KR20050046657A - 변비 및 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를위한 의약 - Google Patents

변비 및 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를위한 의약 Download PDF

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Abstract

폴리카보필마그네슘을 유효성분으로 포함하는 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약. 본 발명의 의약은 물이 많은 변이나 극도로 부드러운 변 또는 고칼슘혈증 등의 부작용을 일으킴없이 정상적인 변의 배설을 촉진함으로서 높은 유효성을 발휘할 수 있다.

Description

변비 및 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약{Drug for Prevention and/or Treatment of Constipation and Symptom Caused by Constipation}
본 발명은 폴리카보필마그네슘(magnesium polycarbophil)을 유효성분으로 포함하는 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘의 제조방법에 관한 것이다.
변비는 변이 장시간 장 내에 머무르고, 수분이 흡수되어 배변이 곤란하게 되는 상태를 수반하는 질환이며, 배변에 관여하는 기작이 각종의 원인으로 장해되어 일어나며 그 장해에는 기능적인(functional) 것과 기관적인(organic) 것이 있다. 변비의 치료에는 생활환경이나 스트레스 환경의 정비 뿐만 아니라 식이섬유의 섭취 등과 같은 식사요법이 중요하지만, 현대사회에서 이들을 계속적으로 실천해 가는 것은 용이하지 않다. 일반약으로 시판되고 있는 하제(purgative)는 300 종류를 넘고, 그 생산량은 해마다 증가하는 경향이 있으며, 이것은 변비의 개선을 위한 약물을 사용하는 환자가 증가하고 있다는 것을 여실히 말해주고 있다.
그러나, 변비환자의 대부분은 계속적인 사용에 따른 습관성이나 사용량의 증가 외에도, 사용후 배변까지의 시간, 변의 상태 및 부작용 등을 걱정하면서 복용하고 있는 현실이며, 이러한 관점에서 현재 이용가능한 약제는 만족할 만한 상태가 아니다. 또한, 질병, 사고, 장해, 고령 및 다른 원인에 따른 자신의 관리나 배변행위의 제어가 곤란한 환자에서는 기존의 완하제(laxative)로는 변이 물기가 많아지거나 너무 부드러워져서 의류 및 주위를 더럽히거나 위생면 및 생활의 질적인 면에서 문제가 되는 경우도 있다. 특히, 고령화에 수반하여 간호를 요하는 변비환자가 증가하고 있어, 완하제 사용시의 배변관리는 본인 만이 아니라, 간호자에 있어서도 중대한 문제가 되고 있다.
게다가, 사회가 다양화됨에 따른 병인의 광범화로 인해 소화관 질환도 다양하고, 종래의 변비와 함께, 기능성 장질환, 특히 증상이 강한 과민성 장증후군(이하, 본 명세서에서 "IBS"라고 줄여 씀)에 따른 변비환자가 증가하고 있다. 과민성 장증후군은 기질적 질환이 존재하지 않음에도 불구하고 하부 소화관의 기능이상에 따른 배변의 이상을 초래하는 질환이며, 통상 원위 결장부에서의 경련성 수축(spastic contraction) 등에 기인한 내용물 수송지연에 의한 변비형, 연동운동항진 등에 기인한 내용물 수송촉진에 의한 설사형 및 설사와 변비를 교대로 반복하는 교대형으로 소분류된다. 과민성 장증후군에 의한 배변이상은 남성보다도 여성에 많다고 알려지며, 일반적으로 변비형은 여성에 많다고 알려져 있다. 변비형의 IBS의 치료에는 예를 들어, 산화마그네슘, 시사프리드(cisapride), 카르멜로스나트륨(sodium carmellose), 피코황산나트륨(sodium picosulfate) 등 또는 이들을 조합시킨 약제가 이용되고 있지만, 이들 약제는 모두 배변조절의 점에서 만족할 만하지 않다.
한편, 폴리카보필은 폴리아크릴산을 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔에 의해 가교한 수지이며, 고도의 수분유지작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 폴리카보필의 다가금속염에 대해서는 미국특허 제 3,297,664호에 물성 및 보수성(water retention property)이 개선된 것 및 설사치료에 대한 유효성이 시사되고 있다. 그러나, 상기 간행물에는 폴리카보필이 변비에 유효하다고는 개시되어 있지 않다.
폴리카보필의 대표적인 다가금속염인 폴리카보필칼슘에 대해서는, 특허 제 2625456호, 동 제 2609022호, 특개평 제 8-198761호 공보 및 특표평 제 8-502073호 공보 등에 해당 칼슘염을 유효성분으로 포함하는 제제가 개시되어 있으며, 폴리카보필칼슘을 포함하는 제제가 IBS의 배변이상(설사, 변비) 및 소화기 증상에 유효한 의료용 의약품으로 승인되어 시판되고 있다. 그러나, 이 제제는 매우 높은 보수성때문에 설사에 대해서는 높은 유효성을 보이고 있으나, 변비에 대해서는 장내의 수분을 유지하고 이용할 뿐, 적극적으로 변을 부드럽게 하는 작용이 없어 만족할 만한 효과를 발휘하지 못하고 있다.
또한, 폴리카보필칼슘을 포함하는 제제에서는 장관내에서 화합물로부터 유리하는 칼슘이온이 체내에 흡수되어 칼슘흡수 촉진에 따른 높은 칼슘혈증(특히, 활성형 비타민 D와 병용할 경우)이나 칼슘에 따른 심근수축력의 증강(특히, 강심배당체(cardiac glycoside)와 병용할 경우)을 초래할 가능성이 있을 뿐더러, 제산제 및 위산분비를 억제하는 항궤양제(anti-ulcer agent)와의 병용시의 칼슘탈리억제로 인한 활성의 저하, 조직으로의 석회 등의 침착, 옥살산칼슘(calcium oxalate) 등의 불용성 또는 난용성의 칼슘염으로되는 결석의 생성 및 칼슘이온에 의한 킬레이트 형성에 기초한 다른 제제의 흡수저해 등의 문제를 초래할 가능성이 있다. 특히, 건강지향의 추세에 따라, 활성형 비타민 D나 다량의 칼슘이온을 포함하는 식품 및 일반약이 많이 시판되고 있어, 이러한 식품이나 일반약과 폴리카보필칼슘을 포함하는 제제를 병용한 경우에는 고칼슘혈증이나 불용성 또는 난용성의 칼슘염에 기인하는 신장장해 등의 질환을 유발하는 위험성이 있었다.
폴리카보필마그네슘의 제조방법에 관해서는 미국특허 제 3,297,664호 명세서의 실시예 30에 폴리카보필에 화학량론적인 산화마그네슘을 첨가하여 하룻밤 교반하고, 여과, 세척하여 수득하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법으로는 시약인 산화마그네슘으로부터 유래된 수산화마그네슘이 목적물인 폴리카보필마그네슘에 혼입해버리는 문제가 있었다. 의약의 제조를 위해서는 유효성분 이외의 불순물의 혼입은 가능한 한 배제하는 것이 요구되고 있기 때문에, 본 발명자들은 상기 방법의 산화마그네슘의 반응량, 첨가방법 및 온도조건이나 반응후의 여과나 세척 등의 처리방법 등의 제반조건을 검토하여 수산화마그네슘의 혼입량을 감소시키기위해 예의 연구를 수행하였으나, 만족할 만한 결과를 얻을 수가 없었다. 또한, 이 방법으로는 고온 및 장시간의 반응이 필요하고, 더욱이 교반이나 여과 등의 조작성이 나쁘다는 문제도 있었다.
도 1은 본 발명의 방법에 의해 수득된 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 고순도의 폴리카보필마그네슘의 분말 X선 회절 차트이다.
도 2는 미국특허 제 3,297,664호 명세서에 기재된 방법에 따라 산화마그네슘을 반응시약으로 이용하여 제조한 폴리카보필마그네슘의 분말 X선 회절 차트이다. 도면에서, 하단은 수산화마그네슘(Mg(OH)2) 및 산화마그네슘(MgO)의 회절각을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 의약은 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있는 의약이며, 폴리카보필마그네슘을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하고 있다. 본 발명의 의약의 유효성분으로 사용될 수 있는 폴리카보필마그네슘은 공지의 물질이며, 임의의 제조방법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제 3,202,577호 명세서에 기재된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는 아크릴산과 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔 등의 헥사디엔 화합물을 반응개시제로 하여 공중합체로 폴리카보필을 제조하고, 물에 세척한 후, 이것을 마그네슘염으로 단리할 수 있다. 또한, 시판되는 폴리카보필과 산화마그네슘 등의 마그네슘 화합물질에 의해 마그네슘염을 생성하여 단리하여도 좋다.
또한, 아크릴산을 대체하여 메타아크릴산, 아크릴산염, 말레인산무수물 또는 푸마르산에스테르(fumaric ester) 등을 사용하고, 헥사디엔 화합물을 대체하여 디비닐벤젠(divinylbenzene), 디이소프로페닐벤젠(diisopropenylbenzene), 테트라아릴-1,3-프로판디올(tetraaryl-1,3-propanediol) 등을 사용하며, 또한, 반응개시제로 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile), 벤조일페록사이드(benzoylperoxide) 등을 사용하여 상기와 같이 동일하게 처리하는 것으로 공중합체를 제조할 수 있고, 이것을 산화마그네슘 등의 마그네슘 포함물질로 처리하여, 양호한 고흡수성을 가지는 폴리카보필마그네슘을 제조할 수 있다. 본 명세서의 실시예에는 폴리카보필마그네슘의 제조방법의 일례가 구체적으로 표시되어 있어서, 당업자는 상기의 일반적인 제조방법의 설명 및 실시예의 구체적인 설명을 참조하면서 필요에 따라 이들의 방법에 적당한 수식 내지 개선을 첨가하여, 폴리카보필마그네슘을 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명의 의약의 유효성분으로는 폴리카보필과 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물을 반응시켜 수득할 수 있는 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘을 이용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 '탄산마그네슘 화합물(magnesium carbonate compound)'은 염의 구성성분으로 MgCO3를 포함하는 것을 의미하고, 염의 구성성분으로 MgCO3이외의 금속이온, 수산화이온 또는 물분자 등이 임의의 개수로 포함되어 있어도 좋다. 탄산마그네슘 화합물로는 예를 들어, 무수탄산마그네슘, 탄산마그네슘ㆍ1수화물, 탄산마그네슘ㆍ3수화물, 탄산마그네슘ㆍ5수화물(이들의 탄산마그네슘에 대해서는, 함수염기성 탄산마그네슘, 함수정탄산마그네슘, 중질탄산마그네슘, 경질탄산마그네슘 등으로 분류되는 경우도 있다.), 탄산마그네슘칼슘, 염기성 탄산마그네슘(일반적으로, 4MgCO3ㆍMg(OH)2ㆍ5H2O로 표현되는 염기성 염이며, 마그네시아 알바(magnesium alba), 탄산마그네슘 등으로도 불리워진다. 제 14개정 일본약국방 제1부에 '탄산마그네슘'으로 수록되어 있는 물질은 상기의 염기성 탄산마그네슘이다.) 등을 예시할 수 있다. 이들 중, 무수탄산마그네슘 또는 염기성 탄산마그네슘을 바람직하게 이용할 수 있고, 특히 바람직한 것은 염기성 탄산마그네슘이다.
본 명세서에 있어 '인산마그네슘 화합물(magnesium phosphate compound)'이라 함은 염의 구성성분으로 Mg3(PO4)2를 포함하는 것을 의미하고, 염의 구성성분으로 Mg3(PO4)2 이외의 금속이온, 수산화이온 또는 물분자 등이 임의의 개수로 포함되어 있어도 좋다. 인산마그네슘 화합물로는 무수인산마그네슘, 인산마그네슘ㆍ4수화물, 인산마그네슘ㆍ8수화물, 인산마그네슘ㆍ22수화물 등을 예로 들 수 있다.
반응에 사용하는 폴리카보필은 예를 들어, 미국특허 제 3,202,577호, 특개평 4-227911호 공보에 기재되어 있고, 아크릴산과 1,5-헥사디엔 화합물을 반응개시제의 존재하에서 중합제에 의해 공중합시켜 제조할 수 있다. 상기 반응에 대해, 아크릴산을 대체하여 메타아크릴산, 아크릴산염, 말레인산무수물, 푸마르산 에스테르 등을 사용할 수 있고, 1,5-헥사디엔 화합물로 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔을 사용할 수 있다. 또한, 1,5-헥사디엔 화합물에 대체하여 디비닐벤젠, 디이소프로페닐벤젠, 테트라아릴-1,3-프로판디올 등을 사용할 수도 있다. 아울러, 반응개시제는 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일페록사이드 등의 범용의 중합반응 개시제 중에서 적당하게 선택할 수 있다.
폴리카보필과 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물의 반응은 일반적으로, 물 등의 분산매의 존재하에서, 폴리카보필에 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물을 첨가하거나 폴리카보필과 염기성 탄산마그네슘 등에 물을 첨가하여 반응시킬 수 있다. 이 경우, 예를 들어, 폴리카보필을 물에 분산시켜 두고, 이 분산액 중에 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물을 서서히, 또는 일시에 첨가할 수 있다. 또는, 물 등의 분산매의 존재하에 있어서, 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물에 대해 폴리카보필을 첨가하는 방법을 채용하여도 좋다. 이 경우, 폴리카보필을 물에 분산시킨 상태로 반응액 중에 첨가할 수도 있다. 분산매로는 통상의 물 외에, 이온교환수, 주사용 증류수 또는 고도로 탈이온한 소위 순수(purified water)를 사용하여도 좋다. 멸균된 물을 이용하는 것도 바람직하다.
폴리카보필과 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물과의 반응에 있어 반응온도는 특별히 한정되지 않지만, 폴리카보필과 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물을 혼합하는 경우에는 혼합후의 반응온도로, 예를 들어 실온 내지 100℃ 정도의 범위로 반응시킬 수 있고, 반응 후의 여과 등의 조작성의 관점으로는 30 내지 85℃ 정도가 바람직하고, 약 50℃ 정도가 특히 바람직하다.
폴리카보필에 대한 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물의 반응량은 특별히 한정되지 않지만, 통상은 폴리카보필의 아크릴산 유래의 카르복실기 2몰에 대해 상기 마그네슘 화합물 1몰을 반응시키면 좋다. 반응 후의 상기 마그네슘 화합물의 잔류 또는 제거에 문제가 발생하지 않는 경우에는 폴리카보필의 아크릴산 유래의 카르복실기 2몰에 대하여, 상기 마그네슘 화합물을 1 내지 1.2몰 정도의 범위로 사용할 수 있다. 반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상은 수 분부터 1일 정도, 바람직하게는 1 내지 12시간정도이다. 이렇게 하여, 통상은 백색 내지 미황백색을 나타내는 분체(fine particle)로 폴리카보필마그네슘을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득되는 폴리카보필마그네슘은 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 것을 특징으로 하고 있다. 본 명세서에 있어서 '실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는(substantially free from magnesium hydroxide)' 이라는 것은, 예를 들어, 분말 X선 회절 차트에 있어서 수산화마그네슘 결정의 고유 회절피크가 실질적으로 확인되지 않음을 의미하며, 보다 구체적으로는 도 1에 도시된 바와 같이, 분말 X선 회절 차트에 있어서 수산화마그네슘의 회절피크가 확인되지 않음을 의미한다. 비교를 위해, 도 2에는 수산화마그네슘의 고유 회절피크가 확인되는 저순도 폴리카보필마그네슘의 분말 X선 회절 차트를 도시하였다. 이 폴리카보필마그네슘은 미국특허 제 3,297,664호 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 것이다.
또한, 본 발명의 방법에 의해 수득된 폴리카보필마그네슘은 일본약국방의 산화마그네슘 정량법으로 측정한 경우에 약 13%의 마그네슘을 포함하며, 하기의 방법으로 측정한 경우에 50 내지 80g/g의 흡수능(water absorbing capacity)을 가지고 있다. 이 때, 폴리카보필마그네슘의 흡수능은 폴리카보필마그네슘에 0.1mol/L 염산을 처리하여 탈마그네슘시켜 유리형태의 폴리카보필을 수득한 후, 1.5g/dL 탄산수소나트륨 용액에서의 팽윤(swelling)에 상응하여 흡수한 물의 중량으로서 측정하였다.
본 발명의 의약으로는 폴리카보필마그네슘을 그대로 사용하여도 좋지만, 당업계에서 범용되고 있는 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 사용하여 경구투여용의 의약조성물을 제조하여 투여하여도 좋다. 경구투여용 의약조성물의 종류는 특별히 한정되지 않지만 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제 등의 고형제제 또는 현탁제, 시럽제 등의 수성제제를 예로 들 수 있다. 이들 중 정제, 캡슐제, 과립제 등의 고형제제가 바람직하다. 정제에는 당 또는 젤라틴 등의 코팅 외, 장용성 코팅 등의 용해성 또는 붕해성을 조절하기 위해 적절한 코팅을 하여도 좋다. 제제용 첨가물의 종류는 특별히 한정되지 않지만 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미제(corrigent) 등을 적절히 조합시켜 사용할 수 있다. 의약조성물의 붕해성을 높이기 위하여, 예를 들면 특허 제 2609022호 공보 또는 특개평 8-198761호 공보 등에 기재된 폴리카보필칼슘 제제에 대해 제안되고 있는 기술을 적절히 응용하는 것도 가능하다.
보다 구체적으로는 붕해제로 예를 들면, 카르복시메틸전분나트륨, 카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 스테아린산칼슘, 결정셀룰로스, 카르멜로스나트륨, 초산프탈산셀룰로스, 소맥전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 옥수수전분, 감자전분, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 및 부분 알파화 전분 등; 방습제로는 예를 들어, 에틸셀룰로스, 규산마그네슘, 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 스테아린산마그네슘, 정제쉘락(purified shellac) 및 마크로골(macrogol) 등; 분산제로는 예를 들어, 카르복시비닐폴리머, 자당지방산에스테르, 각종 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 각종 폴리솔베이트(polysorbate) 등; 안정제로는 예를 들어, 스테아린산칼륨, 스테아린산알루미늄 등을 사용하고, 기타 붕해보조제, 계면활성제, 충진제, 활택제 등을 사용하고, 필요에 따라 교미제나 향료 등을 적절히 배합하여 의약조성물을 조제하고, 과립화에 의해 과립제를 제조하며, 또한, 과립화 후에 타정하여 정제를 제조할 수 있다.
어떠한 특정의 이론에 구애받지는 않지만, 폴리카보필마그네슘은 변을 적당히 부드럽게하고, 배변량을 증가시키는 작용을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 의약은 변비의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 변비에 수반하는 증상, 예를 들어, 소화기 증상 등의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 의약의 적용대상이 되는 변비의 종류는 특별히 한정되지 않고, 결장의 운동감퇴, 결장경련 또는 직장 내의 배변반사의 감퇴 등의 기능적 장해(functional obstruction)에 기초하는 것, 또는 장의 통과장해, 결장의 형태이상 또는 직장이나 항문의 협착 등의 기관적 장해(organic obstruction)에 기초하는 것의 어디에도 적용가능하다. 또한, 급성변비 또는 만성변비의 어느것에 대해서도 적용가능하다. 다른 분류에 따른 일과성 단순성 변비, 상습(습관성) 변비(이완성 변비, 직장성 변비 또는 경련성 변비 등) 또는 증후성 변비(대장의 기질적 질환, 갑상선 기능 저하증, 소화성 궤양, 췌장질환, 담도질환 등의 전신성 질환)의 각각에 대해서도 적용할 수 있다. 또한, 약물에 의한 변비(예를 들어, 마약성 진통제의 투여에 의한 것) 등에도 적용할 수 있다. 이들 중, 기능성 장질환에 의한 변비는 본 발명의 의약의 바람직한 적용대상이며, 이들 중에서 특히 바람직한 적용대상은 변비형 과민성 장증후군 또는 교대형 과민성 장증후군에서의 변비이다. 본 발명의 의약은 주장(注腸)X선 검사나 내시경 검사 등의 대장의 검사를 수행하기 전의 장관내 청정을 위한 전처치용 의약으로도 이용할 수 있다.
또한, 어떠한 특정의 이론에 구애되진 않지만, 폴리카보필을 마그네슘염으로 이용함에 따라, 마그네슘의 작용에 의한 장관내로의 적극적인 수분의 분비가 유도되며, 그 결과로 변이 효과적으로 부드럽게 되는 한편에, 폴리카보필에 의한 높은 보수작용에 의해 물이 많은 변 또는 극도로 부드러운 변이 되지 않도록 한다. 또한, 어떠한 특정의 이론에 구애되진 않지만, 본 명세서의 실시예에 나타난 것과 같이, 폴리카보필의 칼슘염인 폴리카보필칼슘을 완하제로 통상 사용되고 있는 산화마그네슘과 조합하여 사용한 경우에는 저용량으로도 설사가 발생되는 것에 대해, 본 발명의 의약으로는 설사의 부작용이 나타나지 않는다. 이와같이 부작용으로서의 설사를 일으키지 않고 변비에 대해 높은 유효율을 달성할 수 있는 본 발명의 의약의 우수한 작용은 마그네슘을 폴리카보필에 대한 이온으로 사용함으로서 최초로 달성된 것이며, 폴리카보필칼슘과 산화마그네슘 등의 마그네슘을 함유하는 염류하제(salt-type purgative)와 병용하는 경우와는 질적으로 다른 것임이 증명되고 있다.
더욱이, 마그네슘의 장관흡수성은 칼슘보다 낮을 뿐 아니라 비타민 D의 영향도 받기 어렵기때문에, 본 발명의 의약으로는 고 알칼리 토류금속 혈증(hyper-alkali-earth-metalemia)을 야기하는 위험성을 저감시킬 수 있다. 또한, 인산칼슘이나 옥살산칼슘(calcium oxalate) 등은 매우 수용성이 낮고, 자주 결석의 주요성분이 되기 때문에, 폴리카보필칼슘으로는 이들과 같은 난용성 또는 불용성 칼슘염에 의한 신장장해 또는 결석이 생길 위험성이 있다. 한편, 마그네슘은 옥살산칼슘의 용해도를 증가시키고 옥살산칼슘 및 인산칼슘의 침착을 억제하며 수산화마그네슘은 결석의 재발율을 저하시킨다는 보고가 있고(참조: Journal of Urology Vol.124:770-774(1980)), 일본에서는 '요로 옥살산칼슘 결석의 발생예방(prevention of occurrence of urinary calcium oxalate calculus)'의 적용을 승인받은 산화마그네슘 제제도 있다. 따라서, 폴리카보필의 마그네슘염인 본 발명의 의약에서는 신장장해 및 결석을 일으키는 위험성을 저감시키는 것도 가능하다. 본 발명의 의약은 변비의 치료효과에 있어서 폴리카보필칼슘에 비해 2배 이상의 유효성을 가지고 있기 때문에, 용량을 감소시킴으로 킬레이트 형성에 기초하는 다른 의약의 흡수저해 등도 개선된다.
본 발명의 의약의 투여량 및 투여회수는 특별히 한정되지 않고, 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 성별 등의 조건 또는 병용하고 있는 의약의 종류 등에 대해 적절히 선택가능하다. 예를 들어, 통상의 경우, 성인 1일당 약 100 내지 10,000mg, 바람직하게는 약 200 내지 6,000mg, 좀 더 바람직하게는 약 500 내지 3,000mg을 1회 또는 복수회로 나누어 경구투여할 수 있다. 즉, 본 발명의 의약은 변비의 치료를 위해 사용되는 다른 완하제와 조합하여 투여하여도 좋고, 또는 각각의 약효를 가지는 다른 의약과 병용하는 것도 가능하다.
본 발명에 의해 제공되는 식품은 필요에 따라 다른 무기성분이나 아미노산 등과 함께 폴리카보필마그네슘을 포함하고 있고, 건강식품으로 이용하는 것도 가능하다. 본 발명의 식품의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 건강음료, 과자류, 가공 식품 등에 적절한 양의 폴리카보필마그네슘을 배합하는 것이 가능하다. 폴리카보필마그네슘은 소화관으로부터의 흡수가 없어 독성이 낮기 때문에, 상기 폴리카보필마그네슘을 포함하는 본 발명의 식품은 변비가 직접 또는 간접으로 관련하는 신체의 이상을 조절하고 신체를 건강히 유지하기 위한 건강식품으로 유용하다.
발명의 개시
본 발명의 제 1의 과제는 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로는 안전성과 유효성이 우수하며, 물이 많은 변(watery stool)이나 극도로 부드러운 변(overloose stool) 또는 고칼슘혈증 등의 부작용을 초래하지 않고 높은 유효성을 발휘할 수 있는 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
또한, 본 발명의 제 2의 과제는 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 고순도의 폴리카보필마그네슘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 과제는 효율적으로 고순도의 폴리카보필마그네슘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 제 1의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행한 결과, 폴리카보필의 마그네슘염인 폴리카보필마그네슘이 물이 많은 변이나 극도로 부드러운 변 등의 부작용을 초래하지 않고 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료에 높은 유효성을 나타내는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 발견을 기초로하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 폴리카보필마그네슘을 유효성분으로 포함하는 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 완하제로 이용하는 상기의 의약; 기능성 장질환에 대한 변비 및/또한 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료에 이용하는 상기의 의약; 과민성 장증후군에 대한 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료에 이용하는 상기의 의약; 및, 장검사의 전처리제인 상기의 의약이 제공된다.
다른 관점으로는, 상기의 의약의 제조를 위한 폴리카보필마그네슘의 사용이 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료방법이며, 폴리카보필마그네슘의 예방 및/또는 치료 유효량을 사람을 포함하는 포유류동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 본 발명자들은 상기 제 2의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행한 결과, 다양한 마그네슘 화합물 중, 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물을 이용하면 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 매우 고순도의 폴리카보필마그네슘을 간단하게 제조할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 상기의 발견을 근거로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 폴리카보필과 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물과를 반응시키는 단계를 포함하는 폴리카보필마그네슘의 제조방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘을 제조하기 위한 방법으로 이용할 수 있고, 이 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 탄산마그네슘 화합물은 탄산마그네슘 또는 염기성 탄산마그네슘(magnesium carbonate hydroxide)인 상기의 방법이 제공된다.
또한, 다른 관점으로, 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘이 제공되고, 바람직하게는 상기의 방법에 의해 수득할 수 있는 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘을 유효성분으로 포함하는 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약; 완하제로 사용하는 상기의 의약; 기능성 장질환에 대한 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하는 상기의 시약; 및, 과민성 장증후군에 대한 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하는 상기의 의약; 배변이상 또는 변비에 수반하는 소화관 이상의 예방, 경감, 개선 또는 치료를 위한 상기의 의약; 및, 장검사의 전처리제인 상기의 의약이 제공된다.
실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘을 포함하는 식품도 본 발명에 의해 제공된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에 나오는 폴리카보필마그네슘을 MgPC, 폴리카보필칼슘을 CaPC로 줄여 부르기도 한다.
실시예 1: 폴리카보필마그네슘의 제조
폴리카보필 100g(Noveon Inc제, Noveon polycarbophilAA-1) 및 산화마그네슘 28g에 증류수 6L를 가하여 80℃로 하룻밤 교반한 후, 생성된 마그네슘염을 여과하고, 증류수로 세정하였다. 수득한 수지를 80℃로 48시간 건조후 분쇄하고, 80℃로 24시간 감압건조하여, 백색 내지 미황백색의 분말 100g을 수득하였다.
실시예 2: 정제의 제조
폴리카보필마그네슘에 유당, 옥수수 전분 및 초산프탈산셀룰로스(또는 결정셀룰로스)를 처방예의 성분비에 의해 혼합한 후, 적량의 물을 가하여 과립화하고, 60℃로 5시간 건조하였다. 전기 과립을 16메쉬의 체로 정립한 후에, 처방예의 성분비의 스테아린산칼슘을 가하여 혼합하고 타정용의 분말을 수득하였다. 이것을 1정 중에 폴리카보필마그네슘 250mg을 함유하도록 분배하고 타정하여 정제를 제조하였다.
처방예 1
폴리카보필마그네슘 250mg
유당 적량
초산프탈산셀룰로스 60mg
(또는 결정셀룰로스)
옥수수 전분 20mg
스테아린산칼슘 4mg
전량 400mg
시험예 1: 폴리카보필마그네슘과 폴리카보필칼슘의 배변에 대한 효과의 비교
CaPC와 MgPC의 웅성 정상개에 대해 배변에 대한 효과를 젤라틴캡슐 투여의 대조군과 함께 2일간 비교검토하였다. 피험물질은 전부 그대로 젤라틴캡슐에 충진하고, 1일 2회, 2일간 급식 약 30분 후에 표 1에 보이는 용량을 경구투여하고, 바로 물 100mL을 경구로 급이하였다. 물급이 후, 개용 대사케이지에서 약 24시간의 배변을 회복일도 포함한 3일간 각각 채취하고, 변의 습중량을 측정하였다. 채취 후, 건조기에서 80℃로 12 내지 24시간 건조 후, 건조기중량을 측정하고, 변의 수분함량률을 구하였다. 즉, 시험기간 중에는 경시적으로 배변의 유무 및 변의 상태를 관찰하고, 수회에 걸쳐 교차하여 시험하였다.
표 1
군번호 처치 용 량
mg/kg/day mg/kg×회수* 투여일수 마리/군
1 대조군 0 0×2 2일 3
2 MgPC 1,000 500×2
3 2,000 1,000×2
4 CaPC 2,000 1,000×2
*: 1일 2회 투여
표 2에 투여 1일째에 있어서, 변의 중량 및 변중 수분함유율 등을 나타내었다. 투여 1일째(0 내지 24시간)에 있어서는, 2,000mg/kg의 MgPC는 변중 수분함유율을 변화시키지 않고 대조군에 대하여 변의 습중량, 변의 건조중량 및 변중 수분량을 유의하게 증가시켰다. 또한, MgPC의 1,000mg/kg 투여군과 CaPC의 2,000mg/kg 투여군에 있어서, 변의 중량은 거의 동등하며, MgPC의 효과는 CaPC의 2배 이상 강력하였다.
표 2
군번호 처치 용량(mg/kg/day) 변중량(0-24시간) 변중수분량(g) 변중수분함유율(%)
변습중량(g) 변건조중량(g)
1 대조군 0 154±2 50±1 104±3 67±1
2 MgPC 1,000 212±23 67±9 146±14 69±1
3 2,000 259±25* 83±7** 176±18* 68±1
4 CaPC 2,000 209±16 73±2 136±15 65±2
데이터는 3마리의 평균치±표준오차로 표시하였다.
변중 수분량=변습중량-변건조중량
변중수분함유율(%)=변중수분량/변습중량 ×100
*p<0.05, **p<0.01 : 대조군과 유의차 있음(Dunnett)
표 3에 투여시기 중(2일간)의 변중량 및 변중 수분함유율 등을 나타내었다. 약물 투여기간 중(0-48시간)의 MgPC 투여군의 변습중량, 변건조중량 및 변중 수분량도 대조군과 비교하여 용량의존적으로 유의하게 증가하였고, 변중 수분함유율은 대조군과 거의 동일하였으며, 정상적인 변의 상태를 유지하고 있었다. 한편, CaPC 2,000mg/kg/day 투여군에서는 변의 습중량, 변의 건조중량이 유의하게 증가하였고, 변중 수분함유율은 대조군과 비교하여 감소경향이 있었으며, MgPC의 2,000mg/kg/day 투여군과 비교하면 유의한 감소를 보였고, 변이 건조, 경화되는 경향이 있었다.
표 3
군번호 처치 용량(mg/kg/day) 변중량(0-48시간) 변중수분량(g) 변중 수분함유율(%)
변습중량(g) 변건조중량(g)
1 대조군 0×2일 333±21 109±5 224±17 67±1
2 MgPC 1,000×2일 427±15* 138±10* 290±6 68±1
3 2,000×2일 490±26** 156±6** 335±20* 68±0
4 CaPC 2,000×2일 444±26* 161±4** 283±21 64±1#
데이터는 3마리의 평균치±표준오차로 표시하였다.
변중 수분량=변습중량-변건조중량
변중 수분함유율(%)=변중 수분량/변습중량 × 100
*p<0.05, **p<0.01 : 대조군과 유의차 있음(Dunnett)
#p<0.05 : MgPC 2,000mg/kg과 유의차 있음(t-test)
이 실험에 의해, MgPC는 CaPC에 비하여 변비에 대한 약효가 2배 이상이며, 유의한 약효발현까지의 시간이 짧은 것으로 판명되었다. 또한, MgPC에서는 CaPC에서 확인되는 변중 수분함유율의 저하를 수반하지 않음과 동시에 변중 수분함유율의 증가도 가져오지 않고, 보다 정상상태에 가까운 성상으로 배변을 촉진함을 보였다.
시험예 2: 폴리카보필마그네슘 단독 및 폴리카보필칼슘과 산화마그네슘(MgO)과의 병용의 배변에 대한 효과
MgPC 단독 및 CaPC와 MgO와의 병용의 경우에서의 웅성 정상개의 배변에 대한 효과를 비교검토하였다. 피험물질은 1일 2회, 급식 약 30분 후에 표 4에 보이는 용량을 경구투여하고, 바로 물 100mL을 경구로 급이하였다. 병용에서의 용량은 MgPC에 포함된 마그네슘(Mg) 및 폴리카보필(PC) 양을 기초로 환산하고, MgPC의 설정용량과 거의 동량이 되도록 CaPC 및 MgO의 용량을 설정하였다. 물급이 후, 개용 대사케이지에서 투여 약 1시간 후부터 24시간 후까지의 축적변을 채취하고, 변습중량을 측정하였다. 측정 후, 건조기에서 80℃로 약 24시간 건조하고, 건조중량을 측정하여 변중 수분량 및 변중 수분함유율을 구하였다. 즉, 시험기간 중에는 경시적으로 배변의 유무 및 변의 상태를 관찰하고, 수회에 걸쳐 교차하여 시험을 실시하였다.
표 4
군번호 처치 용량 마리/군
mg/kg/day <mg/kg×회수*>
1 대조군 0 <0×2> 4
2 MgPC 500 <250×2> 3
3 1,000 <500×2>
4 2,000 <1,000×2>
5 CaPC + MgO 534 + 114 <267×2 + 57×2> 3
6 1,068 + 228 <534×2 + 114×2>
7 2,136 + 454 <1,068×2 + 227×2>
*: 1일 2회 투여
표 내의 「+」는 병용을 의미한다.
표 5에는 변의 성상을 나타내었다. 또한, 죽상변(pasty stool) 및 수상성변(watery stool)을 설사로 판정하였다. 대조군 및 MgPC의 500, 1,000 및 2,000 mg/kg/day 는 정상변이었지만, CaPC + MgO 병용에서는 저용량 내지 고용량까지의 전용량에서 설사가 관찰되었다.
표 5
군번호 처치 용량(mg/kg/day) 마리/군 변의 성상
1 대조군 0 4 정상
2 MgPC 500 3 정상
3 1,000 3 정상
4 2,000 3 정상
5 CaPC+MgO 534 + 114 3 설사(1/3)a)
6 1,068 + 228 3 설사(2/3)
7 2,136 + 454 3 설사(3/3)
a) ( ): 발현수/사용수
표 6에서는 변중량 및 변중 수분함유율 등을 나타내었다. MgPC의 500, 1,000 및 2,000mg/kg/day 에서는 변의 습중량, 건조중량, 수분량 및 수분함유율이 용량의존적으로 증가하였고, 습중량, 건조중량 및 수분량에서는 1,000mg/kg/day 이상에서 대조군과의 사이에 유의차가 확인되었다. CaPC+MgO 병용에서는 변의 습중량, 건조중량, 수분량 및 수분함유율이 용량의존적으로 증가하였고, 습중량, 수분량 및 수분함유율에 대해서는 저용량 내지 고용량의 전용량에서 대조군과 비교하여 유의차가 확인되었으며, 건조중량에 대해서는 중용량 이상에서 유의차가 확인되었다. MgPC 단독과 CaPC+MgO 병용과를 비교한 경우에는 저용량 사이에서 습중량, 수분량 및 수분함유율에 유의차가 확인되었고, 고용량 사이에서는 수분량 및 수분함유율에 유의차가 확인되었다. 또한, 각각의 용량사이에서도 건조중량은 거의 동등하며, 유의차가 확인되지 않았다.
표 6
군번호 처치 용량(mg/kg/day) 마리수/군 변중량 변중수분량(g) 변중수분함유율(%)
습중량(g) 건조중량(g)
1 대조군 0 4 102±16 32±5 71±12 69±1
2 MgPC 500 3 146±9 42±3 104±5 71±1
3 1,000 3 169±3* 47±1* 122±4* 72±1
4 2,000 3 220±2** 60±2** 160±3** 73±1
5 CaPC+ MgO 534 + 114 3 182±5**# 44±1 138±6**# 76±1**#
6 1,068 + 228 3 216±19** 52±4** 165±17** 76±2**
7 2,136 + 454 3 275±21** 55±6** 219±18**$ 80±2**$
변중 수분량=변습중량-변건조중량
변중 수분함유율(%)=변중수분량/변습중량 ×100
*p<0.05, **p<0.01 : 대조군과 유의차 있음(Dunnett)
#p<0.05 : MgPC의 500mg/kg과 유의차 있음(t-test)
$p<0.05 : MgPC의 2,000mg/kg과 유의차 있음(t-test)
상기의 시험의 결과로부터, MgPC 단독과 CaPC + MgO 병용에서는 변의 건조중량의 증가에 차이가 없었지만, CaPC + MgO 병용으로는 변중 수분량의 증가가 현저하게 되어 설사로 되는데 반해, MgPC 단독으로는 변의 건조중량에 맞는 변중 수분량이 되어 정상적인 배변이 촉진됨이 보여졌다. 즉, Mg를 함유하는 염류하제(salt-type purgative)와 CaPC의 병용과는 질적으로 다른 우수한 배변촉진효과를 가지는 것으로 판명되었다.
실시예 3:
이하의 실시예 중, 특별히 언급하지 않는 경우에는 물로 세이끼 약품공업주식회사 제품의 「초순수」(상품명)를 사용하였다. 실시예 중의 FYP 분말 X선 해석측정은 이하의 조건으로 실시하였다.
장치: RINT2500V (리가쿠 덴키사 제품)
X선관구: Cu-Kα
X선출력: 50KV-300A
스캔속도: 4.0°/min
스캔간격: 0.02°
회절각 측정범위: 2 ~ 70°
슬릿: DS-0.5°, RS-0.15mm, SS-0.5°
폴리카보필 10g, 염기성 탄산마그네슘 6.7g에 물 600mL을 가하여 80 내지 85℃에서 12시간 교반하고, 교반종료후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 500mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 12시간 건조한 후에 분쇄하고, 120℃에서 4시간 감압건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 14g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다(도 1).
실시예 4:
폴리카보필 20g, 염기성 탄산마그네슘 13.4g에 물 600mL을 가하여 실온하에서 1시간 교반한 후, 80 내지 85℃에서 1시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 500mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 12시간 건조한 후에 분쇄하고, 120℃에서 4시간 감압건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 25g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 5:
폴리카보필 20g, 염기성 탄산마그네슘 13.4g에 물 600mL을 가하여 실온하에서 1시간 교반한 후, 80 내지 85℃에서 3시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 500mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 12시간 건조한 후에 분쇄하고, 120℃에서 4시간 감압건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 25g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 6:
폴리카보필 20g, 염기성 탄산마그네슘 13.4g에 물 600mL을 가하여 실온하에서 1시간 교반한 후, 80 내지 85℃에서 5시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 500mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 12시간 건조한 후에 분쇄하고, 120℃에서 4시간 감압건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 25g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 7:
폴리카보필 10g, 염기성 탄산마그네슘 6.7g에 물 600mL을 가하여 실온하에서 12시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 500mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 실시예 1에서와 같이 처리하여 백색분말의 목적물 약 14g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 8:
폴리카보필 10g에 물 600mL을 가하여 80 내지 85℃에서 가열한 후에 염기성 탄산마그네슘 6.7g을 가하여 12시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 500mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 실시예 1에서와 같이 처리하여 미황백색분말의 목적물 약 14g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 9:
폴리카보필 20g, 염기성 탄산마그네슘 13.4g에 물 600mL을 가하여 실온하에서 1시간 교반한 후, 50℃에서 3시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 500mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 12시간 건조한 후에 분쇄하고, 120℃에서 4시간 감압건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 25g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 10:
폴리카보필 200g, 염기성 탄산마그네슘 134g에 물 6.0L를 가하여 80 내지 85℃에서 12시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 2.0L를 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 24시간 건조한 후에 분쇄하고, 감압 하에서 120℃에서 4시간 건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 270g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 11:
폴리카보필 20g, 염기성 탄산마그네슘(SIGMA; M-7179, Lot67H1525) 11.6g에 물 600mL을 가하여 80 내지 85℃에서 12시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 400mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 24시간 건조한 후에 분쇄하고, 120℃에서 4시간 건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 25g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 12:
폴리카보필 200g, 염기성 탄산마그네슘 134g에 정제수 6.0L를 가하여 78 내지 80℃에서 1시간 50분 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 정제수 2.0L를 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 40시간 건조한 후에 분쇄하고, 감압 하에서 120℃에서 4시간 건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 250g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 13:
폴리카보필 5.0g, 인산마그네슘 4.68g에 물 300mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 200mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 12시간 건조한 후에 분쇄하고, 감압 하에서 120℃에서 4시간 건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 7.7g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 14:
물 300mL에 염기성 탄산마그네슘 6.7g을 가하고, 실온교반 하에서 폴리카보필 10g을 가하여 50℃에서 6시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 200mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 실시예 1과 같이 처리하여 미황백색 분말의 목적물 약 11g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 15:
폴리카보필 10g, 염기성 탄산마그네슘 6.7g에 수돗물 300mL을 가하여 실온하에서 1시간 교반한 후, 50℃에서 12시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 수돗물 200mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 12시간 건조한 후에 분쇄하고, 120℃에서 4시간 감압건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 12g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
실시예 16:
폴리카보필 10g, 탄산마그네슘(ACROS ORGANICS; 41340-5000, Lot A016427201) 5.85g에 정제수 600mL을 가하여 70 내지 75℃에서 12시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 정제수 400mL을 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 70℃에서 24시간 건조한 후에 분쇄하고, 감압 하에서 120℃에서 4시간 건조하여 미황백색 분말의 목적물 약 9.4g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크는 검출되지 않았다.
비교예 1
폴리카보필 100g, 산화마그네슘 28g에 물 6L를 가하여 85℃에서 24시간 교반하고, 교반 종료 후에 상등액을 제거하였다. 침전물에 물 2L를 가하여 교반하고 세정한 후, 흡인여과에 의해 침전을 얻었다. 이 침전물을 실시예 7에서와 같이 건조 후 분쇄하여 미황백색 분말의 목적물 약 110g을 수득하였다. 수득한 폴리카보필마그네슘을 X선 분말 해석한 결과, 수산화마그네슘의 피크가 검출되었다(도 2).
비교예 2
폴리카보필 10g, 수산화마그네슘 4.0g에 물 600mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 수산화마그네슘이 용액에 용해되지 않아 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 3
폴리카보필 10g, 염화마그네슘 6.7g에 물 600mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 4
폴리카보필 1g, 황산마그네슘 0.836g에 물 600mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 5
폴리카보필 10g, 질산마그네슘 17.8g에 물 600mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 반응용액이 산성을 나타내고(pH 3.0 내지 4.0) 염이 형성되지 않아 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 6
폴리카보필 10g, 포스핀산마그네슘 18g에 물 600mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 7
폴리카보필 5.0g, 인산수소마그네슘 6.07g에 물 300mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 8
폴리카보필 10g, 초산마그네슘 14.9g에 물 600mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 9
폴리카보필 5.0g, 포름산마그네슘 5.2g에 물 300mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 10
폴리카보필 5.0g, 젖산마그네슘 8.93g에 물 300mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 11
폴리카보필 5.0g, 옥살산마그네슘 5.16g에 물 300mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
비교예 12
폴리카보필 5.0g, 구연산마그네슘 7.11g에 물 300mL을 가하여 85℃에서 24시간 교반하였지만, 목적물을 수득할 수 없었다.
본 발명의 의약은 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위해 사용할 수 있고, 물이 많은 변이나 극도로 부드러운 변 또는 고칼슘혈증 등의 부작용을 일으키지 않고 정상적인 변의 배설을 촉진함으로써 높은 유효성을 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해, 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 고순도의 폴리카보필마그네슘을 간편하게 제조할 수 있다.

Claims (15)

  1. 폴리카보필마그네슘(magnesium polycarbophil)을 유효성분으로 포함하는 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  2. 제 1항에 있어서,
    완하제(luxative)로 사용됨을 특징으로 하는
    의약.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    기능성 장질환에 있어서의 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예방 및/또는 치료에 사용함을 특징으로 하는
    의약.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한항에 있어서,
    과민성 장증후군에 있어서의 변비 및/또는 변비에 수반하는 증상의 예 방 및/또는 치료에 사용함을 특징으로 하는
    의약.
  5. 제 1항에 있어서,
    배변이상 또는 변비에 수반하는 소화관 이상의 예방, 경감, 개선 또는 치료를 목적으로 함을 특징으로 하는
    의약.
  6. 폴리카보필마그네슘을 유효성분으로 포함하는 장검사의 전처리제인 의약.
  7. 폴리카보필마그네슘을 포함하는 식품.
  8. 폴리카보필과 탄산마그네슘 화합물 또는 인산마그네슘 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 폴리카보필마그네슘의 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 탄산마그네슘 화합물은 탄산마그네슘 또는 염기성 탄산마그네슘 인 것을 특징으로 하는
    제조방법.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘을 제 조하기 위함을 특징으로 하는
    제조방법.
  11. 제 8항 내지 제 10항 중 어느 한항에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있는 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘.
  12. 실질적으로 수산화마그네슘을 포함하지 않는 폴리카보필마그네슘.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 기재된 폴리카보필마그네슘을 포함하는 의약.
  14. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 폴리카보필마그네슘은 제 11항 또는 제 12항에 기재된 폴리카보 필마그네슘임을 특징으로 하는
    의약.
  15. 제 7항에 있어서,
    상기 폴리카보필마그네슘은 제 11항 또는 제 12항에 기재된 폴리카보 필마그네슘임을 특징으로 하는
    식품.
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