KR20050096135A - 전립선 암의 치료 방법 및 이의 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

전립선암의 치료를 위한 방법 및 조성물은, 유효량의 비스테로이드성 항안드로겐 및 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자를 포함하여 이루어진다. 이 조성물은 유방압통 및 여성형유방과 같은 부작용이 적고, 전립선 암의 재발을 예방하기 위한 아쥬반트 치료로 보다 효과적이다.

Description

전립선 암의 치료 방법 및 이의 치료용 조성물{METHOD OF TREATMENT OF PROSTATE CANCER AND COMPOSITION FOR TREATMENT THEREOF}
본 발명은 전립선 암의 치료 방법 및 전립선 암의 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바람직하지 못한 치료 부작용 중 일부를 최소화하는 전립선 암의 치료 방법에 관한 것이다.
전립선 암은 선진 세계에서 가장 흔한 남성 암 형태 중 하나이다. 이러한 질병의 큰 발병률에도 불구하고, 전립선 암에 걸린 남성의 치료법은 최적화되지 못한다. 현재, 초기 검출 및 치료에 노력을 기울이고 있다. 이것은 남성의 생존에 큰 효과를 갖는 것으로 보이며, 초기 검출 및 진단 후의 일차 치료법은 일반적으로 수술, 단거리요법 또는 외부 빔 조사이다. 암종이 전이되지 않았다면, 일차 치료 후에 일반적으로 어떤 아쥬반트 치료도 지시되지 않으며, 환자는 암 재발에 대해 모니터링된다. 그러나, 암종이 전이되었다면, 일차 치료 후의 현 치료법은 안드로겐 제거(androgen ablation)이다. 전이된 전립선 암의 현 치료법은, 많은 환자에게서 궁극적으로 안드로겐 제거 작용에 내성(resistant)인 호르몬 내성 전립선 암종(hormone refractory prostate carcinoma)이 발생함에 따라, 시간 경과시 실패할 수 있다.
일반적인 안드로겐 제거 치료법은, 외과적 또는 화학적 거세술, 또는 LHRH 작동물질(agonist) 및 플루타미드, 바이칼루타미드(bicalutamide) 및 닐루타미드(nilutamide)와 같은 비스테로이드성 항안드로겐 약물을 조합 투여하는 것을 포함한다. 거세술 또는 LHRH 작동물질로 치료한 후에도 혈류 내에 얼마간의 수준의 테스토스테론이 여전히 존재하므로, 조합 치료법이 필요하다. 이러한 잔류 수준의 테스토스테론은 부신과 같은 신체내 이차 공급원으로부터 나오는 것으로 생각된다. 비스테로이드성 항안드로겐 약물은, 테스토스테론 및 이의 대사산물 디하이드로테스토스테론이 암 세포 내 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써 세포 증식을 저해한다.
전립선 암의 치료에 사용된 약물은 또한, 성교불능(impotence), 일과성 열감(hot flashes), 여성형유방(gynecomastia), 유방 압통(breast tenderness), 간 독성, 골다공증, 우울증, 심장 질환, 위장 장애, 및 인식 기능 상실을 포함하는, 남성 대다수에게 상이하지만 상당한 부작용을 갖는다. 비스테로이드성 항안드로겐 약물의 일차 부작용은 여성형유방, 유방압통 및 위장 장애를 포함한다. 이들 부작용은 대개 너무 커서, 많은 환자들은 이들 약물을 사용한 치료를 중단하고, 암 진행의 위험이 증가한다. 문헌(European Urology 1996:29(suppl 2): 124-131)을 참조한다. 현재, 여성형유방 및 유방압통은, 이의 발생 이후에 때때로 수술로 조직을 제거하여 치료하거나, 약물 치료를 시작하기 전에 방사선으로 환자를 치료한다. 미국 특허 제 4,895,715호에는, 양성(benign) 전립선 비대와 같은 안드로겐 의존성 질병에 대하여 항안드로겐 치료받은 환자의 여성형유방을, 타목시펜과 같은 항에스트로겐 화합물과 관련있는 항안드로겐을 투여함으로써 치료하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 일차 치료 후에, 비스테로이드성 항안드로겐 약물만을 일반적으로 비교적 높은 투여량으로 포함하는 아쥬반트 단일치료법으로 전립선 암을 치료하는 것이 제안되었다. 전립선 암의 재발을 늦추기 위한 비스테로이드성 항안드로겐 약물의 효과와 관련하여, 이 시도는 결론에 이르지 못했다. 그러나, 바이칼루타미드가 암세포 사망에 작용하는 것으로 생각된다는 것을 보여주는 연구 결과가 있었다.
또한, 전립선 암 세포가 에스트로겐 수용체를 갖는다는 것이 알려졌다. 이러한 이유로, 베르간 등(Bergan, et al)(Clinical Cancer Research, Volume 5, pages 2366-2373, September 1999)은 높은 투여량의 타목시펜, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)를 사용한 전립선 암의 치료법을 제안하였다. 이러한 연구 결과에 따르면, 높은 투여량의 타목시펜은 단독으로, 전이된 전립선암 및 또한 호르몬 내성 전립선암을 갖는 환자의 전립선암 세포에 얼마간의 효과를 갖는다.
랄록시펜(raloxifene) 및 토레미펜(toremifene)과 같은 다른 SERM's은 또한, 전이된 전립선 암의 진행에 얼마간의 효과를 갖는 것으로 보였다. 상기 타목시펜 연구 문헌과 유사한 방식으로, 이들 SERM's은 전이된 전립선 암에 얼마간의 효과를 가졌다. 또한, SERM's가 전립선 암 세포 사망에 작용하는 것을 보여주는 것으로 생각되는 연구 결과들이 있었다.
낮은 투여량의 비스테로이드성 항안드로겐 약물을 사용하는 연구가 있었고, 현재에는, 전이된 전립선 암을 갖지 않는 환자에 대해 높은 투여량의 비스테로이드성 항안드로겐 약물을 사용하는 한 연구가 진행되고 있으나, 일차 치료 후에 후속 치료로서 아쥬반트 치료는 없다. 이에 대한 한가지 이유는, 전립선 암의 치료에 사용되는 약물의 상기된 바와 같은 부작용과, 이들 약물이 LHRH 유사체(analogs)의 효능에 비해 전립선 암의 진행에 대한 저해 효과가 최소라는 염려 때문이다.
본 발명의 일면은, 비-스테로이드성 항안드로겐의 약효 증가(potentiate)를 위하여, 치료적 유효량의 비-스테로이드성 항안드로겐 및 치료적 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자를 단위 투여 형태로 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 전립선 암을 치료하기에 적합하게 만든 약제학적 조성물이다.
이러한 치료를 필요로 하는 환자의 전립선 암을 치료하기 위한 본 발명의 방법의 또다른 측면은, 치료적 유효량의 비-스테로이드성 항안드로겐 및 비-스테로이드성 항안드로겐 약효 증가 아쥬반트의 조합물을 투여하는 단계를 포함하여 이루어지며, 이에 따라 아쥬반트는 본질적으로 비-스테로이드성 항안드로겐 약효 증가량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자로 구성된다.
본 발명은, 초기 및 후기 단계의 전립선 암인 환자에게 아쥬반트 치료를 제공하는 안전하고 효과적인 방법을 제공한다. 과거에는 아쥬반트 치료는 전이된 성질의 암에 의해 지시되는 바와 같은 진전된 단계(advanced stages)의 전립선 암 환자에게만 이용가능하게 만들어졌으나, 본 발명은 이제, 전립선 및 다른 암을 치료하기 위해 사용되였던 두 계열의 약물의 조합 치료가, 전립선 암을 크게 억제하고, 모든 형태의 전립선 암에 대해 보다 효능있는 초기 치료를 제공할 수 있다는 것을 밝힌다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 비스테로이드성 항안드로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물의 조합물이, 어느 한 약물을 개별적으로 취한 경우보다 결과가 더 좋다는 것을 밝힌다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 유용한 특정 비스테로이드성 항안드로겐은 바이칼루타미드, 플루타미드 및 닐루타미드를 포함한다.
바이칼루타미드는, 프로판아미드(propanamide), N-[14-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-하이드록시-2-메틸-(+-)의 일반명으로, 상표명 캐소덱스(Casodex)로 시판된다. 바이칼루타미드의 제조는 미국 특허 제 4,636,505호에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참조 병합되어 있다. 바이칼루타미드는 전립선 암의 치료에서의 용도가 알려져 있다.
플루타미드는 2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드의 일반명으로, 상표명 유렉신(Eulexin)으로 시판된다. 플루타미드의 제조는 미국 특허 제 3,995,060호 및 4,474,813호에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참조 병합되어 있다. 플루타미드는 전립선 암의 치료에서의 용도가 알려져 있다.
닐루타미드는 5,5-디메틸 3-[4-니트로 3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온의 일반명으로 상표명 닐란드론(Nilandron)으로 시판된다. 닐루타미드의 제조는 미국 특허 제 5,023,088호에 개시되어 있으며, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 참조 병합되어 있다. 닐루타미드는 전립선 암의 치료에서의 용도가 알려져 있다.
이들 화합물 중 바이칼루타미드가 가장 바람직한데, 이것이 세 화합물의 독성 프로파일에 대해 가장 우수한 효능을 제공하는 것으로 생각되기 때문이다. 바이칼루타미드의 일반적인 용량은, 일반 환자에 대하여 약 50 내지 150mg/일이다.
비스테로이드성 항안드로겐으로 치료하면 유방 압통, 여성형유방 또는 이들 모두의 발병율이 큰 것으로 주지되어 있다. 이러한 부작용은 주지되어 있으며 널리 보고되었다. 과거, 이들 부작용에 대한 알려진 치료법은, 부작용 발생을 최소화하기 위한 방사선 예비치료(pretreatment radiation) 또는 부작용이 나타난 후 조직을 제거하기 위한 외과적 치료를 포함한다.
본 발명에 유용한 적당한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자에는 타목시펜, 랄록시펜, 및 토레미펜이 포함된다.
타목시펜은 일반적으로 타목시펜 시트레이트로 이용가능하다. 타목시펜 시트레이트는 트리페닐에틸렌 유도체의 트랜스-이성질체이다. 화학명은 (Z)2-[4-(1,2-디페닐-1-부텐일)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1)이다. 이 화합물은 유방암의 치료 및 예방에 사용되며, 유방 조직의 에스트로겐 수용체 결합 부위에서 항-에스트로겐으로 작용함으로써 항-암 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 화합물 및 이의 제조는 미국 특허 제 4,536,516호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 참조 병합되어 있다. NOLVADEX.RTM.(Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington Del., USA)과 같은 타목시펜 시트레이트의 현 시판 조성물은, 활성 성분인 타목시펜을 10mg 또는 20mg 포함한다. 임상 연구 결과에 기초하여, 최적 투여량은 일일 20mg이며, 이는 일일 2회 10mg 정제 또는 일일 1회 20mg 정제를 투여함으로써 가능한 것으로 생각된다.
랄록시펜은 6-하이드록시-2(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜의 일반명이다. 랄록시펜은 일반적으로 하이드로클로라이드 염으로 이용가능하지만, 다른 약리학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 랄록시펜은 미국 특허 제 4,418,068호 및 4,133,814호에 기재된 방법에 따라 제조하며, 이의 개시내용은 참조 병합되어 있다. 일반적으로 랄록시펜은 랄록시펜 하이드로클로라이드 60mg의 용량을 사용하는 정제로 경구 투여한다.
토레미펜은 4-클로로-1,2-디페닐-1-{4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-페닐}-1-부텐의 일반명이다. 토레미펜은 일반적으로 시트레이트 염으로서 이용가능하지만, 다른 약리학적으로 허용가능한 염을 이용할 수 있다. 토레미펜은 미국 특허 제 4,696,949호에 개시된 방법으로 제조할 수 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참조 병합되어 있다. 일반적인 토레미펜은 최적 투여량 60mg/일로 경구 투여한다.
본 발명의 조성물은 일반적으로, 비스테로이드성 항안드로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절자를 결합시킨 단일 투여 형태로 제조한다. 조합물은 예를 들어 50mg 바이칼루타미드 및 60mg 랄록시펜, 50mg 바이칼루타미드 및 20mg 타목시펜, 50mg 바이칼루타미드 및 60mg 토레미펜, 50mg 닐부타미드 및 20mg 타목시펜; 및 50mg 닐루타미드 및 60mg 랄록시펜을 포함한다.
투여 용량은 연령, 체중, 만일 존재한다면 동시 치료법의 종류, 및 암의 성질에 따라 결정된다. 선택 용량은 원하는 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 결정된다. 투여량은 질환의 성질 및 심각도, 환자의 체중, 환자의 특별한 식이요법(special diets), 병용 약물, 및 당업자가 인식하는 다른 인자에 따라 환자마다 다르다. 앞서 말한 바에 기초하여, 정확한 용량은 숙련된 임상의의 재량에 따른다.
본 발명의 방법에 유용한 효과적인 조성물은, 경구 투여를 위한 캅셀, 정제, 액상 용액제, 현탁제 또는 엘릭서(elixirs)와 같은 형태, 또는 액제, 현탁제 또는 에멀젼과 같은 멸균액 형태로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 식염수 또는 인산염 완충 식염수와 같은 임의의 불활성 담체, 또는 본 발명의 방법에 사용된 화합물이 적합한 가용성을 갖는 임의의 담체를 사용한다.
본 발명의 신규한 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 중에서 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는, 본발명의 조성물이 상용성(compatible)이고 투여량으로 치료받는 환자에게 비-독성인 임의의 용매이다. 본 발명의 방법에 유용한 본 발명의 신규한 조성물의 약리학적 투여량은, 전립선암 종양에 대해 상승 효과를 달성하는 비스테로이드성 항안드로겐 화합물 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절자의 양이다.
경구 투여용 고형 투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 일반적으로 수크로스, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합한다. 이러한 투여 형태는 또한, 일반적인 관행대로, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하여 이루어질 수 있다, 정제, 캅셀제 등에 넣을 수 있는 아쥬반트는 예를 들어 다음과 같다: 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 미소결정 셀룰로스와 같은 부형제; 옥수수 전분, 알파화 전분(pregelatinized starch), 알긴산 등과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 또는 체리의 오일과 같은 향미제. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함하여 이루어질 수 있다.
투여 형태가 캅셀제인 경우, 상기된 물질에 추가하여, 지방 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서, 또는 이와 달리 투여 단위의 물리적 형태를 변형하기 위해 존재할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장 코팅(enteric coatings)과 함께 제조할 수 있으며, 정제를 셀락, 당 또는 이들 모두로 코팅할 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는, 물과 같은, 이 기술분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화 및 현탁제와, 감미, 향미 및 방향제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 시럽제 또는 엘릭서는, 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스, 방부제로서의 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 향미제를 필요시에 포함할 수 있다.
비경구 투여용 본 발명에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액제, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 주입용 멸균 조성물은, 활성 물질을 주입용 물,참기름, 코코넛유, 피넛유, 면실유 등의 천연(naturally occurring) 식물유와 같은 비히클, 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 비히클 내에 용해시키거나 현탁시킴으로써, 통상적인 약제학적 관행에 따라 조성할 수 있다. 필요한 경우 완충제, 방부제, 항산화제 등을 넣을 수 있다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 및 옥수수유와 같은 식물성유, 젤라틴, 및 에틸 올레이트와 같은 주입가능한 유기 에스테르가 있다. 이러한 투여 형태는 또한 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제와 같은 아쥬반트를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-함유 필터를 통해 여과하거나, 조성물 중에 안정화제를 넣거나, 조성물을 방사선 조사하거나, 조성물을 가열함으로써 멸균할 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주입성 매질 중에 용해시킬 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 제조할 수도 있다. 직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 활성성분에 추가하여, 코코아 버터 또는 좌약 왁스와 같은 부형제를 포함할 수 있는 좌제이다. 비강 또는 설하(sublingual) 투여용 조성물은 또한 이 기술분야에 주지된 표준 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 아쥬반트 치료는, 라디칼 전립선 절제(radical prostatectomy), 방사선 치료 등과 같은 전립선 암의 일차 치료 완료 직후에 시작하며, 전립선 특이 항원(PSA) 출현으로 지시되는 바와 같은 암의 재발이 있을 때까지 계속한다. 전립선암 재발의 일반적인 기간은 일차 치료의 36 내지 60개월 후이다. 이 기간 내에 암이 재발되지 않는다면, 환자는 일반적으로 암이 완치된(free) 것으로 생각된다. 따라서, 아쥬반트 치료의 바람직한 지속 기간은 약 36 내지 약 60개월이며, 이 기간 후에는, 관련된 위험에 비해 치료의 이득이 적어 일반적으로 치료를 중지하게 되기 때문이다.
실시예 1
전자빔 방사선 치료를 받은 비-전이된 전립선 암 환자 다수에게 일일 50mg 바이칼루타미드 및 60mg 랄록시펜의 아쥬반트 치료를 180일동안 실시한다. 다년간 전립선 암의 증상 재발에 대해 이들 환자를 모니터링한다. 실시예 1의 환자는, 아쥬반트 치료를 받지 않았던 대조군 또는 바이칼루타미드만을 투여받은 군에 비해 재발이 적다.
실시예 2
유방압통 및/또는 여성형유방의 발생을 포함하는 부작용에 대해 실시예 1의 환자를 또한 모니터링하였다. 대조군으로서 일일 50mg의 바이칼루타미드로 치료받은 유사한 집단에 비해, 실시예 1의 시험군은 유방압통 또는 여성형유방의 발병율이 훨씬 낮다.
본 발명은 전립선 암의 치료에 아쥬반트 치료법으로 유용하다.
상기 상세한 설명의 관점에서 당업자에게는 본 발명에 대한 다수의 변형이 명백할 것이다. 따라서, 이러한 상세한 설명은 단지 설명을 위한 것이고, 당업자가 본 발명을 만들어 사용할 수 있도록 하고, 이의 가장 좋은 실시 모드를 교시하기 위한 것이다. 이하 청구범위에 속하는 모든 변형에 대한 배타적인 권리는 보존된다.

Claims (16)

  1. 비-스테로이드성 항안드로겐의 약효 증가를 위하여, 치료적 유효량의 비-스테로이드성 항안드로겐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 치료적 유효량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 투여 형태로 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 전립선 암을 치료하기에 적합하게 만든 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 약 40 내지 약 200mg의 비-스테로이드성 항안드로겐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약 10 내지 약 80mg의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 비-스테로이드성 항안드로겐은 바이칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 비-스테로이드성 항안드로겐은 바이칼루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 타목시펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 랄록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 치료적 유효량의 비-스테로이드성 항안드로겐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 비-스테로이드성 항안드로겐 약효 증가 아쥬반트의 조합물을 투여하는 단계를 포함하여 이루어지며, 이에 따라 상기 아쥬반트는 본질적으로 비-스테로이드성 항안드로겐 약효 증가량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 전립선 암의 치료 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 조합물은 약 40 내지 약 200mg의 비-스테로이드성 항안드로겐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약 10 내지 약 80mg의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 조합물이 단위 투여 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 조합물이 상이한 투여 형태들로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 8항에 있어서,
    상기 비-스테로이드성 항안드로겐은 바이칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 8항에 있어서,
    상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 8항에 있어서,
    상기 비-스테로이드성 항안드로겐은 바이칼루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 8항에 있어서,
    상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 타목시펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 8항에 있어서,
    상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 랄록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
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