KR20050081594A - 비소 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항암제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 비소 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항암제에 관한 것으로, 본 발명의 NaH2As3O9(sodium hydrogen arsenate; 9산화3비소산나트륨; Asolveren)는 As2O3에 비하여 독성은 3분의 1 정도이고 항암효과는 2 배 이상인 한편, 부작용은 훨씬 미약하여 사람의 몇 가지 악성종양에 대하여 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 신규한 비소 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항암제에 관한 것으로, 구체적으로 아비산에 비해 독성은 낮고 항암효과가 우수한 새로운 비소 화합물인 NaH2As3O9(sodium hydrogen arsenate; 9산화3비소산나트륨; Asolveren) 및 이의 제조 방법, 그리고 이의 항암제로서의 용도와 관련된다.
비소(As) 화합물 중에서 아비산(arsenic trioxide; As2O3)은 독성이 있고, 살충제, 제초제, 목재 보존제, 유리의 착색 등에 주로 사용되는데, 동서양의 고전 의서에 의하면 약 2400년 전에도 이미 몇 종류의 질병 치료제로서, 그리고 20세기 중반까지도 백혈병 등의 치료제로 사용되어 왔다(Seas, D. A., History of the treatment of chronic myelocytic leukemia. Am. J. Med. Sci, 296: 85-86, 1988; Sir William Osler's The principles and practice medicine, 1892; 李時珍, 본초강목(明代), 春陽堂, 1928). 그러나, 1980년대에 이르러, 비록 미량이라도 As2O3에
장기간 노출(피부 접촉)되는 것이 암을 유발할 수 있다는 사실(Leonard, A., Carcinogenicity, teratogenicity and mutagenicity of arsenic. Mutat. Res. 75: 49-62, 1980)이 인식됨으로써 질병 치료제로서의 사용이 중단되었다.
한편, 중국의 Shen 등(Blood, 89: 3354-3360, 1999)이 레티노산(retinoic acid) 치료에 저항성이 유발된 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukemia: APL)에 아비산(As2O3) 주사제를 사용하여 효과가 있음을 보고한 후부터 전 세계적으로 많은 병원과 연구자들이 급성 전골수구성 백혈병 뿐만 아니라 몇 가지 고형암(solid type tumor)의 치료에도 아비산을 사용하게 되었다.
이와 같은 As2O3의 항암제로서의 작용기전과 관련해서는 현재, (1) 암조직으로 가는 혈관의 차단; (2) 텔로머라제(telomerase) 전사의 억제(Cancer Research, 59, 6033-6037, December 15, 1999); 및 (3) 암세포의 자살유도(apoptosis)(The J. of Clinical Investigation, Nov. 2001, 108: 10, 1541-1547) 등이 밝혀지고 있다.
일반적으로 3가 산화물인 As2O3 및 그 유도체 산화물의 생쥐에 대한 LD50은 39.4 ㎎/㎏이고, 쥐에 대한 LD50은 15.1 ㎎/㎏인 것으로 알려져 있다(The Merck Index: 11th Ed. Published by Merck Co., Inc. U.S.A., 1989.).
또한, 아비산(As2O3)의 세포 단위에서의 작용물질은 As2O3 분자가 아니고 AsO3-ion이라는 연구 결과가 있다(The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, Macmillan Pub. Co. New York, 1985).
본 발명자들은 이상과 같은 아비산의 작용기전에 주목하여, 환자들의 암조직은 쇠퇴시키고 부작용은 최소화하는 As계 화합물의 발견 및 연구에 치중하였다. 문제는 아비산(As2O3)의 독성이었는데, 그 과정에서 몇 종류의 As계 산화물 중 가장 좋은 AsO3-ion을 배출하리라 생각되는 NaH2As3O9을 합성하고 그 물질의 항암작용을 연구한 결과, As2O3에 비하여 항암효과가 2배 정도 높으면서도 독성이 낮다는 것을 발견함으로써 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 As계 화합물 중에서 As2O3에 비해 독성은 낮은 반면 항암효과가 우수한 신규의 As계 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 다음 화학식을 갖는 비소 화합물을 제공한다: NaH2As3O9
또한, 본 발명에서는 NaH2As3O9(sodium hydrogen arsenate; 9산화3비소산나트륨; Asolveren)를 유효성분으로 하는 항암제를 제공한다.
본 발명에 따른 NaH2As3O9는 As2O5와 Na2O를 혼합하고 약 400 ℃에서 약 2∼4 일 동안 가열하거나, 또는 As2O3에 물을 넣고 Na2O를 가하여 약 30 ℃에서 약 6∼10 시간 동안 가열하여 제조된다.
비소(As)는 원자번호 33번, 전자배치는 K곽(shell)의 1S 궤도에 2 개, L곽에 8 개, M곽에 18 개이고, 최외곽인 N곽의 4S 궤도에 2 개와 4P 궤도에 3 개가 존재하며, As의 산화물 등은 3가 물질(As2O3)과 5가 물질(As2O5) 등이 존재한다. 일반적으로 5가의 As 화합물이 3가의 As 화합물들에 비하여 독성이 약하고, 조직에 대한 침투력도 우수하며, 조직에 도달하여 비교적 서서히 AsO3
- 등 Arsenoxide radical을 방출함으로 암조직의 세포분열을 억제할 수 있을 것으로 생각된다(Cutting's Hand Book of Pharmacology, Fourth Ed. Appleton-Century-Crofts Educational Division Menedith Co. New York, U.S.A., 1969.)
본 발명의 NaH2As3O9는 다음 중 어느 한 가지 방법에 따라 제조될 수 있다:
(1) 400 ℃에서의 반응 방법(As2O5를 기질로 사용)
고열성 화학반응에 사용되는 도가니(crucible)에 As2O5(5산화2비소)를 넣고 상층에 Na2O(산화나트륨)을 넣어 혼합한 후 약 400 ℃에서 약 2∼4 일 동안 가열하여 섬유상의 NaH2As3O9을 얻는다.
(2) 30 ℃에서의 반응 방법(As2O3을 기질로 사용)
일반 화학반응 도가니(crucible)에 As2O3을 넣고 물을 첨가하여 용액 상태로 만든 후, Na2O를 가하여 약 30 ℃에서 약 6∼10 시간 동안 가열하여 NaH2As3O
9를 분리한다. As2O3는 난용성이지만 2 g이 100 ㎖의 물을 90 ℃로 가열하였을 때 용해되며 20∼10 ℃에서도 용해된 상태를 유지할 수 있다.
이와 같이 제조된 NaH2As3O9의 물리화학적 성상은 다음과 같다:
NaH2As3O9(sodium hydrogen arsenate; 9산화3비소산나트륨; Asolveren)
분자량: 393.77
결정의 모양: 백색 섬유상
융점(mp): 280±5 ℃
비점(bp): 500±10 ℃
용해성:
1. 물(H2O)에 대한 용해: 0∼50 ℃에서는 녹지 않고, 70 ℃에서는 100 ㎖ 당 2.0 g 용해된다. 일단 용액이 형성되면 20 ℃ 이하에서도 용존한다.
2. 에탄올이나 클로로포름에 녹지 않는다.
도 1은 NaH2As3O9의 격자구조를 모식적으로 나타낸 것으로, 도 1a 내지 1c는 NaH2As3O9이고, 도 1d는 As2O3이다. 또한, 도 2a 및 2b는 NaH2As3O9의 X-레이 격자구조 분석 차트로서, 한국기초과학지원연구원 대구분소의 X-선 구조분석장치(High Resolution Triple Axis X-ray Diffractometer; Phillips, X Pert MRD사, 미국)를 사용하여 분석한 것이다.
본 발명에 따른 NaH2As3O9를 유효성분으로 하는 항암제는 성인의 경우 1 일 0.15∼0.75 ㎎/㎏의 양을 1∼3 회에 나누어 정맥투여 등 비경구 투여하거나, 1 일 0.2∼1.0 ㎎/㎏의 양을 경구 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 NaH2As3O9를 유효성분으로 하는 항암제는 통상의 주사제, 산제, 과립제, 캅셀제, 정제 및 액제 등의 제법에 따라 제형화될 수 있다. 단, As2O3 또는 NaH2As3O9 등 As계 항암치료제를 사용할 때는 일정 기간의 정맥투여나 경구투여를 실시하고 휴식기간을 가진 후 다시 투약을 실시하는 방법을 사용하는 것이 좋다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조실시예: NaH
2
As
3
O
9
의 제조
(1) 400 ℃에서의 반응 방법(As2O5를 기질로 사용)
고열성 화학반응에 사용되는 200 ㎖ 용량 도가니(crucible)에 As2O5(5산화2비소) 10 g을 넣고 3 g의 Na2O(산화나트륨)을 상층에 넣고 혼합하여 400 ℃로 72 시간 가열하여 섬유상의 NaH2As3O9 7 g을 얻었다(수득율 70 %).
(2) 30 ℃에서의 반응 방법(As2O3을 기질로 사용)
일반 화학반응 도가니(crucible, 800 ㎖ 용량)에 5 g의 As2O3을 넣고 400 ㎖의 H2O를 첨가하여 용액 상태로 만든 후, 1 g의 Na2O를 가하여 30 ℃로 8 시간 동안 가열하여 NaH2As3O9 3 g을 분리하였다(수득율 60 %).
독성시험: NaH
2
As
3
O
9
와 As
2
O
3
의 복강내 투여시 LD
50
치
(1) NaH2As3O9의 LD50치는 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 즉, Swiss-Webster종 생쥐(mouse, 웅성, 평균 체중 28 g) 72 마리를 8 마리씩 9 개군으로 나누고, 1 군 동물에 대해서는 생리식염수를, 2 군 내지 9 군까지의 동물에 대해서는 생리식염수에 NaH2As3O9을 각각 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 ㎎/㎏씩 용해시켜 투여하였다.
복강내 투여시 7 일 이전에 사망한 동물수는 30 ㎎/㎏ 투여군에서 1 마리(13 %), 40 ㎎/㎏ 투여군에서 2 마리(25 %), 50 ㎎/㎏ 투여군에서 4 마리(50 %), 60 ㎎/㎏ 투여군에서 6 마리(75 %)였다. 각 동물군에서 NaH2As3O9의 투여량(㎎/㎏), 사망 동물수, 치사율 등을 아래의 표 1에 나타낸다.
동물군 | 동물수 | NaH2As3O9의투여량(㎎/㎏) | 14일간의 관찰기관 중사망한 동물수 | 치사율(%) |
1 | 8 | 0 | 0 | 0 |
2 | 8 | 10 | 0 | 0 |
3 | 8 | 20 | 0 | 0 |
4 | 8 | 30 | 1 | 13 |
5 | 8 | 40 | 2 | 25 |
6 | 8 | 50 | 4 | 50 |
7 | 8 | 60 | 6 | 75 |
8 | 8 | 70 | 8 | 100 |
9 | 8 | 80 | 8 | 100 |
위 실험 결과, NaH2As3O9의 생쥐 복강내 투여시 LD50치는 50 ㎎/㎏ 정도로 추정될 수 있다. 한편 As(비소)의 Na 결합물질(Arsenate, Sodium) 류는 영장류 (monkey, nonhuman primates)에서 발암성이 없다는 발표도 있다(Glod, L. S., Environ. Health Perspect. 107 (suppl4): 527-600, 1999).
(2) As2O3의 복강내 투여시 LD50치의 결정은 위 NaH2As3
O9의 시험에 준하였다.
즉, Swiss-Webster종 생쥐(mouse, 웅성, 평균체중 28 g) 56 마리를 8 마리씩 7 개군으로 나누고, 대조군에 대해서는 생리식염수 0.5 ㎖를 복강에 주사하였으며, As2O3는 생리식염수에 각각 10, 13, 15, 20, 25 또는 30 ㎎/㎏이 되도록 조절하여 용해하고 각 동물군의 복강내에 주사하였다.
복강내에 As2O3를 주사한 후 7 일까지 사망한 동물수는 13 ㎎/㎏ 투여군에서 2 마리(25 %), 15 ㎎/㎏ 투여군에서 4 마리(50 %), 20 ㎎/㎏ 투여군에서 6 마리(75 %), 그리고 25 ㎎/㎏ 투여군에서는 8 마리(100 %)였다. 이러한 실험 결과를 아래의 표 2에 나타낸다.
동물군 | 동물수 | As2O3의투여량(㎎/㎏) | 14일간의 관찰기간 중사망한 동물수 | 치사율 |
1 | 8 | 0 | 0 | 0 |
2 | 8 | 10 | 0 | 0 |
3 | 8 | 13 | 2 | 25 |
4 | 8 | 15 | 4 | 50 |
5 | 8 | 20 | 6 | 75 |
6 | 8 | 25 | 8 | 100 |
7 | 8 | 30 | 8 | 100 |
이상과 같은 실험 결과, Swiss-Webster종 생쥐의 경우 As2O3의 생리식염수 용액의 복강내 주사시 LD50치는 15 ㎎/㎏으로 측정되었다.
효과시험 1: 생쥐에 유발된 Ehrlich Ascites Carcinoma에서 생존 기간 연장에 미치는 NaH
2
As
3
O
9
의 효과
평균 체중이 28 g 정도 되는 Swiss Webster종 백색 웅성 생쥐(mouse, 경북의대 동물사를 통하여 구입) 40 마리를 8 마리씩 5 군으로 나누어 분리 수용하고, 각 동물군에 대하여 Kleim(Exper. Cell Research 2: 528-573, 1851) 등의 방법에 따라 10% 복수암액 0.2 ㎖(1.4×103 세포 함유)을 복강 내에 주입함으로써 복수암을 유발시켰다.
복수암이 유발된 생쥐에 대하여 As2O3 또는 NaH2As3O9
를 일정 기간 동안 투여하여 각 동물의 생명 연장 효과를 관찰하였다. 실험동물군의 배정과 As2O3와 NaH2As3O9의 투여량은 아래 표 3에 나타낸 바와 같다. 각 약물의 투입은 암세포의 복강내 주입 24 시간 후부터 시작하여 매 72 시간마다 6 회 실시하였다.
동물군 | 동물수 | 약물: 복강내 투여 |
1. 대조군 | 8 | 0.3 ㎖의 생리식염수 6 회 투여 |
2. As2O35 ㎎/㎏ 투여군 | 8 | 5 ㎎/㎏의 As2O3를 36 ℃의 생리식염수0.3 ㎖에 용해하여 6 회 투여 |
3. As2O3 10 ㎎/㎏ 투여군 | 8 | 10 ㎎/㎏의 As2O3를 36 ℃의 생리식염수0.3 ㎖에 용해하여 6 회 투여 |
4. NaH2As3O9 5 ㎎/㎏ 투여군 | 8 | 5 ㎎/㎏의 NaH2As3O9를 36 ℃의 생리식염수0.3 ㎖에 용해하여 6 회 투여 |
5. NaH2As3O9 10 ㎎/㎏ 투여군 | 8 | 10 ㎎/㎏의 NaH2As3O9를 36 ℃의 생리식염수0.3 ㎖에 용해하여 6 회 투여 |
생쥐에 Ehrlich Ascites Carcinoma를 유발시키고 As2O3와 NaH2As3
O9를 투여하여 각 동물의 생명 연장 효과를 관찰한 결과를 다음 표 4에 나타낸다.
실험동물군 | 동물수 | 체중 | 약물투여량 | 평균생존기간(일) | 생존율(%) |
1. 대조군 | 8 | 28.7±0.8 | 0 | 14.2±0.5 | 100 |
2. As2O3 투여군 | 8 | 27.6±0.6 | 5 ㎎/㎏ | 47.2±4.3 | 336 |
3. As2O3 투여군 | 8 | 29.0±1.1 | 10 ㎎/㎏ | 80.1±5.2 | 571 |
4. NaH2As3O9투여군 | 8 | 28.1±1.2 | 5 ㎎/㎏ | 92.2±4.8 | 657 |
5. NaH2As3O9투여군 | 8 | 28.9±1.0 | 10 ㎎/㎏ | 124±5.9 | 886 |
위 표 4에서 보듯이, 약물을 투여하지 않았던 대조군 동물은 암세포 이식 후 평균 14 일 동안 생존하였고, 5 ㎎/㎏의 As2O3를 투여한 동물군은 평균 47 일, 10 ㎎/㎏ As2O3 투여 동물들은 평균 80 일간 생존하였다. 한편, 5 ㎎/㎏의 NaH2As
3O9를 투여한 동물들은 평균 92 일, 그리고 10 ㎎/㎏ NaH2As3O9 투여 동물들은 평균 124 일 동안 생존하였다. 10 ㎎/㎏의 As2O3를 투여한 동물군에서는 주사 후 10∼30 분 후에 동작이 느려졌으며 잠을 자는 동물이 있었으나, 5 시간 이전에 정상으로 회복되었다. 5 ㎎/㎏의 As2O3를 투여한 동물군에서는 특별한 이상을 관찰할 수 없었다. 한편, NaH2As3O9를 투여한 모든 동물군에서는 10 ㎎/㎏ As2O
3 투여군에서 보여진 것과 같은 부작용은 관찰되지 않았다.
이상의 실험결과를 요약하면, As2O3 5 ㎎/㎏ 투여시에 비하여 As2O3
10 ㎎/㎏ 투여시 생존기간이 3 배 연장되었으며, NaH2As3O9 10 ㎎/㎏ 투여시에는 대조군에 비하여 생존기간이 9 배 정도 연장되었다. 또한, NaH2As3O9 5 ㎎/㎏ 투여시에는 As2O3
10 ㎎/㎏ 투여시 보다 생존기간이 더 연장되었다. 더우기, NaH2As3O9를 10 ㎎/㎏ 투여하였을 경우에는 As2O3 10 ㎎/㎏ 투여시 관찰되었던 부작용의 정도도 미약하였다.
이와 같은 실험결과로 볼 때, NaH2As3O9의 항암효과는 같은 투여량에서 As2O3의 2 배 이상이고 부작용은 훨씬 미약한 것으로 추정된다.
사람의 몇 가지 암(악성종양)에 대하여 As2O3의 사용량은 2004 년 현재 0.15 ㎎/㎏/iv/day(Solgnet S. L., et al., United States multicenter study arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leucemia, J. Clin. Oncol.
19: 3852-3860, 2001)로 되어있다. 본 발명의 NaH2As3O9의 경우는 이상의 실험결과를 감안할 때 대략 0.15 ㎎/㎏/iv/day 내지 0.5 ㎎/㎏/iv/day의 양으로 사용하는 것이 바람직할 것이고, 증상에 따라서는 1 ㎎/㎏/iv/day까지 증량할 수 있을 것으로 사료된다.
이상에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명의 비소 화합물 NaH2As3O9(sodium hydrogen arsenate; 9산화3비소산나트륨; Asolveren)는 As2O3에 비하여 독성은 3분의 1 정도이고 항암효과는 2 배 이상인 한편, 부작용은 훨씬 미약하여 사람의 몇 가지 악성종양에 대하여 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 NaH2As3O9의 격자구조를 모식적으로 나타낸 것으로, 도 1a 내지 1c는 NaH2As3O9이고, 도 1d는 As2O3이다.
도 2는 NaH2As3O9의 X-레이 격자구조 분석 차트이다.
Claims (3)
- 다음 화학식을 갖는 비소 화합물:NaH2As3O9
- NaH2As3O9(sodium hydrogen arsenate; 9산화3비소산나트륨; Asolveren)를 유효성분으로 하는 항암제.
- As2O5와 Na2O를 혼합하고 약 400 ℃에서 약 2∼4 일 동안 가열하거나, 또는 As2O3에 물을 넣고 Na2O를 가하여 약 30 ℃에서 약 6∼10 시간 동안 가열하는 단계를 포함하는 NaH2As3O9(sodium hydrogen arsenate; 9산화3비소산나트륨; Asolveren)의 제조 방법.
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