KR20060012619A - 단백질 티로신 포스파타제 억제제로서디아미노피롤로퀴나졸린 화합물 - Google Patents

단백질 티로신 포스파타제 억제제로서디아미노피롤로퀴나졸린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 포스파타제, 특히 PTP1B의 억제 및 포유류의 혈중 글루코스 농도의 저하에 유용한, 하기 화학식 I의 디아미노피롤로퀴나졸린 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005065687012-PCT00178
상기 식에서,
R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 A는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

단백질 티로신 포스파타제 억제제로서 디아미노피롤로퀴나졸린 화합물 {DIAMINOPYRROLOQUINAZOLINES COMPOUNDS AS PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 티로신 포스파타제, 특히 PTP1B의 억제 및 포유류의 혈중 글루코스 농도의 저하에 유용한 디아미노피롤로퀴나졸린 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00001
상기 식에서,
A는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 탄화수소 고리, 또는 S, N 및 O로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
Ra는 수소, 저급 알킬,
Figure 112005065687012-PCT00002
이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 저급 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 알킬설파닐, 퍼플루오로저급알킬, 퍼플루오로저급알콕시, 아릴, 니트로, 저급 알카노일, -NR5R6, R7S-, 알카노일, 알카노일아미노, 카르복시, 알릴옥시, 카르복시알킬, 치환된 알킬, 또는
Figure 112005065687012-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들 중 2개는 함께 저급 알킬렌디옥시 브릿지 또는 1 또는 2개의 고리가 페닐 고리에 융합된 고리계를 형성하고(여기서, 고리계 내의 하나 이상의 고리는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 고리가 존재하는 경우 그 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다);
R5, R6 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 저급 알킬이고;
R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 및
m, n, o 및 v는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
단백질 티로신 포스파타제(PTPases)는 세포 성장 및 분화를 조절하는 과정에서 주요한(key) 효소이다. 상기 효소의 억제는 티로신 포스포릴화 디포스포릴화가 역할을 담당하는 다중 신호전달 경로(multiple signaling pathway)의 조정에서 역할을 할 수 있다. PTP1B는 상기 효소 군의 원형(prototypical) 멤버로서 사용되곤 하는 특정 단백질 티로신 포스파타제이다.
PTPase 억제제는 당뇨병 치료의 유망한 후보(potential) 치료제로서 인식되고 있다. Moeller et al., 3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000; or Zhang, Zhong-Yin, 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001 등 참조. 치료제로서 PTPase 억제제의 용도는 Expert Opin Investig Drugs 12(2):223-33, Feb.2003 등 몇 편의 리뷰 논문에서 논의 대상이 되고 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원 발명을 기술하는데 사용된 여러 용어의 의미 및 범주를 하기에 설명하고 정의한다.
본원 명세서에서 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자(들)로 이루어진 기를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 지칭한다.
"알킬"이란 용어는 단독 또는 조합된, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기는 하기 정의한 바와 같이 저급 알킬 대신 치환될 수 있다. 하기 정의한 바와 같은 저급 알킬기가 바람직한 알킬기이다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같이 "저급 알킬"이란 용어는 단독 또는 조합된, 최대 탄소수 6의 탄소 원자, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 저급 알킬기는 독립적으로 사이클로알킬, 니트로, 아릴옥시, 아릴, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐 및 치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환된 저급 알킬기의 예로는 트리플루오로메틸을 들 수 있다.
"퍼플루오로(perfluoro)저급 알킬"이란 용어는 저급 알킬기 중의 모든 수소가 불소로 치환 또는 대체된 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로저급 알킬기로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이 있다.
"퍼플루오로저급알콕시"란 용어는 저급 알콕시기 중의 모든 수소가 불소로 치환 또는 대체된 저급 알콕시기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로저급알콕시기로는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 헵타플루오로프로폭시 등이 있다.
"알카노일"이란 용어는 R이 수소 또는 알킬(알킬은 상기 정의한 바와 같다)인 R-C(O)-기를 지칭한다. "저급 알카노일"이란 용어는 R이 수소 또는 저급 알킬(저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다)인 R-C(O)-기를 지칭한다. 포르밀, 아세틸 등이 그 예이다. 저급 알카노일기가 바람직한 알카노일기이다.
"알케닐"이란 용어는 단독 또는 조합된, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 16, 더욱 바람직하게는 2 내지 10의 탄소 원자와 올레핀 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한 후술하는 저급-알케닐기가 바람직한 알케닐기이다. "저급-알케닐"이란 용어는 올레핀 결합과 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4의 탄소원자, 예컨대 2-프로페닐을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 3원 내지 7원 사이클로알킬 고리를 의미한다. 본 발명에 따르면 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노 등이 치환기로서 유용하다. 치환되지 않은 사이클로알킬이 바람직하다.
"알콕시"란 용어는 R'이 알킬인 R'-O-기를 지칭한다. "저급 알콕시"란 용어는 최대 탄소수 6의 탄소 원자, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 종래의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 모노- 또는 비사이클릭 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 바람직한 치환기로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬 설포닐, 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알카니오일, 아로일, 아릴알키닐, 저급 알키닐 및 저급 알카노일아미노 등이 있다. 특히 바람직한 치환기로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노 및 퍼플루오로 저급 알킬이 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아릴기의 예로는 페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-하이드록시 페닐, m-메틸티오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-디클로로페닐, 1-나프틸 등을 들 수 있다.
"저급 알킬-아릴"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 아릴기로 대체된 저급 알킬기를 의미한다. 종래의 저급 알킬-아릴, 예컨대 벤질 등이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 아랄킬옥시란 용어는 벤질옥시, 페닐에톡시 등의 아릴 저급 알콕시기를 나타낸다.
"저급 알킬렌디옥시"란 용어는 저급 알킬렌 쇄의 끝에서 나머지 분자와 연결되는 말단 산소를 갖는 탄소수 1 내지 6의 탄소 원자를 함유하는 2가 포화 탄화수소 부분을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬렌디옥시 부분은 1,2-에틸렌 디옥시, 메틸렌 디옥시, 1,3-프로필렌 디옥시 등이 있다. 바람직한 저급 알킬렌 디옥시 부분은 일반적으로 직쇄를 형성한다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 4의 탄소 원자와 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 알킬기 중에는 모르포리닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로피라닐 등이 있다.
"헤테로방향족 고리"란 용어는 탄소수 4 내지 5의 탄소 원자와 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 1가 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 바람직한 헤테로방향족기 중에는 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 푸라닐 등이 속한다.
본원에서 쓰이는 "고리계"란 다른 언급이 없는 한, 포화 또는 불포화될 수 있는 1 내지 4개의 융합된 고리를 함유하는 고리계를 나타낸다. 상기 고리계 내의 고리는 방향족, 사이클로알킬, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택된다(여기서, 사이클로알킬, 헤테로방향족 및 헤테로사이클로알킬 고리는 상기 정의한 바와 같고, 방향족은 치환되지 않은 모노사이클릭 아릴, 특히 페닐로서 정의한다). 상기 주어진 용어 정의 중에서, 고리계 내의 고리를 구성하는 고리원의 수는 융합된 고리 원자와 자유 고리 원자 모두를 반영한 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물의 특성 및 생물학적 유효성을 보유하고, 적합한 무독성 유기 혹은 무기산, 또는 유기 혹은 무기염기로부터 형성되는, 종래의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 샘플 산 부가염은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 등의 무기산으로부터 유래하는 것, 그리고 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등의 유기산으로부터 유래하는 것을 포함한다. 샘플 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라에틸암모늄 하이드록사이드로부터 유래하는 것을 포함한다. 약학적 화합물(즉 약물)의 염으로의 화학적 변형 기술은 물리, 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성이 향상된 화합물을 수득하기 위해 약학자들에게 널리 공지된 기술이다. H.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995) at pp.196 and 1456-1457 참조.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005065687012-PCT00004
상기 식에서,
A는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 탄화수소 고리, 또는 S, N 및 O로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
Ra는 수소, 저급 알킬,
Figure 112005065687012-PCT00005
이고;
Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 저급 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 알킬설파닐, 퍼플루오로저급알킬, 퍼플루오로저급알콕시, 아릴, 니트로, 저급 알카노일, -NR5R6, R7S-, 알카노일, 알카노일아미노, 카르복시, 알릴옥시, 카르복시알킬, 치환된 알킬, 또는
Figure 112005065687012-PCT00006
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들 중 2개는 함께 저급 알킬렌디옥시 브릿지 또는 1 또는 2개의 고리가 페닐 고리에 융합된 고리계를 형성하고(여기서, 고리계 내의 하나 이상의 고리는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 고리가 존재하는 경우 그 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다);
R5, R6 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 저급 알킬이고;
R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 및
m, n, o 및 v는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 I-A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00007
상기 식에서,
R1'은 수소 또는 저급 알킬이고;
Ra''은 수소, 저급 알킬,
Figure 112005065687012-PCT00008
이고;
Rb'' 및 Rc''은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 퍼플루오로저급알킬, 니트로, 할로겐, 저급 알카노일, -NR5R6, R7S-,
Figure 112005065687012-PCT00009
,
페닐, 하이드록시, 퍼플루오로저급알콕시, 또는 페녹시이고, 또는 Rb'' 및 Rc''은 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에 존재하는 경우, 함께 저급 알킬렌디옥시 브릿 지 또는 1 또는 2개의 고리가 페닐 고리에 융합된 고리계를 형성하고(여기서, 고리계 내의 하나 이상의 고리는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 고리가 존재하는 경우 그 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다);
R5, R6 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 저급 알킬이고;
R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 및
m, n, o 및 v는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
상기 정의한 바와 같은 바람직한 화합물은, R1'이 수소이고, Rb'' 및 Rc''이 인접한 탄소 원자상에서 치환되고 저급 알킬렌 디옥시 브릿지를 형성하는 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, R1'이 수소이고, Rb'' 및 Rc''이 인접한 탄소 원자상에서 치환되고 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 융합된 방향족 고리를 형성하는 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, Ra'' 및 Rb''이 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에서 치환되고 함께 융합된 헤테로방향족 고리를 형성하는 화합물로서, 이 때 R1' 및 Ra'은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, Rb'' 및 Rc''이 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에서 연결되고 그 페닐 고리에 융합된 2원 고리계(여기서 하나의 고리는 헤테로방향족 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고 나머지 고리는 방향족 고리이다)를 형성하는 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, R1' 및 Ra''이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Rb'' 및 Rc''이 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 화합물은, Rb''이 저급 알케닐이고, Rc''이 수소인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 화합물은, Rb''이 저급 알킬 또는 수소이고, Rc''이 저급 알킬인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
R1' 및 Ra''이 수소 또는 저급 알킬이고,
Rb'' 및 Rc''이 개별적으로 수소, 할로겐, 티오플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시(여기서 Rc'' 및 Rb'' 중 하나는 수소가 아니다)인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
R1' 및 Ra''이 수소 또는 저급 알킬이고;
Rb''이 수소 또는 할로겐이고;
Rc''이 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 페녹시, 하이드록시, 하이드록실 저급 알킬,
Figure 112005065687012-PCT00010
(여기서 v는 0 내지 4의 정수이고; R12는 수소 또는 저급 알킬이다)인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, Rb''이 수소 또는 할로겐이고, Rc''이 니트로, 할로겐, 페녹시, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
Ra''는 수소, Rb''이
Figure 112005065687012-PCT00011
(여기서 R12는 수소 또는 저급 알킬이다)이고, Rc''이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
Rb'' 및 Rc''이 수소 또는
Figure 112005065687012-PCT00012
(여기서 v는 0 내지 4의 정수이다)이고,
R1' 및 Ra''이 수소 또는 저급 알킬이고,
Rb'' 및 Rc'' 중 하나가 수소가 아닌 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
R1' 및 Ra''이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
Rb'' 및 Rc''이 수소, R5R6N-,
Figure 112005065687012-PCT00013
(여기서 R12는 수소 또는 저급 알킬이다), 또는 R7S-이고,
R5 및 R6가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R7이 저급 알킬이고,
Rb'' 및 Rc'' 중 하나가 수소가 아닌 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
Ra''이
Figure 112005065687012-PCT00014
또는
Figure 112005065687012-PCT00015
(여기서 R13은 수소, 페닐, 벤질 또는 저급 알킬이고
m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다)인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
Ra''이
Figure 112005065687012-PCT00016
(여기서 R10과 R11은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)인 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 I-B를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00017
상기 식에서,
ⓟ는 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R1'은 수소 또는 저급 알킬이고;
Ra''은 수소, 저급 알킬,
Figure 112005065687012-PCT00018
이고,
Rc'' 및 Rb''은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 퍼플루오로저급알킬, 니트로, 할로겐, 저급 알카노일, -NR5R6, R7S-,
Figure 112005065687012-PCT00019
, 페닐, 하이드록시, 퍼플루오로저급알콕시, 또는 페녹시이고, 또는 Rc'' 및 Rb''은 헤테로방향족 고리상의 인접한 탄소 원자상에 존재하는 경우, 함께 저급 알킬렌 디옥시 브릿지 또는 1 또는 2개의 고리가 헤테로방향족 고리에 융합된 고리계를 형성하고(여기서, 고리계 내의 하나 이상의 고리는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 고리가 존재하는 경우 그 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다);
R5, R6 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 저급 알킬이고;
R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 및
m, n, o 및 v는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
상기 정의한 바와 같은 바람직한 화합물은, ⓟ가 단지 1개의 헤테로 원자로 서 황을 함유하는 헤테로방향족 고리이고;
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, Rb'' 및 Rc''이 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은,
Rc'' 및 Rb''이 수소 또는
Figure 112005065687012-PCT00020
(여기서 R12는 수소 또는 저급 알킬이다)이고,
Rc'' 및 Rb'' 중 하나가 수소가 아닌 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, Rc'' 및 Rb''이 인접한 탄소 원자상의 헤테로 원자 고리에 연결되고 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 융합된 페닐 고리를 형성하는 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, ⓟ가 단지 1개의 헤테로 원자로서 산소 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, ⓟ가 니트로 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물이다.
본 발명의 추가적인 실시양태는, 하기 화학식 II를 갖는 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00021
상기 식에서,
A는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 탄화수소, 또는 S, N 및 O로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 불포화 또는 포화 고리이고,
Ra은 수소 또는 저급 알킬이고,
Rb, Rc, Rd, 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸,아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 아릴옥시 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, A가 6원 포화 또는 불포화 고리인 것을 조건으로 Rf는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 아릴옥시 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 하기 화학식 III을 갖는 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00022
상기 식에서,
Ra는 수소 또는 저급 알킬이고,
Rb는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아세틸, 알콕시, 카르복시, 아릴옥시 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는 개별적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rd는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카르복시알킬, 알킬설파닐 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Re는 수소, 메톡시, 할로겐 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rf는 수소, 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, 하기 화학식 IV를 갖는 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00023
상기 식에서,
Rb'은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 니트로, 아세틸, 카르복시, 아릴옥시, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rd' 및 Re'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 니트로, 아세틸, 카르복시, 아릴옥시, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Rd' 및 Re'은 S, N 및 O 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리의 일부를 형성하고,
X는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 Rb'은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, 하기 화학식 V를 갖는 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00024
상기 식에서,
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
Rd는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아세틸, 알콕시, 카르복시, 아릴옥시 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Re는 개별적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rf는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카르복시알킬, 알킬설파닐 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소, 메톡시, 할로겐 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rh는 수소, 알콕시 또는 저급 알킬 또는 할로겐이다.
상기 정의한 바와 같은 바람직한 화합물은,
Ra가 수소, 메틸, 비페닐-4-일메틸, 하이드록시 벤질, 하이드록시 에틸, 카르복시 메틸, 2-벤질옥시에틸, 및 디메틸카르바모일메틸로부터 선택되고,
Rb가 수소 또는 메틸이고,
Rc가 수소, 이소프로필 또는 메틸이고,
Rd가 수소, 아세틸, 카르복시-에틸, 클로로, 에톡시, 플루오로, 메톡시, 니트로, 페녹시, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Re가 수소, 클로로, 아미노, 메틸, 니트로, 플루오로, 아세틸아미노, 하이드록시메틸, 메톡시, 하이드록시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 에톡시, 포르말, 트리플루오로메틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rf가 수소, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 페닐, 에틸, t-부틸, 아세틸, 에틸설파닐, 메틸설파닐, 하이드록시, 비닐, 에톡시, 카르복시 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg가 수소, 플루오로, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 클로로이고, 및
Rh가 수소, 메톡시, 메틸 또는 플루오로인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, 각각의 Rd와 Re, Re와 Rf, Rf와 Rg, 및 Rg와 Rh가 독립적으로 사이클릭 아렌기 또는 헤테로사이클릭기의 일부를 형성하는 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 바람직한 화합물은, Rd와 Re, Re와 Rf, Rf와 Rg, 및 Rg와 Rh가 독립적으로 티오펜, 페녹사틴, 인돌, 피리딘 사이클로아세틸, 또는 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 고리기의 일부를 형성하는 화합물이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물 중에서 바람직한 화합물은,
Ra가 수소, 메틸, 비페닐-4-일메틸, 하이드록시 벤질, 하이드록시 에틸, 카르복시 메틸, 2-벤질옥시에틸, 및 디메틸카르바모일메틸로부터 선택되고,
Rb가 수소 또는 메틸이고,
Rc가 수소, 이소프로필 또는 메틸이고,
Rd가 수소, 아세틸, 카르복시-에틸, 클로로, 에톡시, 플루오로, 메톡시, 니트로, 페녹시, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Re가 수소, 클로로, 아미노, 메틸, 니트로, 플루오로, 아세틸아미노, 하이드록시메틸, 메톡시, 하이드록시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 에톡시, 포르말, 트리플루오로메틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rf가 수소, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 페닐, 에틸, t-부틸, 아세틸, 에틸설파닐, 메틸설파닐, 하이드록시, 비닐, 에톡시, 카르복시 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg가 수소, 플루오로, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 클로로이고, 및
Rh가 수소, 메톡시, 메틸 또는 플루오로인 화합물이다.
또한, 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물 중에서 바람직한 화합물은, 각각의 Rd와 Re, Re와 Rf, Rf와 Rg, 및 Rg와 Rh가 독립적으로 사이클릭 아렌기 또는 헤테로사이클릭기의 일부를 형성하는 화합물이다. 또한, 상기 화합물은, Rd와 Re, Re와 Rf, Rf와 Rg, 및 Rg와 Rh가 독립적으로 티오펜, 페녹사틴, 인돌, 피리딘 사이클로아세틸, 또는 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 고리기의 일부를 형성하는 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 I-A 및 I-B의 화합물 중 바람직한 화합물은 R1'이 수소인 화합물이다. 특히 R1'이 수소인 이들 화합물 중에서도 Ra''이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이 바람직하다.
화학식 I-A의 화합물의 여러가지 다른 실시양태가 있다. 화학식 I-A의 화합물의 주요한 실시양태 중, 첫번째는 Rb''과 Rc''이 인접 탄소 원자상의 화학식 I-A 화합물상의 페닐 고리상에 존재하고 함께 저급 알킬렌 디옥시 브릿지를 형성하는 화합물이다. 두번째 주요 실시양태는 Rb''과 Rc''이 페닐 고리상의 인접 탄소 원자상에 존재하고 이들이 인접한 탄소 원자와 함께 페닐 고리에 융합된 고리계를 형성하는 화학식 I-A의 화합물이다. 세번째 주요 실시양태는 Rb''과 Rc''이 개별적으로 페닐 고리와 연결된 화합물이다.
Rb''과 Rc''이 저급 알킬렌 디옥시 브릿지를 형성하는 첫번째 실시양태에서는, 탄소수 1 내지 3의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다.
화학식 I-A의 화합물의 두번째 주요 실시양태는, Rb''과 Rc''이 인접 탄소 원자상에서 치환되고 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 화학식 I-A의 화합물상의 페닐 고리에 융합된 1 내지 3개의 고리를 함유하는 융합된 고리계를 형성하는 화합물이다. 이 실시양태에 속하는 화합물은, 화학식 I-A의 화합물상의 페닐 고리에 융합된 고리계가 하나의 헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 고리 및/또는 하나의 헤테로 방향족 및/또는 하나의 방향족 고리를 함유할 수 있다. Rb''과 Rc''가 방향족 고리계를 형성하는 실시양태에서는 R1'이 수소이고 Ra''이 수소 또는 저급 알킬인 것이 바람직하다. 화학식 I-A의 화합물의 두번째 주요 실시양태에 속하는 또다른 화합물은, Rb''과 Rc''이 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 하나의 융합된 헤테로방향족 고리 또는 방향족 고리 예컨대 페닐을 형성하는 화합물이다. 이 실시양태에서는 R1'과 Ra''이 수소 또는 저급 알킬인 것이 바람직하다. 화학식 I-A의 호합물의 두번째 주요 실시양태에 속하는 또다른 화합물은, Rb''과 Rc''이 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 화학식 I의 화합물상의 페닐 고리에 융합된 2원 융합 고리계를 형성하는 화합물이다. 2원 고리계는 둘다 방향족 고리이거나 또는 하나의 헤테로방향족 또는 하나의 헤테로사이클로알킬 고리와 하나의 방향족 고리일 수 있다.
세번째 주요 실시양태에서는, Rb''과 Rc''이 화학식 I-A의 화합물 내의 페닐 부분에 따로 연결된 독립 기이다. 실시양태에 속하는 화합물 중 하나는 Rb''과 Rc''이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고 Rb''과 Rc''이 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물을 포함한다. 이러한 바람직한 화합물에서, 저급 알케닐은 탄소수 2 내지 6인 탄소 원자를 함유하고 그 구조 내에 치환되지 않은 이중 결합을 가지는 1가 지방족 탄화수소 치환기를 나타낸다. Rb''이 저급 알케닐인 화합물 중에서는 Rc''이 수소이고 R1'과 Ra''이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물이 바람직하다.
Rb''과 Rc''이 독립 치환기인 화학식 I-A의 화합물에 속하는 또다른 화합물은, Rb''과 Rc''이 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로저급알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로저급알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시인화합물(여기서 Rb''과 Rc'' 중 하나는 수소가 아니다)이다. 이들 화합물 중에는 R1'과 Ra''이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이 있다.
Rb''과 Rc''이 개별적으로 분리된 기인 실시양태에 속하는 또다른 화합물은, Rb''이 수소 또는 할로겐이고 Rc''이 수소, 니트로, 저급 알콕시, 페녹시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬인 화합물이다. 이들 중에서는 R1'과 Ra''이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이 바람직하다. 이 실시양태에 속하는 또다른 화합물은, Rb''이 할로겐 또는 수소인 화합물이다. 또다른 화합물은, Rc''이
Figure 112005065687012-PCT00025
인 화합물이다(여기서 v는 0 내지 4의 정수이고, R12는 수소 또는 저급 알킬이다). 이 실시양태에서 Rc''은 R12가 H이 경우는 알데하이드 또는 R12이 저급 알킬인 경우에는 케톤일 수 있다. 또한 이와 관련하여, Rb''과 Rc''은 각각 저급 카르복실산기일 수 있다.
Rb''과 Rc''가 독립 기인 화학식 I-A의 화합물의 또다른 실시양태에 따르면, R1'과 Ra''이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Rb''과 Rc''가 수소, R7S-, R5R6N-, 또는
Figure 112005065687012-PCT00026
(여기서 Rb''과 Rc'' 중 하나는 수소가 아니다)이고,
R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R7이 저급알킬인 화합물이 있다.
또한, 화학식 I-A의 화합물 내의 Rb''과 Rc''가 독립 기인 본 발명의 실시양태에 따르면, Ra''이
Figure 112005065687012-PCT00027
또는
Figure 112005065687012-PCT00028
(여기서 R13은 수소, 페닐, 벤질, 저급 알킬이고,
m과 n은 0 내지 4의 정수이다)인 화합물이 있다. 이 경우 R1'은 일반적으로 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이다. 또한, Rb''과 Rc''은 할로겐 또는 트리플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸일 수 있다(여기서 Rb''과 Rc'' 중 하나가 할로겐 또는 수소이다).
Rb''과 Rc''가 별개의 독립 기인 또다른 화합물에는, Ra''이
Figure 112005065687012-PCT00029
(여기서 R10과 R11은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)인 화합물이 있다. 이 화합물에서, R1'은 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이다. 또한, 이 화합물과 관련하여, Rb''과 Rc''은 수소 또는 저급 알콕시가 바람직하다.
화학식 I-B의 화합물은 화학식 I-A의 화합물과 동일한 식으로 여러가지 다른 실시양태가 있다. 첫번째 주요 실시양태는, Rb''과 Rc''이 함께 저급 알킬렌 디옥시 브릿지를 형성하는 화합물이다. 두번째는 Rb''과 Rc''가 이들의 인접 탄소 원자와 함께 화학식 I-B의 화합물 내의 헤테로방향족 고리 ⓟ에 융합된 1 또는 2개의 방향족, 사이클로알킬 또는 헤테로방향족 고리를 함유하는 고리계를 형성하는 화합물이다. 한편으로, 본 발명의 세번째 실시양태에 따르면, 화학식 I-B의 화합물의 Rb''과 Rc''는 독립적이고 개별적인 치환기일 수 있다. 이와 관련된 실시양태는 화합물 I-A와 관련해서 설명한 바와 동일하다.
또한, 화학식 I-B의 화합물은 그 구조 내에 헤테로방향족 고리를 가지므로, 이 헤테로방향족 고리는 단지 1개의 헤테로 원자로서 황, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있다. 한편, 이 구조는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 이 때 각각의 헤테로 원자는 동일하거나 또는 산소 또는 질소와 같이 서로 상이한 헤테로 원자일 수 있다. 이들 화합물 중 하나의 실시양태에서 헤테로 방향족 고리는 단지 1개의 헤테로 원자로서 황을 함유한다. 이 실시양태에서는 Rb''과 Rc''이 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물이 바람직하다. 또한, Rb''과 Rc''이 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R1'과 Ra''이 수소 및 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 화합물 내의 헤테로 방향족 고리가 단지 1개의 헤테로 원자로서 황 원 자를 그 고리 안에 가지는 화학식 I-B의 화합물과 관련해서, Rb''과 Rc''이 수소, 또는
Figure 112005065687012-PCT00030
(R12는 수소 또는 저급 알킬이다)인 화합물이 있으며, 이 때 Rb''과 Rc''이 수소가 아닌 경우가 바람직하다. 이 실시양태에서는 R1'과 Ra''이 수소와 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
전술한 바와 같이, 헤테로 방향족 고리상의 인접 탄소 원자에 연결되어 존재하는 Rb''과 Rc''는 이들의 연결된 탄소 원자와 함께 융합된 고리계를 형성할 수 있다. 이 고리계는 헤테로 방향족 고리 또는 방향족 고리일 수 있다. 융합된 방향족 고리로 바람직한 것은 페닐기이다.
바람직한 화합물은,
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민,
6-(3-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3-아미노-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민,
6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-비페닐-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(3-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-에틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-tert-부틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3-이소프로필-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-벤조[b]티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,4-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민,
6-(3,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2-클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,4-디메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
1-[5-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]-에탄온,
6-(3-아미노-페닐)7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-플루오로-페닐)7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-비페닐-4-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(3-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-에틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3-이소프로필-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-벤조[b]티오펜-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3,5-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
N-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드,
7-메틸-6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
1-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온,
1-[5-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]- 에탄온,
8-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-벤즈알데하이드,
8-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-메탄올,
6-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,3-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,5-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,5-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
1-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온,
6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
2-[1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-에탄올,
[1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-아세트산,
(1,3-디아미노-6-티오펜-2-일-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-아세트산,
1-[4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온,
6-(3,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,6-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-브로모-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(4-에틸설파닐-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(4-메틸설파닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-p-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-벤조[b]티오펜-7-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-페녹사틴-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,5-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,3-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-카브알데하이드,
4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀,
6-벤조[b]티오펜-3-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(2-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀,
7-메틸-6-(2-페녹시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(4-비닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-에톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아 민,
6-(2,6-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-5-메톡시-벤조산,
6-(5-메톡시-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,6-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-(2-벤질옥시-에틸)-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메탄설포닐-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
N-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드,
2-[1,3-디아미노-6-(3-메톡시-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-N,N-디에틸-아세트아미드,
6-(2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-에틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-(2-메톡시-에틸)-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-벤조푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
[4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
3-[2-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
3-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
3-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
3-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산, 및
3-[4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 바람직한 화합물은,
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민,
6-(3-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3-아미노-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-비페닐-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(3-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-에틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-tert-부틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3-이소프로필-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로 -아세트산을 갖는 화합물,
6-벤조[b]티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,4-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2-클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,4-디메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-[5-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]-에탄온, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3-아미노-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플 루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-비페닐-4-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(3-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-에틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3-이소프로필-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-벤조[b]티오펜-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3,5-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리 플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
N-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-[5-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]-에탄온, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
8-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-벤즈알데하이드,
8-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-메탄올, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,3-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,5-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,5-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
2-[1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-에탄올, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
[1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]- 아세트산, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
(1,3-디아미노-6-티오펜-2-일-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-아세트산, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
1-[4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,6-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-브로모-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(4-에틸설파닐-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리 플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(4-메틸설파닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-p-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-벤조[b]티오펜-7-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-페녹사틴-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,5-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,3-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리 플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-카브알데하이드, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-벤조[b]티오펜-3-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(2-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(2-페녹시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메틸-6-(4-비닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오 로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-에톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(2,6-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-5-메톡시-벤조산, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
6-(5-메톡시-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2,6-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-(2-벤질옥시-에틸)-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
7-메탄설포닐-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
N-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드, 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,
2-[1,3-디아미노-6-(3-메톡시-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-N,N-디에틸-아세트아미드,
6-(2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-에틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-(2-메톡시-에틸)-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
6-벤조푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
[4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
3-[2-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
3-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
3-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
3-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산, 및
3-[4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 정의한 바와 같은 특히 바람직한 화합물은,
7-에틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 및
2-(1,3-디아미노-6-[2-트리플루오로메틸-페닐]-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 정의한 바와 같은 또다른 특히 바람직한 화합물은,
7-에틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
7-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 및
2-(1,3-디아미노-6-[2-트리플루오로메틸-페닐]-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-에탄올 트리플루오로 아세트산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 언급된 각 화합물들은 하나하나 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다. 상기 기재한 바와 같은 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 아닌 것이 바람직하다. 상기 언급된 예들에서 기재하고 있는 각 개별적인 치환기는 하나하나가 바람직한 예들이다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체(enantiomer), 광학적으로 순수한 부분입체이성질체(diastereoisomer) 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는 비대칭 합성이나 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 갖는 크로마토그래피)에 의한 라세미체(racemate)의 분할을 통해 수득할 수 있다. 본 발명은 상기 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 다시 모 화합물로 생체내(in vivo) 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음은 명백하다. 화학식 I의 모 화합물을 생체내(in vivo) 생산할 수 있는, 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한(labile) 유도체 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 추가적인 양상은 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여(여기서, R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 A는 상기 주어진 바와 같은 의미를 갖는다), 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112005065687012-PCT00031
Figure 112005065687012-PCT00032
상기 화학식 XXI의 화합물과 화학식 XXII의 화합물의 반응은 당 분야의 숙련가들에게 널리 알려진 방법, 예컨대 하기 기재된 실시예와 반응식과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 예컨대 DME나 ETOH 등의 용매 중의 Pd(P(페닐)3)4를 이용하고 Na2CO3와 H2O로 처리하여 수행될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 방법에 따라 제조된, 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료법으로서 사용될 수 있다. 상기 질병으로는 높은 혈중 글루코스 농도에 근거한 질병, 특히 당뇨를 예로 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관 내(in vitro) PTP1B를 억제시키고 생체 내(in vivo) 혈중 글루코스 수준을 저하시키는 것으로 보여진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료에 유용하다 할 것이다.
따라서 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및/또는 보조약(adjuvant)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예로는 높은 혈중 글루코스 농도에 근거한 질병, 특히 당뇨병이 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화합물을 사람이나 동물에 투여하는 것을 포함하여, PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예로는 높은 혈중 글루코스 농도에 근거한 질병, 특히 당뇨병이 있다.
본 발명은 추가로 PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예로는 높은 혈중 글루코스 농도에 근거한 질병, 특히 당뇨병이 있다.
또한, 본 발명은 PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료용 및/또는 예방용 약제 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예로는 높은 혈중 글루코스 농도에 근거한 질병, 특히 당뇨병이 있다. 상기 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 경구, 직장내, 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하내, 척수강내 또는 경피내; 또는 설하, 또는 안과적 제제로서 투여할 수 있다. 캡슐, 정제, 경구 투여용 현탁액이나 용액, 좌약, 주사 용액, 안액, 고약 또는 분무 용액 등이 투여 형태의 예들이다.
정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입 투여가 바람직한 사용 형태이다. 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 용량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령과 조건 및 투여 방식에 따라 달라진다. 용량은 임의의 종래 수단, 예를 들어 복용 제한 임상 시험으로 결정될 수 있다. 일반적으로 바람직한 용량은 1일당 약 0.1 내지 100mg/kg 체중이며, 특히 바람직한 용량은 1일당 1-25mg/kg이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 약학적 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 임의 종래 수단으로 제형화될 수 있다. 정제 또는 과립은 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 예를 들어 액체 조성물은 수-혼화성(water-miscible) 멸균 용액의 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분 이외에 충전제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 향미-개선 첨가제 뿐 아니라 보존제, 안정화제, 수분-보유제 및 유화제로 사용되는 물질 및 삼투압 변화를 위한 염, 완충제제 및 기타 첨가제 등이 존재할 수도 있다.
이전에 언급된 담체 물질 및 희석제는 임의 종래 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 물질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
경구 단위 용량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 본 발명의 화합물 25mg 내지 1000mg을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 임의 종래 수단으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본원의 화합물 뿐 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 은 높은 혈중 글루코스 농도와 연관된 질병의 제어 또는 예방에 유용하다. 본 발명과 관련된 바람직한 징후로는 당뇨병 관련 징후이다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특수한 상황에서는 개별적인 요건에 맞추어진다. 성인에게 경구 투여하는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이에 상응하는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 용량은 1일 당 약 0.01mg 내지 약 1000mg에서 변화할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투약 또는 분할 투약으로 투여될 수 있으며, 또한 추가 투약의 징후가 발견될 경우 그 상한치를 초과할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 후술하는 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에서 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자들에게 익히 알려져 있다. 출발 원료물질은 시판중인 물질이거나 또는 후술하는 방법과 유사한 방법, 본문이나 실시예에서 인용하는 참고문헌에 기재된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 특정 방법은 하기 반응식들에 기재되어 있다. 각 반응식에 따른 실시예들은 이 반응식을 상세히 설명한다.
Figure 112005065687012-PCT00033
화합물 II: 황산은(100g, 0.32mol)과 요오드(82g, 0.32mol)를 N,N-디메틸포름아미드(700mL)과 에탄올(1400mL)에 녹인 혼합물을 5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 I(48g, 0.29mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 여과하고 그 여과 패드는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 약 500mL의 부피로 농축하였다. 용액을 1.0N 나트륨 티오설페이트 수용액(100mL)과 포화 나트륨클로라이드 수용액(400mL)으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 모은 후 물과 석유 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체의 7-요오도-5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 II(83.9g, 98.9%)를 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.18(d, J=2.20Hz, 1H), 7.80(d, J=1.46Hz, 1H), 7.03(넓은(br) s, 1H), 3.65(t, J=8.97Hz, 2H), 3.17(t, J=8.60Hz, 2H).
화합물 III: 25℃에서 7-요오도-5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 II(15g, 51.7mmol)를 에탄올(1200mL)과 이소프로판올(20mL)에 녹인 용액을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(13.6g, 59.9mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 65℃로 가열하고 1시간 동안 공기 방울을 일으켰다. 0.57 당량의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(6.8g, 29.9mmol)을 추가로 가하고 65℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 톨루엔/에틸아세테이트)로 정제하여 황색 고체의 7-요오도-5-니트로-1H-인돌 III(13.07g, 79%)를 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.82(br s, 1H), 8.59(d, J=1.83Hz, 1H), 8.30(d, J=1.83Hz, 1H), 7.61(t, J=2.93Hz, 1H), 6.90(dd, J1=1.83Hz, J2=3.30Hz, 1H).
화합물 IV: 25℃에서 7-요오도-5-니트로-1H-인돌 III(20g, 69.4mmol)을 메탄올(650mL)에 녹인 용액을 암모늄 클로라이드(26.1g, 485.8mmol)를 물(550mL)에 녹인 용액과 철 분말(13.6g, 242.9mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과시키고 그 셀라이트 패드는 뜨거운 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물을 이용하여 분배하여 분리시켰다. 암모늄 하이드록사이드로 수용액층의 pH를 pH=10으로 조절하고 메틸렌 클로라이드를 이용하여 추출하였다. 유기층을 합쳐서 나트륨설페이트로 건조, 여과한 다음, 진공 하에서 250mL의 부피가 되도록 농축시켰다. 용액을 4.0M 염산 수용액을 가한 디옥산으로 처리하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 침전물을 모으고 메틸렌 클로라이드와 석유 에테르로 세척하여 회색 고체의 7-요오도-1H-인돌-5-일아민 하이드로클로라이드 IV(24.7g, 정량)를 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.34(br s, 1H), 9.93(br s, 2H), 7.56(d, J=1.46Hz, 1H), 7.48(t, J=2.74Hz, 1H), 7.44(d, J=1.83Hz, 1H), 6.68(dd, J1=1.83Hz, J2=2.93Hz, 1H)
화합물 V: 25℃에서 7-요오도-1H-인돌-5-일아민 하이드로클로라이드 IV(24.6g, 83.7mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(400mL)에 녹인 용액을 나트륨 디시안아미드(18.6g, 209mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하고, 진공하에서 농축한 후, 그 잔류물을 물(500mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2.5시간 놔두어 황색 침전물이 생기도록 하였다. 침전물을 여과를 통해 몽고 물로 세척하여 담황색 고체의 N''-시아노-N-(7-요오도-1H-인돌-5-일)구아니딘 V(22.59g, 83%)를 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.02(br s, 1H), 8.89(br s, 1H), 7.46(d, J=1.83Hz, 1H), 7.37(d, J=1.83Hz, 1H), 7.35(t, J=2.56Hz, 1H), 6.85(br s, 2H), 6.56(dd, J1=1.83Hz, J2=3.10Hz, 1H)
화합물 VI: N''-시아노-N-(7-요오도-1H-인돌-5-일)구아니딘 V(6.08g, 18.7mmol)을 2-메톡시에틸 에테르(50mL)에 녹인 용액을 32.5시간 동안 175℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 생성된 고체는 여과를 통해 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔류 물을 메탄올에 용해시킨 다음 메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬(25g)에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10/1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 갈색 고체의 6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 VI(3.61g, 59%)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.36(br s, 1H), 7.45(br s, 1H), 7.43(t, J=2.93Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.74(br s, 2H), 5.78(br s, 2H)
Figure 112005065687012-PCT00034
화합물 VII: 커플링 반응은 종래의 아릴 커플링 방법, 예컨대 스즈키 커플링(Suzuki coupling)법[(a)Suzuki et al., Synth . Commun . 1981, 11, 513, (b)Suzuki, Pure and Appl . Chem . 1985, 57, 1749-1758, (c)Suzuki et al., Chem . Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d)Shieh et al., J. Org . Chem . 1992, 57, 379-381, (e)Martin et al., Acta Chemica Scandinavica . 1993, 47, 513]으로 수행될 수 있다.
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 VI의 스즈키 커플링 반응은 통상의 스즈키 반응에 대한 조건에 따라, 아릴 또는 헤테로방향족 보론산 또는 에 스테르(Ar은 아릴로서 정의된다)를 커플링 파트너로서 사용하고, 수성 에탄올 또는 THF 또는 DMF 또는 에틸렌글리콜과 같은 적당한 용매 하에, 나트륨 비카보네이트 또는 칼륨 카보네이트 또는 바륨 하이드록사이드 또는 트리에틸아민 용액과 같은 수성 염기의 존재 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서, 2-18시간 동안, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) 등을 팔라듐 촉매(2-20mole%)로 사용하여, 화합물 VII를 수득한다.
다른 방편으로, 커플링 반응은 스틸 커플링(Stille coupling)법[예컨대, Stille et al., Angew . Chem . Int . Ed . Engl ., 1986, 25, 508]을 이용한 종래의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너 방법으로 수행될 수 있다. 통상의 스틸 반응에 대한 조건에 따라, 유기주석(organostannane)을 커플링 파트너로 사용하고, THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글리콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 칼륨 플루오라이드 또는 리튬 클로라이드와 같은 염의 존재 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서, 2-18시간 동안, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) 등을 팔라듐 촉매(2-20mole%)로 사용하여, 화합물 VII을 수득할 수 있다.
Figure 112005065687012-PCT00035
화합물 VIII: 25℃에서 6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 VI(400mg, 1.23mmol)을 테트라하이드로푸란(20mL)에 녹인 용액을 나트륨 하이드록사이드(98mg, 2.46mmol), 메틸 요오다이드(0.09mL, 1.48mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(198mg, 0.62mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물, 및 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 처리하고 흔들어 준 뒤 분리하였다. 수용액층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층은 합쳐서 나트륨 설페이트로 건조, 여과한 뒤 진공하에서 농축시켜 황색 고체의 6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(500mg)을 수득하였다. 생성물인 6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 VIII은 추가 정제 없이 다음 반응 단계로 옮겼다.
화합물 IX: 커플링 반응은 종래의 아릴 커플링 방법, 예컨대 스즈키 커플링(Suzuki coupling)법[(a)Suzuki et al., Synth . Commun . 1981, 11, 513, (b)Suzuki, Pure and Appl . Chem . 1985, 57, 1749-1758, (c)Suzuki et al., Chem . Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d)Shieh et al., J. Org . Chem . 1992, 57, 379-381, (e)Martin et al., Acta Chemica Scandinavica . 1993, 47, 513]으로 수행될 수 있다.
VIII의 스즈키 커플링 반응은 통상의 스즈키 반응에 대한 조건에 따라, 아릴 또는 헤테로방향족 보론산 또는 에스테르(Ar은 아릴로서 정의된다)를 커플링 파트너로서 사용하고, 수성 에탄올 또는 THF 또는 DMF 또는 에틸렌글리콜과 같은 적당한 용매 하에, 나트륨 비카보네이트 또는 칼륨 카보네이트 또는 바륨 하이드록사이드 또는 트리에틸아민 용액과 같은 수성 염기의 존재 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서, 2-18시간 동안, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) 등을 팔라듐 촉매(2-20mole%)로 사용하여, 화합물 6-아릴-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 X를 수득한다.
다른 방편으로, 커플링 반응은 스틸 커플링(Stille coupling)법[예컨대, Stille et al., Angew . Chem . Int . Ed . Engl ., 1986, 25, 508]을 이용한 종래의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너 방법으로 수행될 수 있다.
통상의 스틸 반응에 대한 조건에 따라, 유기주석을 커플링 파트너로 사용하고, THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글리콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 칼륨 플루오라이드 또는 리튬 클로라이드와 같은 염의 존재 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서, 2-18시간 동안, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스( 디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) 등을 팔라듐 촉매(2-20mole%)로 사용하여, 화합물 6-아릴-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 IX를 수득할 수 있다.
Figure 112005065687012-PCT00036
화합물 X: 여러 종류의 할라이드(예컨대, RaBr 또는 RaI, 이때 Ra는 상기 정의한 바와 같다)를 이용한 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상 전이 촉매와 6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 VI의 알킬화를 통상적인 반응 조건에 따라, 테트라하이드로푸란, DMF와 같은 적당한 용매 하에, 나트륨하이드록사이드와 같은 적당한 염기를 이용하여 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 수행하여, 6-요오도-7-알킬-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 XI을 수득하였다.
6-아릴-7-알킬-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 XI: 커플링 반응은 종래의 아릴 커플링 방법, 예컨대 스즈키 커플링(Suzuki coupling)법[(a)Suzuki et al., Synth . Commun . 1981, 11, 513, (b)Suzuki, Pure and Appl . Chem . 1985, 57, 1749-1758, (c)Suzuki et al., Chem . Rev . 1995, 95, 2457-2483, (d)Shieh et al., J. Org . Chem . 1992, 57, 379-381, (e)Martin et al., Acta Chemica Scandinavica . 1993, 47, 513]으로 수행될 수 있다.
6-요오도-7-알킬-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 X의 스즈키 커플링 반응은 통상의 스즈키 반응에 대한 조건에 따라, 아릴 또는 헤테로방향족 보론산 또는 에스테르(Ar은 아릴로서 정의된다)를 커플링 파트너로서 사용하고, 수성 에탄올 또는 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글리콜과 같은 적당한 용매 하에, 나트륨 비카보네이트 또는 칼륨 카보네이트 또는 바륨 하이드록사이드 또는 트리에틸아민 용액과 같은 수성 염기의 존재 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서, 2-18시간 동안, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) 등을 팔라듐 촉매(2-20mole%)로 사용하여, 화합물 X를 수득한다.
다른 방편으로, 커플링 반응은 스틸 커플링(Stille coupling)법[예컨대, Stille et al., Angew . Chem . Int . Ed. Engl ., 1986, 25, 508]을 이용한 종래의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너 방법으로 수행될 수 있다.
통상의 스틸 반응에 대한 조건에 따라, 유기주석(organostannane)을 커플링 파트너로 사용하고, THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글리콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 칼륨 플루오라이드 또는 리튬 클로라이드와 같은 염의 존재 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서, 2-18시간 동안, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또 는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) 등을 팔라듐 촉매(2-20mole%)로 사용하여, 6-아릴-7-알킬-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 XI을 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통해 설명한다. 실시예들 중에서, 실시예 2-28은 실시예 1의 방법에 따라 수행되었다. 실시예들 중, 실시예 30-33은 실시예 29의 방법에 따라 수행되었다. 실시예들 중에서, 실시예 35-104는 실시예 34의 방법에 따라 수행되었다. 실시예들 중, 실시예 106-112는 실시예 105의 방법에 따라 수행되었다. 실시예들 중에서, 실시예 114는 실시예 113의 방법에 따라 수행되었다.
실시예 1
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민
Figure 112005065687012-PCT00037
25℃에서 6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(322mg, 0.99mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3.0mL) 및 에탄올(3.0mL)에 녹인 용액을 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 보론산(510mg, 1.98mmol), 포화 나트륨 비카보네이트 수용액(1.5mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(115mg, 0.1mmol)으로 처리하 였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 후, 냉각, 여과를 거쳐 분리된 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 실리카겔에 전흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10/1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 황색 고체의 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(218mg, 53.5%)를 수득하였다; C18H11F6N5 (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 411.0918, 실측치 411.0921.
유사한 방법으로, 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 2
Figure 112005065687012-PCT00038
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-에톡시페닐보론산으로부터, 6-(3-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=320.
실시예 3
Figure 112005065687012-PCT00039
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-에톡시페닐보론산으로부터, 6-(2-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=320.
실시예 4
Figure 112005065687012-PCT00040
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-니트로페닐보론산으로부터, 6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C16H12N6O2 (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 320.1022, 실측치 320.1020.
실시예 5
Figure 112005065687012-PCT00041
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,5-디클로로페닐보론산으로부터, 6-(2,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C16H11Cl2N5 (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 343.0391, 실측치 343.0392.
실시예 6
Figure 112005065687012-PCT00042
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-클로로티오펜-2-보론산으로부터 6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 ㅌ트틀트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C14H10ClN5S (M+H)에 대한 (ES)+_ HRMS m/e 계산치 316.0418, 실측치 316.0422.
실시예 7
Figure 112005065687012-PCT00043
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 o-톨릴보론산으로부터, 회백색 고체의 6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C17H15N5 (M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 290.1400, 실측치 290.1399.
실시예 8
Figure 112005065687012-PCT00044
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-아미노벤젠보론산으로부터, 백색 고체의 6-(3-아미노-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H14N6 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=291.
실시예 9
Figure 112005065687012-PCT00045
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-플루오로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(4-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H12FN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=294.
실시예 10
Figure 112005065687012-PCT00046
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-메틸페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H15N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=290.
실시예 11
Figure 112005065687012-PCT00047
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-비페닐페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-비페닐-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C22H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=352.
실시예 12
Figure 112005065687012-PCT00048
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-메틸-3-니트로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14N602 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=335.
실시예 13
Figure 112005065687012-PCT00049
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-플루오로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(3-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H12FN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=294.
실시예 14
Figure 112005065687012-PCT00050
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-에틸페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(4-에틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=335.
실시예 15
Figure 112005065687012-PCT00051
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-tert-부틸벤젠보론산으로부터, 백색 고체의 6-(4-tert-부틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C20H21N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=332.
실시예 16
Figure 112005065687012-PCT00052
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 (3-이소프로필페닐)보론산으로부터 백색 고체의 6-(3-이소프로필-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=318.
실시예 17
Figure 112005065687012-PCT00053
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 벤조(B)티오펜-2-보론산으로부터, 백색 고체의 6-벤조[b]티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H13N5S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=332.
실시예 18
Figure 112005065687012-PCT00054
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,4-디클로로페닐보론산으 로부터, 백색 고체의 6-(2,4-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H11Cl2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=344.
실시예 19
Figure 112005065687012-PCT00055
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 1-나프탈렌보론산으로부터, 백색 고체의 6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C20H15N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=326.
실시예 20
Figure 112005065687012-PCT00056
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3,5-디클로로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(3,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H11Cl2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=344.
실시예 21
Figure 112005065687012-PCT00057
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 나프탈렌-2-보론산으로부터, 백색 고체의 6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C20H15N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=326.
실시예 22
Figure 112005065687012-PCT00058
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-클로로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(2-클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H12ClN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=310.
실시예 23
Figure 112005065687012-PCT00059
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,4-디메톡시페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(2,4-디메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였; C18H17N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=336.
실시예 24
Figure 112005065687012-PCT00060
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-아세틸-2-티오펜보론산으로부터, 백색 고체의 1-[5-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]-에탄온 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H13N5OS (M+H)+에 대한 LRMS m/z=324.
실시예 25
Figure 112005065687012-PCT00061
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-포르밀페닐보론산으로부터, 황색 고체의 3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-벤즈알데이드를 제조하였다; C17H13N5O (M+H)+에 대한 (ES)+_ HRMS m/e 계산치 304.1193, 실측치 304.1195.
실시예 26
Figure 112005065687012-PCT00062
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-클로로-2메톡시페닐보론산으로부터, 6-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14ClN50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z==340.
실시예 27
Figure 112005065687012-PCT00063
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 (3-아세틸아미노페닐)보론산으로부터, 백색 고체의 N-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H16N6O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=333.
실시예 28
Figure 112005065687012-PCT00064
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-(트리플루오로메틸벤젠) 보론산으로부터, 담갈색 고체의 6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C17H12F3N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=344.
실시예 29
3-[2-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산
Figure 112005065687012-PCT00065
3-(2-브로모-페닐)-프로피온산(458mg, 2.0mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[1,3,2]디옥사보롤라닐](558mg, 2.20mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(132mg, 0.18mmol), 및 칼륨 아세테이트(589mg, 6.0mmol)을 95℃로 이틀 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 실리카겔과 나트륨 설페이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 진공하에서 건조시켜 3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산을 수득 하였다. 6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(실시예 1에서 제조한 것과 동일, 100mg, 0.31mmol), 3-[2(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산(102mg, 0.37mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(71mg, 0.06mmol)을 2.0M 나트륨 카보네이트 수용액(0.5mL), 에탄올(1.5mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1.5mL)에 녹인 용액을 95℃로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 메탄올과 테트라하이드로푸란에 녹인 후, 실리카겔과 나트륨 설페이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액은 진공하에서 농축시켰다.
HPLC(Shimadzu HPLC, Medchem사의 ODSA 컬럼, 2x10cm, 10마이크로, 10-90% CH3CN/H2O, 0.1% TFA 함유)로 정제하여 3-[2-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산(12.5mg, 12.1%)을 수득하였다; C19H17N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=348.
(B) 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 30
Figure 112005065687012-PCT00066
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산으로부터, [3-(1,3-디아미노-7H-피롤로 [3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산을 제조하였다; C18H15N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=334.
실시예 31
Figure 112005065687012-PCT00067
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산으로부터, [4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산을 제조하였다; C18H15N502 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=334.
실시예 32
Figure 112005065687012-PCT00068
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산으로부터, 3-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산을 제조하였다; C19H17N502 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=348.
실시예 33
Figure 112005065687012-PCT00069
6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산으로부터, 3-[4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산을 제조하였다; C19H17N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=348.
실시예 34
Figure 112005065687012-PCT00070
6-(2,6-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민
25℃에서 6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(1.68g, 5.00mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10mL)에 녹인 용액을 에탄올(10mL) 중의 2,6-디메틸벤젠 보론산(1.50g, 10.0mmol), 나트륨 비카보네이트(2.84g, 26.80mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(3.31g, 2.86mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액은 물(100mL)로 희석하였다. 용액을 메틸렌 클로라 이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드(95/5/0.5) 용액(3x100mL)으로 추출하고 유기층은 합쳐서 마그네슘 설페이트로 건조, 여과한 후, 진공하에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/5/0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 회백색 고체의 6-(2,6-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(100mg, 6.34%)를 수득하였다; C19H19N5 (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 317.1640, 실측치 317.1632.
(B) 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 35
Figure 112005065687012-PCT00071
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산으로부터, 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H15N502 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=334.
실시예 36
Figure 112005065687012-PCT00072
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-아미노벤젠보론산으로부터, 백색 고체의 6-(3-아미노-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H16N6 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=305.
실시예 37
Figure 112005065687012-PCT00073
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-플루오로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14FN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=308.
실시예 38
Figure 112005065687012-PCT00074
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-메틸페닐보론산으로부터 백색 고체의 7-메틸-6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=304.
실시예 39
Figure 112005065687012-PCT00075
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-비페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-비페닐-4-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C23H19N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=366.
실시예 40
Figure 112005065687012-PCT00076
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-메틸-3-니트로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 7-메틸-6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H16N6O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=349.
실시예 41
Figure 112005065687012-PCT00077
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-플루오로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(3-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14FN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=308.
실시예 42
Figure 112005065687012-PCT00078
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-에틸페닐보론산으로부터 백색 고체의 6-(4-에틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아 민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=318.
실시예 43
Figure 112005065687012-PCT00079
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 (3-이소프로필페닐)보론산으로부터, 백색 고체의 6-(3-이소프로필-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C20H21N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=332.
실시예 44
Figure 112005065687012-PCT00080
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 벤조[B]티오펜 -2-보론산으로부터, 백색 고체의 6-벤조[b]티오펜-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H15N5S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=346.
실시예 45
Figure 112005065687012-PCT00081
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,4-디클로로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(2,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13Cl2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=358.
실시예 46
Figure 112005065687012-PCT00082
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 1-나프탈렌보론산으로부터 백색 고체의 7-메틸-6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C21H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=340.
실시예 47
Figure 112005065687012-PCT00083
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3,5-디클로로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(3,5-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13Cl2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=358.
실시예 48
Figure 112005065687012-PCT00084
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 (3-아세틸아미노페닐)보론산으로부터, 백색 고체의 N-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H18N6O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=347.
실시예 49
Figure 112005065687012-PCT00085
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 나프탈렌-2-보론산으로부터, 백색 고체의 7-메틸-6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C21H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=340.
실시예 50
Figure 112005065687012-PCT00086
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-클로로페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(2-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14ClN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=324.
실시예 51
Figure 112005065687012-PCT00087
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,4-디메톡시페닐보론산으로부터, 백색 고체의 6-(2,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=350.
실시예 52
Figure 112005065687012-PCT00088
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-아세틸페닐보론산으로부터, 백색 고체의 1-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H17N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=332.
실시예 53
Figure 112005065687012-PCT00089
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-아세틸-2-티오펜보론산으로부터, 백색 고체의 1-[5-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]-에탄온 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H15N5OS (M+H)+에 대한 LRMS m/z=338.
실시예 54
Figure 112005065687012-PCT00090
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 (3-하이드록시메틸페닐)보론산으로부터, [3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-메탄올 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=320.
실시예 55
Figure 112005065687012-PCT00091
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,3-디메틸페닐보론산으로부터, 6-(2,3-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=318.
실시예 56
Figure 112005065687012-PCT00092
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,5-디플루오로페닐보론산으로부터, 6-(2,5-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13F2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=326.
실시예 57
Figure 112005065687012-PCT00093
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H16FN5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=338.
실시예 58
Figure 112005065687012-PCT00094
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,5-디메톡시페닐보론산으로부터, 6-(2,5-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=350.
실시예 59
Figure 112005065687012-PCT00095
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-아세틸페닐보론산으로부터 1-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H17N5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=332.
실시예 60
Figure 112005065687012-PCT00096
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-클로로티오펜-2-보론산으로부터, 6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1, 3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C15H12ClN5S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=330.
실시예 61
Figure 112005065687012-PCT00097
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 푸란-2-보론산으로부터, 6-푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C15H13N5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=280.
실시예 62
Figure 112005065687012-PCT00098
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-메틸티오펜-2-보론산으로부터, 회백색 고체의 7-메틸-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C16H15N5S (M+H)+에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 310.1121, 실측치 310.1125.
실시예 63
Figure 112005065687012-PCT00099
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-아세틸페닐보론산으로부터, 1-4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H17N5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=332.
실시예 64
Figure 112005065687012-PCT00100
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3,4-디메톡시페닐보론산으로부터, 6-(3,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디 아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=350.
실시예 65
Figure 112005065687012-PCT00101
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-(트리플루오로메톡시)벤젠보론산으로부터, 7-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H14F3N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=374.
실시예 66
Figure 112005065687012-PCT00102
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-fl퀴나졸린-1,3-디아민과 2,6-디플루오로페닐보론산으로부터, 6-(2,6-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13F2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=326.
실시예 67
Figure 112005065687012-PCT00103
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3,4-디클로로페닐보론산으로부터, 6-(3,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13Cl2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=358.
실시예 68
Figure 112005065687012-PCT00104
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-브로모페닐보론산으로부터, 6-(4-브로모-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14BrN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=368.
실시예 69
Figure 112005065687012-PCT00105
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-니트로페닐보론산으로부터, 7-메틸-6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14N602 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=335.
실시예 70
Figure 112005065687012-PCT00106
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-(에틸티오)페닐보론산으로부터, 6-(4-에틸설파닐-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=350.
실시예 71
Figure 112005065687012-PCT00107
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-(메틸티오)페닐보론산으로부터, 7-메틸-6-(4-메틸설파닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N5S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=336.
실시예 72
Figure 112005065687012-PCT00108
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-메틸페닐보론산으로부터, 7-메틸-6-p-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=304.
실시예 73
Figure 112005065687012-PCT00109
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-클로로페닐보론산으로부터, 6-(4-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14ClN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=324.
실시예 74
Figure 112005065687012-PCT00110
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3,5-디메틸이소옥사졸-4-보론산으로부터, 6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H16N60 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=309.
실시예 75
Figure 112005065687012-PCT00111
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 벤조티오펜-7-보론산으로부터, 6-(3,5-6-벤조[b]티오펜-7-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H15N5S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=346.
실시예 76
Figure 112005065687012-PCT00112
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 페녹사틴-4-보론산으로부터, 7-메틸-6-페녹사틴-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C23H17N50S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=412.
실시예 77
Figure 112005065687012-PCT00113
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-플루오로페닐보론산으로부터, 6-(2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14FN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=308.
실시예 78
Figure 112005065687012-PCT00114
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,4-디플루오로벤젠보론산으로부터, 6-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13F2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=326.
실시예 79
Figure 112005065687012-PCT00115
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,5-디메틸페닐보론산으로부터, 6-(2,5-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=318.
실시예 80
Figure 112005065687012-PCT00116
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,3-디클로로페닐보론산으로부터, 6-(2,3-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13Cl2N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=358.
실시예 81
Figure 112005065687012-PCT00117
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-포르밀-3-티오펜보론산으로부터, 3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-카브알데하이드 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H13N5OS (M+H)+에 대한 LRMS m/z=324.
실시예 82
Figure 112005065687012-PCT00118
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(4-하이드록시페닐)보론산으로부터, 4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H15N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=306.
실시예 83
Figure 112005065687012-PCT00119
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 1-벤조티오펜-3-일보론산으로부터, 6-벤조[b]티오펜-3-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H15N5S (M)+에 대한 LRMS m/z=345.
실시예 84
Figure 112005065687012-PCT00120
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 (2-니트로페닐)보론산으로부터, 7-메틸-6-(2-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14N602 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=335.
실시예 85
Figure 112005065687012-PCT00121
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-이소프로필-2-메톡시벤젠보론산으로부터, 6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C21H23N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=362.
실시예 86
Figure 112005065687012-PCT00122
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 (3-하이드록시페닐)보론산으로부터, 3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H15N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=306.
실시예 87
Figure 112005065687012-PCT00123
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-(페녹시)페닐보론산으로부터, 7-메틸-6-(2-페녹시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C23H19N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=382.
실시예 88
Figure 112005065687012-PCT00124
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-클로로페닐보론산으로부터, 6-(3-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H14ClN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=324.
실시예 89
Figure 112005065687012-PCT00125
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 o-톨릴보론산으로부터, 7-메틸-6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=304.
실시예 90
Figure 112005065687012-PCT00126
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-비닐페닐보론산으로부터, 7-메틸-6-(4-비닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H17N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=316.
실시예 91
Figure 112005065687012-PCT00127
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-에톡시페닐보론 산으로부터, 6-(4-에톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=334.
실시예 92
Figure 112005065687012-PCT00128
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-클로로-4-플루오로페닐보론산으로부터, 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13ClFN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=342.
실시예 93
Figure 112005065687012-PCT00129
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-메톡시페닐보론산으로부터, 6-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C18H17N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=320.
실시예 94
Figure 112005065687012-PCT00130
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 4-브로모-2-플루오로벤젠보론산으로부터, 6-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C17H13BrFN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=386.
실시예 95
Figure 112005065687012-PCT00131
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2,6-디메톡시페닐보론산으로부터, 6-(2,6-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H19N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=350.
실시예 96
Figure 112005065687012-PCT00132
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-tert-부톡시카보닐-4-메톡시페닐보론산으로부터, 2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-5-메톡시-벤조산 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H17N5O3 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=364.
실시예 97
Figure 112005065687012-PCT00133
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 5-메톡시티오펜보론산으로부터, 담황색 고체의 6-(5-메톡시-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C16H15N5OS (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치325.0997, 실측치 325.0994.
실시예 98
Figure 112005065687012-PCT00134
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-메톡시페닐보론산으로부터, 담갈색 고체의 6-(2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C18H17N5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=320.
실시예 99
Figure 112005065687012-PCT00135
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 티오펜-2-보론산으로부터, 담황색 고체의 7-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C15H13N5S (M+Na)+에 대한 LRMS m/z=318.
실시예 100
Figure 112005065687012-PCT00136
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 벤조[B]푸란-2-보 론산으로부터, 황색 고체의 6-벤조푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C19H15N5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=330.
실시예 101
Figure 112005065687012-PCT00137
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-(트리플루오로메틸)벤젠보론산으로부터, 황색 고체의 7-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C18H14F3N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=358.
실시예 102
Figure 112005065687012-PCT00138
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산으로부터, [3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산을 제조하였다; C19H17N502 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=348.
실시예 103
Figure 112005065687012-PCT00139
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산으로부터, 3-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산을 제조하였다; C20H19N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=362.
실시예 104
Figure 112005065687012-PCT00140
6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산으로부터, 3-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산을 제조하였다; C20H19N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=362.
실시예 105
7-메탄설포닐-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루 오로-아세트산 염
Figure 112005065687012-PCT00141
실온에서 6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아미노 VI와 2-티오펜브론산으로부터 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민(실시예 100)(50mg, 0.178mmol)가 무수 DMF(3ml)에 현탁된 슬러리에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 8mg, 0.20mmole)를 가하고 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드를 천천히 적가한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날 나트륨 하이드라이드(8mg)과 메탄설포닐 클로라이드(0.016ml)를 첨가하여 반응이 완전히 일어나도록 하고, 실온에서 20시간 더 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들고 정제되지 않은 상태의 혼합물은 역상 HPLC로 정제하여 담갈색 고체의 7-메탄설포닐-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 수득하였다; C15H13N5O2S2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=360.
실시예 106
Figure 112005065687012-PCT00142
2-(1,3-디아미노-6-요오도-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-에탄올과 2-(트리플루오로메틸)벤젠보론산으로부터, 회백색 고체의 2-1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-에탄올 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H16F3N5O (M+H)+에 대한 LRMS m/z=388.
실시예 107
Figure 112005065687012-PCT00143
(1,3-디아미노-6-요오도-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-아세트산과 2-(트리플루오로메틸)벤젠보론산으로부터, 회백색 고체의 [1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-아세트산 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C19H14F3N5O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=402.
실시예 108
Figure 112005065687012-PCT00144
(1,3-디아미노-6-요오도-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-아세트산과 티오펜-2-보론산으로부터, 회백색 고체의 (1,3-디아미노-6-티오펜-2-일-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-아세트산 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C16H13N5O2S (M+H)+에 대한 LRMS m/z=340.
실시예 109
Figure 112005065687012-PCT00145
7-(2-벤질옥시-에틸)-6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 2-(트리플루오로메틸)벤젠보론산으로부터, 담갈색 고체의 7-(2-벤질옥시-에틸)-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염을 제조하였다; C26H22F3N50 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=478.
실시예 110
Figure 112005065687012-PCT00146
2-(1,3-디아미노-6-요오도-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-N,N-디에틸-아세트아미드와 3-메톡시페닐보론산으로부터, 황색 고체의 2-[1,3-디아미노-6-(3-메톡시-페닐)-피롤로 [3,2-f]퀴나졸린-7-일)-N,N-디에틸-아세트아미드를 제조하였다; C23H26N602 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=419.
실시예 111
Figure 112005065687012-PCT00147
7-에틸-6-요오도-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 티오펜-2-보론산으로부터, 회백색 고체의 7-에틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.69(d, J=5.13Hz, 1H), 7.49(d, J=2.56Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.14(d, J=2.56Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.81(br s, 2H), 5.82(br s, 2H), 3.82(q, J=6.96Hz, 2H), 0.99(t, J=6.96Hz, 3H).
실시예 112
Figure 112005065687012-PCT00148
6-요오도-7-(2-메톡시-에틸)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민과 3-메톡시페닐보론산으로부터, 담갈색 고체의 7-(2-메톡시-에틸)-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C20H21N502 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=364.
반응식 5는 8-메틸 유도체의 합성에 관한 것이다.
Figure 112005065687012-PCT00149
실시예 113
8-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005065687012-PCT00150
농축 질산(12mL)와 농축 황산(40mL)의 차가운(0-10℃) 혼합물에 문헌[Chem. Ber.;14;1881;890]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된 1-아세틸-2-메틸-인돌린 XII(12.5g, 0.0713moles)를 소량 가하여 내부 반응 온도가 10-20℃로 유지되도록 하였다. 생성된 혼합물을 5-10℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 300mL 냉수에 천천히 따르고 형성된 침전물은 여과로 모은 다음, 물로 세척하고 에탄올-6N HCl 용액에 재용해시켜서 30분 동안 가온, 환류하였다. 생성된 용액을 농축시키고 EtOAc를 가하여 용액의 pH를 10으로 맞추었다. 유기상을 분리하여 MgSO4로 건조하였다. 혼합물을 여과, 증발시키고, 정제되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc-헥산)로 정제하여 3.31g, 26%의 2-메틸-5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 XIII를 수득하였다: C9H10N2O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=179.
황산은(4.92g, 0.0157mol)과 요오드(4g, 0.0157mol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)과 에탄올(100mL)에 녹인 혼합물을 2-메틸-5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 XIII(3.31g, 0.015mol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하다가 요오드 1g를 가하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 생성 반응 혼합물을 여과 하고 고형물은 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에서 약 50mL의 부피로 농축하였다. 용액을 1.0N 나트륨 티오설페이트 수용액(100mL)과 포화 나트륨클로라이드 수용액(200mL)으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 모은 후, 물과 석유 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 황색 고체의 7-요오도-2-메틸-5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 XIV를 수득하였다; C9H9IN2O2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=305.
25℃에서 7-요오도-2-메틸-5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 XIV(4.75g, 0.0156mmol)을 메탄올(150mL)에 녹인 용액을 암모늄 클로라이드(5.22g, 0.0976mmol)를 물(150mL)에 녹인 용액과 철 분말(3g, 0.0534mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과시키고 뜨거운 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물을 이용하여 분배하여 분리시켰다. 층들을 분리하고 수용액층의 pH는 암모늄 하이드록사이드로 pH=10이 되도록 조절하였다. 수용액층은 메틸렌 클로라이드를 이용하여 추출하고 유기층은 합쳐서 나트륨설페이트로 건조, 여과한 다음, 진공 하에서 50mL의 부피가 되도록 농축시켰다. 생성된 용액을 4.0M 염산 수용액을 가한 디옥산으로 처리하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 침전물을 모으고 메틸렌 클로라이드와 석유 에테르로 세척하여 회색 고체의 7-요오도-2-메틸-1H-인돌-5-일아민 하이드로클로라이드 XV(4.37g, 81%)를 수득하였다; 유리염기 C9H11IN2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=275.
25℃에서 7-요오도-2-메틸-1H-인돌-5-일아민 하이드로클로라이드 XV(4.3g, 12.39mmol)를 메탄올(200mL)에 녹인 용액을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2.8g, 12.39mmol)로 처리하였다. 생성된 어두운 색의 용액을 진공하에서 농축시키고 물과 메틸렌 클로라이드를 이용하여 분배하였다. 암모늄 하이드록사이드를 가하여 pH를 10으로 맞추고, 유기층을 분리, 여과하고 수용액층은 메틸렌 클로라이드로 3x100mL로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 마그네슘 설페이트와 숯으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 부피가 100mL가 되도록 농축시킨 후, 4.0M HCl을 가한 디옥산 용액 20mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 분리한 다음, 에테르로 잘 세척하고 건조하여 회색 고체의 7-요오도-2-메틸-1H-인돌-5-일아민 하이드로클로라이드 XVI(1.94g, 58%)를 수득하였다: 유리염기 C9H9IN2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=273.
25℃에서 7-요오도-2-메틸-1H-인돌-5-일아민 하이드로클로라이드 XVII(1.9g, 6.158mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 녹인 용액을 나트륨 디시안아미드(1.37g, 15.397mmol)로 처리한 다음, 4시간 동안 45℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 진공하에서 농축시키고 잔류물은 물(20mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 놔두어 고형물이 형성되도록 하였다. 고형물은 여과로 모아서 물로 세척하고 메탄올로 재현탁한 후, 여과 및 건조하여 담회색 고체의 N''-시아노-N-(7-요오도-2-메틸-1H-인돌-5-일)구아니딘 XVIII(0.88g, 42%)을 수득 하였다: C11H10IN5 (M-H)+에 대한 LRMS m/z=338.
N''-시아노-N-(7-요오도-2-메틸-1H-인돌-5-일)구아니딘 XVIII(0.86g, 2.54mmol)을 2-메톡시에틸 에테르(20mL)에 녹인 용액을 175℃에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 형성된 고형물은 여과로 제거한 다음 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고 잔류물은 메탄올과 에테르를 넣고 가루로 빻아 갈색 고형물을 얻어 여과로 분리한 후, 건조하여 갈색 고체의 6-요오도-8-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 XIX(120mg, 14%)를 수득하였다: C11H10IN5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=340.
25℃에서 6-요오도-8-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 XIX(20mg, 0.06mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5.0mL) 및 에탄올(2.5mL)에 녹인 용액을 2-티오펜보론산(11mg, 0.09mmol), 2M 나트륨 카보네이트 수용액(2.5mL), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(0.3mg, 0.0026mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한 후, 냉각시켜서 실리카겔에 전흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10/1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드), 역상 HPLC(Zorbax 21.2x100mmSB C18 컬럼, 15분 용리, 95/5 내지 5/95의 물/아세트니트릴, 0.075% TFA 구배) 순으로 정제하여 동결건조된 고체의 8-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 트리플루오로-아세트산 염 XX(4mg, 25%)를 수득하였다; 유리염기 C15H13N5S2 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=296.
(B) 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 114
Figure 112005065687012-PCT00151
6-요오도-8-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민 2-(트리플루오로메틸벤젠)보론산으로부터, 동결건조된 고체의 8-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민을 제조하였다; C18H14F3N5 (M+H)+에 대한 LRMS m/z=358.
실시예 115
PTP1B의 시험관 내(in vitro) 억제
효소
사람의 PTP1B(1-321)을 종래의 분자생물학 기술을 이용하여 사람의 cDNA 라이브러리에서 클로닝하였다. cDNA 서열은 공개된 사람의 PTP1B 서열(기탁번호 M33689)과 동일하였다. 단백질을 문헌[Barford D. et al, J. Mol Biol (1994) 239, 726-730]에 기재된 방법에 따라, 이.콜라이(E.coli)에서 발현시키고 정제하였다.
실시예 116
PTPase 분석
하기 2가지 방법 중 하나를 이용하여 PTPase 활성을 측정하였다:
PTP1B 억제 활성의 첫번째 측정 방법 인슐린 수용체 티로신 자가포스포릴화 부위 1146(TRDI(pY)E)의 아미노산 서열에 근거하여 티로신 포스포릴화 펩타이드를 기질로 사용하였다. 반응 조건은 다음과 같았다:
PTP1B(0.5-2nM)을 화합물과 함께 37.5mM Bis-Tris 완충제 pH 6.2, 140mM NaCl, 0.05% BSA 및 2mM DTT를 함유한 완충제에서 15분 동안 배양시켰다. 50uM 기질의 첨가로 반응을 시작하였다. 실온(22-25℃)에서 20분 경과 후, KOH로 반응을 멈추고 이전에 기재한 바에 따라(Harder et al. 1994 Biochem J. 298;395) 말라카이트 그린(Malachite Green)을 이용하여 유리 포스페이트의 양을 측정하였다.
두번째 측정 방법은 PTPase의 패널(panel)을 통한 일반적인 PTPase 억제 활성의 측정을 위해 사용되었다. 기질(6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP; Molecular Probes사 제조)을 각 효소의 Km에서 사용하였다. 완충제 조건은 상기 말라카이트 그린 분석에서와 동일하였다. KOH로 반응을 중지시켰다. 이 경우에는 디포스포릴화된 생성물이 형광을 띠게 되며 그 형광성을 판독하였다(여기:360mM/방출:460nM).
효소를 이용하여 반응을 시작하고 10분 후 반응을 멈추는 것을 제외하고는 동일한 완충제 조건 하에 동적(kinetic) 실험을 수행하였다.
PTP1B 억제 활성을 갖는 본원 화합물의 IC50 값(μM)은 0.1μM 내지 500μM, 바람직하게는 1μM 내지 100μM 범위이다. 가장 바람직한 화합물의 IC50은 30.0μM 미만이다.
몇몇 화합물의 실시예를 그에 상응하는 IC50 과 함께 나타내면 다음과 같다:
Figure 112005065687012-PCT00152
실시예 117
글루코스 흡수 분석
분석하기 전날, SKMC 배지를 고 글루코스 DMEM, 25mM Hepes, pH 7.0 및 19시간 동안 FBS 처리한 2% 숯/덱스트란으로 변경하였다.
분석 당일 아침에는 최대 2시간 동안 세포를 저 글루코스(5.5mM 글루코스) DMEM, 25mM Hepes, pH 7.0 및 0.5% BSA에서 영양 부족 상태로 유지시켰다. 영양 부족 배지를 제거하고, 0.1% DMSO, DMSO에 희석된 시험 화합물 또는 돼지 인슐린을 최종 농도 1, 0.1, 0.05, 0.01 및 0.01μM가 되도록 함유하는 시험 배지(150mM NaCl, 25mM Hepes, pH 7.0)로 대체하였다. 각 분석은 3회씩 수행하였다. 세포를 45분 동안 37℃에서 항온 배양하였다. 10μM 시토칼라신 B(CB)를 적당한 웰(well)에 가하여 글루코스의 능동 수송(즉, GLUT 1&4)이 멈추도록 하였다. 이 시점에 2-데옥시-D(U-14C)글루코스(Amersham, Code CFB195, 200uCi/ml)를 최종 농도 0.8μCi/ml가 되도록 모든 웰에 가하였다. 세포를 37℃ 항온 배양조에서 45분 동안 항온 배양하 였다. 그 후 세포를 PBS(RT)로 아주 부드럽게 3번 세척하였다. 그런 다음 실온(RT)에서 20분 간 0.05% NaOH 용액을 가하여 세포를 분해하였다. 분해물(lysate)을 5ml 섬광 유체를 함유하는 섬광 바이얼에 옮겨 담고 Beckman LS6500에서 계수하였다. 분석 결과: 글루코스의 능동 수송 값만을 구하기 위해서 PI(또는 화합물)로 얻은 모든 값에서 CB(글루코스의 수동 수송 값)로 얻은 계수값을 뺐다. PI(또는 화합물) 존재시 얻은 값을 DMSO(대조군) 존재시 얻은 값으로 나눠서 배수 증가를 계산하였다. 0.05μM에서의 돼지 인슐린 반응의 25% 이상에서 글루코스 흡수 증가를 보이는 화합물을 활성이 있다고 간주하였다.
실시예 118
PTP1B의 생체내(in vivo) 억제: 마우스 모델에서 혈중 글루코스 수준에 대한 화합물의 효과
항당뇨성 효과를 측정하기 위해 화합물을 잘 확립된 제2형 당뇨병 및 비만 설치류 모델에서 생체내(in vivo) 시험하였다.
식이 유도 비만 C57BL6 /J 마우스( DIO 마우스)
4-6개월 동안 지속적으로 고지방 식이 요법을 수행한 마우스에게서 유형 2 당뇨병이 유발된다(Diabetes vol. 37 Sept 1988). 수컷 C57B16/J 마우스(3-4주령)에게 4-6주에 걸쳐 고지방 식이요법을 행하였다. 식이요법 기간 동안 마우스는 고혈당증, 고인슐린혈증 증상을 보였고 체중은 40-50g이었다. DIO 마우스(n=10)의 체중을 재고 경구 치료에 앞서 2시간 동안 절식시켰다. 투여 바로 직전에 꼬리 일부 를 잘라서 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 투여전 혈중 글루코스를 판독하였다. 화합물을 마우스에게 단일 용량(급성)으로 투여하거나 또는 5일 간 1일 1회(아만성)씩 투여하였다. 급성의 경우에는 투여 후 2시간, 4시간, 6시간, 8시간째 글루코스를 측정하였다. 비히클 처리한 동물에 비해 통계적으로 유의적인(p≤0.05) 글루코스 저하(>15%)를 보이는 경우 그 화합물은 활성이 있다고 간주하였다.
아만성(5일)의 경우에는 상술한 바와 같이 위장관 직접 영양으로 1일 1회 투여하였다. 5일째 되는 날 투여 전(0시간)과 투여 2시간 후 글루코스를 측정하였다. 인슐린과 트리글리세라이드는 투여 후 2시간째 측정하였다. 비히클 처리한 동물에 비해 통계적으로 유의적인(p≤0.05) 글루코스, 인슐린 및 트리글리세라이드 저하를 보이는 화합물을 활성이 있다고 간주하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
통상적인 방법:
Figure 112005065687012-PCT00153
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
통상적인 방법:
Figure 112005065687012-PCT00154
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 함유할 수 있다:
Figure 112005065687012-PCT00155

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005065687012-PCT00156
    상기 식에서,
    A는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 탄화수소 고리, 또는 S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 고리이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Ra는 수소, 저급 알킬,
    Figure 112005065687012-PCT00157
    이고;
    Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 저급 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 알킬설파닐, 퍼플루오로저급알킬, 퍼플루오로저급알콕시, 아릴, 니트로, 저급 알카노일, -NR5R6, R7S-, 알카노일, 알카노일아미노, 카르복시, 아릴옥시, 카르복시알킬, 치환된 알킬,
    Figure 112005065687012-PCT00158
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 페닐 고리상의 인 접한 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들 중 2개는 함께 저급 알킬렌디옥시 브릿지 또는 1 또는 2개의 고리가 페닐 고리에 융합된 고리계를 형성하고(여기서, 고리계 내의 하나 이상의 고리는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 고리가 존재하는 경우 그 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다);
    R5, R6 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 저급 알킬이고;
    R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    m, n, o 및 v는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-A
    Figure 112005065687012-PCT00159
    상기 식에서,
    R1'은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Ra''은 수소, 저급 알킬,
    Figure 112005065687012-PCT00160
    이고;
    Rb'' 및 Rc''은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 퍼플루오로저급알킬, 니트로, 할로겐, 저급 알카노일, -NR5R6, R7S-,
    Figure 112005065687012-PCT00161
    , 페닐, 하이드록시, 퍼플루오로저급알콕시, 또는 페녹시이거나, 또는 Rb'' 및 Rc''은 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에 존재하는 경우, 함께 저급 알킬렌디옥시 브릿지 또는 1 또는 2개의 고리가 페닐 고리에 융합된 고리계를 형성하고(여기서, 고리계 내의 하나 이상의 고리는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 고리가 존재하는 경우 그 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다);
    R5, R6 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 저급 알킬이고;
    R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    m, n, o 및 v는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1'이 수소이고, Rb'' 및 Rc''이 인접한 탄소 원자상에서 치환되고 저급 알킬렌 디옥시 브릿지를 형성하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1'이 수소이고, Rb'' 및 Rc''이 인접한 탄소 원자상에서 치환되고 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 융합된 방향족 고리를 형성하는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    Ra'' 및 Rb''이 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에서 치환되고 함께 융합된 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1' 및 Ra'이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    Rb'' 및 Rc''이 페닐 고리상의 인접한 탄소 원자상에서 연결되고 그 페닐 고리에 융합된 2원 고리계(여기서 하나의 고리는 헤테로방향족 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고 나머지 고리는 방향족 고리이다)를 형성하는 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1' 및 Ra''이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Rb'' 및 Rc''이 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Rb''이 저급 알케닐이고, Rc''이 수소인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    Rb''이 저급 알킬 또는 수소이고, Rc''이 저급 알킬인 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    R1' 및 Ra''이 수소 또는 저급 알킬이고,
    Rb'' 및 Rc''이 개별적으로 수소, 할로겐, 티오플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, Rc'' 및 Rb'' 중 하나는 수소가 아닌 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R1' 및 Ra''이 수소 또는 저급 알킬이고;
    Rb''이 수소 또는 할로겐이고;
    Rc''이 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 페녹시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬,
    Figure 112005065687012-PCT00162
    (여기서 v는 0 내지 4의 정수이고;
    R12는 수소 또는 저급 알킬이다)인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    Rb''이 수소 또는 할로겐이고, Rc''이 니트로, 할로겐, 페녹시, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    Ra''이 수소이고, Rb''이
    Figure 112005065687012-PCT00163
    (여기서 R12는 수소 또는 저급 알킬이다)이고,
    Rc''이 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    Rb'' 및 Rc''이 수소 또는
    Figure 112005065687012-PCT00164
    (여기서 v는 0 내지 4의 정수이다)이고,
    R1' 및 Ra''이 수소 또는 저급 알킬이고,
    Rb'' 및 Rc'' 중 하나가 수소가 아닌 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서,
    R1' 및 Ra''이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    Rb'' 및 Rc''이 수소, R5R6N-,
    Figure 112005065687012-PCT00165
    (여기서 R12는 수소 또는 저급 알킬이다),
    또는 R7S-이고,
    R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    R7이 저급 알킬이고,
    Rb'' 및 Rc'' 중 하나가 수소가 아닌 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서,
    Ra''이
    Figure 112005065687012-PCT00166
    또는
    Figure 112005065687012-PCT00167
    (여기서 R13은 수소, 페닐, 벤질 또는 저급 알킬이고,
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다)인 화합물.
  17. 제 2 항에 있어서,
    Ra''이
    Figure 112005065687012-PCT00168
    (여기서 R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-B를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-B
    Figure 112005065687012-PCT00169
    상기 식에서,
    ⓟ는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
    R1'은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Ra''은 수소, 저급 알킬,
    Figure 112005065687012-PCT00170
    이고;
    Rc'' 및 Rb''은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 퍼플루오로저급알킬, 니트로, 할로겐, 저급 알카노일, -NR5R6, R7S-,
    Figure 112005065687012-PCT00171
    , 페닐, 하이드록시, 퍼플루오로저급알콕시, 또는 페녹시이거나, 또는 Rc'' 및 Rb''은 헤테로방향족 고리상의 인접한 탄소 원자상에 존재하는 경우, 함께 저급 알킬렌 디옥시 브릿지 또는 1 또는 2개의 고리가 헤테로방향족 고리에 융합된 고리계를 형성하고(여기서, 고리계 내의 하나 이상의 고리는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 나머지 고리가 존재하는 경우 그 고리는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다);
    R5, R6 및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 저급 알킬이고;
    R13은 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    m, n, o 및 v는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    ⓟ가 단지 1개의 헤테로 원자로서 황을 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Rb'' 및 Rc''이 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    Rc'' 및 Rb''이 수소 또는
    Figure 112005065687012-PCT00172
    (여기서 R12는 수소 또는 저급 알킬이다)이고,
    Rc'' 및 Rb'' 중 하나가 수소가 아닌 화합물.
  22. 제 19 항에 있어서,
    Rc'' 및 Rb''이 인접한 탄소 원자상의 헤테로 원자 고리에 연결되고 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 융합된 페닐 고리를 형성하는 화합물.
  23. 제 18 항에 있어서,
    ⓟ가 단지 1개의 헤테로 원자로서 산소 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물.
  24. 제 18 항에 있어서,
    ⓟ가 니트로 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112005065687012-PCT00173
    상기 식에서,
    A는 5원 또는 6원 불포화 또는 포화 탄화수소, 또는 S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 불포화 또는 포화 고리이고;
    Ra은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Rb, Rc, Rd, 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸,아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 아릴옥시 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, A가 6원 포화 또는 불포화 고리인 것을 조건으로 Rf는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 아릴옥시 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  26. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    Figure 112005065687012-PCT00174
    상기 식에서,
    Ra는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Rb는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아세틸, 알콕시, 카르복시, 아릴옥시 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 개별적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카르복시알킬, 알킬설파닐 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re는 수소, 메톡시, 할로겐 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
  27. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IV
    Figure 112005065687012-PCT00175
    상기 식에서,
    Rb'은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 니트로, 아세틸, 카르복시, 아릴옥시, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd' 및 Re'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 아세틸아미노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시 메틸, 카르복시 알킬, 니트로, 아세틸, 카르복시, 아릴옥시, 포르밀 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Rd' 및 Re'은 S, N 및 O 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또 는 6원 포화 또는 불포화 고리의 일부를 형성하고;
    X는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민,
    6-(3-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2-에톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3-아미노-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민,
    6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-비페닐-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
    6-(3-플루오로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-에틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-tert-부틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3-이소프로필-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-벤조[b]티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,4-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-l,3-디아민,
    6-(3,5-디클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2-클로로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,4-디메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    1-[5-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]-에탄온,
    6-(3-아미노-페닐)7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-플루오로-페닐)7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-m-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-비페닐-4-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(4-메틸-3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
    6-(3-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-에틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3-이소프로필-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-벤조[b]티오펜-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-나프탈렌-1-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3,5-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    N-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드,
    7-메틸-6-나프탈렌-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    1-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온,
    1-[5-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일]-에탄온,
    8-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-벤즈알데하이드,
    8-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    [3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-메탄올,
    6-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,3-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,5-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,5-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    1-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온,
    6-(5-클로로-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    2-[1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-에탄올,
    [1,3-디아미노-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-아세트산,
    (1,3-디아미노-6-티오펜-2-일-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-아세트산,
    1-[4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-에탄온,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,6-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3,4-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-브로모-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(3-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
    6-(4-에틸설파닐-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(4-메틸설파닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-p-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-벤조[b]티오펜-7-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-페녹사틴-4-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,5-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,3-디클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-카브알데하이드,
    4-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀,
    6-벤조[b]티오펜-3-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(2-니트로-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민트리플루오로-아세트산,
    6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페놀,
    7-메틸-6-(2-페녹시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-o-톨릴-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(4-비닐-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-에톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,6-디메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-5-메톡시-벤조산,
    6-(5-메톡시-티오펜-2-일)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2,6-디메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-(2-벤질옥시-에틸)-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메탄설포닐-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    N-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트아미드,
    2-[1,3-디아미노-6-(3-메톡시-페닐)-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일]-N,N-디에틸-아세트아미드,
    6-(2-메톡시-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-에틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-(2-메톡시-에틸)-6-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    6-벤조푸란-2-일-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    [3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
    [3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
    [4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-아세트산,
    3-[2-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
    3-[2-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
    3-[3-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산,
    3-[3-(1,3-디아미노-7-메틸-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산, 및
    3-[4-(1,3-디아미노-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-6-일)-페닐]-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    7-에틸-6-티오펜-2-일-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민,
    7-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-1,3-디아민, 및
    2-(1,3-디아미노-6-[2-트리플루오로메틸-페닐]-피롤로[3,2-f]퀴나졸린-7-일)-에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 XXI
    Figure 112005065687012-PCT00176
    화학식 XXII
    Figure 112005065687012-PCT00177
    상기 식에서,
    R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 A는 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 30 항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학적 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사람이나 동물에 투여하는 것을 포함하는, PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  36. PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. PTP1B 억제제에 의해 조정되는 질병의 치료용 및/또는 예방용 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 제 34 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 당뇨병인 용도 또는 방법.
  39. 실질적으로 본원에 기술된 신규한 화합물, 제조 방법, 방법 및 용도.
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