KR20050100369A - 양성자 구동형 트랜스포터 개재형 소화관 흡수 개선제 및그의 제조 방법 - Google Patents

양성자 구동형 트랜스포터 개재형 소화관 흡수 개선제 및그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050100369A
KR20050100369A KR1020057012945A KR20057012945A KR20050100369A KR 20050100369 A KR20050100369 A KR 20050100369A KR 1020057012945 A KR1020057012945 A KR 1020057012945A KR 20057012945 A KR20057012945 A KR 20057012945A KR 20050100369 A KR20050100369 A KR 20050100369A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
transporter
proton
compound
digestive tract
driven
Prior art date
Application number
KR1020057012945A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100691568B1 (ko
Inventor
아끼라 쯔지
이꾸미 다마이
요시미찌 사이
마사아끼 오도미
히데까즈 도요부꾸
Original Assignee
오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
아끼라 쯔지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤, 아끼라 쯔지 filed Critical 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20050100369A publication Critical patent/KR20050100369A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100691568B1 publication Critical patent/KR100691568B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 의약품 화합물의 소화관에서의 흡수를 개선하고, 경구 투여 등에 있어서 충분한 치료 효과를 기대할 수 있는 혈중 농도가 얻어지는 의약 제제, 및 그의 제조 방법을 제공한다. 양성자 구동형 트랜스포터에서 인식되는 화합물 및 pH 감수성 고분자를 포함하며, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 함유하여 이루어지는, 소화관에서의 흡수성이 양호한 제제 등에 관한 것이다.

Description

양성자 구동형 트랜스포터 개재형 소화관 흡수 개선제 및 그의 제조 방법{Agent Improving Proton-Driven Transporter-Mediated Absorption in Digestive Tract and Process for Producing the Same}
본 발명은 양성자 구동형 트랜스포터 개재형 소화관 흡수 개선제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 대부분의 만성 질환 영역에 있어서, 경구 투여법은 편의성 또는 비용면에서 바람직한 투여 경로라고 여겨지고 있다. 그러나, 대부분의 의약품 후보 화합물은 소화관에서의 막투과성이 낮거나, 또는 소화관내에서 불안정하기 때문에 경구에서의 흡수성이 저하되어 충분한 약리 효과를 얻는 혈중 농도를 유지할 수 없다는 현실에 직면하였다.
또한, 소장 상피 세포에서 발현하는 흡수 수송계 트랜스포터에 의해 인식되는 유기 화합물이 보고되어 있음에도 불구하고, 상기 유기 화합물 중에는 난흡수성을 나타내는 경향이 있는 것이 존재한다는 것도 알려져 있다(예를 들면, 문헌[Sakamato et al., J. Antibiot. 38: 496-504(1985)] 및 문헌[Kelly et al., Clin. Pharmacokinet. 19: 177-196(1990)] 등).
이러한 상황하에서 의약품 후보 화합물의 흡수 개선에 여러가지 흡수 촉진제 또는 효소 저해제를 이용하는 방법이 검토되고 있다. 예를 들면, 문헌[Swenson et al., Adv. Drug. Del. Rev.8: 39-92(1992)] 및 문헌[Kompella et al., Adv. Drug. Del. Rev. 46: 211-245(2001)]에는 펩티드의 흡수 개선을 위해 흡수 촉진제를 이용하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 원래 흡수를 촉진하기 위해 첨가하는 흡수 촉진제에 의해 세포가 장해를 받는다는 문제점이 있었다.
한편, 문헌[Hayakawa et al., Pharm. Res. 9: 535-540(1992)] 및 문헌[Zhou et al., J. Control. Rel. 29: 239-252(1994)]에는 소화관에서의 분해를 억제하여 흡수를 하게 할 목적으로 효소 저해제를 첨가하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법을 이용한 경우에는 흡수에 기질 특이성을 얻을 수 없다는 문제점이 있었다.
또한, 소화관에서의 배출 수송계에 의해 인식되는 푸로세마이드의 흡수를 개선하기 위해 pH 감수성 고분자를 첨가하는 등의 방법도 알려져 있지만(예를 들면, 문헌[Terao et al., J. Pharm. Pharmacol. 53: 433-440(2000)]), 트랜스포터를 이용한 소화관 흡수의 개선을 시사하는 것이 아니며, 상기와 마찬가지로 소화관 흡수에 기질 특이성은 얻을 수 없다는 문제점이 있었다.
또한, 종래 흡수 수송계 트랜스포터의 기질이면서도 난흡수성을 나타내는 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨 예는 없었다.
발명의 개시
본 발명은 의약품 화합물의 세포내로의 흡수를 개선하고, 경구 투여 등에 있어서 충분한 치료 효과를 기대할 수 있는 혈중 농도가 얻어지는 의약 제제, 및 그의 제조 방법을 제공하는 데 있다. 구체적으로는, 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물과, 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 소화관내에서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 포함하는, 소화관에서의 흡수성이 양호한 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 이하의 신규한 사실 (1) 및 (2)를 얻었다.
(1) 펩티드 트랜스포터(양성자 구동형 트랜스포터 중 하나)에 의해 인식되는 화합물(이하 「기질」이라고도 함)이 소화관에서 난흡수성의 경향을 나타내는 경우가 있는 것은, 펩티드 트랜스포터의 기질 수송 구동력인 양성자(H+)가 소화관 하부로 진행함에 따라 감소하여 기질 수송 능력이 저하되기 때문이라는 점, 및
(2) 특정량의 pH 감수성 고분자를 기질에 첨가함으로써 펩티드 트랜스포터의 구동력이 향상되고, 난흡수성 경향을 나타내는 기질의 소화관으로부터의 흡수성이 개선된다는 점.
본 발명자들은 이들 사실에 기초하여 양성자 구동형 트랜스포터가 그의 최적 세포내 취입 pH에서 기질의 취입이 가장 촉진된다는 사실을 발견하고, 이를 더욱 발전시켜 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 기술을 제공한다.
1항. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물 및 pH 감수성 고분자를 포함하며, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 함유하여 이루어지는, 소화관에서의 흡수성이 양호한 제제.
2항. 상기 1항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터가 소장의 상피 세포에서 발현하는 흡수 수송계 트랜스포터인 제제.
3항. 상기 2항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터가 펩티드 트랜스포터, 모노카르복실산 트랜스포터 및 D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 제제.
4항. 상기 3항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터가 펩티드 트랜스포터인 제제.
5항. 상기 4항에 있어서, 펩티드 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물이 펩티드, β-락탐 항생 물질, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 항바이러스제, 항종양제 및 ω-아미노카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
6항. 상기 3항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터가 모노카르복실산 트랜스포터인 제제.
7항. 상기 6항에 있어서, 모노카르복실산 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물이 락트산, 피루브산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 글리콜산, 니코틴산, 살리실산, 벤조산, 파라아미노벤조산 및 포스카르네트 (foscarnet)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
8항. 상기 3항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터가 D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터인 제제.
9항. 상기 8항에 있어서, D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물이 L-알라닌(α-알라닌), β-알라닌, L-프롤린 및 글리신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
10항. 상기 1항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH가, 상기 양성자 구동형 트랜스포터를 발현시킨 세포를 이용하여 각종 pH 조건에서 상기 화합물의 세포내 취입량을 평가하여 측정된 것인 제제.
11항. 상기 1항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH가, 동일계내 폐쇄형 루프(in situ closed loop)법을 이용하여 상기 화합물의 소화관내 이행량을 평가하여 측정된 것인 제제.
12항. 상기 1항에 있어서, pH 감수성 고분자가 건조 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 폴리아크릴산, 말레산-n-알킬비닐에테르 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
13항. 상기 1항에 있어서, pH 감수성 고분자가 오이드라깃트 (Eudragit) L100-55, 오이드라깃트 30D-55, 오이드라깃트 L100, 오이드라깃트 S100, 오이드라깃트 P-4135F, 폴리아크릴산, 말레산-n-알킬비닐에테르 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
14항. 상기 1항 내지 13항 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 경구 투여용인 제제.
15항. 하기의 (1) 및 (2)의 공정, 즉
(1) 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물에 있어서, 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH를 측정하는 공정, 및
(2) 상기 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 상기 화합물에 배합하는 공정
을 포함하는 소화관에서의 흡수성이 양호한 제제의 제조 방법.
16항. 상기 15항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 제제.
17항. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키기 위해, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자, 및 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물을 함유하여 이루어지는 제제.
18항. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키며, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 제어하는 것을 특징으로 하는 방법.
19항. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키기 위해, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 배합하는 방법.
20항. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키기 위한, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자의 용도.
21항. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성이 향상된 제제를 제조하기 위한, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자의 용도.
도 1A는 Caco-2 세포에 있어서, 각 pH에서의 디펩티드의 세포내 취입량(pH 프로파일)을 나타내는 그래프이다.
도 1B는 Caco-2 세포에 있어서, 각 pH에서의 β-락탐 항생 물질의 세포내 취입량(pH 프로파일)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 산성 고분자가 MES 완충액의 pH에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 β-락탐 항생 물질(CDX 또는 CFIX)에 오이드라깃트 L100-55를 병용 투여했을 경우의 래트 소장 하부에서의 흡수율 및 pH를 나타내는 그래프이다.
도 4는 CFIX에 고분자를 첨가하여 래트에 경구 투여했을 경우의 혈중 농도 추이를 나타내는 그래프이다.
도 5는 CFIX 및 오이드라깃트 L100-55에 CDX를 첨가하여 래트에 경구 투여했을 경우의 CFIX의 혈중 농도 추이를 나타내는 그래프이다.
도 6은 동일계내 폐쇄형 루프법에서 이용되는 장관 루프를 모식적으로 나타낸 도면이다.
본 발명은 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물(기질)과 pH 감수성 고분자를 포함하는 제제이고, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 기질의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 함유하여 이루어지는 제제이며, 소화관에서의 흡수성이 양호한 제제에 관한 것이다.
본 발명에 대하여 이하에 상세하게 설명한다.
양성자 구동형 트랜스포터
본 발명에서의 양성자 구동형 트랜스포터란, 포유 동물(특히, 인간)의 소화관에서부터 세포내를 향하여 양성자(H+) 구배를 이용해서 수송을 행하는 능동 수송형 트랜스포터를 말한다. 양성자 구동형 트랜스포터는 소화관, 구체적으로는 소화관 미세융모막측 표면 근방(특히, 소장 상피 세포 미세융모막측 표면) 등에 발현하며, 세포내에 영양 물질이나 약물을 능동적으로 취입하는 흡수 수송형 트랜스포터이다. 상기 소장에는 십이지장, 공장, 회장이 포함된다.
본 발명에서의 양성자 구동형 트랜스포터의 구체예로서는 펩티드 트랜스포터(PEPT), 모노카르복실산 트랜스포터, D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터 등을 들 수 있다.
상기 펩티드 트랜스포터(PEPT)는 디펩티드, 트리펩티드, 이들의 유사 화합물의 수송을 매개하는 트랜스포터이며, 생체에서의 단백질의 흡수나 펩티드성 질소원의 유지에 기여한다. 구체적으로는 710개의 아미노산을 포함하고 주로 소장이나 신장에 발현하는 펩티드 트랜스포터 1(PEPT1), 및 729개의 아미노산을 포함하고 주로 신장이나 뇌, 폐, 비장 등에 발현하는 펩티드 트랜스포터 2(PEPT2)를 들 수 있다.
또한, 상기 흡수 수송형 펩티드 트랜스포터에 의해 소장 상피 세포내로 취입된 화합물은, 소장 상피 세포의 측저막에 존재하는 측저막형 펩티드 트랜스포터에 의해 혈중으로 수송된다. 측저막형 펩티드 트랜스포터는 농도 구배에 따른 수송을 매개하는 촉진 확산형 트랜스포터이다.
상기 모노카르복실산 트랜스포터는 락트산의 수송을 매개하는 트랜스포터이며, 생체에서의 혐기성 해당(glycolysis)의 최종 생성물인 락트산의 유지에 기여한다.
상기 D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터는 아미노산의 수송을 매개하는 트랜스포터이며, 생체에서의 아미노산의 유지에 기여한다.
양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물(기질)
본 발명에서의 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물이란, 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되어 소화관으로부터 세포내(예를 들면, 소장 상피 세포)로 취입될 수 있는 화합물을 의미한다. 우선, 화합물이 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는가의 여부는, 예를 들면 다음과 같이 하여 판정된다.
대상이 되는 양성자 구동형 트랜스포터가 발현하고 있는 세포 및 발현하고 있지 않은 세포를 이용하여, 상기 화합물의 세포내 취입량을 측정한다. 양성자 구동형 트랜스포터가 발현하고 있는 세포에서 상기 화합물의 취입량이 높은 경우에는, 상기 화합물의 세포내 이행에 양성자 구동형 트랜스포터가 관여한다고 여겨진다.
여기서, 양성자 구동형 트랜스포터가 발현하고 있는 세포란, 내재적으로 양성자 구동형 트랜스포터를 발현하는 세포를 의미한다. 예를 들면, 내인적으로 펩티드 트랜스포터를 발현하고 있는 세포로서, Caco-2 세포, HT-29 세포, COLO-320 세포, HT-I080 세포, AsPc-1 세포, Capan-2 세포 및 SK-ChA-1 세포 등을 들 수 있다.
또한, 상기 화합물의 취입이 관찰된 세포를 사용하여, 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 것을 이미 알고 있는 기질(예를 들면, 세파드록실(CDX))을 상기 화합물과 동시에 시험 용액에 첨가하여 세포내 취입을 평가했을 때, 상기 화합물의 세포내 취입 저해 효과가 관찰된다면 평가한 상기 화합물은 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식된다고 판정된다.
또는, 양성자 구동형 트랜스포터가 발현하고 있는 세포를, 예를 들면 PEPT1 cDNA를 포유류 배양 세포 발현 벡터에 삽입하고, PEPT1 cDNA를 포함하는 벡터를 트랜스펙트한 후, 모델 세포(예를 들면, HeLa 세포)에 과잉 발현시키는 등의 공지된 방법에 의해 제조하여 상기 화합물의 세포내 취입량을 측정할 수도 있다.
화합물의 세포내 취입량의 측정은, 양성자 구동형 트랜스포터를 발현하고 있는 세포 및 발현하고 있지 않은 세포에서의 단위 세포 단백질 중량당 화합물의 세포내 이행량(세포에 포함되는 전체 단백질량을 기준으로 한 세포내로 이행된 상기 화합물량)을 평가하여 측정된다. 예를 들면, 펩티드 트랜스포터의 경우에는 펩티드 트랜스포터를 발현한 세포 및 발현하지 않은 세포에 대한 해당 화합물의 이행량을 측정하고, 두 세포에서의 단위 세포 단백질 중량당 세포내 이행량(μL/mg 단백질)을 비교하여, 취입에 미치는 트랜스포터의 기여를 평가하여 측정된다.
양성자 구동형 트랜스포터 중 상기 펩티드 트랜스포터(PEPT)는, 다른 영양 물질 트랜스포터와 비교하여 광범위한 기질 인식성을 갖고 있다. 따라서, PEPT(특히, PEPT1)에서 인식되어 소장 상피 세포내로 취입되는 화합물로서는 펩티드 뿐만 아니라, β-락탐 항생 물질, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 항바이러스제, 항종양제, ω-아미노카르복실산 등의 광범한 의약 화합물을 들 수 있다.
구체적으로는 펩티드로서는 디펩티드, 트리펩티드를 들 수 있다. 디펩티드로서는 천연 또는 합성 아미노산으로부터 선택되는 임의의 2개의 아미노산을 아미드 결합하여 얻어지는 것이 바람직하며, 그 중 바람직한 것으로서는 글리실사르코신, 카르노신, 리시노프릴 등이 예시된다. 트리펩티드로서는 천연 또는 합성 아미노산으로부터 선택되는 임의의 3개의 아미노산을 아미드 결합하여 얻어지는 것이 바람직하며, 그 중 바람직한 것으로서는 Phe-Cys-Val, Glu-His-Pro, Phe-Ala-Pro가 예시된다.
β-락탐 항생 물질로서는, 예를 들면 페니실린계, 세펨계 항생 물질 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 페녹시-메틸페니실린(phenoxy-methylpenicillin), 프로피실린, 카르페실린(carfecillin), 카르베니실린(carbenicillin), 바캄피실린(bacampicillin), 피밤피실린(pivampicillin), 세파드록실, 세픽심, 세프티부텐, 세파클로르, 세파렉신, 세프라딘, SCE-100, 세파트리진, 세팔로틴, 세프디니르, 로라카로베프(loracarobef), FK089, 라타목세프(latamoxef), 피브세파렉신(pivcefalexine), 세파졸린, 세포페라존, 세폭시틴, 세포티암, 세프메타졸 등이 예시된다.
안지오텐신 변환 효소 저해제로서는 캅토프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴(benazepril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), SQ 29852,에날라프릴라트, 퀴나프릴라트, 베나제프릴라트(benazeprilat), 포시노프릴라트(fosinoprilat) 등이 예시된다.
항바이러스제로서는 발라시클로비르 등이 예시된다.
항종양제로서는 베스타틴 등이 예시된다.
ω-아미노카르복실산으로서는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
H2N-(CH2)n-COOH
식 중, n은 4 내지 11의 정수를 나타낸다.
그 외에도 L-도파-L-페닐알라닌(L-dopa-L-Phe), 4-아미노페닐아세트산(4-aminophenyl acetic acid(4-APM)), α-아미노레불린산(6-aminolevulinic acid (ALA)) 등이 예시된다.
양성자 구동형 트랜스포터 중 상기 모노카르복실산 트랜스포터에 의해 인식되어 세포내에 취입되는 화합물로서는 락트산, 피루브산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 글리콜산, 니코틴산, 살리실산, 벤조산, 파라아미노벤조산 및 포스카르네트 등의 화합물을 들 수 있다.
양성자 구동형 트랜스포터 중 상기 D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터에 의해 인식되어 세포내에 취입되는 화합물로서는 L-알라닌, β-알라닌, L-프롤린 및 글리신 등의 화합물을 들 수 있다.
기질의 pH 프로파일
본 발명에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물(기질)의 pH 프로파일이란, pH를 변화시켰을 때의 양성자 구동형 트랜스포터에서의 상기 기질의 세포내 취입량의 특징(pH에 따른 기질의 세포로의 이행 특성)을 의미한다. 이에 따라, 특정한 양성자 구동형 트랜스포터가 특정한 기질을 세포내로 취입하는 데 가장 적합한 pH를 구할 수 있다
각종 pH에서의 기질의 세포내 취입량(기질의 세포내 이행량)의 측정은 다음과 같이 하여 행해진다. 양성자 구동형 트랜스포터를 발현한 세포를 사용하여 시험관내의 조건하에서 각종 pH 조건하에서의 기질의 세포내 취입량을 측정한다. 예를 들면, PEPT1에 의해 인식되는 각 기질의 pH 프로파일은, 소화관 모델 세포인 인간 대장 암 유래 Caco-2 세포 등의 PEPT1을 발현한 세포를 사용하여, 시험관내의 조건하에서 각종 pH 조건하(예를 들면, pH 5.4 내지 7.5 정도)에서의 기질의 세포내 취입량을 측정하는 것이 바람직하다.
구체적인 측정 방법은 보고된 방법(문헌[Tsuji A, Takanaga H, Tamai I, Terasaki T. Transcellular transport of benzoic acid across Caco-2 cells by a pH-dependent and carrier-mediated transport mechanism. Pharm Res, 11:30-37(1994)])에 따라 행해진다(예를 들면, 실시예 1 참조).
시험관내 조건하에서의 세포내 이행성은 생체내 소화관에서의 막투과성을 평가하는 지표가 될 수 있다. 생리적 조건하에서의 소화관의 pH는 통상 인간이 5.4 내지 7.5라고 보고되어 있기 때문에(문헌[Davies B. and Morris T., Physiological parameters in laboratory animals and humans, Pharm. Res.10: 1093-1095(1993)]), 실제로는 생체내에서의 소화관으로부터의 흡수는 이 조건에 의해 지배된다고 여겨진다.
또는, 각종 pH에서의 기질의 세포내 취입량은, 래트 소화관 루프(장관 루프)를 이용하여 각종 pH에서의 기질의 소화관내 이행량을 측정하여 잡을 수도 있다(동일계내 폐쇄형 루프법). 래트 소화관 루프를 사용하는 경우에는, 이하의 문헌에 기재된 방법을 참고로 하여 행해진다. 문헌[Barr WH, Riegelman S. Intestinal drug absorption and metabolism. I. Comparison of methods and models to study physiological factors of in vitro and in vivo intestinal absorption, J Pharm Sci, 59: 154-163(1970)] 및 문헌[요시또미 히로노리, 기본적인 소화관 흡수 실험, 「생물 약제학 실험 매뉴얼」, 고또 시게루(편), 세이시 쇼잉, 도꾜, 2-22(1985)].
예를 들면, 래트를 펜토바르비탈나트륨(50 mg/kg)의 복강내 투여에 의해 마취한다. 그 후, 정중선을 따라 개복하여 장관을 노출시키고 회장에 루프를 제조한다(예를 들면, 도 6에 모식도를 나타냄). 약액 및 고분자를 포함하는 MES 버퍼(5 mM KCl, 100 mM NaCl, 10 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(2-(N-morpholino) ethanesulfonic acid)(MES), 85 mM 만니톨(mannitol), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 0.01 ％; pH 6.0; 침투압 290 m0s/kg)를 장관 루프 내에 넣어 양끝을 결찰시킨다. 그 후, 즉시 장관 루프를 복강 내로 되돌리고, 백열 램프를 사용하여 체온을 유지한다. 투여 20 분 후, 장관 루프내 용액을 회수하여 pH를 pH 미터로 측정하고, 약물량을 HPLC에 의해 측정한다.
또한, PEPT1에서의 각 기질의 pH 프로파일은, 예를 들면 아프리카 발톱개구리 난모 세포(X. laevis Oocyte)에 cRNA hPEPT1을 주입하고, 각종 pH에서의 난모 세포에의 취입을 측정할 수도 있다. 또는 전기 생리학적 수법에 의해 펩티드 트랜스포터의 기질을 첨가했을 때의 전위차를 검출하여 측정할 수도 있다.
구체적으로는 문헌[Fei YJ, Kanai Y, Nussberger S, Ganapathy V, Leibach FH, Romero MF, Singh SK, Boron WF, Hediger MA. Expression cloning of a mammalian proton-coupled oligopeptide transporter. Nature, 368: 563-566(1994)]에 기재된 방법에 준하여 측정한다.
일반적으로 소화관에서의 기질의 최적 취입 pH는, 대상이 되는 양성자 구동형 트랜스포터 및 그 기질의 종류에 따라 변동된다. 그러나, 상기 수법을 이용하여 측정되는 pH 프로파일에 의해, 각 pH에서의 양성자 구동형 트랜스포터에서의 기질의 세포내 취입량이 명확해지고, 양성자 구동형 트랜스포터에서의 기질의「최적 세포내 취입 pH」가 구해진다.
pH 감수성 고분자
본 발명에서 사용되는 pH 감수성 고분자란, 생체내에서의 특정 부위(예를 들면, 소화관)의 pH를 검지하여 양성자의 방출을 제어하는 고분자를 말한다. 예를 들면, pH가 높아지면 양성자를 방출하여 용해되거나 또는 팽윤되는 고분자를 말한다. 이 pH 감수성 고분자의 일정량을 기질과 함께 배합함으로써, 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 기질의 최적 세포내 취입 pH가 되도록 소화관내(특히, 소화관 미세융모막측 표면 근방)의 pH가 조절된다.
구체적으로는 건조 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 폴리아크릴산, 말레산-n-알킬비닐에테르 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등이 예시된다. 보다 구체적으로는 오이드라깃트(등록 상표, 이하 동일) L100-55, 오이드라깃트 30D-55, 오이드라깃트 L100, 오이드라깃트 S100, 오이드라깃트 P-4135F 등이 예시된다. 이들은 모두 시판되고 있는 것 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것을 채용할 수 있다.
이들 pH 감수성 고분자 중, 본 발명의 제제에 바람직하게 사용되는 것으로서는, 예를 들면 오이드라깃트 L100-55, 오이드라깃트 L100, 오이드라깃트 S100, 오이드라깃트 P-4135F 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 오이드라깃트 L100-55, 오이드라깃트 L100을 들 수 있다.
제제
본 발명의 제제는 상술한 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 pH 프로파일에 기초하여, 소화관내를 기질의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 상기 화합물에 배합하여 제조된다. 상기 소화관내란, 예를 들면 소장내를 의미하며, 구체적으로는 소화관 미세융모막측 표면 근방, 보다 구체적으로는 양성자 구동형 트랜스포터가 발현하는 소장 상피 세포 미세융모막측 표면 및 그 근방을 의미한다.
pH 감수성 고분자의 배합량은, 예를 들면 설정한 기질 흡수량이 되도록 실험에 의해 구할 수 있다. 동일계내 폐쇄형 루프법, 래트에의 경구 투여 시험법 등을 이용하여 기질에 대한 pH 감수성 고분자의 배합량을 변화시켜, 설정한 기질의 흡수량이 되도록 pH 감수성 고분자의 배합량을 구한다(예를 들면, 실시예 3 참조).
본 발명의 제제에 있어서의 pH 감수성 고분자의 배합량은 기질의 특성에 따라 변화하지만, 예를 들면 기질 1 중량부에 대하여 1 내지 1000 중량부 정도, 바람직하게는 50 내지 500 중량부 정도, 보다 바람직하게는 100 내지 300 중량부 정도배합하는 것이 바람직하다. 또는 pH 감수성 고분자의 배합량은 제제 전체 중량에 대하여 5 내지 40 중량％ 정도, 바람직하게는 10 내지 20 중량％ 정도 배합될 수 있다.
양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물 및 pH 감수성 고분자를 포함하는 본 발명의 제제의 바람직한 배합 형태로서는, 예를 들면 디펩티드와 메타크릴산 공중합체를 배합한 것, β-락탐 항생 물질과 메타크릴산 공중합체를 배합한 것 등을 들 수 있다.
디펩티드와 메타크릴산 공중합체를 배합한 것 중, 디펩티드의 구체예로서는 글리실사르코신, 카르노신, 리시노프릴 등을 들 수 있으며, 메타크릴산 공중합체의 구체예로서는 건조 메타크릴산 공중합체(예를 들면, 오이드라깃트 L100-55), 메타크릴산 공중합체 LD(예를 들면, 오이드라깃트 30D-55), 메타크릴산 공중합체 L(예를 들면, 오이드라깃트 L100), 메타크릴산 공중합체 S(예를 들면, 오이드라깃트 S100) 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 배합 형태로서는 글리실사르코신 또는 카르노신과 오이드라깃트 L100-55를 배합한 것을 들 수 있다.
β-락탐 항생 물질과 메타크릴산 공중합체를 배합한 것 중 β-락탐 항생 물질로서는 페니실린계, 세펨계 항생 물질 등을 들 수 있으며, 구체예로서는 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 페녹시-메틸페니실린, 프로피실린, 카르페실린, 카르베니실린, 바캄피실린, 피밤피실린, 세파드록실, 세픽심, 세프티부텐, 세파클로르, 세파렉신, 세프라딘, SCE-100, 세파트리진, 세팔로틴, 세프디니르, 로라카로베프, FK089, 라타목세프, 피브세파렉신, 세파졸린, 세포페라존, 세폭시틴, 세포티암, 세프메타졸 등을 들 수 있다. 메타크릴산 공중합체의 구체예로서는 상술한 것을 들 수 있다. 보다 바람직한 배합 형태로서는 세파드록실, 세픽심 또는 FK089와 오이드라깃트 L100-55를 배합한 것 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제는 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물(기질)과 소정량의 pH 감수성 고분자를 함유하여 이루어지며, 그대로 포유 동물(특히, 인간)에서의 경구 투여용 산제로서 이용할 수 있지만, 추가로 여러가지 방법에 의해 제제화하여 투여할 수도 있다. 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주장제로서 이용할 수도 있다. 이들 제제 중에는 필요에 따라 제제상 알려져 있는 부형제, 붕괴제, 활택제 등의 여러가지 첨가제를 배합할 수 있다.
특히, 소화관 전역에 걸쳐 약물 및 pH 감수성 고분자를 송달하는 것이 가능한 장용성 서방화 제제 등으로 하는 것이 바람직하다. 또는 pH 감수성 고분자와 약제를 포함하는 액상 제제(액제, 현탁제, 시럽제 등)로 할 수도 있으며, 이에 따라 수분 함량면에서 통상의 정제와 비교하여 소화관 전역에 걸쳐 약물 및 pH 감수성 고분자를 송달하는 것이 가능해진다. 이들 제제는 모두 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 제제에 따르면, 공존하는 pH 감수성 고분자에 의해 소화관내가 기질의 최적 세포내 취입 pH로 제어되기 때문에, 소화관내에서 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 흡수성이 향상된다. 특히, 본 발명의 제제에 따르면, 최적 세포내 취입 pH를 유지하는 적량의 pH 감수성 고분자가 배합되어 있기 때문에, 양성자가 감소하는 소화관 하부(회장 등)에 있어서도 양성자 구동형 트랜스포터의 수송 능력이 저하되지 않고 양호한 약물(기질)의 흡수성을 나타낸다는 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명의 제제는 경구 투여에 있어서도 충분한 약물 혈중 농도를 얻을 수 있고, 높은 생체 이용률이 달성된다. 또한, pH 감수성 고분자에 의해 소화관내의 pH가 제어되는 것은 일과적이며, 소화관내에 전혀 악영향을 미치는 것은 아니다. 여기서 일과적이란, 기질이 세포내에 흡수되는 데 필요한 시간 및 부위에 있어서 일시적으로 pH가 제어되는 것을 의미한다.
이어서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
PEPT1에 의한 디펩티드 및 β-락탐 항생 물질의 세포내 취입에 대하여 세포외 액체가 영향을 미치는가의 여부를 명확하게 하기 위해, 소화관 모델 세포 Caco-2 세포를 이용하여 디펩티드인 [14C]글리실사르코신([14C]GlySar) 및 [3H]카르노신 및 β-락탐 항생 물질인 세파드록실(CDX), 세픽심(CFIX) 및 FK089에 대하여 이들의 pH 5.0 내지 pH 7.0에서의 세포내 취입을 평가하였다.
4웰 플레이트에 배양한 세포를 37 ℃로 가온한 행크스-평형 염 용액(Hanks'-balanced salt solution(HBSS))(0.952 mM CaCl2, 5.36 mM KCl, 0.441 mM KH2P04, 0.812 mM MgS04, 136.7 mM NaCl, 0.385 mM Na2HPO4, 25 mM D-글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4; 침투압 315 mOs/kg) 1 ㎖로 3회 세정하고, 약액을 포함하는 HBSS 250 μL를 첨가하여 취입을 개시하였다. 일정 시간 후에 빙냉한 HBSS 1 mL로 3회 세정함으로써 취입을 종료하였다. 취입 종료 후, 5 N NaOH를 0.25 mL 첨가하여 2 시간 진탕하여 세포를 가용화하고, 5 N HCl 0.25 mL로 중화하고, 세포 추출액에 함유되는 약물량을 액체 섬광 계수기 또는 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하였다. 세포의 단백질량은 브래드포드(Bradford)법(문헌[Protein Assay Kit(Bio-Rad Richmond, CA, USA])을 이용하여 정량하였다(문헌[Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem, 72: 248-254(1976)]).
Caco-2 세포에 있어서, 상기 디펩티드 및 β-락탐 항생 물질의 취입에 미치는 pH의 영향을 도 1A 및 도 1B에 나타내었다.
도 1A는 다른 pH에 있어서, 37 ℃에서 10 μM[14C]GlySar(●) 및 0.15 μM[3H] 카르노신(▲)의 Caco-2 세포에서의 5 분까지의 취입을 측정한 것이다. 각 수치는 3개 내지 4개 실험의 평균±표준 오차를 나타낸다.
도 1A에 따르면, [14C]GlySar의 취입은 명확하게 pH에 의존하며, pH 5.0 내지 pH 6.0에서 최적의 취입이 관찰되었다. 이에 대하여, 약산성 영역에 있어서는 양이온성을 나타내는 [3H]카르노신의 세포내 취입은, pH 6.0 내지 7.0에서 높은 것이 시사되었다. 즉, 최적의 취입을 나타내는 pH가 [14C]GlySar와 [3H]카르노신에서는 상이하다는 것이 시사되었다.
도 1B는 2 mM CFIX(□), 2 mM FK089(○) 및 2 mM CDX(△)의 15 분까지의 취입을 측정한 것이다. 각 수치는 3개 내지 4개 실험의 평균±표준 오차를 나타낸다.
한편, 도 1B에 나타낸 바와 같이, β-락탐 항생 물질의 Caco-2 세포에 의한 최적 취입에 있어서도 현저한 pH 의존성이 시사되었다. 세포외 액체의 pH를 6.0에서 5.0으로 저하시켰을 때, 음이온성 β-락탐 항생 물질인 CFIX 및 FK089의 세포내 취입은 현저히 증가하는 것이 시사되었다. 이에 대하여, 생리적 pH에 있어서 양성 이온 β-락탐 항생 물질인 CDX의 경우에는 pH 6.0에서 최적의 취입이 관찰되었다.
<실시예 2>
pH 감수성 고분자의 첨가에 의한 pH의 제어가 가능한가의 여부를 명확하게 하기 위해, MES 완충액의 pH에 미치는 고분자의 영향에 대하여 검토하였다.
pH 감수성 고분자로서 메타크릴산 공중합체 오이드라깃트 L100-55, pH 비감수성 고분자로서 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 오이드라깃트 RS PO를 사용하였다.
MES 완충액(pH 6.0)에 고분자(메타크릴산 공중합체-오이드라깃트 L100-55 또는 pH 비감수성 고분자로서 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체-오이드라깃트 RS PO)를 첨가하고, 용액의 pH를 pH 미터를 이용하여 측정하였다.
완충액의 pH는 오이드라깃트 L100-55의 첨가 농도에 따라 저하하였다(도 2). 도 2 중 오이드라깃트 RS PO를 첨가한 MES 완충액의 pH(●), 오이드라깃트 L100-55를 첨가한 MES 완충액의 pH(○)를 나타내었다. 중합체 미첨가의 pH와 비교하여 오이드라깃트 L100-55의 첨가 농도가 20 ％인 경우에는 대략 pH 3.0까지 저하하였다. 한편, 구조 내에 양성자 해리기를 갖지 않는 오이드라깃트 RS PO에서는 pH의 현저한 저하는 관찰되지 않았다.
<실시예 3>
β-락탐 항생 물질의 생리적 조건하에서의 래트 소화관으로부터의 흡수가, 소화관 복강내의 pH를 조절함으로써 개선되는가의 여부를 명확하게 하기 위해, pH 감수성 고분자(오이드라깃트 L100-55)의 존재 또는 비존재하에서의 양쪽성 화합물 CDX 및 음이온성 화합물 CFIX의 흡수를 동일계내 폐쇄형 루프법에 의해 평가하였다(도 6에 모식도를 나타냄).
β-락탐 항생 물질(CDX 또는 CFIX)을 10 mM MES 완충액(pH 6.0)에 1 mM CDX, 0.5 mM CFIX가 되도록 첨가하고, 추가로 오이드라깃트 L100-55를 전량으로 10 중량％ 또는 20 중량％가 되도록 배합하여 본 발명의 경구 조성물을 제조하였다. 또한, 대조예로서 오이드라깃트 L100-55을 포함하지 않는 β-락탐 항생 물질 용액을 대조용 용액으로서 제조하였다.
SD계 웅성 래트의 맹장 접합부(회장의 종말단과 맹장 개시 부위와의 접합부)로부터 위장쪽을 향하여 14 cm 떨어진 곳까지 작성한 장관 루프에 상기 조성물을 투여하였다. 투여 후, 20 분 후에 장관 루프 내의 잔존액을 회수하고, 회수액 중의 β-락탐 항생 물질의 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 또한, pH 미터를 이용하여 회수액의 pH에 대해서도 측정하였다. 얻어진 회수액 중의 β-락탐 항생 물질의 농도를 투여액 중의 농도보다 감소시킴으로써 흡수성을 평가하였다.
도 3A에 나타낸 바와 같이, 오이드라깃트 L100-55 미첨가의 CDX의 흡수율은 약 40 ％였다. 그러나, 20 중량％의 오이드라깃트 L100-55을 첨가한 경우에는 CDX의 흡수율은 약 80 ％로 현저한 증가가 관찰되었다. 또한, 소화관 복강내 pH는 오이드라깃트 L100-55의 첨가에 의해 저하되었다(도 3B).
한편, CFIX는 래트 회장으로부터는 거의 흡수되지 않았다(도 3C). 그러나, CDX와 마찬가지로 20 중량％의 오이드라깃트 L100-55의 존재에 의해 CFIX의 흡수율은 약 35 ％로 현저하게 향상되었다. 또한, 소화관내 액체의 pH도 오이드라깃트 L100-55의 첨가에 의해 감소되었다(도 3D).
<실시예 4>
pH 감수성 고분자를 이용하여 소화관내의 pH를 조절함으로써 펩티드성 화합물의 래트에서의 경구 흡수성이 개선되는가의 여부를 명확하게 하기 위해, 펩티드성 화합물 CFIX에 pH 감수성 고분자(오이드라깃트 L100-55) 또는 pH 비감수성 고분자(오이드라깃트 RS PO)를 동시에 경구 투여하여 CFIX의 혈장 중 온도 추이를 평가하였다.
CFIX의 0.23 mg/mL 수용액에 오이드라깃트 L100-55를 전량으로 5 중량％가 되도록 배합하여 본 발명의 경구 조성물을 제조하였다. 또한, 대조예로서 오이드라깃트 L100-55를 포함하지 않는 CFIX 용액을 대조군 용액으로서 제조하였다. 이들 조성물을 하룻밤 절식시킨 SD계 웅성 래트(체중: 190 내지 220 g)에 CFIX의 투여량으로 2.3 mg/kg이 되도록 경구 투여하였다. 투여 후 15 분에서 480 분에 걸쳐 채혈을 행하여 혈장 중 CFIX의 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 얻어진 CFIX 혈액 농도 프로파일로부터 농도 시간 곡선하의 면적(AUC) 및 최고 혈장 중의 농도(Cmax)를 산출하였다.
도 4는 래트에 상기 조성물(CFIX: 2.3 mg/kg)을 경구 투여한 후의 CFIX의 흡수 프로파일을 나타낸 것이다. 각각의 플롯은 중합체 비존재하의 CFIX의 농도(○), 오이드라깃트 L100-55(500 mg/kg) 존재하의 CFIX의 농도(●), 및 오이드라깃트 RS PO(500 mg/kg) 존재하의 CFIX의 농도(□)를 나타낸다. 각 점은 5개 실험의 평균±표준 오차를 나타낸다.
하기 표 1로부터 CFIX와 pH 비감수성 오이드라깃트 RS PO를 동시 투여했을 경우에는, CFIX 단독 투여의 대조군과 비교하여 농도 시간 곡선하의 면적(AUC), 최고 혈장 중의 농도(Cmax) 및 최고 혈장 중의 농도 시간(Tmax)에 유의한 차는 확인되지 않았고, CFIX의 경구 흡수성에 변화는 관찰되지 않았다.
그러나, CFIX와 pH 감수성 산성 오이드라깃트 L100-55를 동시 투여한 경우에는, 미첨가의 대조군과 비교하여 AUC 및 Cmax가 현저하게 증가하고, CFIX의 경구 흡수성이 현저하게 증가하였다.
<실시예 5>
실시예 4에서 보여진 pH 감수성 산성 고분자에 의한 CFIX의 흡수 개선 효과가, 소장 상피 세포에서 발현하는 펩티드 트랜스포터(PEPT1)를 개재하는 것인가의 여부를 명확하게 하기 위해, PEPT1의 기질인 CDX를 동시 투여하고, CFIX의 경구 흡수성에 미치는 영향에 대하여 검토하였다(도 5, 표 1).
실험 조작은 CDX를 동시 투여한 것 이외에는, 실시예 4와 동일하게 하여 행하였다.
도 5는 래트에 조성물(CFIX: 2.3 mg/kg)을 투여한 후의 CFIX의 경구 투여 프로파일에서의 CDX의 영향을 평가한 것이다. 각각의 플롯은 오이드라깃트 L100-55(500 mg/kg)+CDX 0 mM(●), 오이드라깃트 L100-55(500 mg/kg)+CDX 2 mM(▲), 및 오이드라깃트 L100-55(500 mg/kg)+CDX 1O mM(■)의 것을 나타낸다. 각 점은 5개 실험의 평균±표준 오차를 나타낸다.
도 5 및 표 1로부터 CDX 2 mM을 동시 투여한 경우에는, CDX를 동시 투여하지 않은 경우와 비교하여 CFIX의 AUC에 유의한 차이는 확인되지 않았지만, Cmax는 유의하게 저하하였다. 또한, CDX 10 mM을 동시 투여한 경우에는, CFIX의 AUC 및 Cmax가 현저하게 저하하였다.
이상으로부터 오이드라깃트 L100-55 병용 투여에 의한 CFIX의 흡수 개선 효과에는 펩티드 트랜스포터에 의한 흡수가 관여한다고 여겨졌다.
도 4 및 도 5에서의 혈중 농도 추이 데이타로부터 약물 동태 매개변수를 산출한 결과를 표 1에 정리하였다.
샘플 AUC0-8시간 (㎍·시간/mL) Cmax (㎍/mL) Tmax (시간)
대조군 10.81±1.48 4.13±0.50 0.72±0.20
오이드라깃트 L100-55 27.60±2.39a 11.52±1.86a 1.20±0.20
오이드라깃트 L100-55 + CDX 2 mM 24.24±4.20 6.39±0.88b 1.00±0.00
오이드라깃트 L100-55 + CDX 10 mM 11.52±0.99b 3.40±0.60b 1.43±0.20
오이드라깃트 RS PO 8.83±0.28 3.39±0.16 1.00±0.00
ㆍ 각 데이타는 3개 이상의 실험의 평균±표준 오차를 나타냄
ㆍ a: p<0.05에서의 대응하는 대조군의 값으로부터 크게 상이함
ㆍ b: p<0.05에서의 대응하는 오이드라깃트 L100-55의 값으로부터 크게 상이함
또한, 본 명세서에 기재된 공지 문헌은 참고로서 원용된다.
본 발명의 제제는 양성자 구동형 트랜스포터가 그의 최적 세포내 취입 pH에서 기질의 취입이 가장 촉진된다는 신규한 사실에 기초하여 완성된 것이다. 즉, 본 발명의 제제는 기질의 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서 최적 세포내 취입 pH에 착안하여, 그 pH에 적합한 양의 pH 감수성 고분자를 배합함으로써 제조된 것이다.
따라서, 본 발명의 제제는 의약품 화합물의 소화관에서의 흡수를 비약적으로 개선하고, 경구 투여 등에 있어서 충분한 치료 효과를 기대할 수 있는 높은 혈중 농도가 달성된다.
또한, 이제까지 난흡수성으로 알려져 있던 양성자 구동형 트랜스포터의 기질에 있어서도, 소화관 전역에 있어서 높은 흡수율을 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 경구 투여 등에서의 치료 효과를 저용량으로 유효하게 향상시킬 수 있는 의약 제제로서 우수한 특성을 갖는다.

Claims (21)

  1. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물 및 pH 감수성 고분자를 포함하며, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 함유하여 이루어지는, 소화관에서의 흡수성이 양호한 제제.
  2. 제1항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터가 소장의 상피 세포에서 발현하는 흡수 수송계 트랜스포터인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 양성자 구동형 트랜스포터가 펩티드 트랜스포터, 모노카르복실산 트랜스포터 및 D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 양성자 구동형 트랜스포터가 펩티드 트랜스포터인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 펩티드 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물이 펩티드, β-락탐 항생 물질, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 항바이러스제, 항종양제 및 ω-아미노카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
  6. 제3항에 있어서, 상기 양성자 구동형 트랜스포터가 모노카르복실산 트랜스포터인 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 모노카르복실산 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물이 락트산, 피루브산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 글리콜산, 니코틴산, 살리실산, 벤조산, 파라아미노벤조산 및 포스카르네트 (foscarnet)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
  8. 제3항에 있어서, 상기 양성자 구동형 트랜스포터가 D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터인 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 D-시클로세린을 수송하는 아미노산 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물이 L-알라닌, β-알라닌, L-프롤린 및 글리신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH가, 상기 양성자 구동형 트랜스포터를 발현시킨 세포를 이용하여 각종 pH 조건에서 상기 화합물의 세포내 취입량을 평가하여 측정된 것인 제제.
  11. 제1항에 있어서, 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH가, 동일계내 폐쇄형 루프(in situ closed loop)법을 이용하여 상기 화합물의 소화관내 이행량을 평가하여 측정된 것인 제제.
  12. 제1항에 있어서, pH 감수성 고분자가 건조 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 폴리아크릴산, 말레산-n-알킬비닐에테르 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
  13. 제1항에 있어서, pH 감수성 고분자가 오이드라깃트 (Eudragit) L100-55, 오이드라깃트 30D-55, 오이드라깃트 L100, 오이드라깃트 S100, 오이드라깃트 P-4135F, 폴리아크릴산, 말레산-n-알킬비닐에테르 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 경구 투여용인 제제.
  15. (1) 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물에 있어서, 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH를 측정하는 공정, 및
    (2) 상기 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 상기 화합물에 배합하는 공정
    을 포함하는 소화관에서의 흡수성이 양호한 제제의 제조 방법.
  16. 제15항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 제제.
  17. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키기 위해, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자, 및 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물을 함유하여 이루어지는 제제.
  18. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키며, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 제어하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키기 위해, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자를 배합하는 방법.
  20. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성을 향상시키기 위한, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자의 용도.
  21. 양성자 구동형 트랜스포터에 의해 인식되는 화합물의 소화관에서의 흡수성이 향상된 제제를 제조하기 위한, 소화관내를 상기 양성자 구동형 트랜스포터에 있어서의 상기 화합물의 최적 세포내 취입 pH로 만들기에 충분한 양의 pH 감수성 고분자의 용도.
KR1020057012945A 2003-01-14 2004-01-08 양성자 구동형 트랜스포터 개재형 소화관 흡수 개선제 및그의 제조 방법 KR100691568B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003006005 2003-01-14
JPJP-P-2003-00006005 2003-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050100369A true KR20050100369A (ko) 2005-10-18
KR100691568B1 KR100691568B1 (ko) 2007-03-09

Family

ID=32709038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057012945A KR100691568B1 (ko) 2003-01-14 2004-01-08 양성자 구동형 트랜스포터 개재형 소화관 흡수 개선제 및그의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20060121107A1 (ko)
EP (1) EP1588715A4 (ko)
JP (2) JP5175032B2 (ko)
KR (1) KR100691568B1 (ko)
CN (1) CN1735435B (ko)
AR (1) AR042846A1 (ko)
AU (1) AU2004204541B2 (ko)
CA (1) CA2508932C (ko)
HK (1) HK1083769A1 (ko)
TW (1) TWI355276B (ko)
WO (1) WO2004062691A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102908332B (zh) * 2011-08-04 2014-04-16 纳米及先进材料研发院有限公司 用于口服胰岛素递送的包含阳离子纳米粒子的肠溶包衣胶囊

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3148124A (en) * 1962-06-12 1964-09-08 William E Gaunt Method of preparing sustained release pharmaceutical tablets
US4224929A (en) * 1977-11-08 1980-09-30 Olympus Optical Co., Ltd. Endoscope with expansible cuff member and operation section
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5322697A (en) * 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
DK0667148T3 (da) * 1992-11-06 2002-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co Peroralt farmaceutisk præparat, der udløses i den nedre del af mavetarmkanalen
US5358502A (en) * 1993-02-25 1994-10-25 Pfizer Inc PH-triggered osmotic bursting delivery devices
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
GB9412394D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US5728402A (en) * 1994-11-16 1998-03-17 Andrx Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril
KR980700872A (ko) * 1994-12-28 1998-04-30 야마구찌 다까시 경점막 투여용 제제(transmucosal preparation)
JPH09188617A (ja) * 1996-01-08 1997-07-22 Pola Chem Ind Inc 徐放性医薬組成物
DE19631084A1 (de) 1996-08-01 1998-02-05 Basf Ag Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut
US5851985A (en) * 1996-08-16 1998-12-22 Tepic; Slobodan Treatment of tumors by arginine deprivation
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
JP4523153B2 (ja) * 1998-03-19 2010-08-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 易溶性薬物の二層性放出制御送達システムおよび方法
JP2000086535A (ja) * 1998-09-14 2000-03-28 Eisai Co Ltd 遅延型速放固形製剤及びその製法
KR100762475B1 (ko) * 1998-11-27 2007-10-04 칸지 타카다 위장내 약물 전달을 위한 경구용 제제
ATE248588T1 (de) 1999-06-11 2003-09-15 Ranbaxy Lab Ltd Geschmacksmaskierte zubereitungen
EP1120225B1 (en) * 1999-06-14 2004-10-20 Teijin Limited Biaxially oriented polyester film and magnetic recording medium
HUP0303700A3 (en) * 2000-07-17 2006-07-28 Astellas Pharma Inc Chuo Ku Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability
US7803392B2 (en) * 2000-12-27 2010-09-28 University Of Kentucky Research Foundation pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules
RU2003128971A (ru) * 2001-02-27 2005-03-10 Астразенека Аб (Se) Фармацевтический препарат
JP3942846B2 (ja) * 2001-06-21 2007-07-11 独立行政法人科学技術振興機構 組織特異的トランスポーター阻害剤
CN1211422C (zh) * 2001-08-01 2005-07-20 华中科技大学 用于口服结肠定位释药的聚合物凝胶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1735435A (zh) 2006-02-15
US20060121107A1 (en) 2006-06-08
US8871818B2 (en) 2014-10-28
AU2004204541A1 (en) 2004-07-29
CA2508932C (en) 2012-01-03
AR042846A1 (es) 2005-07-06
WO2004062691A1 (ja) 2004-07-29
TWI355276B (en) 2012-01-01
JP2010280705A (ja) 2010-12-16
CN1735435B (zh) 2012-08-29
EP1588715A4 (en) 2011-05-25
JP5175032B2 (ja) 2013-04-03
HK1083769A1 (en) 2006-07-14
CA2508932A1 (en) 2004-07-29
AU2004204541B2 (en) 2008-10-16
EP1588715A1 (en) 2005-10-26
US20080119568A1 (en) 2008-05-22
KR100691568B1 (ko) 2007-03-09
US20090048350A1 (en) 2009-02-19
JPWO2004062691A1 (ja) 2006-05-18
TW200413007A (en) 2004-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102659938B (zh) 胰高血糖素样肽-2（glp-2）类似物
TWI791539B (zh) 用於投予類升糖素胜肽-2(glp-2)類似物的給藥方案
Dünnhaupt et al. In vivo evaluation of an oral drug delivery system for peptides based on S-protected thiolated chitosan
EA021974B1 (ru) Противовирусное соединение
CN103998063A (zh) 聚乙二醇基肾上腺髓质素前药及其用途
US11173124B2 (en) Oral delivery of GLP-1 peptide analogs
Nozawa et al. Enhanced intestinal absorption of drugs by activation of peptide transporter PEPT1 using proton‐releasing polymer
EP3250225A1 (en) Pharmaceutical composition for oral insulin administration comprising a tablet core and a polyvinyl alcohol coating
EP2362881B1 (en) Crhr2 peptide agonists and uses thereof
KR100691568B1 (ko) 양성자 구동형 트랜스포터 개재형 소화관 흡수 개선제 및그의 제조 방법
US20160333047A1 (en) Novel Peptidomimetics With Antiangiogenic Activity
US20090215669A1 (en) Compositions and methods for treatment of diabetes
JP2015091760A (ja) コラーゲン様ペプチドからなる薬物担体
CN113121649B (zh) 一种新型两亲性蛋白、其制备方法及用途
CN100508957C (zh) 肽经口输递的改进
JP4476544B6 (ja) 酵素で切断可能な膜トランスロケーターを用いて改善されたペプチドの経口送達
JP4476544B2 (ja) 酵素で切断可能な膜トランスロケーターを用いて改善されたペプチドの経口送達
KR20220075189A (ko) 비오틴 모이어티, 지방산 모이어티 또는 이의 조합이 결합된 생리활성 물질 접합체의 경구 제형
Smith et al. Implications of transport via the paracellular pathway on drug development
AU2006317508A1 (en) Compositions and methods for treatment of diabetes
US20170022258A1 (en) Peptides for use in the treatment of il-1 related diseases and conditions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130128

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140129

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150204

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160202

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170202

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee