 혈소판이 방출된다.
한편, 재생 불량성 빈혈, 골수 이형성증후군, 또는 악성종양의 화학요법, 방사선 요법 등에서의 각종의 조혈 장해에 의한 혈소판의 감소는 출혈 경향 유발 등의 중독 증상을 일으키므로, 이를 치료하기 위한 목적으로 혈소판을 증가시키는 다 양한 기술 개발이 시도되고 있다. 현재, 혈소판 감소증 치료에 유력한 수단은 혈소판 수혈이지만, 충분한 양의 혈소판이 공급되고 있지 않으며 수혈된 혈소판의 수명이 짧은 등의 이유로 인해, 혈소판 감소증을 충분히 개선하기는 어렵다. 또한, 혈소판 수혈에는 바이러스 감염, 동종 항체 생산, 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease: GVHD) 등의 문제점이 있다. 따라서, 각종의 증상 또는 치료에 의해 유발되는 조혈기능 억제를 완화시키고, 혈소판 수의 회복을 촉진시키는 약제의 개발이 기대되고 있다.
그러한 상황에서, 거핵세포성 세포의 분화에 관여하는 주된 인자이며 c-Mpl 리간드인, 트롬보포이에틴(Thrombopoietin)(이하 TPO)이 클로닝되었으며, 이는 거핵세포성 세포의 분화 및 증식을 자극하여 혈소판 생산을 촉진하는 것으로 보고되었다(Kaushansky K. et. al., Nature, 369, 568-571, 1994: 비특허 문헌 1). TPO는 이미 혈소판 증가제로서 임상시험되었으며, 사람에서의 유용성과 허용성이 확인되었다. 그러나, TPO의 일종인 PEG-rHuMGDF(TPO의 N 말단으로부터 163번째의 아미노산이 폴리에틸렌글리콜로 수식된 것)의 임상시험에서, 중화 항체가 확인되어(Li J. et. al., Blood, 98, 3241-3248, 2001: 비특허 문헌 2, 및 Basser R. L. et. al., Blood, 99, 2599-2602, 2002: 비특허 문헌 3), TPO의 면역원성이 우려되고 있다. 또한, TPO는 단백질이기에 소화관 내에서 분해되어 경구 투여용 약제로는 실용적이지 않다. 동일한 이유로, 저분자 펩티드 역시 경구 투여용 약제로는 실용적이지 않은 것으로 간주된다. 이로 인해, 혈소판 감소증 치료를 목적으로 하며, 면역원성이 낮으며, 경구 투여가 가능한 비펩티드성 c-Mpl 리간드의 개발이 진행되어 왔다.
상기와 같은 화합물로는, 벤조디아제핀 유도체(특허 문헌 1), 아실 히드라존 유도체(특허 문헌 2), 디아조나프탈렌 유도체(특허 문헌 3), 피로카르바졸 유도체(특허 문헌 4), 피로페난트리딘 유도체(특허 문헌 5), 피로프탈이미드 유도체(특허 문헌 6)가 공지되어 있다.
또한, 국제 공개 WO 01/07423호(특허 문헌 7)에는, 하기 일반식(VII)으로 표시되는 화합물이 혈소판 증가 작용을 나타내는 것으로 기재되어 있다.
Figure 112006002907345-PCT00001
(상기 식에서, 기호는 상기 공개공보를 참조함)
상기 공개공보는, X1으로서 치환될 수 있는 티아졸, Y1으로서 -NHCO-를 포함하는 화합물을 기재하고 있다. 그러나, 본 발명의 화합물에서 R3은 상기 공보의 디아조릴기와 같은 A1기를 가지는 치환기로 치환되지 않는다. 또한, 상기 공보에서는, 티아졸 5-위치가 질소 원자로 치환된 저급 알킬로 치환된 화합물은, 실시예 및 그외에서 구체적으로 개시하고 있지 않다.
또한, 국제 공개 WO 01/53267호(특허 문헌 8)에는, 하기 일반식(VIII)으로 표시되는 화합물이 혈소판 증가 작용을 가지는 것으로 기재되어 있다.
X1-Y1-Z1-W1 (VIII)
(상기 식에서, 기호는 상기 공개공보를 참조함)
상기 공개공보는, X1으로서 치환될 수 있는 티아졸, Y1으로서 -NHCO-를 포함하는 화합물을 기재하고 있다. 그러나, 본 발명의 화합물에서 R3은 상기 공보의 디아조릴기와 같은 W1기를 가지는 치환기로 치환되지 않는다. 또한, 상기 공보에서는, 티아졸 5-위치가 질소 원자로 치환된 저급 알킬로 치환된 화합물은, 실시예 및 그외에서 구체적으로 개시하고 있지 않다.
또한, 국제 공개 WO 02/62775호(특허 문헌 9)에는, 하기 일반식(IX)으로 표시되는 화합물이 혈소판 증가 작용을 가지는 것으로 기재되어 있다.
Figure 112006002907345-PCT00002
(상기 식에서, 기호는 상기 공개공보를 참조함)
상기 공개공보는 2-아실아미노티아졸의 5-위치에 질소 원자가 직접 치환된 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 티아졸 5-위치가 질소 원자로 치환된 저급 알킬로 치환된 화합물은 언급하지 않는다.
또한, 국제 공개 WO 03/062233호(특허 문헌 10)에는, 하기 일반식(X)으로 표시되는 화합물이 혈소판 증가 작용을 가지는 것으로 기재되어 있다.
Figure 112006002907345-PCT00003
(상기 식에서, 기호는 상기 공개공보를 참조함)
상기 공개공보는 2-아실아미노티아졸의 5-위치에 질소 원자가 직접 치환된 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 티아졸 5-위치가 질소 원자로 치환된 저급 알킬로 치환된 화합물은 언급하지 않는다.
또한, 상기 특허 문헌 (7)-(10) 이외, 특허 3199451호(특허 문헌 11)에는 2-아실아미노티아졸 화합물을 콜레시스토키닌(cholecycstokinin) 및 가스트린 수용체 길항제로서, 또는 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 25, 9, 2292-2299, 1977(비특허 문헌 4)에는 항 염증특성을 가지는 화합물로 개시되어 있으나, 이들 모두 본 발명의 혈소판 증가 작용에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
따라서, 혈소판 감소증 치료를 목적으로 하며, 면역원성이 낮으며 경구 투여 가능한 비펩티드성 c-Mpl 리간드의 개발이 절실히 요구된다.
(특허 문헌(1)) 일본 특허 공개 평 11-152276호 공보
(특허 문헌(2)) 국제 공개 제99 /11262호 팜플렛
(특허 문헌(3)) 국제 공개 제00 /35446호 팜플렛
(특허 문헌(4)) 국제 공개 제98 /09967호 팜플렛
(특허 문헌(5)) 일본 특허 공개 평 10-212289호 공보
(특허 문헌(6)) 일본 특허 공개 2000-44562공보
(특허 문헌(7)) 국제 공개 제01 /07423호 팜플렛
(특허 문헌(8)) 국제 공개 제01 /53267호 팜플렛
(특허 문헌(9)) 국제 공개 제02 /62775호 팜플렛
(특허 문헌(10)) 국제 공개 제03 /062233호 팜플렛
(특허 문헌(11)) 특허 제3199451호 공보
(비특허 문헌(1)) Nature, 1994년, 제369 호, p.568-571
(비특허 문헌(2)) Blood, 2001년, 제98 권, p.3241-3248
(비특허 문헌(3)) Blood, 2002년, 제99 권, p.2599-2602
(비특허 문헌(4)) Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1977년, 제25권, 제9호, p.2292-2299
발명의 개시
본 발명자는 혈소판 증가 작용을 가지는 화합물에 대하여 열심히 연구하던 중, 신규 2-아실아미노티아졸 유도체가 우수한 혈소판 증가 작용을 가짐을 확인하였고, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하 (1) 내지 (15)를 제공한다.
(1) 식(I)로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 증가제.
Figure 112006002907345-PCT00004
[상기 식에서, 기호는 하기와 같다.
A: 저급 알킬렌.
R1: 식(II)로 표시되는 기, 또는 치환될 수 있는 고리형 아미노.
Figure 112006002907345-PCT00005
[상기 식에서, 기호는 하기와 같다.
R11: H, 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 치환될 수 있는 사이클로알킬. A가 메틸렌일 경우, R11는 R2로 표시되는 티에닐 또는 페닐에 가교하는 메틸렌일 수 있다. 또한, A가 메틸렌인 경우, R11는 A로 표시되는 메틸렌에 폐쇄된 고리를 형성하며 치환될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있다.
R12: 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 비방향족 헤테로고리.]
R2: 각각 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐.
R3: 각각 치환될 수 있는 방향족 헤테로고리, 아릴 또는 고리형 아미노.]
(2) A가 메틸렌인, (1)의 약제 조성물.
(3) R2가 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 티에닐 또는 페닐인, (2)의 약제 조성물.
(4) 혈소판 감소증 치료제인, (1) 내지 (3)중 어느 하나의 약제 조성물.
(5) c-Mpl 리간드인, (1) 내지 (3)중 어느 하나의 약제 조성물.
(6) 식(III)로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
Figure 112006002907345-PCT00006
[상기 식에서, 기호는 하기와 같다.
B: 특허청구범위 제 1항에 기재된 A로 표시되는 기.
R4: 특허청구범위 제 1항에 기재된 R1로 표시되는 기.
R5: 특허청구범위 제 1항에 기재된 R2로 표시되는 기.
R6: 특허청구범위 제 1항에 기재된 R3로 표시되는 기. 단, 비치환된 페닐 및 치환될 수 있는 인돌은 제외된다.]
(7) B가 메틸렌인, (6)의 화합물.
(8) R5가 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 티에닐 또는 페닐인, (7)의 화합물.
(9) R6이 치환될 수 있는 피리딜 또는 치환된 페닐인, (8)의 화합물.
(10) R6이 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 5-위가 치환되며 6-위치가 치환된 피리딘-3-일이거나, 또는 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 3-위치가 치환되고 5-위치가 -H, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 및 4-위치가 치환된 페닐인, (8)의 화합물.
(11) (6)의 화합물들 중, 화합물군 X 및 화합물군 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물. 바람직하게는, 화합물군 X으로부터 선택되는 화합물.
여기서, 「화합물군 X」는,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[사이클로부틸(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-(5-{[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
1-{5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-3-플루오로-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(디메틸아미노메틸)티아졸-2-일]카르바모일-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
4-[{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}(메틸)아미노]부티르산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[[(2S)-2-메톡시프로필](메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드,
N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-(3-옥소피페라진-(1-일)니코틴아미드,
N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-[4-(하이드록시메틸)피페리디노]니코틴아미드, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 화합물군이며,
「화합물군 Y」란,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
4-[{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}(메틸)아미노]부티르산,
4-[{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}(메틸)아미노]부티르산,
1-{5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-3-플루오로-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
(1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}아제티딘-3-일)아세트산,
(1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}아제티딘-3-일)아세트산,
1-(3-클로로-5-{[5-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-4-(4-메틸티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[[(2R)-2-메톡시프로필](메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-(5-{[5-아제판-1-일메틸)-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-(5-{[5-아조칸-1-일메틸)-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[사이클로헥실(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[사이클로프로필(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 화합물군이다.
(12) 특허청구범위 제 6항 내지 제 10항 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제 조성물.
(13) 혈소판 증가제인, 특허청구범위 제 11항에 기재된 약제 조성물.
(14) 혈소판 감소증 치료제인, 특허청구범위 제 11항에 기재된 약제 조성물.
(15) c-Mpl 리간드인, 특허청구범위 제 11항에 기재된 약제 조성물.
그리고, 식(I)로 표시되는 화합물의 A 및 식(III)으로 표시되는 화합물의 B는, 바람직하게는 메틸렌이다.
또한, 식(I)로 표시되는 화합물의 R1 및 식(III)으로 표시되는 화합물의 R4은, 바람직하게는, R11이 저급 알킬이고, R12가 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 식(II)로 표시되는 기이며, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 고리형 아미노이며; 보다 바람직하게는, R11이 메틸이고, R12가 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 식(II)로 표시되는 기이거나, 또는 메틸로 치환될 수 있는 고리형 아미노이다.
또한, 식(I)로 표시되는 화합물의 R2 및 식(III)으로 표시되는 화합물의 R5는, 바람직하게는, 치환될 수 있는 티에닐이며; 더 바람직하게는, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 티에닐이며; 보다 더 바람직하게는, 클로로 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 티에닐이며; 특히 바람직하게는, 4-클로로티오펜-2-일 또는 4-메틸티오펜-2-일이다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물의 R2 및 식(III)으로 표시되는 화합물의 R5은, 바람직하기로는 치환될 수 있는 페닐일 수 있으며; 더 바람직하게는, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이며; 보다 더 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐이며; 특히 바람직하기로는, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐 또는 3-클로로페닐이다.
또한, 식(I)로 표시되는 화합물의 R3 및 식(III)으로 표시되는 화합물의 R6은, 바람직하게는 치환될 수 있는 피리딜이며; 더 바람직하게는, 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 피리딜이며; 더 바람직하게는, 5-위치가 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 6-위치가 치환된, 피리딘-3-일이다. 그 중에서도, 6-위치가 치환기군 W로 치환된 저급 알킬, 치환기군 W 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는, 피페리딘 1-일 또는 피페라진-1-일; 치환군 W로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 O-저급 알킬, -NH-저급 알킬 또는 -N(저급 알킬)-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 5-위치가 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된, 피리딘-3-일이 바람직하다.
여기서, 「치환기군 W」는, -OH, -O-Rz, -OCO-Rz, 카르복실, -CO2-Rz, -CO-Rz, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 카르바모일(카르바모일이 2개의 Rz로 치환되는 경우, 그것은 동일하거나 또는 상이할 수 있음), 시아노, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 아미노(아미노가 2개의 Rz로 치환되는 경우, 그것은 동일하거나 또는 상이할 수 있음), -NHCO-Rz, -NHSO2-Rz, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 설파모일(설파모일이 2개의 Rz로 치환되는 경우, 그것은 동일하거나 또는 상이할 수 있음), -SO3H, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(ORz), -P(O)(ORz)2, 방향족 헤테로고리, 비방향족 헤테로고리 및 Rz로 이루어지는 군을 나타내며, 「Rz」는, -OH, -O-저급 알킬(저급 알킬은 -OH, -O-저급 알킬 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있음), -OCO-저급 알킬, 카르복실, -CO2-저급 알킬, -CO-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일(카르바모일이 2개의 저급알킬로 치환된 경우, 그것은 동일하거나 또는 상이할 수 있음), 시아노, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노(아미노가 2개의 저급 알킬로 치환된 경우, 그것은 동일하거나 또는 상이할 수 있음), -NHCO-저급 알킬, -NHSO2-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 설파모일(설파모일이 2개의 저급 알킬로 치환된 경우, 그것은 동일하거나 또는 상이할 수 있음), -SO3H, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(O-저급 알킬), -P(O)(O-저급 알킬)2, 방향족 헤테로고리, 비방향족 헤테로고리 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 비방향족 헤테로고리를 나타낸다(이하 동일).
또한, 식(I)로 표시되는 화합물의 R3 및 식(III)으로 표시되는 화합물의 R6은, 치환될 수 있는 페닐이 바람직하며; 보다 바람직하게는, 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 페닐이며; 보다 더 바람직하게는, 3-위치가 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 5-위치가 -H, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 4-위치가 치환된, 페닐이다. 그 중에서도, 4-위치가 치환기군 W로 치환된 저급 알킬, 치환기군 W 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 피페리딘 1-일 또는 피페라진-1-일; 및 치환기군 W로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬 또는-N(저급 알킬)-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 3-위치가 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 그리고 5-위치가 -H, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된, 페닐이 바람직하다.
그리고, R11에서, 「A가 메틸렌인 경우, R11는 R2로 표시되는 티에닐 또는 페닐에 가교되는 메틸렌으로 존재할 수 있다」는, 구체적으로, 예를 들면 표 30에 기재된 화합물의 일부 구조를 의미한다.
또한, R11에서 「A가 메틸렌인 경우, R11는 A로 표시되는 메틸렌 위치에서 폐쇄된 고리를 형성하며 치환될 수 있는 저급 알킬렌으로 존재할 수 있다」는, 구체적으로, 예를 들면 표 33에 기재된 화합물의 일부 구조를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은, 2-위치가 아실아미노기로 치환되고 5-위치가 질소 원자로 치환된 저급 알킬로 치환된, 2-아실아미노티아졸 유도체라는 것이 화합물 구조상의 특징이다. 본 발명의 화합물은 사람 c-mpl-Ba/F3 세포 증식 활성, 사람의 CD34+ 세포의 거핵세포로의 분화 촉진 활성 및 마우스 경구 투여 시험에서 양호한 경구 활성을 나타내며, 따라서 상기 화합물은 혈소판 증가 작용의 약리학적 특징을 가진다.
이하, 본 발명에 따른 화합물을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서, 용어「저급」은 특별히 지적되지 않는 한 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 탄소 사슬을 의미한다.
따라서, 「저급 알킬」은 C1-6의 알킬을 나타내며, 구체적으로는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 C1-3 알킬인 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다.
「저급 알킬렌」은 C1-6 알킬의 2가 기이며, 바람직하게는 C1-4 알킬렌인 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 디메틸메틸렌, 디메틸에틸렌이며, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌이며, 특히 바람직하기로는 메틸렌이다.
「사이클로알킬」은 C3-8의 탄소 고리를 의미하며, 이는 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있다. 따라서, 이의 구체적으로는 예를로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로부테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로옥타디에닐 등이 있다.
「아릴」은 C6-14의 1원 내지 3원성 방향족 고리를 의미하며, 바람직하게는 페닐, 나프틸이며, 보다 바람직하게는 페닐이다.
「고리형 아미노」는 적어도 1개의 질소 원자를 가지며, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 하나 이상 가질 수 있는 3원 내지 8원의 비방향족 고리형 아민의 1가기를 의미하며, 적어도 하나의 질소 원자가 결합부를 가지는 기이다. 구체적으로는, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 아조난, 아제칸, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린의 1가 기 등을 포함할 수 있다.
「비방향족 헤테로고리」는, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 헤테로원자를 하나 이상 가지는 비방향족 헤테로고리의 1가 기이며, 구체적으로는, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오퓨란, 테트라하이드로티오피란, 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로고리」는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 헤테로원자를 하나 이상 가지는 고리수 5 또는 6의 방향족 헤테로고리, 또는 그의 부분적으로 수소화된 고리의 1가 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티오펜, 퓨란의 1가 기를 들 수 있다. 그리고, 이들 고리는 벤젠 고리와 축합될 수도 있다.
「할로겐」으로는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 들 수 있으며, 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다.
본 발명에서, 용어 「치환될 수 있는」 및 「치환된」이 허용되는 치환기는, 각각의 기에 대한 치환기로 통상 사용되는 임의의 치환기이다. 이들 치환기는 각각의 기에 하나 이상으로 존재할 수 있다.
R1 및 R4의 「치환될 수 있는 고리형 아미노」, R11의 「치환될 수 있는 사이클로알킬」, R12의 「각각 치환될 수 있는 사이클로알킬 또는 비방향족 헤테로고리」, R2 및 R5의 「각각 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐」에 허용가능한 치환기로, 이하 (a) 내지 (h)의 기를 들 수 있다.
(a) 할로겐;
(b) -OH, -O-Rz, -O-아릴, -OCO-Rz, 옥소(=O);
(c) -SH, -S-Rz, -S-아릴, -SO-Rz, -SO-아릴, -SO2-Rz, -SO2-아릴, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 설파모일;
(d) 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 아미노, -NHCO-Rz, -NHCO-아릴, -NHCO2-Rz, -NHCONH2, -NHSO2-Rz, -NHSO2-아릴, -NHSO2NH2, 니트로;
(e) -CHO, -CO-Rz, -CO2H, -CO2-Rz, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 카르바모일, 시아노;
(f) -OH, -O-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노, 할로겐 및 Rz로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는, 아릴 또는 사이클로알킬;
(g) -OH, -O-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노, 할로겐 및 Rz로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는, 방향족 헤테로고리 또는 비방향족 헤테로고리;
(h) 상기 (a) 내지 (g)에 나타내는 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 저급 알킬.
또한, R11의 「치환될 수 있는 저급 알킬」, 「치환될 수 있는 저급 알킬렌」, R12의 「치환될 수 있는 저급 알킬」에 허용가능한 치환기로, 상기 (a) 내지 (g)에 다른 기를 들 수 있다.
또한, R3 및 R6의 「각각 치환될 수 있는 방향족 헤테로고리, 아릴 또는 고리형 아미노」에 허용가능한 치환기로, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, -OH, -O-Rz, 옥소, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 아미노 및 식(III)으로 표시되는 기를 들 수 있다. 이때, 상기 치환기가 2개의 Rz로 치환된 아미노인 경우, 2개의 Rz는 동일하거나 상이할 수 있다.
-X-Y-Z (III)
[상기 식에서, 기호는 하기와 같다.
X: -OH, -O-저급 알킬, 할로겐, 옥소 및 Rz로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 고리형 아민디일.
Y: 단일결합, -O-저급 알킬렌-, 또는 -N(저급 알킬)-저급 알킬렌-.
Z: 치환기군 W, -고리형 아민디일-치환기군 W, 또는 -CO- 고리형 아민디일-치환기군 W.]
「고리형 아민디일」이란, 적어도 1개의 질소 원자를 가지며 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자를 하나 이상을 더 가질 수 있는, 3 내지 8개의 고리로 이루어진 비방향족 고리형 아민의 2가 기를 의미하고, 적어도 하나의 질소 원자는 결합부를 가진다. 구체적으로는 예컨대, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 아조난, 아제칸, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린의 2가 기가 있다.
본 발명의 약제의 유효성분인 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 본 발명의 화합물인 식(III)으로 표시되는 화합물로, 치환기의 종류에 따라 비대칭성 탄소 원자를 포함하는 경우가 있으며, 이것에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물 또는 분리된 광학 이성체를 모두 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물에 있어서, 호변 이성체가 존재하는 경우가 있으며, 본 발명에는 이들 이성체의 분리한 것 또는 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명은 표지된 화합물, 즉, 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 원자가 방사성 동위원소 또는 비방사성 동위원소로 치환된 화합물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 염인 경우 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스파르산 및 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가 염; 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 금속을 포함하는 무기 염기 또는 메틸 아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신 및 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 암모늄 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염의 각종의 수화물이나 용매화물 및 다결정형을 가지는 물질도 포함한다. 그리고, 본 발명은 생체 내에서 대사되어 식(I) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 염으로 변환되는 화합물, 즉 프로드럭을 모두 포함한다. 본 발명의 프로드럭을 형성하는 기는, Prog. Med. 5:2157-2161(1985) 및 광천서점 (1990) 연간 「의약품의 개발」 제7 권 분자 설계 163-198페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
(제조법)
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하고, 각종 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하, 대표적인 제법을 예시한다. 그리고, 관능기의 종류에 따라, 해당 관능기를 원료 내지 중간물의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 해당 관능기로 변환가능한 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이후, 필요에 따라 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이와 같은 관능기의 예로는 수산기, 카르복실기, 아미노기 등을 들 수가 있으며, 이들의 보호기의 예로는 Greene 및 Wuts의, 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」에 기재된 보호기가 있으며 이들을 반응 조건에 따라 적당히 이용할 수 있다.
(제1 제법)
Figure 112006002907345-PCT00007
(식에서, R7는 R11이 H, 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 치환될 수 있는 사이클로알킬인 전술한 식(II)로 표시되는 기, 또는 치환될 수 있는 고리형 아미노 기이며; R8은 전술한 R2 또는 R5로 표시된 기이고; R9는 전술한 R3 또는 R6로 표시된 기, 또는 당업자가 통상 채용하고 있는 방법에 의해 R3 또는 R6으로 변환가능한 기이다. 이하 동일함.)
본 제조법은, 식(I) 또는 식(III)로 표시되는 화합물들 중, A가 메틸렌이고, R1와 R2 또는 R4와 R5가 가교되어 있지 않고, R1 또는 R4, 및 A가 폐환되지 않은 화합물을 제조하는 방법이다.
(공정 A)
본 공정은, 화합물(1b) 또는 그 반응성 유도체와, 화합물(1a) 또는 그 염을, 상법에 의해 아미드화하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 화합물(1c)을 제조하는 공정이다.
본 공정의 아미드화는 당업자가 통상 이용할 수 있는 아미드화를 채용할 수 있지만, 특히 포스포러스 옥시클로라이드를 피리딘 용매내에 사용하는 방법, 1-하이드록십벤조트리아졸(HOBt) 존재하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC·HC1), 디사이클로헥시카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드 또는 디에틸포스포릴시아니드 등의 축합제를 이용하는 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 사용되는 반응성 유도체나 축합제 등에 따라 상이하지만, 통상 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 등의 에테르류; 에틸 아세테이트(EtOAc) 등의 에스테르류; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의, 반응에 불활성인 유기용매내에서 냉각하, 냉각 내지 실온하 또는 실온 내지 가열하에 수행된다.
(공정 B)
본 공정은, 화합물(1e)을 이용한 마니히(Mannich)반응으로, 화합물(1c)의 티아졸 5-위치에 아미노메틸기를 도입함으로써, 본 발명의 화합물(I) 또는 (III)을 제조하는 공정이다. Altertson, N. F.; J Am Chem Soc 1948, 70, 669 또는 Bhargava, P. N.; Sharma, S. C.: Bull Chem Soc Jpn 1965, 38, 909.에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법을 채용할 수 있다.
(공정 C, 공정 D)
본 공정은, 화합물(1c)의 티아졸 5-위치에 아세트옥시메틸기를 도입하여 화합물(1d)을 합성한 후, 염기 조건에서 화합물(1e)을 이용한 구핵치환 반응을 거쳐 본 발명의 화합물(I) 또는 (III)을 제조하는 공정이다.
공정 C에서 아세트옥시메틸화는, 화합물(1c)을 아세트산 용매하에 포름알데히드 수용액 또는 파라포름알데히드와 반응시켜, 실온 내지 가열하, 또는 실온 내지 환류화에서 수행될 수 있다. 또한 아세트산 용매 대신, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의, 반응에 불활성인 용매하에서 아세트산을 첨가하여 반응시킬 수도 있지만, 이 경우에는 반응성이 저하되는 경향이 있다. 또한, 또한 무수 아세트산을 더하여 반응을 수행할 수도 있다.
공정 D의 구핵 치환 반응은, 화합물(1d)과 화합물(1e)을 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아세트니트릴, DMF, DMSO 등의 반응에 불활성인 유기용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 및/ 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기 존재하에, 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 반응을 가속화하기 위해, 디메틸아미노피리딘 등의 촉매를 가할 수 있다. 또한, 유기 염기 및/ 또는 무기 염기 대신, 화합물(1e)을 과잉으로 사용할 수 있다. 반응은 사용하는 염기에 따라 상이하며, 냉각 내지 실온하, 실온하 내지 가열하, 실온하 내지 환류하에 수행할 수 있다.
(제2 제법)
Figure 112006002907345-PCT00008
(식에서, X는 할로겐 등의 이탈기이고; Y는 저급 알킬이고; n은 (1) 내지 (6)의 정수이다. 이하 상동.)
본 제조법은, 식(I) 또는 식(III)로 표시되는 본 발명의 화합물 중, A 또는 B가 메틸렌 이외의 저급 알킬렌이며, R1와 R2 또는 R4와 R5가 가교되어 있지 않고, R1와 A 또는 R4와 B가 폐환되지 않은 화합물의 제조 방법이다.
(공정 A)
본 공정은, 화합물(2a)과 화합물(2b)을 축합시켜, 화합물(2c)을 제조하는 공정이다. HAND, E. S.; JOHNSON, S. C.; BAKER, D. C.; J Org Chem 1997, 62(5), 1348-1355에 기재된 방법, 또는 이에에 준하는 방법을 채택할 수 있다.
(공정 B)
본 공정은, 화합물(2c)에서 케톤의 α-위치를 할로겐화한 후 티오유레아와 반응시켜 티아졸 사이클을 구축하는 공정이다. 이는 Org. Syn. Coll. Vol.Ⅱ, 1943, 31-32. 및 마루젠 주식회사 (1992) 연간 「제4 판 실험 화학 강좌(19)」 431-435 페이지에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법을 채택할 수 있다.
(공정 C)
본 공정은, 화합물(2d) 또는 필요에 따라 가수분해를 수행한 카르복실산 화합물이 제1 제법의 공정 A에 따라 아미드화된 후, 환원 반응에 의해 아미드 결합이 아미노메틸렌 결합으로 변환되는 공정이다. 이는 마루젠 주식회사(1992) 연간 「제4 판 실험 화학 강좌(26)」 227-228 페이지에 기재된 방법이나 이에 준하는 방법을 채택할 수 있다.
(공정 D)
본 공정은, 화합물(1b)과 화합물(2e)를 아미드화하여 본 발명에 따른 화합물(I) 또는(III)을 제조하는 공정이다. 제1 제법 공정 A에 준하여 수행할 수 있다.
(제3 제법)
Figure 112006002907345-PCT00009
(식에서, R12는 전술한 기와 동일하다. 이하 상동.)
본 제조법은, 식(I) 또는 식(III)으로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서, R1와 R2 또는 R4와 R5가 R11에 의해 가교되어 있는 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 정의에 따라 A 또는 B가 메틸렌이며, R1 또는 R4가 식(II)에 나타내는 기인 경우, R11은 R2 또는 R5에 가교하는 메틸렌으로서 존재한다.
(공정 A)
본 공정은, 마니히 반응으로 화합물(1c)을 이용하여 화합물(1c)의 티아졸 5-위치에 아미노 메틸기를 도입하고, 연속적인 이차 단계의 마니히 반응에 의해 형성된 이미니움을 R2로 표시되는 페닐 또는 티에닐로 구핵 공격하여, 본 발명의 화합물인 3원성 화합물을 수득하는 공정이다. 이는 제1 제법의 공정 B에 준하여 수행할 수 있다.
(제4 제법)
Figure 112006002907345-PCT00010
(식에서, m은 1 내지 6의 정수이다. 이하 상동함.)
본 제조법은, 식(I) 또는 식(III)로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서, R1와 A 또는 R4와 B가 R11에 의해 폐환된 화합물의 제조 방법이다. 상기 정의에 따라 A 또는 B가 메틸렌이며, R1 또는 R4가 식(II)로 표시되는 기인 경우, R11은 A 또는 B에 폐환된 치환될 수 있는 저급 알킬렌으로서 존재한다.
(공정 A)
본 공정은, Van Tamelin, E. E.; Knapp, G. C.: J. Am. Chem. Soc. 77, 1860, 1955에 준하여 수행할 수 있다.
제1 제법 내지 제4 제법에서, R9로 표시되는 기는 상기 공정의 적당한 시기에 R3 또는 R6으로 변환되어, 다음 공정으로 진행될 수 있다. 그 변환 방법의 예로는, 공정 A에서, R9로서 5,6-디클로로피리딘-3-일 또는 3,4,5-디플루오로페닐을 도입하여, 적절한 시기, 예를 들면 제1 제법에서는 공정 B 전, 공정 C 전, 또는 공정 D 전에 구핵치환 반응에 의해 이프소(ipso) 치환을 행함으로써, 상기 기가 본 발명에 따른 화합물의 일부 구조인 R3 또는 R6로 변환되는 방법이 있다.
또한, 식(I) 또는 식(III)으로 표시되는 몇 종의 화합물은, 전술한 바와 같이 수득된 본 발명에 따른 화합물로부터 공지의 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등의 당업자가 통상 채택하는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
이같이 제조된 본 발명의 화합물은, 유리된 형태이거나 또는 일반적인 방법의 염 형성 처리에 의한 그의 염으로서, 분리 및 정제된다. 분리 및 정제는 추출, 농축, 증류, 결정화, 여과, 재결정화, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학적 조작을 적용하여 수행된다.
각종 이성체는, 이성체간의 물리화학적 성질 차이를 이용하여 일반적인 방법으로 분리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물은, 예컨대 주석산 등의 일반적인 광학 활성 산과의 부분이성체를 형성하여 광학 분할하는 방법 등의 일반적인 라세믹 화합물의 분할법에 의해 광학적으로 순수한 이성체로 만들수 있다. 또한, 부분이성체 혼합물은 예컨대 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학적으로 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약리 작용은, 이하의 시험에 의해 확인된다.
(i) 사람 c-mpl-Ba/F3 세포 증식 시험
96웰 마이크로 플레이트에, 2 x 105cells/ml의 사람 c-mpl-Ba/F3 세포를 각 농도의 테스트 화합물이 첨가된 10% 우태아 혈청 함유 RPMI1640 배지(100 ㎕/웰)에서 37℃로 배양하였다. 배양 개시 24시간 후, WST-1/ 1-메톡시 PMS(세포 계수 키트, 동인) 10 ㎕/웰을 첨가하였다. 첨가 직후 및 2시간 후에, A450/A650의 흡광도를 마이크로 플레이트 리더(Model 3350: Bio-Rad)로 측정하고, 2시간동안의 흡광도 증가를 각 테스트 화합물의 증식 활성으로 두었다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
표에서 기호는 하기 의미를 나타낸다.
pot: 화합물 A(화합물 A 및 rhTPO에서 rhTPO)의 최대 세포 증식 활성치에 30%로 세포 증식을 촉진하는 테스트 화합물의 농도
효능: 화합물 A(화합물 A 및 rhTPO에서 rhTPO)의 최대 세포 증식 활성치를 100%으로 두었을 때, 테스트 화합물의 최대 세포 증식 활성치.
화합물 A는 전술한 특허 문헌 10의 실시예 9의 화합물이다.
(표 1) 사람 c-mpl-Ba/F3 세포 증식 시험
테스트화합물 pot [nM] 효능[%] 테스트화합물 pot [nM] 효능 [%]
실시예 65 4.3 114 실시예 151 8.4 99
실시예 71 2.0 110 실시예 153 6.1 99
실시예 84 4.2 103 실시예 222 4.4 102
실시예 85 3.3 107 실시예 226 4.6 88
실시예 90 2.0 94 실시예 227 3.2 88
실시예 100 2.9 117 실시예 315 3.2 98
실시예 101 3.1 108 비교 화합물1 4.4 101
실시예 104 3.5 105 비교 화합물2 2.1 96
실시예 106 2.1 112 비교 화합물3 6.9 96
실시예 107 1.5 112 비교 화합물4 251 95
실시예 109 3.9 95 화합물A 10 87
실시예 111 6.0 87 rhTPO 0.012 100
실시예 150 3.6 102
상기 표에서, 비교 화합물1은 전술한 특허 문헌 7의 화합물 번호 A-1의 화합물이며; 비교 화합물2는 전술한 특허 문헌8의 화합물 번호 A-14의 화합물이며; 비교 화합물3은 전술한 특허 문헌8의 화합물 번호 J-14의 화합물이며; 비교 화합물4는 전술한 특허 문헌9의 실시예 2의 화합물이다. 비교 화합물1 내지 4 및 화합물 A의 구조는 다음과 같다.
비교 화합물 1 비교화합물 4
Figure 112006002907345-PCT00011
Figure 112006002907345-PCT00012
비교화합물 2 화합물 A
Figure 112006002907345-PCT00013
Figure 112006002907345-PCT00014
비교 화합물 3
Figure 112006002907345-PCT00015
상기 결과에서, 본 발명의 화합물들이 사람 c-Mpl를 통한 Ba/F3 세포 증식 작용을 가지는 것으로 확인된다.
(ii) 거핵세포 콜로니 형성 촉진 작용 측정 시험
사람 CD34+ 세포를 MegaCultTM-C(StemCell Technologles)를 사용하여 2-웰 챔버 슬라이드에서 테스트 물질 존재하에 10-14일간 37℃로 배양하였다. 첨부된 설명서에 따라, 탈수, 고정한 후, 항-당단백질 IIb/IIIa 항체로 염색하였다. 염색된 거핵세포 3개 이상의 집락을 1콜로니로 하고, 웰내 콜로니수를 현미경으로 측정하였다. 각 테스트 화합물의 EC30 값을 용량 곡선으로 산출하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물의 EC30 값은, 실시예 71의 화합물이 20nM, 실시예 100의 화합물이 34nM, 실시예 104의 화합물이 36nM, 실시예 106의 화합물이 23nM 실시예 315의 화합물이 45nM이며, 본 발명에 따른 화합물이 우수한 거핵세포 콜로니 형성 촉진 작용을 가지는 것으로 확인되었다.
(iii) 마우스 경구 투여 시험
웅성 ICR 마우스에, 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 용해 또는 현탁한 테스트 화합물 3 mg/kg 또는 10 mg/kg(비교 화합물1 내지 3은 100 mg/kg)을 경구 투여하였다. 투여 2시간 후에, 1/10 부피의 3.8% 구연산 나트륨을 항응고제로 이용하여 복부 하대정맥에서 채혈하였다. 12,000rpm으로 3분간 원심분리해 얻어진 혈장을, 56℃에서 30분간 가온하고, 이를 (i)에 기재된 사람 c-mpl-Ba/F3 세포 증식 시험 시스템에 최종 농도 0.3%, 1% 또는 3% 혈장(비교 화합물1 내지 3은 10%)이 되도록 첨가하여, 세포 증식 활성을 측정하였다. 각 테스트 화합물의 최대 세포 증식 활성을 100%으로 하였을때의 각 혈장의 세포 증식 활성(%)을 구한다. 그 결과는 표 2에 나타낸다.
(표 2) 경구 투여 후 혈장의 사람 c-mpl-Ba/F3 세포 증식 활성
테스트 화합물 투여량(mg/kg p.o.) 희석율(%) 세포 증식 활성(%)
실시예 65 3 3 ≥80
실시예 71 3 3 ≥80
실시예 84 3 1 ≥80
실시예 85 3 1 ≥80
실시예 90 3 0.3 ≥80
실시예 100 3 3 ≥80
실시예 101 3 1 76
실시예 104 3 1 63
실시예 106 3 1 63
실시예 109 3 1 59
실시예 150 3 0.3 28
실시예 151 10 3 24
실시예 153 10 3 29
실시예 314 3 3 52
비교 화합물 1 100 10 <10
비교 화합물 2 100 10 <10
비교 화합물 3 100 10 <10
상기 표에서, 비교 화합물 1 내지 3은 상기 표 1의 비교 화합물1 내지 3과 각각 동일한 화합물이다.
상기 결과에서, 본 발명에 따른 화합물이 마우스에서 경구 활성을 가지는 것으로 확인된다. 특히, 비교 화합물들은 「10O mg/kg - 10% 희석 조건」에서도 경구 활성을 거의 나타내지 않았지만, 본 발명에 따른 화합물은 「보다 저용량인 3 mg/kg 또는 10 mg/kg - 보다 고희석인 3% 희석 이하의 조건」에서도 양호한 경구 활성을 가지는 것으로 확인되었기에, 이는 극히 의외적이며 티아졸 5-위치에 치환기로서 아미노기를 가지는 저급 알킬렌의 도입에 의해 달성된 것으로 생각할 수 있다. 또한, 비교 화합물2 및 비교 화합물3은, 보다 저용량(10 mg/kg p.o.)에 있어서도 세포 증식 활성은 10% 이하였다.
또한, 혈소판 증가 활성은, 사람 조혈 줄기세포를 이식한 후 사람 혈소판 생산이 확인된 마우스에 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써, 관찰되는 것으로 확인되었다.
본 발명의 약제는, 식(I) 또는 식(III)으로 표시되는 본 발명의 화합물 1종 이상과, 통상 제재화에 사용되는 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 사용하여, 통상 사용되는 방법에 따라 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 물약 등에 의한 경구 투여, 정맥 주사제 및 근육 주사제 등의 주사제, 또는 좌약 투여, 경비 투여, 구강 점막(permucosal) 투여, 경피 투여 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물으로는, 정제, 가루약, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서, 1종 이상의 활성 물질은 적어도 1종의 불활성인 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등과 혼합된다. 조성물은, 통상의 방법에 따라, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 칼멜로스 칼슘 등의 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제 등을 포함할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 당 또는 위용성 또는 장용성 필름으로 피복될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘리시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제수, 에탄올(EtOH)을 포함한다. 상기 조성물은 불활성인 희석제 이외에도 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제 및 현탁제, 및 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제 및 현탁제로는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용액제 및 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 등의 식물유, EtOH 등의 알코올류, 폴리소르베이트80 등이 있다. 상기 조성물은, 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제, 용해 보조제 등의 보조제를 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 체류성 필터를 통한 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
통상적인 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중 기준으로 약 0.0001 - 50 mg/kg, 바람직하게는 약 O.OO1 - 10 mg/kg가 적당하며, 보다 바람직하게는 O.O1 - 1 mg/kg가 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 투여의 경우는, 1일 투여량은 체중 기준으로 약 O.OOO1 - 1 mg/kg, 바람직하게는 약 O.OOO1 - O.l mg/kg가 적당하며, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적당히 결정한다.
이하, 실시예로 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 또한, 실시예에 사용되는 원료 화합물에는 신규 물질 이포함되어 있으며, 그와 같은 원료 화합물의 공지물부터의 제조법은 참고예로서 기재한다.
참고예 1
3,4,5-트리플루오로벤조산의 DMF 용액에 탄산칼륨, 알릴 브로마이드를 첨가하고, 이를 하룻밤동안 교반하하여 조 알릴 에스테르를 수득하였다. 조 알릴 에스테르 및 에틸 이소니펙코테이트의 DMF 용액에 탄산칼륨을 가하고 상온에서 하룻밤동안 교반하여 피페리딘 치환 산물을 수득하였다. 피페리딘 치환 산물의 THF 용액에 모르폴린, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(촉매 함량)을 가하여, 60℃로 2시간, 실온에서 4일간 교반하였다. 용매를 증류한 후, 에테르, EtOAc를 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 10회 세정한 다음, 모은 수층에 농축 염산을 가하고 수득된 침전물을 취합하여 4-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]-3,5-디플루오로벤조산을 수득하였다.
참고예 2
에틸 3-클로로-5-플루오로-4-하이드록시벤조에이트의 DMF 용액에 탄산칼륨, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필브로마이드를 가하고, 50℃로 교반하여 에틸 4-[3-tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-3-클로로-5-플루오로벤조에이트를 수득하였다.
참고예 2와 동일한 방법으로, 표 3의 참고예 3 내지 4를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
참고예 5
메틸 3,4-디플루오로벤조에이트의 THF 용액에 무수 피페라진을 첨가하고, 이를 60℃에서 18시간 교반하여 메틸 3-플루오로-4-피페라진-1-일벤조에이트를 수득하였다.
참고예 6
참고예 5의 화합물의 1,2-디클로로에탄 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 및 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 이를 실온에서 10분간 교반하여 tert-부틸 4-[2-플루오로-4-(메목시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
참고예 7
참고예 6의 화합물의 DMF 용액에 N-클로로숙신이미드를 가하고, 이를 실온에서 3시간 교반하여 tert-부틸 4-[2-클로로-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
참고예 8
참고예 2의 화합물의 MeOH-THF 혼합 용액에 1M NaOH 수용액(aq)을 가하고, 이를 실온에서 16시간 교반하여 4-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-3-클로로-5-플루오로벤조산을 수득하였다.
참고예 8과 동일하게, 표 3의 참고예 9 내지 11을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
참고예 12
참고예 11의 화합물의 MeOH 용액에 티오닐 클로라이드를 가하고, 이를 상온에서 22시간 교반하여 4-[3-(메톡시카르보닐)프로폭시]-3-플루오로벤조산을 수득하 였다.
표에서, 기호는 하기 의미를 가진다(이하 상동).
Rf: 참고예 번호,
데이터: 물리학적 데이터(MS: FAB-MS(M+H)+; MN: FAB-MS(M-H)-; MM:FAB-MS(M+)),
R, R1, R2, R3, R4, X, Y: 일반식에서 치환기(Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필, cPr: 사이클로프로필, nBu: 노말 부틸, iBu: 이소부틸, tBu: tert-부틸, Ph: 페닐, Py: 피리딜, Boc: tert-부틸옥시카르보닐, The: 티에닐, azet: 아제티딘-1-일, pyrr: 피롤리딘-1-일, pipe: 피페리딘-1-일, pipa: 피페라진-1-일, mor: 모르폴린-4-일, TBS: tert-부틸디메틸실릴, di: 디. 치환기 앞 숫자는 치환 위치를 나타내며, 따라서, 예컨대 3,5-diF-4-(4-EtO2C-pipe)Ph는 3,5-디플루오로-4-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)페닐을, 4-Me-2-The는 4-메틸티오펜-2-일을 나타낸다.
(표 3)
Figure 112006002907345-PCT00016
Rf R1, R2, R3, R 데이터
1 R1= F, R2= 4-EtO2C-pipe, R3= F, R= H MS;314.
2 R1= Cl, R2= TBSO(CH2)3O-, R3= F, R= Et MS;391.
3 R1= OMe, R2= TBSO(CH2)2O-, R3= H, R= Et MS;355.
4 R1= F, R2= EtO2C(CH2)3O-, R3= H, R= Me MS;285.
5 R1= F, R2= pipa, R3= H, R= Me MS;239.
6 R1= F, R2= 4-Boc-pipa, R3= H, R= Me MS;339.
7 R1= Cl, R2= 4-Boc-pipa, R3= F, R= Me MS;373.
8 R1= Cl, R2= TBSO(CH2)3O-, R3= F, R= H MS;363.
9 R1= Cl, R2= 4-Boc-pipa, R3= F, R= H MS;359.
10 R1= OMe, R2= TBSO(CH2)2O-, R3= H, R= H MS;327.
11 R1= F, R2= HO2C(CH2)3O-, R3= H, R= H MN;241.
12 R1= F, R2= MeO2C(CH2)3O-, R3= H, R= H MS;257.
참고예 13
수냉하에, 4-클로로-2-아세틸티오펜의 에테르 용액에 브로민을 가하고, 이를 상온에서 2시간 교반하여 브롬화된 화합물을 수득하였다. 브롬화 화합물의 EtOH 용액에 실온에서 티오유레아를 가하고, 이를 80℃에서 하룻밤 교반하여 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸을 수득하였다.
참고예 13과 동일한 방법으로, 표 4의 참고예 14를 해당 원료로부터 제조하였다.
(표 4)
Figure 112006002907345-PCT00017
Rf R 데이터
13 Cl MS;217.
14 Me MS;197.
참고예 15
-30℃에서, 참고예(13)의 화합물 및 5,6-디클로로니코틴산의 피리딘 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가하였다. 서서히 온도를 상승시켜 실온에서 하룻밤 교반하여, 5,6-디클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]니코틴아미드를 수득하였다.
참고예 15와 동일한 방법으로, 표 5의 참고예 16 - 22를 해당 원료로부터 제조하였다.
(표 5)
Figure 112006002907345-PCT00018
Rf R 데이터
15 5,6-diCl-3-Py MS;390.
16 2-MeO-4-Py MS;352.
17 3,5-diF-4-(4-EtO2C-pipe)Ph MS;512.
18 3-Cl-5-F-4-TBSO(CH2)3O-Ph MS;561.
19 3-Cl-5-F-4-(4-Boc-pipa)Ph MS;557.
20 3-Cl-4-MeOCH2O-Ph MS;415.
21 3-MeO-4-TBSO(CH2)2O-Ph MS;624.
22 3-F-4-MeO2C(CH2)3O-Ph MS;455.
참고예 23
참고예 15의 화합물에 피리딘, 트리에틸아민 및 에틸 이소니펙코테이트를 가 하고, 이를 70℃에서 16시간 교반하여 에틸 1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트를 수득하였다.
참고예 23과 동일한 방법으로, 표 6의 참고예 24-31을 해당 원료로부터 제조하였다.
(표 6)
Figure 112006002907345-PCT00019
Rf R 데이터
23 4-EtO2C-pipe MS;511.
24 3-EtO2C-pipe MS;511.
25 3-MeO2C-pyrr MS;483.
26 (R)-3-MeO2CCH2O-pyrr MS;513.
27 4-EtO2CCH2-pipe MS;525.
28 2-EtO2C-mor MS;513.
29 (S)-3-MeO2C-pyrr MS;483.
30 3-EtO2C-azet MS;483.
31 4-tBuO2CCH2O-pipe MS;569.
참고예 32
참고예 23의 화합물에 아세트산 및 포름알데히드 수용액(36%)을 가하고 100℃에서 이를 하룻밤동안 교반하여 에틸 1-(5-아세트옥시메틸-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일)카르바모일)-3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트를 수득하였다.
참고예 32와 동일한 방법으로, 표 7의 참고예 33을 해당 원료로부터 제조하 였다.
(표 7)
Figure 112006002907345-PCT00020
Rf X, Y 데이터
32 X= N, Y=C-Cl MS;583.
33 X= C-F, Y= C-F MS;584.
하기 실시예 1과 동일한 방법으로, 표 8의 참고예 34-35를 각 해당 원료로부터 제조하였다.
(표 8)
Figure 112006002907345-PCT00021
Rf R 데이터
34 pipe MS;487.
35 nBuN(Me) MS;489.
참고예 36
냉각하에, 참고예 19의 화합물의 클로로포름-EtOH 혼합 용액에 4M HCl-EtOAc 용액을 가하고, 이를 실온에서 17시간 교반하여 3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-티아졸-2-일]-5-플루오로-4-피페라진-1-일벤즈아미드 하이드로클로라이드를 수 득하였다.
참고예 37
참고예 36의 화합물의 DMF 용액에 탄산칼륨 및 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 이를 실온에서 23시간 교반하여 에틸 [4-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-6-플루오로페닐)피페라진-1-일]아세테이트를 수득하였다.
(표 9)
Figure 112006002907345-PCT00022
Rf R 데이터
36 H MS;457.
37 EtO2CCH2 MS;543.
참고예 38
-30℃에서, 2-아미노-4-[3-트리플루오르메틸)페닐]티아졸 및 5,6-디클로로니코틴산의 피리딘 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드를 가하고, 온도를 서서히 온도 상승시켜 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 피리딘 및 EtOH를 가하여 50℃에서 30분간 교반하였다. 실온에서, 트리에틸아민 및 에틸 이소니펙코테이트를 첨가하고, 이를 80℃에서 15시간 교반하여 에틸 1-[3-클로로-5-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일}카르바모일)-2-피리딜]피페리딘- 4-카르복실레이트를 수득하였다.
참고예 38과 동일한 방법으로, 표 10의 참고예 39-40을 해당 원료로부터 제조하였다.
(표 10)
Figure 112006002907345-PCT00023
Rf R 데이터
38 3-F3C-Ph MS;539.
39 4-F-Ph MS;489.
40 4-Me-2-The MS;491.
참고예 8과 동일하게 실시하여 표 11의 참고예 41을, 하기 실시예 8과 동일하게 실시하여 표 11의 참고예 42를, 각 대응하는 원료로부터 제조하였다.
(표 11)
Figure 112006002907345-PCT00024
Rf R 데이터
41 HO MS;483.
42 MeO2CCH2NH MS;554.
참고예 43
참고예 13의 화합물의 THF 용액에, 페닐 클로로포르메이트 및 피리딘을 가하고, 이를 상온에서 1.5시간 교반하여 페닐 N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바메이트를 수득하였다.
참고예 44
참고예 43의 화합물의 DMF 용액에, 에틸 N-(피페리딘-4-일)이소니페코테이트 염산염과 이소프로필 N-(피페리딘-4-일)이소니페코테이트 혼합물과 트리에틸아민을 첨가하고, 이를 80℃에서 12시간 가열교반하여 에스테르 혼합물을 수득하였다. 에스테르 혼합물을 MeOH에 용해시키고, 트리에틸아민 및 소듐 에톡사이드를 가하여, 실온 내지 50℃에서 18시간 교반함으로써 메틸 1'-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}- 1,4'-비피페리딘-4-카르복실레이트를 수득하였다.
(표 12)
Figure 112006002907345-PCT00025
Rf R 데이터
43 PhO MS;337.
44 4-(4-MeO2C-pipe)pipe MS;469.
참고예 45
4-(4-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부탄산에스테르(메틸 에스테르: 에틸 에스테르 3:2 혼합물)을 출발 원료로 하여, 참고예 13의 방법으로 표 13의 참고예 45를 제조하였다.
참고예 46
참고예 8과 동일한 방법으로, 표 13의 참고예 46을 해당 원료로부터 제조하였다.
참고예 47
참고예 46의 화합물의 DMF 용액에, 부틸메틸아민, WSC·HCl, HOBt 및 트리에틸아민을 첨가하고, 이를 실온에서 18시간 교반하여 N-부틸-N-메틸-[2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-5-일]아세트아미드를 수득하였다.
참고예 48
리튬 알루미늄 수소화물의 THF 현탁액에, 참고예 47의 화합물의 THF 용액을 첨가하고, 이를 가열 환류하에 3시간 교반하여 2-아미노-5-{2-[부틸(메틸)아미노]에틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸을 수득하였다.
참고예 49
참고예 15와 동일한 방법으로, 표 13의 참고예 49를 해당 원료로부터 제조하였다.
(표 13)
Figure 112006002907345-PCT00026
Rf R1, R2 데이터
45 R1= RO2CCH2(R; Me:Et=3:2), R2= H GC-MS;288,302.
46 R1= HO2CCH2, R2= H MS;275.
47 R1= nBuN(Me)COCH2, R2= H MS;344.
48 R1= nBuN(Me)(CH2)2, R2= H MS;330.
49 R1= nBuN(Me)(CH2)2, R2= 5,6-diCl-3-Py-CO- MN;501,503.
참고예 50
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산의 DMF 용액에, 에틸 이소니펙코테이트를 첨가하고, 이를 80℃로 교반하여 2-클로로-6-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]-5-플루오로니코틴산을 수득하였다.
참고예 51
참고예 50의 화합물의 THF-EtOH 용액에, 트리에틸아민 및 10% 팔라듐 담지 탄소를 첨가하고, 이를 4기압 수소 분위기하에서 실온에서 교반하여 6-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]-5-플루오로니코틴산을 수득하였다.
(표 14)
Figure 112006002907345-PCT00027
Rf R 데이터
50 Cl MS; 331.
51 H MS; 297.
하기 실시예 3과 동일하게 표 15의 참고예 52-53을, 참고예 15와 동일하게 표 15의 참고예 54-56을, 하기 실시예 1과 동일하게 표 15의 참고예 57-64를, 각각 대응하는 원료로부터 제조하였다.
(표 15)
Figure 112006002907345-PCT00028
Rf R1 R2 R3 데이터
52 H 4-Cl-2-The 5-Cl-6-(MeO2C(CH2)2N(Me))-3-Py MN; 471.
53 H 4-Cl-2-The 5-Cl-6-(MeO2C(CH2)3N(Me))-3-Py MN; 483.
54 H 4-Cl-2-The 5-F-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 495.
55 H 4-Cl-2-The 3-F3C-4-Me-Ph MS; 403.
56 H 4-Me-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 370.
57 iPrN(Me)- 4-Cl-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 475,477.
58 iBuN(Me)- 4-Cl-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 491.
59 2-Me-pyrr- 4-Cl-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 487.
60 (S)-2-Me-pyrr- 4-Cl-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 487.
61 (R)-2-Me-pyrr- 4-Cl-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 487.
62 iBuN(Me)- 4-Me-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 469.
63 cBuCH2N(Me)- 4-Me-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 481.
64 2-Me-pyrr- 4-Me-2-The 5,6-diCl-3-Py MS; 467.
실시예 1
에틸 1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 150 mg에 아세트산 3 ml, 포름알데히드 수용액( 36%) 24 ㎕, N-부틸-N-메틸 아민 47 ㎕을 첨가하고, 이를 90℃에서 18시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한 다음 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거, 얻어진 잔사는 헥산: EtOAc(7:1 - 5:1)를 용출 용매로하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여, 에틸 1-(5-{[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 147 mg을 수득하였다.
실시예 2
107 mg 에틸 1-(5-{[5-[(아세톡시)메틸]-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트의 EtOH 현탁액 6 ml 에, N-(2-메톡시에틸)메틸아민 39 ㎕, 트리에틸아민 51 ㎕, 4-(디메틸아미노)피리딘 23 mg을 첨가하였고, 이를 50℃에서 2시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가한 다음 EtOAc로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매는 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사는 헥산: EtOAc(10:1 - 3.5:1)를 용출 용매로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피으로 정제함으로써, 에틸 1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}티아졸]-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복실레이트 90 mg을 수득하였다.
실시예 3
에틸 1-[3-클로로-5-{4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-[(사이클로부틸아미노)메틸]티아졸-2-일}카르바모일)-2-피리딜]피페리딘-4-카르복실레이트 79 mg의 1.2-디클로로에탄 2 ml에, 35% 포르말린 110㎕, 아세트산 76㎕을 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 교반 한후, NaBH(OAc)3 45 mg을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 염수로 유기층을 세정한 다음, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 4:1 - 2:1)로 정제하여 58 mg의 에틸 1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[사이클로부틸(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 4
5,6-디클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]니코틴아미드 413 mg의 THF 5 m1용액에, 에틸 이소니페코테이트 1.3ml를 첨가하여 5일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류한 다음 포화탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 형성된 침전물을 여과하여 취합하였다. 이를 클로로포름에 용해하고 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가한 다음, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류시킨 다음, 얻어지는 잔사는 헥산: EtOAc(4:1 - 3:1)를 용출 용매로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여, 에틸 1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-피페리디노메틸)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복실레이트 468 mg을 수득하였다.
실시예 5
에틸 1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일}-2-피리딜}피페리딘-4-카르복실레이트 76 mg의 EtOH 현탁액 l.5 ml에 1M 수산화 나트륨 수용액 0.4 ml을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온에서 1M 염산 0.6 ml 및 물 0.5 ml을 첨가하여 생성된 침전물을 취합한 다음 50% 에탄올수로 세정하였다. 감압하에 건조하여, 1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일}-2-피리딜}피페리딘-4-카르복실산 염산염 73 mg을 수득하였다.
실시예 6
에틸 [4-(5-{[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-3-클로로-2-피리딜)-2-옥소피페라진-1-일]아세테이트 128 mg의 THF 용액 5 ml에, 소듐 보론 수소화물 19 mg을 첨가하고, 이를 환류하에 교반하였다. 여기에, MeOH 128 mg를 THF 2 ml에 용해한 용액을 천천히 적하하고, 그 후 1시간동안 환류하에 교반하였다. 반응액을 냉각한 후 물을 더하여, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류하고, 잔사는 클로로포름: MeOH(99:1 - 98:2)를 용출 용매로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 메탄올에 현탁하고, 불용성 물질은 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사는 EtOAc에 용해하고, 4M HCl-EtOAc 용액을 첨가한 후, 얻어진 침전을 취합 및 감압하에 건조하여, N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-[4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]니코틴아미드 염산염 15 mg을 수득하였다.
실시예 7
실시예 132의 화합물 40 mg를 MeOH 6 ml에 용해하고, 농축 염산 1.6 ml을 가하여 2시간 교반한 다음 농축하고 석출물은 여과 및 EtOAc로 세정하여, 32 mg의 N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시 메톡시)-3-메톡시벤즈아미드 염산염을 수득하였다.
실시예 8
1-{3-클로로-(5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일}-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산 염산염 52 mg의 THF 용액 2 ml에, 트리에틸아민 30 ㎕, 모르폴린 30 ㎕, WSC·HCl 45 mg, HOBt 30 mg을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 염수로 유기층을 세정한 다음 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하고, 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름: MeOH = 100:1 - 50:1, 헥산: EtOAc = 2:1, 이어서 클로로포름: MeOH = 20:1)으로 정제한 다음, 디에틸 에테르 2 ml에 현탁한 4N HCl-EtOAc 2 ml을 첨가하고, 석출물을 취합함으로써, 25 mg의 5-클로로-N-(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)-6-[4-(모르폴리노카르보닐)피페리디노]니코틴아미드 염산염을 수득하였다.
실시예 9
실시예 190의 화합물 188 mg에, 4M HCl-디옥산 용액 3 ml를 첨가하여, 50℃에서 18시간 가열교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 다음 석출되는 고형물을 여과함으로써, 160 mg의 [(1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}-4-피페리딜)옥시]아세트산 염산염을 수득하였다.
실시예 10
참고예 23의 화합물 200 mg을 포름산 5 ml에 용해하고, 여기에 메톡시에틸아민 37 ㎕, 35% 포르말린 92 ㎕을 가하여, 70℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 염수로 유기층을 세정한 다음 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하고, 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 5:1 - 3:1)에서 정제하여, 110 mg의 에틸 1-{3-클로로-5-{[7-클로로-5-(2-메톡시에틸)-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]티에노[2,3-e]아제핀-2-일]카르바모일}-2-피리딘}-4-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 11
6-[(2-아미노에틸)아미노]-N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로니코틴아미드 트리하이드로클로라이드 100 mg을, THF 5 ml에 현탁하고, 트리에틸아민 85 ㎕을 가한 후 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에 메탄설포닐 클로라이드 13 ㎕을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 넣고, 클로로포름으로 추출한 다음, 물 및 염수로 유기층을 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류하고, 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: MeOH = 10:1)로 정제하여, 75 mg의 N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)니코틴아미드를 수득하였다.
이하의 표 16 - 26에서, 실시예 화합물들의 구조와 물리학적 데이터를 나타낸다. 표에서, 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 상동).
Ex: 실시예 번호(Ex 란에 숫자만 기재되어 있는 경우, 그 실시예 번호의 화합물이 유리 화합물인 것을 나타내며, 숫자에 계속되는 사선이 있고 「HCl」이 기재되어 있는 경우, 그 실시예 번호의 화합물이 염산염임을 나타냄.),
Syn: 제조 방법(숫자는 그 번호를 실시예 번호로하는 실시예 화합물과 동일하게, 해당 원료를 사용하여 합성한 것을 나타냄.),
R: 일반식에서 치환기(nPr: 노말 프로필, cBu: 사이클로부틸, cHex: 사이클 로헥실, MOM: 메톡시메틸, Ac: 아세틸, Ms: 메탄설포닐, THF: 테트라하이드로프릴, THP: 테트라하이드로피라닐).
(표 16)
Ex Syn R 데이터
1 1 nBuN(Me)- MS; 610.
2 2 MeO(CH2)2N(Me)- MS; 612.
3 3 cBuN(Me)- MS; 608.
4 4 pipe- MS; 608.
12 1 Me2N- MS; 568.
13 1 pyrr- MS; 594.
14 1 mor- MS; 610.
15 1 4-Me-pipa- MS; 623.
16 1 4-cHex-pipa- MS; 691.
17 1 Et2N- MS; 650.
18 1 EtO(CH2)2N(Me)- MS; 626.
19 1 (2-THF)CH2N(Me)- MS; 638.
20 1 nPrO(CH2)2N(Me)- MS; 640.
21 1 EtO(CH2)2N(Et)- MS; 640.
22 1 iPrO(CH2)2N(Me)- MS; 640.
23 1 4-(3-F-pyrr)pipe- MS; 694.
24 1 MeO(CH2)3N(Me)- MS; 625.
25 1 MeO(CH2)2N(Et)- MS; 626
26 1 (2S,6R)-2,6-diMe-mor- MS; 638
27 1 4-EtO2C-pipe- MN; 678.
28 1 iPrN(Me)- MS; 596.
29 1 2-Me-pyrr- MS; 608.
30 1 (S)-2-Me-pyrr- MS; 608.
31 1 (R)-2-Me-pyrr- MS; 608.
32 1 (R)-3-Me-pyrr- MS; 608.
33 1 (S)-3-Me-pyrr- MS; 608.
34 1 3-EtO-pyrr- MS; 638.
35 1 4-MeO-pipe- MS; 638.
36 1 3-MeO-pipe- MS; 638.
37 1 (S)-2-MeOCH2-pyrr- MS; 638.
38 1 (R)-2-MeOCH2-pyrr- MS; 638.
39 2 (R)-MeOCH2CH(Me)N(Me) MS; 626.
40 2 (S)-MeOCH2CH(Me)N(Me) MS; 626.
41 2 azet- MS; 580.
42 2 Azepan-1-yl MS; 622.
43 2 Azocan-1-yl MS; 636.
44 2 Azonan-1-yl MS; 650.
Ex Syn R 데이터
45 2 Azecan-1-yl MS; 664.
46 2 (2R,6S)-2,6-diMe-pipe MS; 636.
47 2 Me2N(CH2)2N(Me)- MS; 625.
48 2 cHexN(Me)- MS; 636.
49 2 MeO(CH2)2NH- MS; 597.
50 2 cPrNH- MS; 580.
51 2 cBuNH- MS; 594.
52 2 cHexNH- MS; 622.
53 2 iPrNH- MS; 582.
54 2 tBuNH- MS; 596.
55 2 (4-THP)NH- MS; 624.
56 2 (3-THF)NH- MS; 610.
57 2 MeOCH2CH(Me)NH- MS; 612.
58 3 (4-THP)N(Me)- MS; 638.
59 3 (3-THF)N(Me)- MS; 624.
60 3 MeOCH2CH(Me)N(Me)- MS; 626.
61 3 cPrN(Me)- MS; 594.
62 3 iBuN(Me)- MS; 610.
63 10 (R)-(MeO)(Me)CHCH2N(Me)- MS; 626.
64 10 (S)-(MeO)(Me)CHCH2N(Me)- MS; 626.
(표 17)
Figure 112006002907345-PCT00030
Ex Syn R 데이터
5/HCl 5 MeO(CH2)2N(Me)- MS; 584.
65/HCl 5 Me2N- MS; 540.
66/HCl 5 pyrr- MS; 566.
67/HCl 5 mor- MN; 580.
68/HCl 5 4-Me-pipa- MS; 595.
69/HCl 5 4-cHex-pipa- MS; 663.
70/HCl 5 Et2N- MS; 568.
71/HCl 5 nBuN(Me)- MS; 582.
72/HCl 5 EtO(CH2)2N(Me)- MS; 598.
73/HCl 5 (2-THF)CH2N(Me)- MS; 610.
74/HCl 5 nPrO(CH2)2N(Me)- MS; 612.
75/HCl 5 EtO(CH2)2N(Et)- MS; 612.
76/HCl 5 iPrO(CH2)2N(Me)- MS; 612.
77/HCl 5 4-(3-F-pyrr)pipe- MS; 667.
Ex Syn R 데이터
78/HCl 5 MeO(CH2)3N(Me)- MN; 596.
79/HCl 5 MeO(CH2)2N(Et)- MS;598.
80 5 (2S,6R)-2,6-diMe-mor- MN; 608.
81/HCl 5 (R)-MeOCH2CH(Me)N(Me)- MS; 598.
82/HCl 5 (S)-MeOCH2CH(Me)N(Me)- MS; 598.
83/HCl 5 azet- MS; 552.
84/HCl 5 Azepan-1-yl MS; 594.
85/HCl 5 Azocan-1-yl MS; 608.
86/HCl 5 Azonan-1-yl MS; 622.
87/HCl 5 Azecan-1-yl MS; 636.
88/HCl 5 (2R,6S)-2,6-diMe-pipe- MS; 608.
89/HCl 5 Me2N(CH2)2N(Me)- MS; 597.
90/HCl 5 cHexN(Me)- MS; 608.
91/HCl 5 MeO(CH2)2NH- MS; 569.
92/HCl 5 cPrNH- MN; 550.
93/HCl 5 cBuNH- MN; 564.
94/HCl 5 cHex-NH- MN; 592.
95/HCl 5 iPrNH- MN; 552.
96/HCl 5 tBuNH- MN; 566.
97/HCl 5 (4-THP)N(Me)- MS; 610.
98/HCl 5 (3-THF)N(Me)- MS; 596.
99/HCl 5 MeOCH2CH(Me)N(Me)- MS; 598.
100/HCl 5 cBuN(Me)- MS; 580.
101/HCl 5 cPrN(Me)- MS; 566.
102/HCl 5 pipe- MN; 578.
103/HCl 5 iBuN(Me)- MS; 582.
104/HCl 5 iPrN(Me)- MS; 568.
105/HCl 5 2-Me-pyrr- MS; 580.
106/HCl 5 (S)-2-Me-pyrr- MS; 580.
107/HCl 5 (R)-2-Me-pyrr- MS; 580.
108/HCl 5 (R)-3-Me-pyrr- MS; 580.
109/HCl 5 (S)-3-Me-pyrr- MS; 580.
110/HCl 5 (R)-MeOCH(Me)CH2N(Me)- MS; 598.
111/HCl 5 (S)-MeOCH(Me)CH2N(Me)- MS; 598.
112/HCl 5 3-EtO-pyrr- MS; 610.
113/HCl 5 4-MeO-pipe- MS; 610.
114/HCl 5 3-MeO-pipe- MS; 610.
115/HCl 5 (S)-2-MeOCH2-pyrr- MS; 610.
116/HCl 5 (R)-2-MeOCH2-pyrr- MS; 610.
(표 18)
Figure 112006002907345-PCT00031
Ex Syn R1 R2 R3 데이터
117 1 MeO(CH2)2N(Me)- 4-(EtO2CCH2)pipa- Cl MS; 644.
118 1 nBuN(Me)- 4-(EtO2CCH2)pipa- Cl MS; 642.
119/HCl 1 nBuN(Me)- HO(CH2)3O- Cl MS; 546.
120/HCl 1 nBuN(Me)- AcO(CH2)3O- Cl MS; 588.
121 1 iBuN(Me)- MeO2C(CH2)3O- H MM: 554.
122 2 Azocan-1-yl 4-EtO2C-pipe F MS; 637.
123 2 nBuN(Me)- 4-EtO2C-pipe F MS; 611.
124/HCl 5 MeO(CH2)2N(Me)- 4-(HO2CCH2)pipa- Cl MN; 614.
125/HCl 5 nBuN(Me)- 4-(HO2CCH2)pipa- Cl MS; 614.
126/HCl 5 Azocan-1-yl 4-HO2C-pipe F MS; 609.
127/HCl 5 nBuN(Me)- 4-HO2C-pipe F MS; 583.
128/HCl 5 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3O- H MN; 538.
(표 19)
Figure 112006002907345-PCT00032
Ex Syn R1 R2 R3 데이터
7/HCl 7 nBuN(Me)- HO(CH2)2O- OMe MS; 510
129 1 nBuN(Me)- OMOM Cl MS; 514.
130/HCl 1 nBuN(Me)- OH Cl MS; 470.
131 1 nBuN(Me)- MeO2C(CH2)3O- F MS; 554.
132 1 nBuN(Me)- TBSO(CH2)2O- OMe MS; 624.
133 1 nBuN(Me)- Me CF3 MS; 502.
134/HCl 5 nBuN(Me)- HO2C(CH2)3O- F MS; 540.
(표 20)
Figure 112006002907345-PCT00033
Ex Syn R1 R2 데이터
6/HCl 6 nBu 3-oxo-4-HO(CH2)2-pipa- MS; 597.
11/HCl 11 nBu MsHN(CH2)2NH- MS; 591.
135 1 nBu 3-MeO2C-pyrr MS; 582.
136 1 nBu (R)-3-(MeO2CCH2O)pyrr- MS; 612.
137 1 nBu (S)-3-MeO2C-pyrr- MS; 582.
138 1 nBu 3-EtO2C-azet- MS; 582.
139 1 nBu 4-(tBuO2CCH2O)pipe- MS; 668.
140 1 nBu 2-EtO2C-mor- MS; 612.
141 1 nBu 4-(MeO2CCH2NHCO)pipe- MS; 653.
142 3 nBu 4-OH-4-EtO2C-pipe- MS; 626.
143 3 nBu tBuO2C(CH2)2NH- MS; 598.
144 3 iBu 3-(EtO2CCH2)azet- MS; 596.
145 3 iBu EtO2C(CH2)3NH- MS; 584.
146 3 iBu tBuO2C(CH2)2NH- MS; 598.
147 3 iBu MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 584.
148 3 iBu EtO2C(CH2)2N(Me)- MS; 584.
149 3 iBu EtO2CCH2N(Me)- MS; 570.
150/HCl 4 nBu 4-HOCH2-pipe- MS; 568.
151/HCl 4 nBu HO(CH2)3NH- MS; 528.
152/HCl 4 nBu MeO(CH2)2O(CH2)2NH- MS; 572.
153/HCl 4 nBu 3-oxo-pipa- MS; 553.
154/HCl 4 nBu H2N(CH2)2NH- MS; 513.
155 4 nBu 4-(4-MeO2C-pipe)-pipe- MS; 679.
156 4 nBu 3-oxo-4-EtO2CCH2-pipa- MS; 639.
157 4 nBu EtO2C(CH2)3NH- MS; 584.
158/HCl 5 nBu HO2C(CH2)3NH- MS; 556.
159/HCl 5 nBu 4-(4-HO2C-pipe)-pipe- MN; 663.
160/HCl 5 nBu 3-oxo-4-HO2CCH2-pipa- MS; 611.
161/HCl 5 nBu 3-HO2C-pyrr- MS; 568.
162/HCl 5 nBu (R)-3-(HO2CCH2O)-pyrr- MN; 596.
163/HCl 5 nBu (S)-3-HO2C-pyrr- MS; 568.
164/HCl 5 nBu 3-HO2C-azet- MS; 554.
165/HCl 5 nBu 2-HO2C-mor- MS; 584.
166/HCl 5 nBu 4-(3-HO2C-azet-CO)pipe- MN; 663.
167/HCl 5 nBu 4-(HO2C(CH2)2NHCO)pipe- MS; 653.
Ex Syn R1 R2 데이터
168/HCl 5 nBu 4-(HO2CCH2NHCO)pipe- MS; 639.
169/HCl 5 nBu 4-HO-4-HO2C-pipe- MS; 598.
170/HCl 5 iBu 3-(HO2CCH2)azet- MS; 568.
171/HCl 5 iBu HO2C(CH2)3NH- MS; 556.
172/HCl 5 iBu HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 570.
173/HCl 5 iBu HO2C(CH2)2N(Me)- MS; 556.
174/HCl 5 iBu HO2CCH2N(Me)- MS; 542.
175 8 nBu 4-(3-EtO2C-azet-CO)pipe MS; 693.
176/HCl 8 nBu 4-(MeO(CH2)2NHCO)pipe MS; 639.
177/HCl 8 nBu 4-(H2NCOCH2NHCO)pipe MS; 638.
178/HCl 8 nBu 4-(MeO(CH2)2O(CH2)2NHCO)pipe- MS; 683.
179 8 nBu 4-(EtO2C(CH2)2NHCO)pipe- MS; 681.
180 8 nBu 4-(HO(CH2)2NHCO)pipe- MS; 625.
181/HCl 9 nBu 4-HO2CCH2O-pipe- MS; 612.
182/HCl 9 nBu HO2C(CH2)2NH- MS; 542.
183/HCl 9 iBu HO2C(CH2)2NH- MS; 542.
(표 21)
Figure 112006002907345-PCT00034
Ex Syn R 데이터
9/HCl 9 4-(HO2CCH2O)pipe- MN; 612.
184 1 3-EtO2C-pipe- MS; 612.
185 1 3-MeO2C-pyrr- MS; 584.
186 1 (R)-3-(MeO2CCH2O)pyrr- MS; 614.
187 1 4-EtO2CCH2-pipe- MS; 626.
188 1 2-EtO2C-mor- MN; 612.
189 1 3-EtO2C-azet- MS; 584.
190 1 4-(tBuO2CCH2O)-pipe- MS; 670.
191/HCl 5 3-HO2C-pipe- MS; 584.
192/HCl 5 3-HO2C-pyrr MS; 570.
193/HCl 5 (R)-3-(HO2CCH2O)pyrr- MS; 600.
194/HCl 5 4-HO2CCH2-pipe- MS; 598.
195/HCl 5 2-HO2C-mor- MS; 586.
196/HCl 5 3-HO2C-azet- MS; 556.
(표 22)
Figure 112006002907345-PCT00035
Ex Syn R1 R2 데이터
8/HCl 8 MeO(CH2)3N(Me)- 4-(mor-CO)pipe- MS; 667.
197 8 MeO(CH2)3N(Me)- 4-(MeO(CH2)2NHCO)pipe- MS; 655.
198 1 Me2N- 3-MeO2C-pyrr- MN; 538.
199 1 (S)-2-Me-pyrr- MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 582.
200 1 (R)-2-Me-pyrr- MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 582.
201 1 Et2CHN(Me)- MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 598.
202 1 (S)-3-Me-pyrr- MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 582.
203 1 2-Me-pyrr- MeO2C(CH2)2N(Me)- MS; 568.
204 1 iPrN(Me)- MeO2C(CH2)2N(Me)- MS; 556.
205 1 (nPr)(Me)CHN(Me)- MeO2C(CH2)2N(Me)- MS; 584.
206 1 (S)-3-Me-pyrr- MeO2C(CH2)2N(Me)- MS; 568.
207 1 iPrN(Me)- (S)-MeO2C-pyrr- MS; 568.
208 3 2-Me-pyrr- 3-(EtO2CCH2)azet- MS; 594.
209 3 (S)-2-Me-pyrr- 3-(EtO2CCH2)azet- MS; 594.
210 3 (R)-2-Me-pyrr- 3-(EtO2CCH2)azet- MS; 594.
211 3 iPrN(Me)- 3-(EtO2CCH2)azet- MS; 582.
212 3 2-Me-pyrr- MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 582.
213 3 iPrN(Me)- MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 570.
214 3 2-Me-pyrr- EtO2C(CH2)3NH- MS; 582.
215 3 (S)-2-Me-pyrr- EtO2C(CH2)3NH- MS; 582.
216 3 (R)-2-Me-pyrr- EtO2C(CH2)3NH- MS; 582.
217 3 2-Me-pyrr- tBuO2C(CH2)2NH- MS; 596.
218/HCl 4 pipe- 4-H2NOC-pipe- MN; 579.
219/HCl 5 Me2N- 3-HO2C-pyrr- MS; 526.
220/HCl 5 2-Me-pyrr- 3-(HO2CCH2)azet- MN; 564.
221/HCl 5 (S)-2-Me-pyrr- 3-(HO2CCH2)azet- MN; 564.
222/HCl 5 (R)-2-Me-pyrr- 3-(HO2CCH2)azet- MN; 564.
223/HCl 5 iPrN(Me)- 3-(HO2CCH2)azet- MN; 552.
224/HCl 5 2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 568.
225/HCl 5 (S)-2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 568.
226/HCl 5 (R)-2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 568.
227/HCl 5 iPrN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 556.
Ex Syn R1 R2 데이터
228/HCl 5 Et2CHN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 584.
229/HCl 5 (S)-3-Me-pyrr- HO2C(CH2)3N(Me)- MN; 566.
230/HCl 5 2-Me-pyrr- HO2C(CH2)2N(Me)- MS; 554.
231/HCl 5 iPrN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)- MN; 540.
232/HCl 5 (nPr)(Me)CHN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)- MS; 570.
233/HCl 5 (S)-3-Me-pyrr- HO2C(CH2)2N(Me)- MS; 554.
234/HCl 5 2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3NH- MS; 554.
235/HCl 5 (S)-2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3NH- MN; 552.
236/HCl 5 (R)-2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3NH- MN; 552.
237/HCl 5 iPrN(Me)- (S)-3-HO2C-pyrr- MN; 552.
238/HCl 9 2-Me-pyrr- HO2C(CH2)2NH- MN; 538.
(표 23)
Figure 112006002907345-PCT00036
Ex Syn R1 R2 데이터
239 1 nBuN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MN; 588.
240 1 Me2N- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
241 1 iBuN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MN; 588.
242 1 cHexN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
243 1 iPrN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MN; 588.
244 1 cBuN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MN; 687.
245 1 Et2CHN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MN; 687.
246 1 (nPr)(Me)CHN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MS; 604.
247 1 (iPr)(Me)CHN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MS; 604.
248 1 tBuN(Me)- 4-EtO2C-pipe- MS; 590.
249 1 cBuCH2N(Me)- 4-EtO2C-pipe- MS; 602.
250 1 Azepan-1-yl 4-EtO2C-pipe- MS; 602.
251 1 4-Me-pipe- 4-EtO2C-pipe- MS; 602.
252 1 3-Me-pipe- 4-EtO2C-pipe- MS; 602.
253 1 2-Me-pipe- 4-EtO2C-pipe- MS; 602.
254 1 2-Me-pyrr- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
255 1 (S)-2-Me-pyrr- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
256 1 (R)-2-Me-pyrr- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
257 1 (R)-3-Me-pyrr- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
258 1 (S)-3-Me-pyrr- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
259 1 3,3-diMe-pyrr- 4-EtO2C-pipe- MN; 600.
260 3 iBuN(Me)- 4-HO-4-EtO2C-pipe- MS; 606.
261 3 iBuN(Me)- EtO2C(CH2)3NH- MS; 564.
262 3 iBuN(Me)- MeO2C(CH2)3N(Me)- MS; 564.
263 3 cBuCH2N(Me)- 4-HO-4-EtO2C-pipe- ESI-MS(Pos); 618.
264 3 2-Me-pyrr- 4-HO-4-EtO2C-pipe- MS; 604.
Ex Syn R1 R2 데이터
265 3 2-Me-pyrr- EtO2C(CH2)3NH- MS; 562.
266 3 2-Me-pyrr- MeO2C(CH2)3N(Me)- ESI-MS(Pos); 562.
267/HCl 5 nBuN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 562.
268/HCl 5 Me2N- 4-HO2C-pipe- MS; 520.
269/HCl 5 iBuN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 562.
270/HCl 5 cHexN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 588.
271/HCl 5 iPrN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 548.
272/HCl 5 cBuN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 560.
273/HCl 5 Et2CHN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 576.
274/HCl 5 (nPr)(Me)CHN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 576.
275/HCl 5 (iPr)(Me)CHN(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 576.
276/HCl 5 cBuCH2N(Me)- 4-HO2C-pipe- MS; 574.
277/HCl 5 Azepan-1-yl 4-HO2C-pipe- MS; 574.
278/HCl 5 4-Me-pipe- 4-HO2C-pipe- MS; 574.
279/HCl 5 3-Me-pipe- 4-HO2C-pipe- MS; 574.
280/HCl 5 2-Me-pipe- 4-HO2C-pipe- MS; 574.
281/HCl 5 2-Me-pyrr- 4-HO2C-pipe- MN; 558.
282/HCl 5 (S)-2-Me-pyrr- 4-HO2C-pipe- MS; 560.
283/HCl 5 (R)-2-Me-pyrr- 4-HO2C-pipe- MS; 560.
284/HCl 5 (R)-3-Me-pyrr- 4-HO2C-pipe- MN; 558.
285/HCl 5 (S)-3-Me-pyrr- 4-HO2C-pipe- MN; 558.
286/HCl 5 3,3-diMe-pyrr- 4-HO2C-pipe- MS; 574.
287/HCl 5 iBuN(Me)- 4-HO-4-HO2C-pipe- MS; 578.
288/HCl 5 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3NH- MS; 536.
289/HCl 5 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 550.
290/HCl 5 cBuCH2N(Me)- 4-HO-4-HO2C-pipe- MS; 590.
291/HCl 5 2-Me-pyrr- 4-HO-4-HO2C-pipe- MS; 576.
292/HCl 5 2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3NH- MS; 534.
293/HCl 5 2-Me-pyrr- HO2C(CH2)3N(Me)- MS; 548.
(표 24)
Figure 112006002907345-PCT00037
Ex Syn R1 R2 R3 데이터
294 1 pipe 4-F-Ph- 4-EtO2C-pipe- MS; 586.
295 1 pipe 3-F3C-Ph- 4-EtO2C-pipe- MS; 636.
296 1 nBuN(Me)- 4-F-Ph- 4-EtO2C-pipe- MS; 588.
297 1 nBuN(Me)- 4-Me-5-(nBuN(Me)CH2)-2-The- 4-EtO2C-pipe- MN; 687.
298/HCl 5 pipe 4-F-Ph- 4-HO2C-pipe- MS; 558.
299/HCl 5 pipe 3-F3C-Ph- 4-HO2C-pipe- MS; 608.
300/HCl 5 nBuN(Me)- 4-F-Ph- 4-HO2C-pipe- MS; 560.
(표 25)
Figure 112006002907345-PCT00038
Ex Syn R1 R2 데이터
301/HCl 1 pipe 2-MeO-4-Py MS; 449.
302 1 nBuN(Me)- 4-(4-MeO2C-pipe)pipe MS; 568.
303 1 nBuN(Me)CH2- 5-Cl-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 624.
304 1 nPrN(Me)- 5-F-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 580.
305 1 iBuN(Me)- 5-F-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 594.
306 1 2-Me-pyrr- 5-F-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 592.
307 1 (S)-2-Me-pyrr- 5-F-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 592.
308 1 (R)-2-Me-pyrr- 5-F-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 592.
309 1 iPrN(Me)- 5-F-6-(4-EtO2C-pipe)-3-Py MS; 580.
310/HCl 5 nBuN(Me)CH2- 5-Cl-6-(4-HO2C-pipe)-3-Py MS; 596.
311/HCl 5 nPrN(Me)- 5-F-6-(4-HO2C-pipe)-3-Py MS; 552.
312/HCl 5 iBuN(Me)- 5-F-6-(4-HO2C-pipe)-3-Py MS; 566.
313/HCl 5 2-Me-pyrr- 5-F-6-(4-HO2C-pipe)-3-Py MS; 564.
314/HCl 5 (S)-2-Me-pyrr- 5-F-6-(4-HO2C-pipe)-3-Py MN: 562.
315/HCl 5 (R)-2-Me-pyrr- 5-F-6-(4-HO2C-pipe)-3-Py MS; 564.
316/HCl 5 iPrN(Me)- 5-F-6-(4-HO2C-pipe)-3-Py MN: 550.
(표 26)
Figure 112006002907345-PCT00039
Ex Syn R1 R2 R3 데이터
10 10 MeO(CH2)2- EtO2C- Cl MS; 610.
317/HCl 5 cBu HO2C- Cl MS; 578.
318/HCl 5 MeO(CH2)2- HO2C- Cl MS; 582.
319/HCl 5 (R)-(MeO)(Me)CHCH2- HO2C- Cl MS; 596.
320/HCl 5 (S)-(MeO)(Me)CHCH2- HO2C- Cl MS; 596.
321 5 Me HO2C- Cl ESI-MS(Pos); 538.
322/HCl 5 Me HO2C- Me MS; 518.
323 10 cBu EtO2C- Cl MS; 606.
324 10 (R)-(MeO)(Me)CHCH2- EtO2C- Cl MS; 624.
325 10 (S)-(MeO)(Me)CHCH2- EtO2C- Cl MS; 624.
326 10 Et EtO2C- Cl MN; 578.
327 10 Me EtO2C- Cl ESI-MS(Pos); 566.
328 10 Me EtO2C- Me MS; 546.
하기 표 27에서, 몇몇의 실시예 화합물의 NMR 데이타를 나타낸다. 데이터는 테트라메틸실란을 내부 기준물질로 하며, 특별한 기재가 없는 경우에는 DMSO-δ6을 측정 용매로 하는 1H-NMR에서, 피크 δ(ppm)를 나타낸다.
(표 27)
Figure 112006002907345-PCT00040
Figure 112006002907345-PCT00041
Figure 112006002907345-PCT00042
하기 표 28 - 41에, 본 발명의 다른 화합물의 구조가 개시되어 있다. 이는 상기 제조법이나 실시예에 기재된 방법 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이러한 변형된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
(표 28)
Figure 112006002907345-PCT00043
No R1 R2 No R1 R2
A1 EtN(Me)- 4-Cl-2-The A40 2-Me-pyrr 4-Cl-2-The
A2 nPrN(Me)- 4-Cl-2-The A41 3-Me-pyrr 4-Cl-2-The
A3 iPrN(Me)- 4-Cl-2-The A42 3,4-diMe-pyrr 4-Cl-2-The
A4 iBuN(Me)- 4-Cl-2-The A43 3,3-diMe-pyrr 4-Cl-2-The
A5 sBuN(Me)- 4-Cl-2-The A44 2-Me-pipe 4-Cl-2-The
A6 tBuN(Me)- 4-Cl-2-The A45 3-Me-pipe 4-Cl-2-The
A7 tBuCH2N(Me)- 4-Cl-2-The A46 4-Me-pipe 4-Cl-2-The
A8 cPenN(Me)- 4-Cl-2-The A47 3,3-diMe-pipe 4-Cl-2-The
A9 cPrCH2N(Me)- 4-Cl-2-The A48 4,4-diMe-pipe 4-Cl-2-The
A10 cBuCH2N(Me)- 4-Cl-2-The A49 EtN(Me)- 4-Me-2-The
A11 MeO H(Me)CH2N(Me)- 4-Cl-2-The A50 nPrN(Me)- 4-Me-2-The
A12 nPrN(Et)- 4-Cl-2-The A51 sBuN(Me)- 4-Me-2-The
A13 nBuN(Et)- 4-Cl-2-The A52 tBuN(Me)- 4-Me-2-The
A14 iPrN(Et)- 4-Cl-2-The A53 tBuCH2N(Me)- 4-Me-2-The
A15 iBuN(Et)- 4-Cl-2-The A54 cPrN(Me)- 4-Me-2-The
A16 sBuN(Et)- 4-Cl-2-The A55 cPenN(Me)- 4-Me-2-The
A17 tBuN(Et)- 4-Cl-2-The A56 cPrCH2N(Me)- 4-Me-2-The
A18 tBuCH2N(Et)- 4-Cl-2-The A57 cBuCH2N(Me)- 4-Me-2-The
A19 cPrN(Et)- 4-Cl-2-The A58 MeO(CH2)2N(Me)- 4-Me-2-The
A20 cBuN(Et)- 4-Cl-2-The A59 MeOCH2CH(Me)N(Me)- 4-Me-2-The
A21 cPenN(Et)- 4-Cl-2-The A60 MeOCH(Me)CH2N(Me)- 4-Me-2-The
A22 cHexN(Et)- 4-Cl-2-The A61 EtO(CH2)2N(Me)- 4-Me-2-The
A23 cPrCH2N(Et)- 4-Cl-2-The A62 nPrO(CH2)2N(Me)- 4-Me-2-The
A24 cBuCH2N(Et)- 4-Cl-2-The A63 iPrO(CH2)2N(Me)- 4-Me-2-The
A25 MeO(CH2)2N(Et)- 4-Cl-2-The A64 MeO(CH2)3N(Me)- 4-Me-2-The
A26 MeOCH2CH(Me)N(Et)- 4-Cl-2-The A65 Et2N- 4-Me-2-The
A27 MeOCH(Me)CH2N(Et)- 4-Cl-2-The A66 nPrN(Et)- 4-Me-2-The
A28 (MeO(CH2)2)2N- 4-Cl-2-The A67 nBuN(Et)- 4-Me-2-The
A29 MeO(CH2)2-N(cPr)- 4-Cl-2-The A68 iPrN(Et)- 4-Me-2-The
A30 MeO(CH2)2-N(cBu)- 4-Cl-2-The A69 iBuN(Et)- 4-Me-2-The
A31 EtO(CH2)2N(Et)- 4-Cl-2-The A70 sBuN(Et)- 4-Me-2-The
A32 nPrO(CH2)2N(Et)- 4-Cl-2-The A71 tBuN(Et)- 4-Me-2-The
A33 iPrO(CH2)2N(Et)- 4-Cl-2-The A72 tBuCH2N(Et)- 4-Me-2-The
A34 MeO(CH2)3N(Et)- 4-Cl-2-The A73 cPrN(Et)- 4-Me-2-The
A35 2-Me-azet 4-Cl-2-The A74 cBuN(Et)- 4-Me-2-The
A36 3-Me-azet 4-Cl-2-The A75 cPenN(Et)- 4-Me-2-The
A37 3,3-diMe-azet 4-Cl-2-The A76 cHexN(Et)- 4-Me-2-The
A38 cPrCH2N(Et)- 4-Me-2-The A77 MeO(CH2)2N(Me)- 4-Br-2-The
A39 cBuCH2N(Et)- 4-Me-2-The A78 pipe 4-Br-2-The
No R1 R2 No R1 R2
A79 MeO(CH2)2N(Et)- 4-Me-2-The A123 Me2N- 4-F-2-The
A80 MeOCH2CH(Me)N(Et)- 4-Me-2-The A124 nBuN(Me)- 4-F-2-The
A81 MeOCH(Me)CH2N(Et)- 4-Me-2-The A125 cHexN(Me)- 4-F-2-The
A82 EtO(CH2)2N(Et)- 4-Me-2-The A126 MeO(CH2)2N(Me)- 4-F-2-The
A83 nPrO(CH2)2N(Et)- 4-Me-2-The A127 pipe 4-F-2-The
A84 iPrO(CH2)2N(Et)- 4-Me-2-The A128 Me2N- 4-Et-2-The
A85 MeO(CH2)3N(Et)- 4-Me-2-The A129 nBuN(Me)- 4-Et-2-The
A86 azet 4-Me-2-The A130 cHexN(Me)- 4-Et-2-The
A87 pyrr 4-Me-2-The A131 MeO(CH2)2N(Me)- 4-Et-2-The
A88 pipe 4-Me-2-The A132 pipe 4-Et-2-The
A89 Azepan-1-yl 4-Me-2-The A133 Me2N- 5-Cl-2-The
A90 Azocan-1-yl 4-Me-2-The A134 nBuN(Me)- 5-Cl-2-The
A91 2-Me-azet 4-Me-2-The A135 cHexN(Me)- 5-Cl-2-The
A92 3-Me-azet 4-Me-2-The A136 MeO(CH2)2N(Me)- 5-Cl-2-The
A93 3,3-diMe-azet 4-Me-2-The A137 pipe 5-Cl-2-The
A94 2-Me-pyrr 4-Me-2-The A138 Me2N- 4-F-Ph
A95 3-Me-pyrr 4-Me-2-The A139 cHexN(Me)- 4-F-Ph
A96 3,4-diMe-pyrr 4-Me-2-The A140 MeO(CH2)2N(Me)- 4-F-Ph
A97 3,3-diMe-pyrr 4-Me-2-The A141 Me2N- 3-Cl-Ph
A98 2-Me-pipe 4-Me-2-The A142 nBuN(Me)- 3-Cl-Ph
A99 3-Me-pipe 4-Me-2-The A143 cHex(Me)- 3-Cl-Ph
A100 4-Me-pipe 4-Me-2-The A144 MeO(CH2)2N(Me)- 3-Cl-Ph
A101 3,3-diMe-pipe 4-Me-2-The A145 pipe 3-Cl-Ph
A102 4,4-diMe-pipe 4-Me-2-The A146 Me2N- 3-F3C-Ph
A103 Me2N- 4-Br-2-The A147 nBuN(Me)- 3-F3C-Ph
A104 nBuN(Me)- 4-Br-2-The A148 cHexN(Me)- 3-F3C-Ph
A105 cHexN(Me)- 4-Br-2-The A149 MeO(CH2)2N(Me)- 3-F3C-Ph
A106 2-Et-azet 4-Cl-2-The A150 2-Et-azet 4-Me-2-The
A107 3-Et-azet 4-Cl-2-The A151 3-Et-azet 4-Me-2-The
A108 2-Et-pyrr 4-Cl-2-The A152 2-Et-pyrr 4-Me-2-The
A109 3-Et-pyrr 4-Cl-2-The A153 3-Et-pyrr 4-Me-2-The
A110 2-Et-pipe 4-Cl-2-The A154 2-Et-pipe 4-Me-2-The
A111 3-Et-pipe 4-Cl-2-The A155 3-Et-pipe 4-Me-2-The
A112 4-Et-pipe 4-Cl-2-The A156 4-Et-pipe 4-Me-2-The
A113 2-MeOCH2-azet 4-Cl-2-The A157 2-MeOCH2-azet 4-Me-2-The
A114 3-MeOCH2-azet 4-Cl-2-The A158 3-MeOCH2-azet 4-Me-2-The
A115 2-MeOCH2-pyrr 4-Cl-2-The A159 2-MeOCH2-pyrr 4-Me-2-The
A116 3-MeOCH2-pyrr 4-Cl-2-The A160 3-MeOCH2-pyrr 4-Me-2-The
A117 2-MeOCH2-pipe 4-Cl-2-The A161 2-MeOCH2-pipe 4-Me-2-The
A118 3-MeOCH2-pipe 4-Cl-2-The A162 3-MeOCH2-pipe 4-Me-2-The
A119 4-MeOCH2-pipe 4-Cl-2-The A163 4-MeOCH2-pipe 4-Me-2-The
A120 3-MeO-azet 4-Cl-2-The A164 3-MeO-azet 4-Me-2-The
A121 3-MeO-pyrr 4-Cl-2-The A165 3-MeO-pyrr 4-Me-2-The
A122 3-MeO-pipe 4-Cl-2-The A166 3-MeO-pipe 4-Me-2-The
No R1 R2 No R1 R2
A167 4-MeO-pipe 4-Cl-2-The A172 4-MeO-pipe 4-Me-2-The
A168 3-F-azet 4-Cl-2-The A173 3-F-azet 4-Me-2-The
A169 3-F-pyrr 4-Cl-2-The A174 3-F-pyrr 4-Me-2-The
A170 3-F-pipe 4-Cl-2-The A175 3-F-pipe 4-Me-2-The
A171 4-F-pipe 4-Cl-2-The A176 4-F-pipe 4-Me-2-The
(표 29)
Figure 112006002907345-PCT00044
No R1 No R1
B1 Me2NCH(Me)- B15 MeO(CH2)2N(Me)-(CH2)3-
B2 Me2NC(Me)2- B16 pipe-CH(Me)-
B3 Me2N(CH2)2- B17 pipe-C(Me)2-
B4 Me2N(CH2)3- B18 pipe-(CH2)2-
B5 nBuN(Me)-CH(Me)- B19 pipe-(CH2)3-
B6 nBuN(Me)-C(Me)2- B20 (Azepan-1-yl)-CH(Me)-
B7 nBuN(Me)-(CH2)3- B21 (Azepan-1-yl)-C(Me)2-
B8 cHexN(Me)-CH(Me)- B22 (Azepan-1-yl)-(CH2)2-
B9 cHexN(Me)-C(Me)2- B23 (Azepan-1-yl)-(CH2)3-
B10 cHexN(Me)-(CH2)2- B24 (Azocan-1-yl)-CH(Me)-
B11 cHexN(Me)-(CH2)3- B25 (Azocan-1-yl)-C(Me)2-
B12 MeO(CH2)2N(Me)- CH(Me)- B26 (Azocan-1-yl)- (CH2)2-
B13 MeO(CH2)2N(Me)-C(Me)2- B27 (Azocan-1-yl)- (CH2)3-
B14 MeO(CH2)2N(Me)-(CH2)2-
(표 30)
Figure 112006002907345-PCT00045
No R12 No R12 No R12
C1 Me C8 tBuCH2- C15 MeOCH2CH(Me) -
C2 Et C9 cPr C16 MeO CH(Me)CH2-
C3 nPr C10 cBu C17 EtO(CH2)2-
C4 iPr C11 cPen C18 nPrO(CH2)2-
C5 iBu C12 cHex C19 iPrO(CH2)2-
C6 sBu C13 cPrCH2- C20 MeO(CH2)3-
C7 tBu C14 cBuCH2-
(표 31)
Figure 112006002907345-PCT00046
No X R No X R
D1 Cl 3-HO2C-pipe D21 Cl HO2C(CH2)3N(Me)-
D2 Cl 4- HO2CCH2-pipe D22 Cl HO2C(CH2)2N(Me)-
D3 Cl 4-HO2CCH2-pipa D23 Cl HO2CCH2N(Me)-
D4 Cl 3-HO2CCH2-pyrr D24 Cl HO2C(CH2)3O-
D5 Cl 3-HO2CCH2-azet D25 Cl HO2C(CH2)2O-
D6 Cl 4-HO-pipe D26 Cl HO2CCH2O-
D7 Cl 3-HO-pipe D27 F 4-HO2C-pipe
D8 Cl 3-HO-pyrr D28 F 3-HO2C-pipe
D9 Cl 4-HOCH2-pipe D29 F 3-HO2C-pyrr
D10 Cl 3-HO-4-HO2C-pipe D30 F 4-HO2CCH2-pipe
D11 Cl 4-HO-4-HO2C-pipe D31 F 4-HO2CCH2-pipa
D12 Cl 4-HO-4-HO2CCH2-pipe D32 F 3-HO2CCH2-pyrr
D13 Cl 4- HO2CCH(OH)-pipe D33 F 3-HO2CCH2-azet
D14 Cl HO(CH2)2NH- D34 F 4-HO-pipe
D15 Cl HO(CH2)3N(Me)- D35 F 3-HO-pipe
D16 Cl HO(CH2)2N(Me)- D36 F 3-HO-pyrr
D17 Cl HO(CH2)3O- D37 F 4-HOCH2-pipe
D18 Cl HO(CH2)2O- D38 F 4-HO2CCH2O-pipe
D19 Cl HO2C(CH2)2NH- D39 F 3-HO-4-HO2C-pipe
D20 Cl HO2CCH2NH- D40 F 4-HO-4-HO2C-pipe
D41 F 4-HO-4-HO2CCH2-pipe D85 F HO2C(CH2)2NH-
D42 F 4- HO2CCH(OH)-pipe D86 F HO2CCH2NH-
D43 F HO(CH2)3NH- D87 F HO2C(CH2)3N(Me)-
D44 F HO(CH2)2NH- D88 F HO2C(CH2)2N(Me)-
D45 F HO(CH2)3N(Me)- D89 F HO2CCH2N(Me)-
D46 F HO(CH2)2N(Me)- D90 F HO2C(CH2)3O-
D47 F HO(CH2)3O- D91 F HO2C(CH2)2O-
D48 F HO(CH2)2O- D92 F HO2CCH2O-
D49 F HO2C(CH2)3NH- D93 Me 4-HO2C-pipe
D50 H 4-HO2C-pipe D94 Me 3-HO2C-pipe
D51 H 3-HO2C-pipe D95 Me 3-HO2C-pyrr
No X R No X R
D52 H 3-HO2C-pyrr D96 Me 3-HO2C-azet
D53 H 3-HO2C-azet D97 Me 4- HO2CCH2-pipe
D54 H 4- HO2CCH2-pipe D98 Me 4-HO2CCH2-pipa
D55 H 4-HO2CCH2-pipa D99 Me 3-HO2CCH2-pyrr
D56 H 3-HO2CCH2-pyrr D100 Me 3-HO2CCH2-azet
D57 H 3-HO2CCH2-azet D101 Me HO2C(CH2)3NH-
D58 H HO2C(CH2)3NH- D102 Me HO2C(CH2)2NH-
D59 H HO2C(CH2)2NH- D103 Me HO2CCH2NH-
D60 H HO2CCH2NH- D104 Me HO2C(CH2)3N(Me)-
D61 H HO2C(CH2)3N(Me)- D105 Me HO2C(CH2)2N(Me)-
D62 H HO2C(CH2)2N(Me)- D106 Me HO2CCH2N(Me)-
D63 H HO2CCH2N(Me)- D107 Me HO2C(CH2)3O-
D64 H HO2C(CH2)3O- D108 Me HO2C(CH2)2O-
D65 H HO2C(CH2)2O- D109 Me HO2CCH2O-
D66 H HO2CCH2O- D110 MeO 4-HO2C-pipe
D67 Br 4-HO2C-pipe D111 MeO 3-HO2C-pipe
D68 Br 3-HO2C-pipe D112 MeO 3-HO2C-pyrr
D69 Br 3-HO2C-pyrr D113 MeO 3-HO2C-azet
D70 Br 3-HO2C-azet D114 MeO 4- HO2CCH2-pipe
D71 Br 4-HO2CCH2-pipe D115 MeO 4-HO2CCH2-pipa
D72 Br 4-HO2CCH2-pipa D116 MeO 3-HO2CCH2-pyrr
D73 Br 3-HO2CCH2-pyrr D117 MeO 3-HO2CCH2-azet
D74 Br 3-HO2CCH2-azet D118 MeO HO2C(CH2)3NH-
D75 Br HO2C(CH2)3NH- D119 MeO HO2C(CH2)2NH-
D76 Br HO2C(CH2)2NH- D120 MeO HO2CCH2NH-
D77 Br HO2CCH2NH- D121 CF3 3-HO2C-pipe
D78 Br HO2C(CH2)3N(Me)- D122 CF3 3-HO2C-pyrr
D79 Br HO2C(CH2)2N(Me)- D123 CF3 3-HO2C-azet
D80 Br HO2CCH2N(Me)- D124 CF3 4- HO2CCH2-pipe
D81 Br HO2C(CH2)3O- D125 CF3 4-HO2CCH2-pipa
D82 Br HO2C(CH2)2O- D126 CF3 3-HO2CCH2-pyrr
D83 Br HO2CCH2O- D127 CF3 3-HO2CCH2-azet
D84 CF3 4-HO2C-pipe D128 CF3 HO2C(CH2)3NH-
D129 CF3 HO2C(CH2)2NH- D137 MeO HO2C(CH2)3N(Me)-
D130 CF3 HO2CCH2NH- D138 MeO HO2C(CH2)2N(Me)-
D131 CF3 HO2C(CH2)3N(Me)- D139 MeO HO2CCH2N(Me)-
D132 CF3 HO2C(CH2)2N(Me)- D140 MeO HO2C(CH2)3O-
D133 CF3 HO2CCH2N(Me)- D141 MeO HO2C(CH2)2O-
D134 CF3 HO2C(CH2)3O- D142 MeO HO2CCH2O-
D135 CF3 HO2C(CH2)2O- D143 Cl 3-HO2C-azet
D136 CF3 HO2CCH2O- D144 F 3-HO2C-azet
(표 32)
Figure 112006002907345-PCT00047
No X Y R No X Y R
E1 F H HO(CH2)3NH- E27 F F HO(CH2)2NH-
E2 F H HO(CH2)2NH- E28 F F HO(CH2)3N(Me)-
E3 F H HO(CH2)3N(Me)- E29 F F HO(CH2)2N(Me)-
E4 F H HO(CH2)2N(Me)- E30 F F HO(CH2)3O-
E5 F H HO(CH2)3O- E31 F F HO(CH2)2O-
E6 F H HO(CH2)2O- E32 F F HO2C(CH2)3NH-
E7 F H HO2C(CH2)3NH- E33 F F HO2C(CH2)2NH-
E8 F H HO2C(CH2)2NH- E34 F F HO2CCH2NH-
E9 F H HO2CCH2NH- E35 F F HO2C(CH2)3N(Me)-
E10 F H HO2C(CH2)3N(Me)- E36 F F HO2C(CH2)2N(Me)-
E11 F H HO2C(CH2)2N(Me)- E37 F F HO2CCH2N(Me)-
E12 F H HO2CCH2N(Me)- E38 F F HO2C(CH2)3O-
E13 F H HO2C(CH2)2O- E39 F F HO2C(CH2)2O-
E14 F H HO2CCH2O- E40 F F HO2CCH2O-
E15 Cl H HO(CH2)3NH- E41 Cl F HO(CH2)3NH-
E16 Cl H HO(CH2)2NH- E42 Cl F HO(CH2)2NH-
E17 Cl H HO(CH2)3N(Me)- E43 Cl F HO(CH2)3N(Me)-
E18 Cl H HO(CH2)2N(Me)- E44 Cl F HO(CH2)2N(Me)-
E19 Cl H HO(CH2)3O- E45 Cl F HO(CH2)3O-
E20 Cl H HO(CH2)2O- E46 Cl F HO(CH2)2O-
E21 Cl H HO2C(CH2)3NH- E47 Cl F HO2C(CH2)3NH-
E22 Cl H HO2C(CH2)2NH- E48 Cl F HO2C(CH2)2NH-
E23 Cl H HO2CCH2NH- E49 Cl F HO2CCH2NH-
E24 Cl H HO2C(CH2)3N(Me)- E50 Cl F HO2C(CH2)3N(Me)-
E25 Cl H HO2C(CH2)2N(Me)- E51 Cl F HO2C(CH2)2N(Me)-
E26 Cl H HO2CCH2N(Me)- E52 Cl F HO2CCH2N(Me)-
E53 Cl H HO2C(CH2)3O- E97 Cl F HO2C(CH2)3O-
E54 Cl H HO2C(CH2)2O- E98 Cl F HO2C(CH2)2O-
E55 Cl H HO2CCH2O- E99 Cl F HO2CCH2O-
E56 F F HO(CH2)3NH- E100 Me H 4-HO2C-pipe
E57 H H 4-HO2C-pipe E101 Me H 3-HO2C-pipe
E58 H H 3-HO2C-pipe E102 Me H 3-HO2C-pyrr
E59 H H 3-HO2C-pyrr E103 Me H 3-HO2C-azet
E60 H H 3-HO2C-azet E104 Me H 4- HO2CCH2-pipe
E61 H H 4- HO2CCH2-pipe E105 Me H 4-HO2CCH2-pipa
E62 H H 4-HO2CCH2-pipa E106 Me H 3-HO2CCH2-pyrr
E63 H H 3-HO2CCH2-pyrr E107 Me H 3-HO2CCH2-azet
No X Y R No X Y R
E64 H H 3-HO2CCH2-azet E108 Me H HO2C(CH2)3NH-
E65 H H HO2C(CH2)3NH- E109 Me H HO2C(CH2)2NH-
E66 H H HO2C(CH2)2NH- E110 Me H HO2CCH2NH-
E67 H H HO2CCH2NH- E111 Me H HO2C(CH2)3N(Me)-
E68 H H HO2C(CH2)3N(Me)- E112 Me H HO2C(CH2)2N(Me)-
E69 H H HO2C(CH2)2N(Me)- E113 Me H HO2CCH2N(Me)-
E70 H H HO2CCH2N(Me)- E114 Me H HO2C(CH2)3O-
E71 H H HO2C(CH2)3O- E115 Me H HO2C(CH2)2O-
E72 H H HO2C(CH2)2O- E116 Me H HO2CCH2O-
E73 H H HO2CCH2O- E117 MeO H 4-HO2C-pipe
E74 Br H 4-HO2C-pipe E118 MeO H 3-HO2C-pipe
E75 Br H 3-HO2C-pipe E119 MeO H 3-HO2C-pyrr
E76 Br H 3-HO2C-pyrr E120 MeO H 3-HO2C-azet
E77 Br H 3-HO2C-azet E121 MeO H 4- HO2CCH2-pipe
E78 Br H 4- HO2CCH2-pipe E122 MeO H 4-HO2CCH2-pipa
E79 Br H 4-HO2CCH2-pipa E123 MeO H 3-HO2CCH2-pyrr
E80 Br H 3-HO2CCH2-pyrr E124 MeO H 3-HO2CCH2-azet
E81 Br H 3-HO2CCH2-azet E125 MeO H HO2C(CH2)3NH-
E82 Br H HO2C(CH2)3NH- E126 MeO H HO2C(CH2)2NH-
E83 Br H HO2C(CH2)2NH- E127 MeO H HO2CCH2NH-
E84 Br H HO2CCH2NH- E128 MeO H HO2C(CH2)3N(Me)-
E85 Br H HO2C(CH2)3N(Me)- E129 MeO H HO2C(CH2)2N(Me)-
E86 Br H HO2C(CH2)2N(Me)- E130 MeO H HO2CCH2N(Me)-
E87 Br H HO2CCH2N(Me)- E131 MeO H HO2C(CH2)3O-
E88 Br H HO2C(CH2)3O- E132 MeO H HO2C(CH2)2O-
E89 Br H HO2C(CH2)2O- E133 MeO H HO2CCH2O-
E90 Br H HO2CCH2O- E134 Cl H 4-HO2C-pipe
E91 CF3 H 4-HO2C-pipe E135 Cl H 3-HO2C-pipe
E92 CF3 H 3-HO2C-pipe E136 Cl H 3-HO2C-pyrr
E93 CF3 H 3-HO2C-pyrr E137 Cl H 3-HO2C-azet
E94 CF3 H 3-HO2C-azet E138 Cl H 4- HO2CCH2-pipe
E95 CF3 H 4- HO2CCH2-pipe E139 Cl H 4-HO2CCH2-pipa
E96 CF3 H 4-HO2CCH2-pipa E140 Cl H 3-HO2CCH2-pyrr
E141 CF3 H 3-HO2CCH2-pyrr E151 Cl H 3-HO2CCH2-azet
E142 CF3 H 3-HO2CCH2-azet E152 F H 4-HO2C-pipe
E143 CF3 H HO2C(CH2)3NH- E153 F H 3-HO2C-pipe
E144 CF3 H HO2C(CH2)2NH- E154 F H 3-HO2C-pyrr
E145 CF3 H HO2CCH2NH- E155 CF3 H HO2C(CH2)3N(Me)-
E146 CF3 H HO2C(CH2)2N(Me)- E156 F H 3-HO2C-azet
E147 CF3 H HO2CCH2N(Me)- E157 F H 4- HO2CCH2-pipe
E148 CF3 H HO2C(CH2)3O- E158 F H 4-HO2CCH2-pipa
E149 CF3 H HO2C(CH2)2O- E159 F H 3-HO2CCH2-pyrr
E150 CF3 H HO2CCH2O- E160 F H 3-HO2CCH2-azet
(표 33)
Figure 112006002907345-PCT00048
No R1 No R1
F1 1-Me-piperidin-2-yl F8 1-Me-4-F-piperidin-2-yl
F2 1-Me-pyrrolidin-2-yl F9 1,5-diMe-piperidin-2-yl
F3 1-Me-azepan-2-yl F10 1-Me-5-nPr-piperidin-2-yl
F4 1-Et-piperidin-2-yl F11 1-Me-5-nPrO-piperidin-2-yl
F5 1,4-diMe-piperidin-2-yl F12 1-Me-5-F-piperidin-2-yl
F6 1-Me-4-nPr-piperidin-2-yl F13 1,6-diMe-piperidin-2-yl
F7 1-Me-4-nPrO-piperidin-2-yl F14 1-Me-6-nPr -piperidin-2-yl
(표 34)
Figure 112006002907345-PCT00049
No R1 R No R1 R
G1 2-Me-pyrr 4-HO2C-pipe G9 3-Me-pyrr 4-HO2C-pipe
G2 2-Me-pyrr 3-HO2C-pipe G10 3-Me-pyrr 3-HO2C-pipe
G3 2-Me-pyrr 3-HO2C-pyrr G11 3-Me-pyrr 3-HO2C-pyrr
G4 2-Me-pyrr 3-HO2C-azet G12 3-Me-pyrr 3-HO2C-azet
G5 2-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipe G13 3-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipe
G6 2-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipa G14 3-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipa
G7 2-Me-pyrr 3-HO2CCH2-pyrr G15 3-Me-pyrr 3-HO2CCH2-pyrr
G8 2-Me-pyrr 3-HO2CCH2-azet G16 3-Me-pyrr 3-HO2CCH2-azet
No R1 R No R1 R
G17 2-Me-pyrr HO2C(CH2)3NH- G60 3-Me-pyrr HO2C(CH2)3NH-
G18 2-Me-pyrr HO2C(CH2)2NH- G61 3-Me-pyrr HO2C(CH2)2NH-
G19 2-Me-pyrr HO2CCH2NH- G62 3-Me-pyrr HO2CCH2NH-
G20 2-Me-pyrr HO2C(CH2)3N(Me)- G63 3-Me-pyrr HO2C(CH2)3N(Me)-
G21 2-Me-pyrr HO2C(CH2)2N(Me)- G64 3-Me-pyrr HO2C(CH2)2N(Me)-
G22 2-Me-pyrr HO2CCH2N(Me)- G65 3-Me-pyrr HO2CCH2N(Me)-
G23 2-Me-pyrr HO2C(CH2)3O- G66 3-Me-pyrr HO2C(CH2)3O-
G24 2-Me-pyrr HO2C(CH2)2O- G67 3-Me-pyrr HO2C(CH2)2O-
G25 2-Me-pyrr HO2CCH2O- G68 3-Me-pyrr HO2CCH2O-
G26 iBuN(Me)- 4-HO2C-pipe G69 cBuN(Me)- 4-HO2C-pipe
G27 iBuN(Me)- 3-HO2C-pipe G70 cBuN(Me)- 3-HO2C-pipe
G28 iBuN(Me)- 3-HO2C-pyrr G71 cBuN(Me)- 3-HO2C-pyrr
G29 iBuN(Me)- 3-HO2C-azet G72 cBuN(Me)- 3-HO2C-azet
G30 iBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipe G73 cBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipe
G31 iBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipa G74 cBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipa
G32 iBuN(Me)- 3-HO2CCH2-pyrr G75 cBuN(Me)- 3-HO2CCH2-pyrr
G33 iBuN(Me)- 3-HO2CCH2-azet G76 cBuN(Me)- 3-HO2CCH2-azet
G34 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3NH- G77 cBuN(Me)- HO2C(CH2)3NH-
G35 iBuN(Me)- HO2C(CH2)2NH- G78 cBuN(Me)- HO2C(CH2)2NH-
G36 iBuN(Me)- HO2CCH2NH- G79 cBuN(Me)- HO2CCH2NH-
G37 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)- G80 cBuN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)-
G38 iBuN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)- G81 cBuN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)-
G39 iBuN(Me)- HO2CCH2N(Me)- G82 cBuN(Me)- HO2CCH2N(Me)-
G40 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3O- G83 cBuN(Me)- HO2C(CH2)3O-
G41 iBuN(Me)- HO2C(CH2)2O- G84 cBuN(Me)- HO2C(CH2)2O-
G42 iBuN(Me)- HO2CCH2O- G85 cBuN(Me)- HO2CCH2O-
G43 iPrN(Me)- 4-HO2C-pipe G86 Me2N- 4-HO2C-pipe
G44 iPrN(Me)- 3-HO2C-pipe G87 Me2N- 3-HO2C-pipe
G45 iPrN(Me)- 3-HO2C-pyrr G88 Me2N- 3-HO2C-pyrr
G46 iPrN(Me)- 3-HO2C-azet G89 Me2N- 3-HO2C-azet
G47 iPrN(Me)- 4-HO2CCH2-pipe G90 Me2N- 4-HO2CCH2-pipe
G48 iPrN(Me)- 4-HO2CCH2-pipa G91 Me2N- 4-HO2CCH2-pipa
G49 iPrN(Me)- 3-HO2CCH2-pyrr G92 Me2N- 3-HO2CCH2-pyrr
G50 iPrN(Me)- 3-HO2CCH2-azet G93 Me2N- 3-HO2CCH2-azet
G51 iPrN(Me)- HO2C(CH2)3NH- G94 Me2N- HO2C(CH2)3NH-
G52 iPrN(Me)- HO2C(CH2)2NH- G95 Me2N- HO2C(CH2)2NH-
G53 iPrN(Me)- HO2CCH2NH- G96 Me2N- HO2CCH2NH-
G54 iPrN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)- G97 Me2N- HO2C(CH2)3N(Me)-
G55 iPrN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)- G98 Me2N- HO2C(CH2)2N(Me)-
G56 iPrN(Me)- HO2CCH2N(Me)- G99 Me2N- HO2CCH2N(Me)-
G57 iPrN(Me)- HO2C(CH2)3O- G100 Me2N- HO2C(CH2)3O-
G58 iPrN(Me)- HO2C(CH2)2O- G101 Me2N- HO2C(CH2)2O-
G59 iPrN(Me)- HO2CCH2O- G102 Me2N- HO2CCH2O-
(표 35)
Figure 112006002907345-PCT00050
No R1 R No R1 R
H1 2-Me-pyrr 4-HO2C-pipe H40 3-Me-pyrr 4-HO2C-pipe
H2 2-Me-pyrr 3-HO2C-pipe H41 3-Me-pyrr 3-HO2C-pipe
H3 2-Me-pyrr 3-HO2C-pyrr H42 3-Me-pyrr 3-HO2C-pyrr
H4 2-Me-pyrr 3-HO2C-azet H43 3-Me-pyrr 3-HO2C-azet
H5 2-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipe H44 3-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipe
H6 2-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipa H45 3-Me-pyrr 4-HO2CCH2-pipa
H7 2-Me-pyrr 3-HO2CCH2-pyrr H46 3-Me-pyrr 3-HO2CCH2-pyrr
H8 2-Me-pyrr 3-HO2CCH2-azet H47 3-Me-pyrr 3-HO2CCH2-azet
H9 2-Me-pyrr HO2C(CH2)3NH- H48 3-Me-pyrr HO2C(CH2)3NH-
H10 2-Me-pyrr HO2C(CH2)2NH- H49 3-Me-pyrr HO2C(CH2)2NH-
H11 2-Me-pyrr HO2CCH2NH- H50 3-Me-pyrr HO2CCH2NH-
H12 2-Me-pyrr HO2C(CH2)3N(Me)- H51 3-Me-pyrr HO2C(CH2)3N(Me)-
H13 2-Me-pyrr HO2C(CH2)2N(Me)- H52 3-Me-pyrr HO2C(CH2)2N(Me)-
H14 2-Me-pyrr HO2CCH2N(Me)- H53 3-Me-pyrr HO2CCH2N(Me)-
H15 2-Me-pyrr HO2C(CH2)3O- H54 3-Me-pyrr HO2C(CH2)3O-
H16 2-Me-pyrr HO2C(CH2)2O- H55 3-Me-pyrr HO2C(CH2)2O-
H17 2-Me-pyrr HO2CCH2O- H56 3-Me-pyrr HO2CCH2O-
H18 iBuN(Me)- 4-HO2C-pipe H57 cBuN(Me)- 4-HO2C-pipe
H19 iBuN(Me)- 3-HO2C-pipe H58 cBuN(Me)- 3-HO2C-pipe
H20 iBuN(Me)- 3-HO2C-pyrr H59 cBuN(Me)- 3-HO2C-pyrr
H21 iBuN(Me)- 3-HO2C-azet H60 cBuN(Me)- 3-HO2C-azet
H22 iBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipe H61 cBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipe
H23 iBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipa H62 cBuN(Me)- 4-HO2CCH2-pipa
H24 iBuN(Me)- 3-HO2CCH2-pyrr H63 cBuN(Me)- 3-HO2CCH2-pyrr
H25 iBuN(Me)- 3-HO2CCH2-azet H64 cBuN(Me)- 3-HO2CCH2-azet
H26 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3NH- H65 cBuN(Me)- HO2C(CH2)3NH-
H27 iBuN(Me)- HO2C(CH2)2NH- H66 cBuN(Me)- HO2C(CH2)2NH-
H28 iBuN(Me)- HO2CCH2NH- H67 cBuN(Me)- HO2CCH2NH-
H29 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)- H68 cBuN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)-
H30 iBuN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)- H69 cBuN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)-
H31 iBuN(Me)- HO2CCH2N(Me)- H70 cBuN(Me)- HO2CCH2N(Me)-
H32 iBuN(Me)- HO2C(CH2)3O- H71 cBuN(Me)- HO2C(CH2)3O-
H33 iBuN(Me)- HO2C(CH2)2O- H72 cBuN(Me)- HO2C(CH2)2O-
H34 iBuN(Me)- HO2CCH2O- H73 cBuN(Me)- HO2CCH2O-
H35 iPrN(Me)- 4-HO2C-pipe H74 Me2N- 4-HO2C-pipe
H36 iPrN(Me)- 3-HO2C-pipe H75 Me2N- 3-HO2C-pipe
No R1 R No R1 R
H37 iPrN(Me)- 3-HO2C-pyrr H76 Me2N- 3-HO2C-pyrr
H38 iPrN(Me)- 3-HO2C-azet H77 Me2N- 3-HO2C-azet
H39 iPrN(Me)- 4-HO2CCH2-pipe H78 Me2N- 4-HO2CCH2-pipe
H79 iPrN(Me)- 4-HO2CCH2-pipa H91 Me2N- 4-HO2CCH2-pipa
H80 iPrN(Me)- 3-HO2CCH2-pyrr H92 Me2N- 3-HO2CCH2-pyrr
H81 iPrN(Me)- 3-HO2CCH2-azet H93 Me2N- 3-HO2CCH2-azet
H82 iPrN(Me)- HO2C(CH2)3NH- H94 Me2N- HO2C(CH2)3NH-
H83 iPrN(Me)- HO2C(CH2)2NH- H95 Me2N- HO2C(CH2)2NH-
H84 iPrN(Me)- HO2CCH2NH- H96 Me2N- HO2CCH2NH-
H85 iPrN(Me)- HO2C(CH2)3N(Me)- H97 Me2N- HO2C(CH2)3N(Me)-
H86 iPrN(Me)- HO2C(CH2)2N(Me)- H98 Me2N- HO2C(CH2)2N(Me)-
H87 iPrN(Me)- HO2CCH2N(Me)- H99 Me2N- HO2CCH2N(Me)-
H88 iPrN(Me)- HO2C(CH2)3O- H100 Me2N- HO2C(CH2)3O-
H89 iPrN(Me)- HO2C(CH2)2O- H101 Me2N- HO2C(CH2)2O-
H90 iPrN(Me)- HO2CCH2O- H102 Me2N- HO2CCH2O-
(표 36)
Figure 112006002907345-PCT00051
No R2 X Y R
I1 4-Cl-2-The N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
I2 4-Cl-2-The N Cl 4-MeO-pipe
I3 4-Cl-2-The N Cl MeO(CH2)3O-
I4 4-Cl-2-The N Cl MeO(CH2)2O-
I5 4-Cl-2-The N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
I6 4-Cl-2-The N Cl 4-H2O3P-pipe
I7 4-Cl-2-The N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I8 4-Cl-2-The N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
I9 4-Cl-2-The N Cl 4-NC-pipe
I10 4-Cl-2-The N Cl 3-oxo-pipa
I11 4-Cl-2-The C-H Cl 4-HO-pipe
I12 4-Cl-2-The C-H Cl 4-HOCH2-pipe
I13 4-Cl-2-The C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
I14 4-Cl-2-The C-H Cl 4-MeO-pipe
I15 4-Cl-2-The C-H Cl MeO(CH2)3O-
I16 4-Cl-2-The C-H Cl MeO(CH2)2O-
I17 4-Cl-2-The C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
I18 4-Cl-2-The C-H Cl 4-H2O3P-pipe
I19 4-Cl-2-The C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I20 4-Cl-2-The C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
I21 4-Cl-2-The C-H Cl 4-NC-pipe
I22 4-Cl-2-The C-H Cl 3-oxo-pipa
I23 4-Cl-2-The C-F F 4-HO-pipe
No R2 X Y R
I24 4-Cl-2-The C-F F 4-HOCH2-pipe
I25 4-Cl-2-The C-F F 4-HO(CH2)2-pipe
I26 4-Cl-2-The C-F F 4-MeO-pipe
I27 4-Cl-2-The C-F F MeO(CH2)3O-
I28 4-Cl-2-The C-F F MeO(CH2)2O-
I29 4-Cl-2-The C-F F H2O3P-(CH2)3NH-
I30 4-Cl-2-The C-F F 4-H2O3P-pipe
I31 4-Cl-2-The C-F F (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I32 4-Cl-2-The C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
I33 4-Cl-2-The C-F F 4-NC-pipe
I34 4-Cl-2-The C-F F 3-oxo-pipa
I35 4-Me-2-The N Cl HO(CH2)3NH-
I36 4-Me-2-The N Cl HO(CH2)3N(Me)-
I37 4-Me-2-The N Cl HO(CH2)3O-
I38 4-Me-2-The N Cl HO(CH2)2O-
I39 4-Me-2-The N Cl 4-HO-pipe
I40 4-Me-2-The N Cl 4-HOCH2-pipe
I41 4-Me-2-The N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
I42 4-Me-2-The N Cl 4-MeO-pipe
I43 4-Me-2-The N Cl MeO(CH2)3O-
I44 4-Me-2-The N Cl MeO(CH2)2O-
I45 4-Me-2-The N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
I46 4-Me-2-The N Cl 4-H2O3P-pipe
I47 4-Me-2-The N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I48 4-Me-2-The N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
I49 4-Me-2-The N Cl 4-NC-pipe
I50 4-Me-2-The N Cl 3-oxo-pipa
I51 4-Me-2-The C-H Cl HO(CH2)3NH-
I52 4-Me-2-The C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
I53 4-Me-2-The C-H Cl HO(CH2)3O-
I54 4-Me-2-The C-H Cl HO(CH2)2O-
I55 4-Me-2-The C-H Cl 4-HO-pipe
I56 4-Me-2-The C-H Cl 4-HOCH2-pipe
I57 4-Me-2-The C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
I58 4-Me-2-The C-H Cl 4-MeO-pipe
I59 4-Me-2-The C-H Cl MeO(CH2)3O-
I60 4-Me-2-The C-H Cl MeO(CH2)2O-
I61 4-Me-2-The C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
I62 4-Me-2-The C-H Cl 4-H2O3P-pipe
I63 4-Me-2-The C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I64 4-Me-2-The C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
I65 4-Me-2-The C-H Cl 4-NC-pipe
I66 4-Me-2-The C-H Cl 3-oxo-pipa
I67 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)3NH-
No R2 X Y R
I68 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)3N(Me)-
I69 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)3O-
I70 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)2O-
I71 4-Me-2-The C-F F 4-HO-pipe
I72 4-Me-2-The C-F F 4-HOCH2-pipe
I73 4-Me-2-The C-F F 4-HO(CH2)2-pipe
I74 4-Me-2-The C-F F 4-MeO-pipe
I75 4-Me-2-The C-F F MeO(CH2)3O-
I76 4-Me-2-The C-F F MeO(CH2)2O-
I77 4-Me-2-The C-F F H2O3P-(CH2)3NH-
I78 4-Me-2-The C-F F 4-H2O3P-pipe
I79 4-Me-2-The C-F F (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I80 4-Me-2-The C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
I81 4-Me-2-The C-F F 4-NC-pipe
I82 4-Me-2-The C-F F 3-oxo-pipa
I83 3-F3C-Ph N Cl HO(CH2)3NH-
I84 3-F3C-Ph N Cl HO(CH2)3N(Me)-
I85 3-F3C-Ph N Cl HO(CH2)3O-
I86 3-F3C-Ph N Cl HO(CH2)2O-
I87 3-F3C-Ph N Cl 4-HO-pipe
I88 3-F3C-Ph N Cl 4-HOCH2-pipe
I89 3-F3C-Ph N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
I90 3-F3C-Ph N Cl 4-MeO-pipe
I91 3-F3C-Ph N Cl MeO(CH2)3O-
I92 3-F3C-Ph N Cl MeO(CH2)2O-
I93 3-F3C-Ph N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
I94 3-F3C-Ph N Cl 4-H2O3P-pipe
I95 3-F3C-Ph N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I96 3-F3C-Ph N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
I97 3-F3C-Ph N Cl 4-NC-pipe
I98 3-F3C-Ph N Cl 3-oxo-pipa
I99 3-F3C-Ph C-H Cl HO(CH2)3NH-
I100 3-F3C-Ph C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
I101 3-F3C-Ph C-H Cl HO(CH2)3O-
I102 3-F3C-Ph C-H Cl HO(CH2)2O-
I103 3-F3C-Ph C-H Cl 4-HO-pipe
I104 3-F3C-Ph C-H Cl 4-HOCH2-pipe
I105 3-F3C-Ph C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
I106 3-F3C-Ph C-H Cl 4-MeO-pipe
I107 3-F3C-Ph C-H Cl MeO(CH2)3O-
I108 3-F3C-Ph C-H Cl MeO(CH2)2O-
I109 3-F3C-Ph C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
I110 3-F3C-Ph C-H Cl 4-H2O3P-pipe
I111 3-F3C-Ph C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
No R2 X Y R
I112 3-F3C-Ph C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
I113 3-F3C-Ph C-H Cl 4-NC-pipe
I114 3-F3C-Ph C-H Cl 3-oxo-pipa
I115 3-F3C-Ph C-F F HO(CH2)3NH-
I116 3-F3C-Ph C-F F HO(CH2)3N(Me)-
I117 3-F3C-Ph C-F F HO(CH2)3O-
I118 3-F3C-Ph C-F F HO(CH2)2O-
I119 3-F3C-Ph C-F F 4-HO-pipe
I120 3-F3C-Ph C-F F 4-HOCH2-pipe
I121 3-F3C-Ph C-F F 4-HO(CH2)2-pipe
I122 3-F3C-Ph C-F F 4-MeO-pipe
I123 3-F3C-Ph C-F F MeO(CH2)3O-
I124 3-F3C-Ph C-F F MeO(CH2)2O-
I125 3-F3C-Ph C-F F H2O3P-(CH2)3NH-
I126 3-F3C-Ph C-F F 4-H2O3P-pipe
I127 3-F3C-Ph C-F F (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
I128 3-F3C-Ph C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
I129 3-F3C-Ph C-F F 4-NC-pipe
I130 3-F3C-Ph C-F F 3-oxo-pipa
(표 37)
Figure 112006002907345-PCT00052
No R1 X Y R
J1 cBuN(Me)- N Cl HO(CH2)3NH-
J2 cBuN(Me)- N Cl HO(CH2)3N(Me)-
J3 cBuN(Me)- N Cl HO(CH2)3O-
J4 cBuN(Me)- N Cl HO(CH2)2O-
J5 cBuN(Me)- N Cl 4-HO-pipe
J6 cBuN(Me)- N Cl 4-HOCH2-pipe
J7 cBuN(Me)- N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J8 cBuN(Me)- N Cl 4-MeO-pipe
J9 cBuN(Me)- N Cl MeO(CH2)3O-
J10 cBuN(Me)- N Cl MeO(CH2)2O-
J11 cBuN(Me)- N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J12 cBuN(Me)- N Cl 4-H2O3P-pipe
J13 cBuN(Me)- N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J14 cBuN(Me)- N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J15 cBuN(Me)- N Cl 4-NC-pipe
J16 cBuN(Me)- N Cl 3-oxo-pipa
No R1 X Y R
J17 cBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3NH-
J18 cBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
J19 cBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3O-
J20 cBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)2O-
J21 cBuN(Me)- C-H Cl 4-HO-pipe
J22 cBuN(Me)- C-H Cl 4-HOCH2-pipe
J23 cBuN(Me)- C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J24 cBuN(Me)- C-H Cl 4-MeO-pipe
J25 cBuN(Me)- C-H Cl MeO(CH2)3O-
J26 cBuN(Me)- C-H Cl MeO(CH2)2O-
J27 cBuN(Me)- C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J28 cBuN(Me)- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
J29 cBuN(Me)- C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J30 cBuN(Me)- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J31 cBuN(Me)- C-H Cl 4-NC-pipe
J32 cBuN(Me)- C-H Cl 3-oxo-pipa
J33 iBuN(Me)- N Cl HO(CH2)3NH-
J34 iBuN(Me)- N Cl HO(CH2)3N(Me)-
J35 iBuN(Me)- N Cl HO(CH2)3O-
J36 iBuN(Me)- N Cl HO(CH2)2O-
J37 iBuN(Me)- N Cl 4-HO-pipe
J38 iBuN(Me)- N Cl 4-HOCH2-pipe
J39 iBuN(Me)- N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J40 iBuN(Me)- N Cl 4-MeO-pipe
J41 iBuN(Me)- N Cl MeO(CH2)3O-
J42 iBuN(Me)- N Cl MeO(CH2)2O-
J43 iBuN(Me)- N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J44 iBuN(Me)- N Cl 4-H2O3P-pipe
J45 iBuN(Me)- N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J46 iBuN(Me)- N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J47 iBuN(Me)- N Cl 4-NC-pipe
J48 iBuN(Me)- N Cl 3-oxo-pipa
J49 iBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3NH-
J50 iBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
J51 iBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3O-
J52 iBuN(Me)- C-H Cl HO(CH2)2O-
J53 iBuN(Me)- C-H Cl 4-HO-pipe
J54 iBuN(Me)- C-H Cl 4-HOCH2-pipe
J55 iBuN(Me)- C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J56 iBuN(Me)- C-H Cl 4-MeO-pipe
J57 iBuN(Me)- C-H Cl MeO(CH2)3O-
J58 iBuN(Me)- C-H Cl MeO(CH2)2O-
J59 iBuN(Me)- C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J60 iBuN(Me)- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
No R1 X Y R
J61 iBuN(Me)- C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J62 iBuN(Me)- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J63 iBuN(Me)- C-H Cl 4-NC-pipe
J64 iBuN(Me)- C-H Cl 3-oxo-pipa
J65 pipe N Cl HO(CH2)3NH-
J66 pipe N Cl HO(CH2)3N(Me)-
J67 pipe N Cl HO(CH2)3O-
J68 pipe N Cl HO(CH2)2O-
J69 pipe N Cl 4-HO-pipe
J70 pipe N Cl 4-HOCH2-pipe
J71 pipe N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J72 pipe N Cl 4-MeO-pipe
J73 pipe N Cl MeO(CH2)3O-
J74 pipe N Cl MeO(CH2)2O-
J75 pipe N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J76 pipe N Cl 4-H2O3P-pipe
J77 pipe N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J78 pipe N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J79 pipe N Cl 4-NC-pipe
J80 pipe N Cl 3-oxo-pipa
J81 pipe C-H Cl HO(CH2)3NH-
J82 pipe C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
J83 pipe C-H Cl HO(CH2)3O-
J84 pipe C-H Cl HO(CH2)2O-
J85 pipe C-H Cl 4-HO-pipe
J86 pipe C-H Cl 4-HOCH2-pipe
J87 pipe C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J88 pipe C-H Cl 4-MeO-pipe
J89 pipe C-H Cl MeO(CH2)3O-
J90 pipe C-H Cl MeO(CH2)2O-
J91 pipe C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J92 pipe C-H Cl 4-H2O3P-pipe
J93 pipe C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J94 pipe C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J95 pipe C-H Cl 4-NC-pipe
J96 pipe C-H Cl 3-oxo-pipa
J97 2-Me-pyrr N Cl HO(CH2)3NH-
J98 2-Me-pyrr N Cl HO(CH2)3N(Me)-
J99 2-Me-pyrr N Cl HO(CH2)3O-
J100 2-Me-pyrr N Cl HO(CH2)2O-
J101 2-Me-pyrr N Cl 4-HO-pipe
J102 2-Me-pyrr N Cl 4-HOCH2-pipe
J103 2-Me-pyrr N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J104 2-Me-pyrr N Cl 4-MeO-pipe
No R1 X Y R
J105 2-Me-pyrr N Cl MeO(CH2)3O-
J106 2-Me-pyrr N Cl MeO(CH2)2O-
J107 2-Me-pyrr N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J108 2-Me-pyrr N Cl 4-H2O3P-pipe
J109 2-Me-pyrr N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J110 2-Me-pyrr N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J111 2-Me-pyrr N Cl 4-NC-pipe
J112 2-Me-pyrr N Cl 3-oxo-pipa
J113 2-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)3NH-
J114 2-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
J115 2-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)3O-
J116 2-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)2O-
J117 2-Me-pyrr C-H Cl 4-HO-pipe
J118 2-Me-pyrr C-H Cl 4-HOCH2-pipe
J119 2-Me-pyrr C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J120 2-Me-pyrr C-H Cl 4-MeO-pipe
J121 2-Me-pyrr C-H Cl MeO(CH2)3O-
J122 2-Me-pyrr C-H Cl MeO(CH2)2O-
J123 2-Me-pyrr C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J124 2-Me-pyrr C-H Cl 4-H2O3P-pipe
J125 2-Me-pyrr C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J126 2-Me-pyrr C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J127 2-Me-pyrr C-H Cl 4-NC-pipe
J128 2-Me-pyrr C-H Cl 3-oxo-pipa
J129 3-Me-pyrr N Cl HO(CH2)3NH-
J130 3-Me-pyrr N Cl HO(CH2)3N(Me)-
J131 3-Me-pyrr N Cl HO(CH2)3O-
J132 3-Me-pyrr N Cl HO(CH2)2O-
J133 3-Me-pyrr N Cl 4-HO-pipe
J134 3-Me-pyrr N Cl 4-HOCH2-pipe
J135 3-Me-pyrr N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J136 3-Me-pyrr N Cl 4-MeO-pipe
J137 3-Me-pyrr N Cl MeO(CH2)3O-
J138 3-Me-pyrr N Cl MeO(CH2)2O-
J139 3-Me-pyrr N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J140 3-Me-pyrr N Cl 4-H2O3P-pipe
J141 3-Me-pyrr N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J142 3-Me-pyrr N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J143 3-Me-pyrr N Cl 4-NC-pipe
J144 3-Me-pyrr N Cl 3-oxo-pipa
J145 3-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)3NH-
J146 3-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
J147 3-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)3O-
J148 3-Me-pyrr C-H Cl HO(CH2)2O-
No R1 X Y R
J149 3-Me-pyrr C-H Cl 4-HO-pipe
J150 3-Me-pyrr C-H Cl 4-HOCH2-pipe
J151 3-Me-pyrr C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J152 3-Me-pyrr C-H Cl 4-MeO-pipe
J153 3-Me-pyrr C-H Cl MeO(CH2)3O-
J154 3-Me-pyrr C-H Cl MeO(CH2)2O-
J155 3-Me-pyrr C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J156 3-Me-pyrr C-H Cl 4-H2O3P-pipe
J157 3-Me-pyrr C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J158 3-Me-pyrr C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J159 3-Me-pyrr C-H Cl 4-NC-pipe
J160 3-Me-pyrr C-H Cl 3-oxo-pipa
J161 iPrN(Me)- N Cl HO(CH2)3NH-
J162 iPrN(Me)- N Cl HO(CH2)3N(Me)-
J163 iPrN(Me)- N Cl HO(CH2)3O-
J164 iPrN(Me)- N Cl HO(CH2)2O-
J165 iPrN(Me)- N Cl 4-HO-pipe
J166 iPrN(Me)- N Cl 4-HOCH2-pipe
J167 iPrN(Me)- N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J168 iPrN(Me)- N Cl 4-MeO-pipe
J169 iPrN(Me)- N Cl MeO(CH2)3O-
J170 iPrN(Me)- N Cl MeO(CH2)2O-
J171 iPrN(Me)- N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J172 iPrN(Me)- N Cl 4-H2O3P-pipe
J173 iPrN(Me)- N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J174 iPrN(Me)- N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J175 iPrN(Me)- N Cl 4-NC-pipe
J176 iPrN(Me)- N Cl 3-oxo-pipa
J177 iPrN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3NH-
J178 iPrN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
J179 iPrN(Me)- C-H Cl HO(CH2)3O-
J180 iPrN(Me)- C-H Cl HO(CH2)2O-
J181 iPrN(Me)- C-H Cl 4-HO-pipe
J182 iPrN(Me)- C-H Cl 4-HOCH2-pipe
J183 iPrN(Me)- C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J184 iPrN(Me)- C-H Cl 4-MeO-pipe
J185 iPrN(Me)- C-H Cl MeO(CH2)3O-
J186 iPrN(Me)- C-H Cl MeO(CH2)2O-
J187 iPrN(Me)- C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J188 iPrN(Me)- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
J189 iPrN(Me)- C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J190 iPrN(Me)- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J191 iPrN(Me)- C-H Cl 4-NC-pipe
J192 iPrN(Me)- C-H Cl 3-oxo-pipa
No R1 X Y R
J193 Me2N- N Cl HO(CH2)3NH-
J194 Me2N- N Cl HO(CH2)3N(Me)-
J195 Me2N- N Cl HO(CH2)3O-
J196 Me2N- N Cl HO(CH2)2O-
J197 Me2N- N Cl 4-HO-pipe
J198 Me2N- N Cl 4-HOCH2-pipe
J199 Me2N- N Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J200 Me2N- N Cl 4-MeO-pipe
J201 Me2N- N Cl MeO(CH2)3O-
J202 Me2N- N Cl MeO(CH2)2O-
J203 Me2N- N Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J204 Me2N- N Cl 4-H2O3P-pipe
J205 Me2N- N Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J206 Me2N- N Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J207 Me2N- N Cl 4-NC-pipe
J208 Me2N- N Cl 3-oxo-pipa
J209 Me2N- C-H Cl HO(CH2)3NH-
J210 Me2N- C-H Cl HO(CH2)3N(Me)-
J211 Me2N- C-H Cl HO(CH2)3O-
J212 Me2N- C-H Cl HO(CH2)2O-
J213 Me2N- C-H Cl 4-HO-pipe
J214 Me2N- C-H Cl 4-HOCH2-pipe
J215 Me2N- C-H Cl 4-HO(CH2)2-pipe
J216 Me2N- C-H Cl 4-MeO-pipe
J217 Me2N- C-H Cl MeO(CH2)3O-
J218 Me2N- C-H Cl MeO(CH2)2O-
J219 Me2N- C-H Cl H2O3P-(CH2)3NH-
J220 Me2N- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
J221 Me2N- C-H Cl (EtO)2(O)P-(CH2)3NH-
J222 Me2N- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
J223 Me2N- C-H Cl 4-NC-pipe
J224 Me2N- C-H Cl 3-oxo-pipa
(표 38)
Figure 112006002907345-PCT00053
No R1 X Y R
K1 nBuN(Me)- C-H Cl 4-H2NOC-pipeK2nBuN(Me)-C-FF4-H2NOC-pipeK3cBuN(Me)-C-HCl4-HO-pipe
K4 cBuN(Me)- C-H Cl 4-MeO-pipe
K5 cBuN(Me)- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
K6 cBuN(Me)- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
K7 cBuN(Me)- C-H Cl 4-NC-pipe
K8 cBuN(Me)- C-H Cl 4-H2NOC-pipe
K9 cBuN(Me)- C-F F 4-HO-pipe
K10 cBuN(Me)- C-F F 4-MeO-pipe
K11 cBuN(Me)- C-F F 4-H2O3P-pipe
K12 cBuN(Me)- C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
K13 cBuN(Me)- C-F F 4-NC-pipe
K14 cBuN(Me)- C-F F 4-H2NOC-pipe
K15 iBuN(Me)- C-H Cl 4-HO-pipe
K16 iBuN(Me)- C-H Cl 4-MeO-pipe
K17 iBuN(Me)- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
K18 iBuN(Me)- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
K19 iBuN(Me)- C-H Cl 4-NC-pipe
K20 iBuN(Me)- C-H Cl 4-H2NOC-pipe
K21 iBuN(Me)- C-F F 4-HO-pipe
K22 iBuN(Me)- C-F F 4-MeO-pipe
K23 iBuN(Me)- C-F F 4-H2O3P-pipe
K24 iBuN(Me)- C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
K25 iBuN(Me)- C-F F 4-NC-pipe
K26 iBuN(Me)- C-F F 4-H2NOC-pipe
K27 pipe C-H Cl 4-HO-pipe
K28 pipe C-H Cl 4-MeO-pipe
K29 pipe C-H Cl 4-H2O3P-pipe
K30 pipe C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
K31 pipe C-H Cl 4-NC-pipe
K32 pipe C-H Cl 4-H2NOC-pipe
K33 pipe C-F F 4-HO-pipe
K34 pipe C-F F 4-MeO-pipe
K35 pipe C-F F 4-H2O3P-pipe
K36 pipe C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
K37 pipe C-F F 4-NC-pipe
K38 pipe C-F F 4-H2NOC-pipe
K39 2-Me-pyrr C-H Cl 4-HO-pipe
K40 2-Me-pyrr C-H Cl 4-MeO-pipe
No R1 X Y R
K41 2-Me-pyrr C-H Cl 4-H2O3P-pipe
K42 2-Me-pyrr C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
K43 2-Me-pyrr C-H Cl 4-NC-pipe
K44 2-Me-pyrr C-H Cl 4-H2NOC-pipe
K45 2-Me-pyrr C-F F 4-HO-pipe
K46 2-Me-pyrr C-F F 4-MeO-pipe
K47 2-Me-pyrr C-F F 4-H2O3P-pipe
K48 2-Me-pyrr C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
K49 2-Me-pyrr C-F F 4-NC-pipe
K50 2-Me-pyrr C-F F 4-H2NOC-pipe
K51 3-Me-pyrr C-H Cl 4-HO-pipe
K52 3-Me-pyrr C-H Cl 4-MeO-pipe
K53 3-Me-pyrr C-H Cl 4-H2O3P-pipe
K54 3-Me-pyrr C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
K55 3-Me-pyrr C-H Cl 4-NC-pipe
K56 3-Me-pyrr C-H Cl 4-H2NOC-pipe
K57 3-Me-pyrr C-F F 4-HO-pipe
K58 3-Me-pyrr C-F F 4-MeO-pipe
K59 3-Me-pyrr C-F F 4-H2O3P-pipe
K60 3-Me-pyrr C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
K61 3-Me-pyrr C-F F 4-NC-pipe
K62 3-Me-pyrr C-F F 4-H2NOC-pipe
K63 iPrN(Me)- C-H Cl 4-HO-pipe
K64 iPrN(Me)- C-H Cl 4-MeO-pipe
K65 iPrN(Me)- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
K66 iPrN(Me)- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
K67 iPrN(Me)- C-H Cl 4-NC-pipe
K68 iPrN(Me)- C-H Cl 4-H2NOC-pipe
K69 iPrN(Me)- C-F F 4-HO-pipe
K70 iPrN(Me)- C-F F 4-MeO-pipe
K71 iPrN(Me)- C-F F 4-H2O3P-pipe
K72 iPrN(Me)- C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
K73 iPrN(Me)- C-F F 4-NC-pipe
K74 iPrN(Me)- C-F F 4-H2NOC-pipe
K75 Me2N- C-H Cl 4-HO-pipe
K76 Me2N- C-H Cl 4-MeO-pipe
K77 Me2N- C-H Cl 4-H2O3P-pipe
K78 Me2N- C-H Cl 4-(EtO)2(O)P-pipe
K79 Me2N- C-H Cl 4-NC-pipe
K80 Me2N- C-H Cl 4-H2NOC-pipe
K81 Me2N- C-F F 4-HO-pipe
K82 Me2N- C-F F 4-MeO-pipe
K83 Me2N- C-F F 4-H2O3P-pipe
K84 Me2N- C-F F 4-(EtO)2(O)P-pipe
K85 Me2N- C-F F 4-NC-pipe
K86 Me2N- C-F F 4-H2NOC-pipe
(표 39)
Figure 112006002907345-PCT00054
No R No R
L1 3-HOCH2-pyrr L29 3-H2O3P (CH2)2-pyrr
L2 3-HO(CH2)2-pyrr L30 3-H2O3P CH2-azet
L3 3-HOCH2-azet L31 3-H2O3P (CH2)2-azet
L4 3-HO(CH2)2-azet L32 (EtO)2(O)P-(CH2)2NH-
L5 3-HO-azet L33 (EtO)2(O)P-(CH2)3N(Me)-
L6 MeO(CH2)3NH- L34 (EtO)2(O)P-(CH2)2N(Me)-
L7 MeO(CH2)2NH- L35 (EtO)2(O)P-(CH2)3O-
L8 MeO(CH2)3N(Me)- L36 (EtO)2(O)P-(CH2)2O-L9MeO(CH2)2N(Me)-L373-(EtO)2(O)P-pipeL103-MeO-pipeL383-(EtO)2(O)P-pyrr
L11 3-MeO-pyrr L39 4-(EtO)2(O)P-CH2-pipe
L12 4-MeOCH2-pipe L40 4-(EtO)2(O)P- (CH2)2-pipe
L13 4-MeO(CH2)2-pipe L41 3-(EtO)2(O)P-CH2-pyrr
L14 3-MeOCH2-pyrr L42 3-(EtO)2(O)P-(CH2)2-pyrr
L15 3-MeO(CH2)2-pyrr L43 3-(EtO)2(O)P-CH2-azet
L16 3-MeOCH2-azet L44 3-(EtO)2(O)P-(CH2)2-azet
L17 3-MeO(CH2)2-azet L45 HOCH(Me)(CH2)2NH-
L18 NC-(CH2)3NH- L46 HOCH(Me)CH2NH-
L19 NC-(CH2)2NH- L47 HOCH2CH(OH)CH2NH-
L20 NC-(CH2)3N(Me)- L48 HOCH(Me)(CH2)2N(Me)-
L21 NC-(CH2)2N(Me)- L49 HOCH(Me)CH2N(Me)-
L22 NC-(CH2)3O- L50 HOCH2CH(OH)CH2N(Me)-
L23 NC-(CH2)2O- L51 HOCH(Me)(CH2)2O-
L24 3-NC-pipe L52 HOCH(Me)CH2O-
L25 3-NC-pyrr L53 HOCH2CH(OH)CH2O-
L26 4-NC-CH2-pipe L54 Mor
L27 4-NC-(CH2)2-pipe L55 MsNH(CH2)3-NH-
L28 3- NCCH2-pyrr L56 MsNH(CH2)2-N(Me)-
L57 3- NC(CH2)2-pyrr L73 MsNH(CH2)3-N(Me)-
L58 3- NCCH2-azet L74 HO3S-(CH2)3-NH-
L59 3- NC(CH2)2-azet L75 HO3S-(CH2)2-N(Me)-
L60 4-Me-3-oxo-pipa L76 HO3S-(CH2)3-N(Me)-
L61 5-oxo-1,4-diazepan-1-yl L77 3-THP-O-
L62 Me2NOC-pipe L78 4-THP-O-
No R No R
L63 3-F-pyrr L79 2-THF-CH2O-
L64 4-F-pipe L80 3-THF-CH2O-
L65 4-(tetrazol-5-yl)-pipe L81 3-THF-NH-
L66 4-H2O3P-(CH2)2-pipe L82 4-THP-NH-
L67 3-H2O3P-CH2-pyrr L83 2-THF-CH2NH-
L68 H2NO2S-(CH2)2-NH- L84 3-THF-CH2NH-
L69 H2NO2S-(CH2)3-NH- L85 3-THF-N(Me)-
L70 H2NO2S-(CH2)2-N(Me)- L86 4-THP-N(Me)-
L71 H2NO2S-(CH2)3-N(Me)- L87 2-THF-CH2N(Me)-
L72 HO3S-(CH2)2-NH- L88 3-THF-CH2N(Me)-
(표 40)
Figure 112006002907345-PCT00055
No R No R
M1 quinolin-2-yl M5 quinolin-7-yl
M2 quinolin-3-yl M6 2-HO-quinolin-6-yl
M3 quinolin-4-yl M7 2-MeO-quinolin-6-yl
M4 quinolin-6-yl
(표 41)
Figure 112006002907345-PCT00056
No R1 X R
N1 cBuN(Me)- C-H 4-HO-pipe
N2 cBuN(Me)- C-H mor
N3 cBuN(Me)- C-H 4-H2O3P-pipe
N4 cBuN(Me)- C-H 4-NC-pipe
N5 cBuN(Me)- C-H 3-oxo-pipa
No R1 X R
N6 cBuN(Me)- N 4-HO-pipe
N7 cBuN(Me)- N mor
N8 cBuN(Me)- N 4-H2O3P-pipe
N9 cBuN(Me)- N 4-NC-pipe
N10 cBuN(Me)- N 3-oxo-pipa
N11 iBuN(Me)- C-H 4-HO-pipe
N12 iBuN(Me)- C-H mor
N13 iBuN(Me)- C-H 4-H2O3P-pipe
N14 iBuN(Me)- C-H 4-NC-pipe
N15 iBuN(Me)- C-H 3-oxo-pipa
N16 iBuN(Me)- N 4-HO-pipe
N17 iBuN(Me)- N mor
N18 iBuN(Me)- N 4-H2O3P-pipe
N19 iBuN(Me)- N 4-NC-pipe
N20 iBuN(Me)- N 3-oxo-pipa
N21 2-Me-pyrr C-H 4-HO-pipe
N22 2-Me-pyrr C-H mor
N23 2-Me-pyrr C-H 4-H2O3P-pipe
N24 2-Me-pyrr C-H 4-NC-pipe
N25 2-Me-pyrr C-H 3-oxo-pipa
N26 2-Me-pyrr N 4-HO-pipe
N27 2-Me-pyrr N mor
N28 2-Me-pyrr N 4-H2O3P-pipe
N29 2-Me-pyrr N 4-NC-pipe
N30 2-Me-pyrr N 3-oxo-pipa
N31 iPrN(Me)- C-H 4-HO-pipe
N32 iPrN(Me)- C-H mor
N33 iPrN(Me)- C-H 4-H2O3P-pipe
N34 iPrN(Me)- C-H 4-NC-pipe
N35 iPrN(Me)- C-H 3-oxo-pipa
N36 iPrN(Me)- N 4-HO-pipe
N37 iPrN(Me)- N mor
N38 iPrN(Me)- N 4-H2O3P-pipe
N39 iPrN(Me)- N 4-NC-pipe
N40 iPrN(Me)- N 3-oxo-pipa
본 발명의 화합물은 우수한 혈소판 증가 작용을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 재생 불량성 빈혈, 골수 이형성 증후군에서의 혈소판 감소증, 악성종양의 화학요법 및 방사선 요법에 의해 초래되는 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 간질환에서의 혈소판 감소증, HIV에 의한 혈소판 감소증 등, 각종 혈소판 감소증의 치료 및/ 또는 예방에 유용하며, 화학요법이나 방사선 요법에 의해 혈소판 감소 가능성이 발생되는 경우, 상기 요법을 행하는 전에 미리 투여해 둘 수도 있다.

Claims (15)

  1. 식(I)로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 증가제:
    Figure 112006002907345-PCT00057
    상기 식(I)에서, 기호는 이하의 의미를 가지며,
    A: 저급 알킬렌,
    R1: 식(II)로 표시되는 기 또는 치환될 수 있는 고리형 아미노,
    Figure 112006002907345-PCT00058
    [상기 식(II)에서, 기호는 이하의 의미를 가진다.
    R1: H, 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 치환될 수 있는 사이클로알킬이며, A가 메틸렌인 경우, R11은 R2로 표시되는 티에닐 또는 페닐에 가교하는 메틸렌으로서 존재할 수 있다. 또한, A가 메틸렌인 경우, R11은 A로 표시되는 메틸렌에 폐쇄된 고리를 형성하며 치환될 수 있는 저급 알킬렌으로서 존재할 수 있다.
    R12: 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 비방향족 헤테로고리]
    R2: 각각 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐,
    R3: 각각 치환될 수 있는 방향족 헤테로고리, 아릴 또는 고리형 아미노.
  2. 제 1항에 있어서, A는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 혈소판 증가제.
  3. 제 2항에 있어서, R2는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환된, 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 혈소판 증가제.
  4. 제 1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 혈소판 감소증 치료제인 것을 특징으로 하는 혈소판 증가제.
  5. 제 1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, c-Mpl 리간드인 것을 특징으로 하는 혈소판 증가제.
  6. 식(III)으로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006002907345-PCT00059
    상기 식(III)에서, 기호는 이하를 의미하며,
    B: 제 1항에 기재된 A로 표시되는 기,
    R4: 제 1항에 기재된 R1으로 표시되는 기,
    R5: 제 1항에 기재된 R2로 표시되는 기,
    R6: 제 1항에 기재된 R3로 표시되는 기,
    단, 비치환된 페닐 및 치환될 수 있는 인돌은 제외한다.
  7. 제 6항에 있어서, B는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7항에 있어서, R5는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환된 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8항에 있어서, R6은 치환될 수 있는 피리딜 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9항에 있어서, R6은 5-위치가 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 6-위치가 치환된 피리딘-3-일, 또는 3-위치가 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 5-위치가 -H, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고 4-위치가 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 6항에 있어서,
    1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[사이클로부틸(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
    1-(5-{[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]카르바모일}-3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
    1-{5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-3-플루오로-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
    1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
    1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(디메틸아미노메틸)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
    1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
    4-[{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}(메틸)아미노]부티르산,
    1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
    1-{3-클로로-5-[(4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[[(2S)-2-메톡시프로필](메틸)아미노]메틸}티아졸-2-일)카르바모일]-2-피리딜}피페리딘-4-카르복시산,
    N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]니코틴아미드,
    N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-(3-옥소피페라진-1-일)니코틴아미드,
    N-[5-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-5-클로로-6-[4-(하이드록시메틸)피페리디노]니코틴아미드, 또는
    그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 6항 내지 11항중 어느 한항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 혈소판 증가제인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 혈소판 감소증 치료제인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 제 12항에 있어서, c-Mpl 리간드인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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