KR20050107603A - α-(3-아릴티오)-아세토페논의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환체 R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 임의로 치환된 페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타내는, 하기 화학식 I의 α-(3-아릴티오)-아세토페논의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 A) 치환체 R1이 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 아세토페논을 술퓨릴 클로라이드와 반응시키고 이어서 가수분해시키고; B) 이 방식으로 수득한 반응 혼합물을 치환체 R2가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 티오페놀과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 α-(3-아릴티오)-아세토페논의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
(상기 식에서, 치환체 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼임)
화학식 I의 화합물은 제약학적으로 활성인 물질의 합성에서의 중간체이다. 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에탄온은 항-골다공증 활성 성분 라록시펜의 구성 요소 (building block)이다.
화학식 I의 화합물의 제조는 특히 WO 02/42261에 의해 개시된다. 상기 교시에 따라, α-클로로- 또는 α-브로모아세토페논은 상응하는 아세토페논 및 할로겐화제로부터 제조되고, 단리된다. 이어서, 이들은 물-비혼화성 용매에서 알칼리성 수용액 중 적절한 티오페놀과 반응하여 할로겐 원자를 티올레이트 음이온으로 친핵성 치환한다.
그러나, 상기 절차는 α-클로로- 또는 α-브로모 화합물이 단리되어야 한다는 단점을 갖는다. 이는 첫째 반응 혼합물의 후처리 및 가치있는 생성물의 후속 정제에서 상당한 수율 손실을 초래한다. 둘째, 이 화합물은 강한 최루성이고 또한 민감성이어서, 무-오염 방식으로 전달되어야 하기 때문에, 산업적인 규모의 단리는 고비용적이고 불편하다.
본 발명의 목적은 α-클로로- 또는 α-브로모아세토페논의 단리, 정제, 건조 및 전달을 불필요하게 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 발견하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적이
A) 치환체 R1이 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 아세토페논을 술퓨릴 클로라이드와 반응시키고 이어서 가수분해시키고,
B) 이 방식으로 수득한 반응 혼합물을 치환체 R2가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 티오페놀과 반응시키는 것을 포함하는,
서두에 기재된 방법에 의해 달성된다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에탄온을 제조한다.
유용한 출발 화합물은 치환체 R1이 C1 -C6-알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸, 페닐 또는 벤질이고, 페닐 및 벤질 라디칼은 반응 조건하에 불활성인 치환체, 예를 들어 할로겐 또는 옥시알킬을 함유할 수 있는 화학식 II의 아세토페논이다. R1으로 단쇄 알킬 라디칼, 특히 메틸이 바람직하다.
화학식 II의 아세토페논은 반응 단계 A)에서 술퓨필 클로라이드 SO2Cl2와 반응한다. 이 반응에서, 몰 과량의 술퓨릴 클로라이드, 바람직하게는 아세토페논/몰 당 1.1 내지 2 몰, 보다 바람직하게는 1.7 내지 1.8 몰의 술퓨릴 클로라이드가 일반적으로 사용된다.
지방족 알코올의 존재하에 염소화를 수행하는 것이 바람직하다. 특히 탄소수가 1 내지 10인 포화, 비분지형 또는 분지형 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 2-부탄올이 바람직하다. 알코올은 개별적인 물질 또는 혼합물로서 본 방법에서 사용될 수 있다.
지방족 알코올은 일반적으로 화학식 II의 아세토페논 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 6 몰의 양으로 사용된다.
유용한 추가의 용매는 불활성 유기 용매, 예를 들면 포화 지방족 탄화수소, 예를 들어 헥산, 헵탄 또는 옥탄, 및 또한 시클로헥산과 같은 지환족 탄화수소이다. 또한, 염소화 지방족 탄화수소, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라클로로메탄이 사용될 수 있다. 또한 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠과 같은 방향족 용매, o-크실렌과 같은 크실렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로방향족 용매를 사용할 수 있다.
방향족 용매, 바람직하게는 톨루엔과 지방족 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1-부탄올, 바람직하게는 1-부탄올의 용매 혼합물이 바람직하다. 과량의 알코올이 유리하고, 방향족 용매 1 중량부 대 지방족 알코올 2 내지 20, 바람직하게는 8 내지 12 중량부의 혼합비가 특히 유용한 것으로 판명되었다.
화학식 II의 아세토페논은 통상적으로 초기에 상기 용매 또는 용매 혼합물에 충전되고 술퓨릴 클로라이드가 첨가된다. 반응은 예를 들어 교반 탱크에서 수행될 수 있다. 반응은 대기압 및 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행될 수 있고, 보다 고온에서, 반응의 선택도는 떨어지고, 보다 저온은 선택도, 수율 및 처리 기술 측면에서 유의한 이점은 제공하지 못한다.
술퓨릴 클로라이드의 첨가 후, 혼합물은 잠시 동안 계속 교반될 수 있다. 이어서 과량의 술퓨릴 클로라이드가 반응될 때까지 반응 혼합물은 가수분해된다. 바람직한 별법으로, 혼합물은 가수분해 후 약산성이 되고, pH는 5.0 내지 6.0으로 조정된다. 이는 탄산나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨 또는 바람직하게 수산화나트륨과 같은 염기의 첨가에 의해 이루어진다.
반응 단계 B)에서, 반응 단계 A)에서 동일 반응계에서 제조된 α-클로로아세토페논은 R2가 C1-C6-알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸, 페닐 또는 벤질이고, 페닐 및 벤질 라디칼이 반응 조건하에 불활성인 치환체, 예를 들어 할로겐 또는 옥시알킬을 함유할 수 있는 화학식 III의 티오페놀과 반응한다. R2의 경우 단쇄 알킬 라디칼, 특히 메틸이 바람직하다.
화학식 III의 티오페놀은 단계 A)로부터의 반응 혼합물에 첨가된다. 티오페놀의 양은 일반적으로 화학식 II의 아세토페논 1 몰 당 0.8 내지 2.0 몰, 바람직하게는 0.90 내지 1.05 몰이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 티오페놀의 첨가 후 pH는 6.0 내지 9.0으로 조정되고, 이를 위해 탄산나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨 또는 바람직하게는 수산화나트륨이 사용될 수 있다.
반응의 종결은 기체 크로마토그래피에 의해 확인될 수 있다.
반응 생성물은 그 자체로 공지된 방식으로 단리될 수 있다. 이 목적으로, 반응 혼합물은 바람직하게는 0 내지 5 ℃로 냉각되고, 생성물 결정이 시딩 (seeding)되고 약 30 분 더 교반된다. 생성물은 여과되고, 물 이어서 메탄올로 침지되고 (digested), 세척되고 건조된다.
본 발명에 따른 방법은 고순도 및 양호한 수율로 화학식 I의 α-(3-아릴티오)아세토페논의 제조를 가능하게 한다. 선행 기술의 단점은 공정 엔지니어링 면에서 뜻밖에 간단한 방식으로 방지되고, 특히 중간체와의 접촉을 방지하는 복잡한 절차가 상당히 감소될 수 있다.
<실시예 1>
1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에탄온의 제조
48.1 g (0.32 몰)의 4-메톡시아세토페논을 초기에 11 ml의 톨루엔 및 117 ml의 1-부탄올 중에 충전하였다. 빙냉하면서, 74.62 g (0.55 몰)의 술퓨릴 클로라이드 (아세토페논:술퓨릴 클로라이드 몰비 1:1.7)를 25 내지 30 ℃에서 적가하였다. 30 분 동안 계속 교반한 후, 30 ℃를 초과하지 않으면서, 반응 혼합물을 210 ml의 물로 가수분해하고 40 ml의 농축 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 6.0으로 조정하였다.
이어서 44.80 g (0.32 몰)의 3-메톡시티오페놀을 가하고 농축 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.5로 조정하였다. 1 시간 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 생성물 결정을 시딩하고 30 분 더 교반하였다. 결정을 여과하고, 200 ml의 물로 침지시키고, 이어서 200 ml의 물로 세척하고, 75 ml의 메탄올로 침지시키고, 75 ml의 메탄올로 세척하였다. 결정을 30 ℃에서 건조시켰다.
수율: 64.8 g (0.025 몰)의 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에탄온, 70％
순도 (GC): 99.5％
<실시예 2>
1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에탄온의 제조
48.1 g (0.32 몰)의 4-메톡시아세토페논을 초기에 11 ml의 톨루엔 및 117 ml의 1-부탄올 중에 충전하였다. 빙냉하면서, 74.62 g (0.55 몰)의 술퓨릴 클로라이드 (아세토페논:술퓨릴 클로라이드 몰비 1:1.7)를 25 내지 30 ℃에서 적가하였다. 30 분 동안 계속 교반한 후, 30 ℃를 초과하지 않으면서, 반응 혼합물을 210 ml의 물로 가수분해하고 40 ml의 농축 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 6.0으로 조정하였다.
이어서 44.80 g (0.32 몰)의 3-메톡시티오페놀을 가하고 농축 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 7.0으로 조정하였다. 1 시간 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 생성물 결정을 시딩하고 30 분 더 교반하였다. 결정을 여과하고, 200 ml의 물로 침지시키고, 이어서 200 ml의 물로 세척하고, 75 ml의 메탄올로 침지시키고 75 ml의 메탄올로 세척하였다. 결정을 30 ℃에서 건조시켰다.
수율: 63.6 g (0.221 몰)의 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에탄온, 69％
순도 (GC): 97.5％
Claims (5)
- A) 치환체 R1이 하기 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 아세토페논을 술퓨릴 클로라이드와 반응시키고 이어서 가수분해시키고,B) 이 방식으로 수득한 반응 혼합물을 치환체 R2가 하기 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 티오페놀과 반응시키는 것을 포함하는,하기 화학식 I의 α-(3-아릴티오)아세토페논의 제조 방법.<화학식 I><화학식 II><화학식 III>(상기 식에서, 치환체 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼임)
- 제1항에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페놀)티오]에탄온을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응 단계 A)를 방향족 용매와 지방족 알코올의 용매 혼합물 중에서 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해 후 및 화학식 III의 티오페놀의 첨가 전 pH를 5.0 내지 6.0으로 조정하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 단계 B)를 pH 6.0 내지 9.0에서 수행하는 방법.
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