CN1212329C - 以灯盏花所含黄酮为配体的配合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以灯盏花有效成份黄酮为配体的Cu2+、Zn2+、Mn2+和VO2+配合物，该类配合物具有如下通式的化学结构。本发明还涉及到该配合物在制备治疗心脑血管血栓性疾病、糖尿病、炎症和抗病毒的药物方面的用途。发明的配合物具有良好的抗炎、降血糖、抗病毒和抗脑缺血作用。
Description
技术领域
本发明涉及以灯盏花有效成份黄酮类为配体的配合物，以及它们在制备治疗心脑血管血栓性疾病、糖尿病、炎症和抗病毒的药物中的应用。
背景技术
灯盏花是云南特有植物，据《本草纲目》记载，它具有散寒解表、活血疏筋、止痛消积等功效。灯盏花主要有效成份为4`，5，6-三羟基黄酮(C15H10O6)、4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸钠(C21H17O12Na，又称灯盏花乙素)。现代医学研究证明这二种有效成份具有改善微循环、消除自由基、降血糖、降血脂活性，广泛用于心脑血管血栓性疾病、糖尿病等疾病的治疗[丁国华，灯盏花素药理研究和临床应用进展，时珍国医国药，1999，10(4)，303-306]。Cu、Zn、Mn、V是人体必须的微量元素，是许多蛋白酶的催化中心，研究表明许多有机药物在体内的生物作用是通过它们来介导的[H.Sigel，Metal Ions in Biological Systems，Marcel DekkerINC，NY，1982]。同时，这些金属离子本身也具有一定的药理作用，如Cu化合物具有抗炎镇痛作用[J.R.J.Sorenson，Copper Complexes Offer a PhysiologicalApproach to Treatment of Chronic，Deseases Progress in Med.Chem.1989，26，445～476]，Zn化合物具有促使伤口愈合、抗溃疡作用[W.J.Pories，Zinc and WoundHealing，in Zinc Metabolism，Charles C.Thomas，Springfield，1996]，Mn化合物则具有淬灭自由基，激活SOD的性质[F.I.Chou，Manganese(II)Induces CellDivision and Increases in Superoxide Dismetase，J.Bacteriol，1990，172，2029-35]，V化合物具有消除胰岛素抗性，降血糖的活性[谢明进，刘伟平，双(α-呋喃甲酸)氧钒的合成和抗糖尿病活性研究，化学学报，2002，60(5)，891-896]。
发明内容
本发明目的在于提供一类新的具有药用价值的黄酮配合物。
本发明另一目的是提供上述配合物在制备治疗心脑血管血栓性疾病、糖尿病、炎症和抗病毒的药物方面的用途。
本发明的配合物是以灯盏花有效成份黄酮类为配体，Cu2+、Zn2+、VO2+为中心离子形成的配位化合物，具有如下化学结构：
M＝Cu2+、Zn2+、VO2+ M`＝H+、Na+
n＝0、1、2
发明人发现这类配合物能发挥灯盏花有效成份与金属离子的协同作用，对心脑血管血栓性疾病、糖尿病和炎症具有良好的治疗效果，同时，还具有抗病毒作用。可用于制备治疗心脑血管血栓性疾病、糖尿病、炎症和抗病毒的药物。
发明人还发现通式(I)配合物的毒性很低。
通式(I)中，R为灯盏花所含黄酮的结构式7-O位置的氢离子或葡萄糖醛酸基团。
本发明的配合物可以采用常规的化学方法合成，即将灯盏花有效成份溶于水或乙醇中，加入过量的10％MSO4[M＝Cu2+、Zn2+、VO2+]或M(CH3COO)2[M＝Cu2+、Zn2+、VO2+]，在40℃下搅拌反应，过滤析出产物，在60℃下烘干即得。或加入10％MnSO4、MnCl2或Mn(CH3COO)2可得化学性质类似的Mn2+的相应配合物。
本发明的配合物在炎症动物模型、血栓动物模型以及糖尿病动物模型上均显示出较高的活性，同时，还具有抗病毒作用，优于4`，5，6-三羟基黄酮和4`，5，6-三羟基-7-O-葡萄糖醛酸钠。
本发明使用的4`，5，6-三羟基黄酮和4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸钠原料均可从市场购得。
实施方式
实施例1
称取灯盏花乙素即4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸钠(C21H17O12Na)5克，溶于100mL热水中，称取1.5克的CuSO4·5H2O溶于50mL的水中。两溶液混合，在40℃下搅拌反应60min，得到兰色沉淀，过滤收集，先用蒸馏水后用乙醇洗涤后，在60℃下烘烤4小时，得到2.3克的产品，产率45％，元素分析：Cu6.5％，C51.5％，H3.4％。MS-FAB+：m/e＝987(M+)，462(C12H17O+ 12)，符合Cu(C21H17O12)2的分子式，与通式(I)R＝H+，n＝0，M＝Cu2+的结构式一致。
实施例2
称取4`，5，6-三羟基黄酮(C15H10O6)5克，溶于100mL乙醇中，再加入1.2克的NaHCO3中和，直至无CO2气体冒出为止。称取1.3克的VOSO4，溶于50mL的热水中。将两溶液混合，在40℃下搅拌反应60min，得到兰色沉淀，过滤收集，先用蒸馏水后用乙醇洗涤后，在60℃下烘烤4小时，得3.1克的产品，产率54％。元素分析：V7.9％，C55.3％，H3.1％。MS-FAB+：m/e＝637(M+-H2O)，286(C15H9O+ 6)，符合VO(C15H9O6)2·H2O的分子式，与通式(I)n＝1，M＝VO的结构式一致。
实施例3
称取灯盏花乙素(C21H17O12Na)5克，溶于100mL的热水中，再加入0.8克ZnCl2，在40℃搅拌反应60min，析出黄色沉淀，过滤收集，先用蒸馏水后用乙醇洗涤后，在60℃下烘烤4小时，得2.0克的产品，产率39％。元素分析：Zn6.4％，C51.2％，H3.5％。MS-FAB+：m/e＝988(M+)，462(C12H17O+ 12)，符合Zn(C21H17O12)2的分子式，与通式(I)R＝H+，n＝0，M＝Zn2+的结构式一致。
实施例4抗炎作用
取Wista大鼠30只，体重(200±30)克，随机分成三组，分别灌胃给予溶媒(5％羧甲基纤维素钠)、Cu(C21H17O12)2 50mg/kg和C21H17O12Na 50mg/kg。30min后，于大鼠一侧足跖下注射1％的角叉菜胶混悬液0.1mL，造成足肿胀炎症模型。另侧足跖皮下注射生理盐水0.1mL作对照，5小时后用毛细管放大法测定两足差值(mL)，计算抑制率。结果表明Cu(C21H17O12)2对足肿胀的抑制率为59％，而C12H17O12Na仅为32％。灯盏花乙素铜配合物优于灯盏花乙素。
实施例5抗病毒作用
采取鸡胚体外培养法和细胞培养法，分别测定不同浓度的Zn(C21H17O12)2水溶液对100EID50的流感病毒和100ICLD50的腺病毒的抑制作用。实验表明：Zn(C21H17O12)2的最大无毒浓度为400mmol/L，而对两种病毒生长具有明显抑制作用，MIC分别为40、75mmol/L，治疗指数(TI)分别为10、54，说明灯盏乙素锌具有一定的抗病毒活性。
实施例6抗脑缺血的作用
选健康的成年沙土鼠，雌雄兼用，体重50-70克。随机分为3组，每组15只，分别灌胃给予Zn(C21H17O12)220mg/kg、C21H17O12Na20mg/kg和溶媒(5％羧甲基纤维素钠)，每天1次，连续10天，10天后用2％的戊巴比妥钠(40mg/kg)ip.麻醉，作颈部正中切口，用动脉夹夹闭双侧颈总动脉20min，松夹后直视血管再通，缝合皮肤切口，放回原条件进行饲养，统计各组动物脑缺血后24h死亡率。结果溶媒组死亡7只，死亡率47％，C21H17O12Na组死亡3只，死亡率20％，而Zn(C21H17O12)2为2只，死亡率14％，因此Zn(C21H17O11)2抗缺血的作用也强于其配体灯盏花乙素C21H17O12Na。
实施例7降血糖作用
采用ICR小鼠，注射40mg/kg的四氧嘧啶建立糖尿病模型，将血糖＞11mmol/L的小鼠随机分为溶媒组(5％羧甲基纤维素钠)、受试组、对照组，每天分别灌胃给予溶媒、VO(C15H9O6)2·H2O 70mg/kg、C15H9O670mg/kg，每天1次，连续14天后，在第15天自小鼠尾静脉取血，测定小鼠餐后血糖值，结果见表1。VO(C15H9O6)2·H2O的降血糖的活性高于其配体三羟基黄酮C15H9O6。
表1 各组的血糖变化
| 组 别 | 血糖(mmol/L) | |
| 给药前 | 给药后 | |
| 溶媒组n＝10VO(C15H9O6)2n＝11C15H9O6n＝9 | 20.9±1.720.6±1.921.3±1.5 | 18.9±1.413.1±1.014.0±0.9 |
Claims (2)
1.通式(I)配合物：
M＝Cu2+、Zn2+、VO2+ M`＝H+、Na+
n＝0、1、2
2.权利要求1配合物在制备治疗心脑血管血栓性疾病、糖尿病、炎症和抗病毒的药物中的应用。
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