TW200404557A - A pharmaceutical composition for preventive and/or therepeutic treatment of constipation and symptom resulting from constipation - Google Patents

Description

200404557 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含有polycarbophil Mg作爲有效成 分之使用於預防及/治療便秘及便秘引起之症狀的醫藥。 又，本發明係關於實質上未含氫氧化鎂之polycarbophil Mg的製造方法。 【先前技術】 便秘爲糞便長時間停留於腸內，水分被吸收而成難以 排便的狀態所引起之疾病，種種原因下引起排便機制的障 礙，其障礙可分爲功能性與器官本身性質的問題。便秘的 治療，除調整生活環境或壓力環境化外，攝取食物纖維等 食療法極爲重要，但現今社會難以持續地施行。作爲一般 販賣之瀉藥已超過300種類，其生產量有年年增加的傾向 ，此代表著使用改善便秘藥物之患者有增加現象。 然而，現實生活中，多數的便秘患者於服用時會擔心 除連續使用習慣或使用量的增加外，服用後的排便時間' 便的狀態及副作用等。由如此觀點所製造之藥劑於現今依 舊無法令人滿意。又，對於因疾病、意外事故、障礙、高 齡及其他原因所引起的難以自我管理或排便行爲控制之患、 者而言，現有的緩瀉劑因便如水一般或過度軟’故會污染 到衣物或周圍環境，於衛生面及生活品質面上可能成爲問 題。特別對於因高齡化所引起的必須看護之便秘患者的增 加，使用緩瀉劑時不僅對於控制排便的患者本人’對於看 -5- (2) 200404557 護者亦成爲嚴重問題。 且，隨著因社會的多樣化使得病因之廣泛 疾病亦成多樣化，伴隨著過去的便秘，功能性 爲症狀強之過敏性腸症候群（以下本說明書中 「IBS」）所引起的便秘患者日益增加。過敏 爲，與是否有器官性疾病無關，因下部消化管 所引起的通便異常之疾病，一般亞分類爲遠位 攣性收縮等所引起的內容物輸送延遲之便秘型 亢進等所引起的內容物輸送促進之腹瀉型、及 交替反覆之交替型。通常因過敏性腸症候群所 通便以女性多於男性，一般而言便秘型以女性 秘型的IBS之治療，例如可使用氧化鎂 cisapride ) 、Carmellose Na、Picosulfate Na 些之藥劑，但這些藥劑皆無法達成令人滿意的 另一方面，已知 polycarbophil爲聚丙醯 羥基-1,5-己二烯交聯之樹脂，具有高度水分保 於polycarbophil的多元金屬鹽，已由美國專利 號中揭示改善物性及保水性，及對於治療腹瀉 且，該刊物中亦記載polycarbophil對便秘有效 對於代表 polycarbophil 的多元 polycarbophil Ca，於專利第 2625456 號、同 、特開平8- 1 98 76 1號公報、特表平8 -5 02073 揭示含有該鈣鹽作爲有效成分之製劑，有 polycarbophil Ca之製劑可作爲異常排便（腹 化，消化管 腸病、特別 有時簡稱爲 性腸症候群 之功能異常 結腸部的痙 、蠕動運動 腹瀉與便秘 引起的異常 較爲多。便 、平菩賜（ 等或組合這 通便調節。 酸以3，4 -二 持作用。對 j 第 3 297664 之有效性。 〇 金屬鹽之 2609022 號 號公報等已 $ 1忍爲含有 瀉、便秘） (3) (3)200404557 及消化器官症狀有效之醫療用醫藥品已被販賣。且’該製 劑因具有極高保水性故對於腹瀉顯示高有效性，對於便秘 僅保持、利用腸內水分，無法充分積極對糞便產生柔軟作 用，無法發揮令人滿意的效果。 又，含有polycarbophil Ca之製劑爲，於腸管內由化 合物游離出之鈣離子被體內吸收，藉由促進鈣吸收可能會 引起高鈣血症（特別爲與活性型維他命D並用時）或因 鈣而增加心肌收縮力（特別爲與強心配糖體並用時）之外 ，可能引起與抑酸劑及抑制胃酸分泌之抗潰瘍劑並用時因 抑制鈣脫離而使活性降低，因組織的石灰等沈澱、草酸鈣 離子等不溶性或難溶性之鈣鹽所形成之結石，及因鈣離子 形成螯合而阻礙其他用劑的吸收等問題。特別爲健康觀念 的提高下，已有多數含有活性型維他命D或多量的鈣離 子之食品及一般用劑被販賣，如此的食品或一般用劑與含 polycarbophil Ca的製劑並用時，有誘發因高鈣血症或不 溶性或難溶性之鈣鹽所引起的腎臟障礙等疾病之危險性。 有關polycarbophil Mg的製造方法，於美國專利第 3297664號說明書之實施例30中記載，polycarbophil加 入化學量論之氧化鎂，經一晚攪拌，過濾、水洗後取得之方 法。然而，該方法中有因混入來自試藥的氧化鎂之氧化鎂 作爲目的產物之polycarbophil Mg之問題。醫藥的製造上 ，要求盡可能地除去有效成份以外的雜質。本發明者於上 述方法中，對於氧化鎂的反應量、添加方法、及溫度條件 、或反應後的過濾或#洗等處理方法等各條件進行檢討， (4) (4)200404557 雖詳細硏究儘可能減少氫氧化鎂混入量，但未獲得令人滿 意的結果。又，該方法中，必須要高溫及長時間反應，且 有著攪拌或過濾等操作性不佳之問題。 【發明內容】 本發明的第一課題爲，提供一種使用於預防及/治療 便秘及便秘引起之症狀的醫藥，具體而言爲提供一種具有 優良的安全性與有效性，且不會產生水般糞便或過多軟便 或高鈣血症等之副作用，可高有效率地發揮之一種使用於 預防及/治療便秘及便秘引起之症狀的醫藥爲本發明的課 題。 又，本發明的第二課題爲提供一種製造實質上不含氫 氧化鎂之高純度polycarbophil Mg的方法。又，本發明的 另一課題爲提供一種有效率地製造高純度polycarbophil M g之方法。 本發明者對上述第一課題做詳細硏究結果，發現 polycarbophil 之鎂鹽的 polycarbophil Mg，於不會引起 水般糞便或過多軟便等副作用下，可高效率地預防及/或 治療便秘及/或便秘引起的症狀。本發明即爲基於上述見 解而完成者。 即，本發明爲提供一種使用於預防及/治療便秘及便 秘引起之症狀的醫藥，其特徵爲含有polycarbophil Mg作 爲有效成分者。本發明的較佳型態爲作爲緩瀉劑使用的上 述醫藥；使用於預防及/治療因功能性腸病所引起的便秘 (5) (5)200404557 及便秘引起之症狀的上述醫藥；使用於預防及/治療因過 敏性腸徵候群所引起的便秘及便秘引起之症狀的上述醫藥 ;使用於預防因異常通便或便秘引起之消化管異常、緩瀉 、改善、或治療之症狀的醫藥；及腸檢查之前處理劑的上 述醫藥。 由其他觀點來看，本發明提供使用於製造上述製劑之 polycarbophil Mg。又，本發明提供一種預防及/治療便秘 及便秘引起之症狀的方法，其爲含有將有效量的 polycarbophil Mg之預防及/或治療有效量投予於含人類之 哺乳動物的步驟。 又，本發明者欲解決上述第二課題，進行詳細硏究結 果，發現種種的鎂化合物中使用碳酸鎂化合物或磷酸鎂化 合物時，可簡單地製造出實質上不含氫氧化鎂之極高純度 的polycarbophil Mg。本發明爲基於上述見解而完成者。 即，本發明提供一種含有反應polycarbophil與碳酸 錢或碟酸錶化合物之步驟的製造polycarbophil Mg之方法 。該方法可使用作爲製造實質上不含氫氧化鎂之 polycarbophil Mg製造方法。該方法的較佳型態爲碳酸鎂 化合物爲碳酸鎂或碳酸氫氧化鎂之上述方法。 又’由另一觀點來看，本發明提供一種實質上不含氫 氧化鎂之polycarbophil Mg的醫藥。該發明的較佳型態爲 ’含有貫質上不含氫氧化鎂之p〇lyCarb〇phil Mg作爲有效 成份之使用於預防及/治療便秘及/或便秘引起之症狀的醫 藥’作爲繰瀉劑使用的上述醫藥；使用於預防及/治療因 -9 - (6) 200404557 功能性腸病所引起的便秘及便秘引起之症狀的上述醫藥； 使用於預防及/治療因過敏性腸徵候群所引起的便秘及便 秘引起之症狀的上述醫藥；使用於預防因異常通便或便秘 引起之消化管異常、緩瀉、改善、或治療之症狀的醫藥； 及腸檢查之前處理劑的上述醫藥。 本發明亦提供一種含有實質上不含氫氧化鎂之 polycarbophil Mg 的食品。

【實施方式】

本發明的醫藥爲使用於預防及/治療便秘及/或便秘引 起之症狀的醫藥，其特徵爲含有polycarbophil Mg作爲有 效成分者。使用作爲本發明醫藥的有效成份之 polycarbophil Mg係爲公知的物質，可使用任意製造方法 製造所得者。例如經由美國專利第3 202 5 7 7號說明書所記 載的方法可容易製得。更具體而言，丙烯酸與3,4 -二羥 基-1，5 -己二烯等己二烯化合物藉由反應起始劑製造出 polycarbophil的共聚物，經水洗後將此作爲鎂鹽而單離。 又’亦可由商品之 polycarbophil與氧化鎂等含鎂物質生 成鎂鹽而單離。 或取代丙烯酸使用甲基丙烯酸、丙烯酸鹽、馬來酸 酐、或福馬酸酯等，取代己二烯化合物使用二乙烯苯、二 異丙嫌基苯、四烯丙基-；!，3_丙二醇等，且作爲反應起始劑 可使用偶氮異丁腈、苯醯基過氧化物等經由相同處理可製 造出共聚物，將此經由氧化鎂等含鎂物質處理後可製造出 •10· (7) 200404557 具有良好高吸水性之polycarbophil Mg。本說明書之實施 例中具體記載polycarbophil Mg的製造方法例子，故斯業 者可參照上述一般製造方法說明及實施例的具體說明，這 些方法依需要而適宜地調整、改變而可容易地取得 polycarbophil Mg 〇

作爲本發明的醫藥之有效成份，可使用反脾、 polycarbophil與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物所得之實質 上未含氫氧化鎂之polycarbophil Mg爲佳。

本說明書中，所謂「碳酸鎂化合物」，即表示作爲鹽 的構成成份而含有 MgC〇3者。作爲鹽的構成成份除 MgC〇3以外的金屬離子，可含有任意個數的氫氧離子、或 水分子等。作爲碳酸鎂化合物，例如可舉出無水碳酸鎂、 碳酸鎂一水合物、碳酸鎂三水合物、碳酸鎂五水合物（這 些碳酸鎂有時分類爲含水鹼性碳酸鎂、含水正碳酸鎂、重 質碳酸鎂、輕質碳酸鎂等）、碳酸鎂鈣、碳酸氫氧化鎂（ 即，以4MgC03· Mg(0H)2· 5H20表示的鹼性鹽，有時稱 爲白鎂氧、碳酸鎂，第十四修正的日本藥局配方第一部所 記載的「碳酸鎂」即爲該碳酸氫氧化鎂）等。其中較佳者 爲使用無水碳酸鎂或碳酸氫氧化鎂，特佳爲酸氫氧化鎂。 本說明書中，「磷酸鎂化合物」爲作爲鹽的構成成份 時表示含有 Mg3(P04)2者，作爲鹽的構成成份可含有 Mg3(P04)2以外的金屬離子、可含有任意個數之氫氧離子 、或水分子等。作爲磷酸鎂化合物，例如可舉出無水磷酸 鎂、磷酸鎂四水合物、磷酸鎂八水合物、磷酸鎂二十二水 -11 - (8) (8)200404557 合物等。 使用於反應的 polycarbophil，例如美國專利第 32025 77號，特開平4-2279 1 1號公報所記載，·丙烯酸與 1，5 -己二烯化合物於反應起始劑的存在下經聚合劑進行共 聚合而製造。上述反應中，取代丙烯酸使用甲基丙烯酸、 丙烯酸鹽、馬來酸酐、福馬酸酯等，作爲1，5-己二烯化合 物可使用3,4-二羥基-1，5·己二烯。又，取代1，5-己二烯化 合物可使用可使用二乙烯苯、二異丙烯苯、四烯丙基-1，3-丙二烯等。反應起始劑可選自偶氮異丁腈、苯醯基過氧化 物等廣被使用的聚合反應起始劑。

Polycarbophil與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物之反 應，一般於水等分散劑之存在下，polycarbophil中添加碳 酸鎂化合物或憐酸鎂化合物，或polycarbophil與碳酸氫 氧化鎂等中加入水而進行。此狀況爲例如polycarbophil 分散於水中，該分散液中徐徐或一次加入碳酸鎂化合物或 磷酸鎂化合物。或採用水等分散劑存在下，對碳酸鎂化合 物或磷酸鎂化合物添加 polycarbophil之方法。此時 polycarbophil課分散於水的狀態下添加於反應液。作爲分 散劑，一般使用一般水以外，亦可使用離子交換水、注射 用蒸餾水、或高度脫離子之純水。使用滅菌後的水亦佳。 反應poly car bo phi 1與碳酸鎂化合物或鱗酸鎂化合物 之反應溫度並無特別限定，但混合polycarbophil與碳酸 鎂化合物或磷酸鎂化合物時，混合後的反應溫度，例如室 溫至100 °C程度的範圍下進行反應，反應後的過濾等操作 -12- (9) (9)200404557 性觀點來看以3 0〜8 5 °C程度爲佳，約5 0 °C程度爲特佳。 對於polycarbophil的碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物 之反應量雖無特別限定，但一般爲對於2莫耳的來自 polycarbophil的丙烯酸之羧基，與i莫耳的上述鎂化合物 反應即可。未產生反應後的上述鎂化合物的殘留或除去問 題時’封於2旲耳的來自 p〇iyCarb〇phil的丙嫌酸之殘基 ’使用1至〗·2莫耳範圍的上述鎂化合物。反應時間雖無 特別限定，一般爲數分鐘至1天的程度，較佳爲〗〜丨2小 時。如此一般可得到呈現白色或微黃色之粉體之 polycarbophil Mg ° 本發明的方法所得之polycarbophil Mg’以實質上未 含氫氧化鎂爲特徵。本說明書中，所謂「實質上未含氫氧 化鎂」爲表示，例如粉末X光折射圖形中實質上未顯示 氫氧化鎂結晶之固有折射峰。更具體而言，如圖丨所示， 表示粉末X光折射圖形中未顯示氫氧化鎂結晶之折射峰 。與此比較’圖2爲顯示氫氧化鎂結晶之固有折射峰的低 純度 polycarbophil Mg 粉末 X 光折射圖形。該 polycarbophil Mg可由美國專利第329 7664號說明書所記 載的方法製造而得。 又’由本發明方法所得之polycarbophil Mg，以日本 藥局配方之氧化鎂定量法測定時含約1 3 %的鎂，以下述 方法測定時爲具有50〜80g/g的吸水能。吸水能爲 polycarbophil Mg以〇.lm〇l/L鹽酸試液進行脫鎂處理，形 成游離狀態的polycarbophil後，於1 .5g/dL碳酸氫鈉試液 -13- (10) (10)200404557 之膨潤性由吸收的水重量求得。 作爲本發明的醫藥，可直接使用polycarbophil Mg ’ 可使用1種或2種以上的廣泛被斯業者使用之製劑用添加 物，製造出經口投予用之醫藥組成物。經口投予用的醫藥 組成物之種類雖無特別限定，但例如可舉出錠劑、膠囊劑 、顆粒劑、細粒劑、散劑等固體製劑、或懸浮劑、糖漿劑 等水性製劑。其中，錠劑、膠囊劑、顆粒劑等之固體製劑 爲佳。錠劑中除糖衣或明膠衣等塗佈劑以外，欲調整腸溶 性塗佈劑等溶解性或崩解性可適宜地施予塗佈。製劑用添 加物的種類雖無特別限定，但例如可舉出適宜組合賦形劑 、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等使用。欲 提高醫藥組成物之崩解性，例如可利用專利第2609022號 公報或特開平8- 1 9876 1號公報等所記載的polycarbophil Ca製劑中所提出的技術。 更具體而言，作爲崩解劑，例如可舉出羧基甲基澱粉 鈉、carmellose、crocarmellose Na、硬脂酸鉀、結晶纖維 素、carmellose Na、乙酸苯二酸纖維素、小麥澱粉、低取 代度羥基丙基纖維、甲基纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉 、羥基乙基甲基纖維、羥基丙基澱粉、羥基丙基甲基纖維 素、甲基矽酸鋁酸鎂、部分α化澱粉等；作爲防濕劑，例 如可舉出乙基纖維素、矽酸鎂、輕質無水矽酸、合成矽酸 銘、硬脂酸鎂、純化蟲膠、m a c r 〇 g ο 1等；作爲分散劑，例 如可舉出羧基乙烯聚合物、蔗糖脂肪酸酯、各種聚環氧乙 烯硬化硬化蓖麻油、各種聚山梨酸酯等；作爲安定劑，例 -14- (11) (11)200404557 如可舉出硬脂酸鉀、硬脂酸鋁等，其他可使用崩壞補助劑 、界面活性劑、塡充劑、潤滑劑等，且若必要可適宜地加 入矯味劑或香料等調製成醫藥組成物，經造粒後製造出顆 粒劑，再造粒後打錠而製造錠劑。 並爲侷限於特定的理論上，polycarbophil Mg具有使 糞便成適度軟度，增加排便量的作用，因此，本發明的醫 藥可使用於預防及/或治療便秘上。又，本發明的醫藥可 使用於預防及/或治療便秘所引起的症狀，例如消化器症 狀等。本發明醫藥的適用對象之便秘種類並無特別限定， 以結腸的運動退化、結腸痙攣、若直腸內的排便反射減退 等功能性障礙爲準者，或腸通過障礙、結腸型態異常、或 直腸或肛門的狹隘等器質性障礙爲準者皆適用。又，對於 急性便秘或慢性便秘皆適用。或依據其他分類，對於過渡 性單純性便秘、習慣性便秘（遲緩性便秘、直腸性便秘、 或痙攣性便秘等）或症候性便秘（大腸的器質性疾病、甲 狀腺功能降低、消化性潰瘍、脾臟病、膽管疾病等全身性 疾病）皆適用。且因藥物的便秘（例如麻藥性鎭痛劑所引 起者）等亦適用。其中功能性腸病所引起的便秘爲本發明 醫藥的最適用對象。其中特佳的適用對象爲便秘型過敏性 腸症候群、或交代型過敏性腸症候群所引起的便秘。本發 明醫藥亦可利用於腸X線檢查或內視鏡檢查等之大腸檢 查前的腸管內洗淨時之前處理用醫藥。 又，雖不拘泥於特定的理論，因使用鎂鹽的 polycarbophil，藉由鎂的作用積極地誘導腸管內的水分分 -15· (12) (12)200404557 泌，其結果可使糞便有效率地軟化，另一方面，因 polycarbophil的高保水作用避免到達水般糞便或極度軟便 之情形。又，雖不拘泥於特定理論’但如本說明書的實施 例所示，以polycarbophil的銘鹽之polycarbophil Ca的緩 瀉劑與一般使用的氧化鎂組合使用時，既使低用量亦會引 起腹瀉，對於此本發明醫藥即不會產生腹瀉之副作用。如 此不會引起腹瀉之副作用而可有效率地針對便秘的本發明 醫藥優良作用爲，因使用鎂作爲polycarbophil之對離子 而達成，已證明與含有polycarbophil Ca與氧化鎂等鎂之 鹽類瀉劑並用時相比較確實於性質上爲相異者。 且，鎂的腸管吸收性比鈣低，且較難受到維他命D 的影響，故本發明醫藥可減低引起高鹼土類金屬血症之危 險性。又，磷酸鈣或草酸鈣等的水溶性極小，有時會成爲 結石的主要成分，故polycarbophil Ca有著因如此難溶性 或不溶性鈣鹽引起腎臟障礙或結石之危險性。另一方面， 有報告指出鎂可增加草酸鈣的溶解度，抑制草酸鈣及磷酸 鈣的沈澱，氫氧化鎂可降低結石的再發生（例如，Journal of Urology V〇1.124:770-774( 1 98 0))、於日本有適用於「 尿道草酸鈣結石之發生預防」之氧化鎂製劑。因此， polycarbophil的鎂鹽之本發明醫藥可降低產生腎臟障礙及 結石之危險性。本發明醫藥之對於便秘的治療效果，比 polycarbophil Ca高出2倍以上之有效性，故可減量而可 改善因形成螯合所產生之其他藥物的吸收障礙等。 本發明的醫藥投予量及投予次數並無特別限定，可依 -16- (13) (13)200404557 據症狀的程度、患者的年齡、體重、性別等條件，或並用 的醫藥種類而做適當選擇。例如，，一般情形爲成人i天約 100〜10,000mg’較佳約 200〜6,000，更佳爲約 500〜 3，000mg分1次或分數次經口投予。且，本發明醫藥可與 除便秘治療之外的緩蕩劑組合而投予，或與其他具有別的 藥效之醫藥並用使用。 本發明所提供的食品，可配合需求除含有 polycarbophil Mg之外可含有其他無機成分或胺基酸而作 爲健康食品使用。本發明的食品種類並無特別限定，例如 可添加適宜量的polycarbophil Μ於健康飮料、點心類、 加工食品等。polycarbophil Mg爲不經消化管吸收之低毒 性，故含有上述polycarbophil Mg的本發明食品可調整與 便秘直接或間接關連之身體狀況，可利用作爲保持身體健 康的健康食品。 實施例 以下藉由實施例具體說明本發明，但本發明的範圍不 受下述實施例的限定。以下，實施例中的polycarbophil

Mg有時簡稱爲 MgPC、polycarbophil Ca有時簡稱爲 CaPC ° 例 1 : polycarbophil Mg 的製造 於 100g 的 polycarbophil ( Noveon Inc 製作，Noveon PolycarbophilAA-1)及28g的氧化鎂中加入6公升的蒸餾 -17- (14) (14)200404557 水，於80°C下攪拌1晚後，過濾生成的鎂鹽，以蒸餾水 洗淨。所得之樹脂經80°C下48小時乾燥後粉碎，進行80 °C下24小時的減壓乾燥，得到100g的白色至微黃白色之 粉末。 例2 :錠劑的製造 以處方例的成分比於polycarbophil Mg中混入乳糖、 玉米澱粉及乙酸福馬酸纖維素（或結晶纖維素）後，加入 適量的水進行造粒，於6(TC下乾燥5小時。該造粒物以 1 6篩孔的篩子調整粒子後，再加入處方例的成分比之硬 脂酸鈣進行混合成爲打錠用粉末。將此分配成1錠中含有 260mg的polycarbophil Mg後打錠，得到锭劑。 處方例1 polycarbophil Mg 2 5 Omg 乳糖 適量 乙酸福馬酸纖維素 60mg (或結晶纖維素） 玉米澱粉 20mg 硬脂酸4mg 全量 400mg 試驗例 1 :對 Polycarbophil Mg 與 polycarbophil Ca 之排 便效果比較：

-18- (15) 200404557

CaPC與MgPC對雄性正常狗之排便效果，同時與投 予明膠膠囊之對照組進行2天的比較討論。所有被驗物質 皆直接塡充於明膠膠囊中，以1天2次、經2天，於給飼 料後3 0分鐘後經口投予如表1所是的用量，然後馬上經 口給予100ml的水。給予水後於狗用代謝籠子中含恢復日 的3天間分別採樣約24小時的排便，測定糞便的濕重量 。採樣後，於乾燥器中於8 0 °C下經1 2〜2 4小時的乾燥後 ，測定糞便的乾燥重量，求得糞便的水含有比率。且觀察 試驗期間是否有經時性的排便，以及糞便的狀況，此數次 觀察期間進行試驗。 表1 群號碼 處理方式 用量 匹/群 mg/kg/曰 <mg/kgx 次數 *> 投與曰數 1 對照群 0 <0x2> 2 MgPC 1,000 --------— <500x2〉 2曰 3 2,000 ~· -<1，000χ2> 4 CaPC 2,000 <1，000χ2> * : 1日2回投與 表2表示投予第一天的糞便重量及糞便中水分含有率 等宇又予桌1天（〇〜24小時）中’ 2,〇〇〇mg/kg的MgPC 不會改變糞便中的水分含有率，且與對照組比較，糞便濕 重里 糞便乾媒重畢及糞便中水分量顯著增加。又， (16) (16)200404557

MgPC 的 l;000mg/kg 投予群與 CaPC 的 2,0〇〇mg/kg 投予 群之糞便重量幾乎相同 上強力。 ，MgPC 的效果爲 CaPC 的 2倍以 表2 群 處理方式 用量 糞便重量(〇-24hr) 糞便中水分糞便中水分 號 (mg/kg/日）糞便濕重量 糞便乾燥重量 量 含有率 碼 (g) (g) (g) (%) 1 對照群 0 154±2 50 士 1 104 土 3 67 土 1 2 MgPC 1，000 212土23 67 土 9 146士14 69 土 1 3 2,000 259土25* 83 土 7** 176±18* 68 土 1 4 CaPC 2,000 209士16 73 土 2 136士15 65±2 數據爲3匹之平均値±標準誤差。 糞便中水分量=糞便濕重量-糞便乾燥重量 糞便中水分含有率=糞便中水分量/糞便濕重量xl00(%) *ρ<0·05，**ρ<0·01 :與對照組比較有顯著差（Dunnett) 表3表示投予期間中（2天內）之糞便重量及糞便中 水分含有率等。藥物投予期間（0〜48小時）的MgPC投 予群之糞便濕重量、糞便水分含有率幾乎與對照組相同， 維持正常的糞便狀態。另一方面，CaPC 2,000mg/kg/日投 予群中糞便濕重量、糞便乾燥重量有顯著增加者，其糞便 中水分含有率與對照組比較時有減少傾向，與MgPC的 2,000mg/kg/日投予群比較時有顯著減少，且糞便有乾硬 4/9 -20- (17) 200404557 的傾向。 表3 群 處理方式 用量 糞便重量(0-48hr) 糞便中水分糞便中水分 號 (mg/kg/日） 糞便濕重量 糞便乾燥重量 量 含有率 碼 (g) (g) (g) (%) 1 對照群 0x2日 333土21 109 土 5 224士17 67 士 1 2 MgPC 1，000χ2 日 427土15* 138士10* 290土 6 68 士 1 3 2,000x2 日 490±26* 156士6** 335士20* 68 土 0 4 CaPC 2,000x2 日 444±26* 161 士 4** 283士21 64 士 1# 數據爲3匹之平均値±標準誤差。 糞便中水分量=糞便濕重量-糞便乾燥重量 糞便中水分含有率=糞便中水分量/糞便濕重量χ100(%) *p< 0.05，**ρ< 0·01 :與對照組比較有顯著差（Dunnett ) *ρ< 〇·〇5 :與MgPC的2,00 0mg/kg/日投予群比較有顯著 差(Dunnett ) 該試驗中，MgPC與CaPC比較，其對便秘的藥效爲 2倍以上，顯示到達顯著藥效表現的時間極爲短。又，使 用MgPC時不會如使用CaPC時會引起糞便中水分含有率 的降低，同時糞便中水分含有率亦不會增加，顯示可促進 接近正常狀態之性狀下排便。 試驗例 2:單獨使用 PolycarboPhil Mg 及 polycarbophil -21 - (18) (18)200404557

Mg與氧化鎂（Mg〇 )並用時對排便的效果

MgPC單獨及CaPC與MgPC並用時對雄性正常狗之 排便效果進行比較討論。被驗物質，以1天2次、於給飼 料後3 0分鐘後經口投予如表4所示的用量，然後馬上經 口給予l〇〇ml的水。並用的用量爲含於MgPC的鎂（Mg )及polycarbophil ( PC )量爲準換算，設定CaPC及 M g Ο的用量幾乎與M g P C用量相同。給予水後於狗用代謝 籠子中採樣投予後約1小時〜2 4小時的累積糞便，測定 糞便的濕重量。測定糞便的乾燥重量，求得糞便的水含有 比率。且觀察試驗期間是否有經時性的排便，以及糞便的 狀況，此數次觀察期間進行試驗。 表4 群 號 碼 處理方式 用量 -----^ 匹/群 mg/kg/ 日 <mg/kgx次數 1> 1 對照群 0 <0x2> 4 2 50 <250x2> --. 3 MgPC 1000 < 5 0 0 x 2 > 3 4 2,000 <1,000χ2> 5 534+114 <267x2+57x2> 6 CaP C + M gO 1,068+228 <534x2 + 1 1 4x2> 3 7 2,136+454 <1，068x2 + 227x2> -22- 1 : 1日2回投與 表中「+」表示倂用使用。 .4 0 i

I (19) (19)200404557 表5表示糞便性狀。且，粥狀糞便及水般糞便判定爲 腹瀉。對照組群及MgPC之5 00、1，000及2,0〇〇mg/kg/日 爲正常糞便。但並用CaPC + MgO時低用量〜高用量之全 用量皆觀察到腹瀉情況。 表5 群號碼 處理方式 用量(mg/kg/日） 匹/群 糞便性狀 1 對照群 0 4 正常 2 500 3 正常 3 MgPC 1，000 3 正常 4 2,000 3 正常 5 534+114 3 膨寫(1/3) a) 6 CaPC+MgO 1,068+228 3 腹瀉(2/3) 7 2,136+454 3 腹瀉(3/3) a)(): 表現數/使用數 表6表示糞便重量及糞便中水分含有率等。MgPC之 500、1，000、及2,000mg/kg/日中，糞便的濕重量、乾燥 重量、水分量、及水分含有率取依用量而增加，其 l，000mg/kg /日以上的濕重量、乾燥重量、水分量、及水 分含有率與對照組間顯示顯著差。CaPC + MgO並用之糞便 的濕重量、乾燥重量、水分量、及水分含有率依用量而增 加，對於糞便的濕重量、乾燥重量、水分量、及水分含有 率於低用量〜高用量之全用量與對照組比較顯示顯著差， -23- (20) (20)200404557 對於乾燥重量，中等用量以上時顯示顯著差。MgPC單獨 與CaPC + MgPC並用比較時，低用量時的濕重量、乾燥重 量、水分量、及水分含有率顯示顯著差，高用量時的水分 量及水分含有率顯示顯著差。且，任意用量皆與乾燥重量 相等而無顯示顯著差。 表6 群 處理方式 用量 匹數/群 糞便重量(〇-48hr) 糞便中水分糞便中水 號 (mg/kg/曰） 糞便濕重量糞便乾燥重量 量 分含有率 碼 (g) (g) (g) (%) 1 對照群 0 4 102 土 16 32±5 71 土 12 69 士 1 2 500 3 146±9 42 土 3 104 土 5 71±1 3 MgPC 1,000 3 169±3* 47士 1* 122士4* 72±1 4 2,000 3 220土2** 60土2** 160土3** 73 士 1 5 534+114 3 182土5**# 44 士 1 ]38士6**# 76土 6 CaPC+MgO 1,068+228 3 216士19** 52士4** 165士17** 76±2** 7 2,136+454 3 275±21** 55士6** 219士18**$ 80±2**$ 糞便中水分量=糞便濕重量-糞便乾燥重量 糞便中水分含有率=糞便中水分量/糞便濕重量xl〇〇(%) *p< 0.05, **p< 0.01 :與對照組比較有顯著差（Dunnett ) #ρ< 0·05 :與 MgPC 的 500mg/kg 有顯著差（t-test) $ρ<〇·〇5:與 MgPC 的 2,000mg/kg 有顯著差（t-test) 由上述試驗結果，MgPC單獨與CaPC + MgPC並用之 -24- (21) 200404557 糞便乾燥重量增加並無差，CaPC + MgPC ； 分量顯著增加故成腹瀉現象，相對於此， 便的水分量爲配合乾燥重量，顯示促進正 含有Mg的鹽類瀉劑與CaPC並用時會產 對於此 MgPC不會引起腹瀉，與含 Mg CaPC並用時顯示具有質地相異之優良通便 以下實施例中，若無特別說明時使用 份有限公司製作的「超純水」（商品名〕 FYP粉末X光解析測定以下述條件下進行 裝置：RINT25 00V (理學電機股份有 X光管球：Cu-K α X 光來源：50KV-3 00A 掃瞄速度：4.0°/min 掃瞄間隔：〇.〇2° 測角範圍2〜70° 細縫（slit) : DS-0.5°，RS-0.15mm， 10g 的 polycarbophil、6.7g 的碳酸 i 600ml的水，於8 0〜8 5 °C下攪拌1 2小時 去上淸液。沈澱物加入5 00ml的水攪拌、 濾得到沈澱物。該沈澱物經7〇°C，12小I 再於120 °C下減壓乾燥4小時，得到14g 之目的物。所得之P〇lycarbophil Mg以X 未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰（第1圖） 並用中因糞便水 MgPC單獨時糞 常的通便。即， 生腹瀉現象’相 的鹽類瀉劑之 促進效果。 正起藥品工業股 > 。實施例中的 〇 限公司製作） SS-0.5。 紙氧化鎂中加入 ，攪拌終了後除 洗淨，經吸引過 時乾燥後粉碎， 的微黃白色粉末 光粉末解析時， -25-

A Ο A (22) (22)200404557 例4 20g的polycarbophil、13.4g的碳酸氫氧化鎂中加入 6 0 0ml的水，於室溫下攪拌1小時後，80〜85 °C下攪拌12 小時，攪拌終了後除去上淸液。沈澱物加入5 00ml的水攪 拌、洗淨，經吸引過濾得到沈澱物。該沈澱物經70 °C， 1 2小時乾燥後粉碎，再於1 2 0 °C下減壓乾燥4小時，得到 25g的微黃白色粉末之目的物。所得之polycarbophil Mg 以X光粉末解析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 例5 20g的polycarbophil、13.4g的碳酸氫氧化鎂中加入 60 0ml的水，於室溫下攪拌1小時後，80〜85 °C下攪拌13 小時，攪拌終了後除去上淸液。沈澱物加入5 00ml的水攪 拌、洗淨，經吸引過濾得到沈澱物。該沈澱物經 70 °C， 1 2小時乾燥後粉碎，再於1 20°C下減壓乾燥4小時，得到 25g的微黃白色粉末之目的物。所得之polycarbophil Mg 以X光粉末解析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 例6 20g的polycarbophil、13.4g的碳酸氫氧化鎂中加入 600ml的水，於室溫下攪拌1小時後，80〜85它下攪拌5 小時，攪拌終了後除去上淸液。沈澱物加入500ml的水攪 拌、洗淨，經吸引過濾得到沈澱物。該沈澱物經70 °C， 1 2小時乾燥後粉碎，再於1 2(TC下減壓乾燥4小時，得到 -26- (23) (23)200404557 25g的微黃白色粉末之目的物。所得之P〇lyearbophil Mg 以X光粉末解析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 例7 10g的polycarbophil、6.7g的碳酸氫氧化鎂中加入 6 0 0ml的水，於室溫下攪拌12小時後，攪拌終了後除去 上淸液。沈澱物加入5 00ml的水攪拌、洗淨’經吸引過濾 得到沈澱物。該沈澱物經與例1相同的處力得到1 4 g的白 色粉末之目的物。所得之polycarbophil Mg以X光粉末解 析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 例8 10g 的 polycarbophil 中加入 600ml 的水’於 80 〜85 。(：下加熱後’加熱6.7g的碳酸氫氧化鎂再攪拌12小時’ 攪拌終了後除去上淸液。沈澱物加入5 0 0 m 1的水攪拌、洗 淨，經吸引過濾得到沈澱物。該沈澱物經與例1相同的處 力得到14g的白色粉末之目的物。所得之polycarbophil Mg以X光粉末解析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 例9 20g的P〇lycarb〇phil、13.4g的碳酸氫氧化鎂中加入 6 0 0ml的水，於室溫下攪拌1小時後，5 0°C下攪拌3小時 ，攪拌終了後除去上淸液。沈澱物加入5 00ml的水攪拌、 洗淨，經吸引過濾得到沈澱物。該沈澱物經70 °C ’ 12小 -27- (24) (24)200404557 時乾燥後粉碎，再於1 2 0 °C下減壓乾燥4小時，得到2 5 g 的微黃白色粉末之目的物。所得之polycarbophil Mg以X 光粉末解析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 例10 200g的polycarbophil、134g的碳酸氫氧化鎂中加入 6.0 L的水，於8 0〜8 5 °C下攪拌1 2小時，攪拌終了後除去 上淸液。沈澱物加入2 · 0 L的水攪拌、洗淨’經吸引過濾 得到沈澱物。該沈澱物經70 °C，24小時乾燥後粉碎，再 於120°C下減壓乾燥4小時，得到270g的微黃白色粉末 之目的物。所得之polycarbophil Mg以X光粉末解析時， 未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 例1 1 20g 的 polycarbophil、11.6g 的碳酸氫氧化鎂（ SIGMA ： M-7179，Lot 67H 1 5 2 5 )中加入 600ml 的水，80 〜8 5 °C下攪拌1 2小時，攪拌終了後除去上淸液。沈澱物 加入400ml的水攪拌、洗淨，經吸引過濾得到沈澱物。該 沈澱物經70°C，24小時乾燥後粉碎，再於12(TC下減壓 乾燥4小時，得到2 5 g的微黃白色粉末之目的物。所得之 polycarbophil Mg以X光粉末解析時，未能檢測出氫氧化 鎂之吸收峰。 例12 -28 - (25) (25)200404557 200g的polycarbophil、134g的碳酸氫氧化鎂中加入 6.0L的水，於78〜80 °C下攪拌1小時50分鐘’攪拌終了 後除去上淸液。沈澱物加入2.0L的水攪拌、洗淨’經吸 引過濾得到沈澱物。該沈澱物經70 °C，40小時乾燥後粉 碎，再於1 2 0 °C下減壓乾燥4小時，得到2 5 0 g的微黃白 色粉末之目的物。所得之P〇lycarbophil Mg以X光粉末解 析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰° 例13 5.0g 的 polycarbophil、4.68g 的隣酸鎂中加入 300ml 的水，8 5 °C下攪拌2 4小時，攪拌終了後除去上淸液。沈 澱物加入200ml的水攪拌、洗淨，經吸引過濾得到沈澱物 。該沈澱物經70°C，12小時乾燥後粉碎，再於120°C下 減壓乾燥4小時，得到7.7 g的微黃白色粉末之目的物。 所得之polycarbophil Mg以X光粉末解析時，未能檢測出 氫氧化鎂之吸收峰。 例1 4 300ml的水中加入6.7g的碳酸氫氧化鎂、室溫攪拌下 加入10g的polycarbophil於50°c下攪拌6小時，攪拌終 了後除去上淸液。沈澱物加入200ml的水攪拌、洗淨，經 吸引過濾得到沈澱物。該沈澱物經與例1相同處理後得到 約 llg的微黃白色粉末之目的物。所得之polycarbophil Mg以X光粉末解析時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 •29- (26) (26)200404557 例1 5 i〇g的p〇1ycarb〇phi1、6·7§的碳酸氫氧化鎂中加入 300ml的水（通胃’方令^?盘~^胃$半1小時候’ 5 0 °C下擾泮1 2小時，攪拌終了後除去上淸液。沈澱物加 入2 00ml的水攪拌 '洗 '淨’，經吸引過濾、得到沈殿物。該沈 源物經7 0 °C ’ 1 2小時乾燥後粉碎’再於1 2 0 °C下減壓乾 燥4小時，得到1 2g的微黃白色粉末之目的物。所得之 polycarbophil Mg以X光粉末解析時’未能檢測出氫氧化 鎂之吸收峰° 例16 10g 的 polycarbophil、5.85g 的碳酸鎂（ACROS ORGANICS ; 4 1 340-5000，LotA0 1 642720 1 )中力口入 600ml 的純水，7 0〜7 5 °C下攪拌1 2小時，攪拌終了後除去上淸 液。沈澱物加入400ml的水攪拌、洗淨，經吸引過濾得到 沈澱物。該沈澱物經70 °C，24小時乾燥後粉碎，再於 120°C下減壓乾燥4小時，得到9.4g的微黃白色粉末之目 的物。所得之polycarbophil Mg以X光粉末解析時，未能 檢測出氫氧化鎂之吸收峰。 比較例1 100g的polycarbophil，28g的氧化鎂中加入6L的水 ’於8 5 °C下攪拌24小時，攪拌終了後除去上淸液。沈澱 -30- (27) (27)200404557 物加入2 L的水攪拌、洗淨’經吸引過濾得到沈澱物。該 沈澱物經與例7相同之乾燥後粉碎得到1 1 0 g的微黃白色 粉末之目的物。所得之P〇lycarb〇phil Mg以X光粉末解析 時，未能檢測出氫氧化鎂之吸收峰（圖1 )。 比較例2 10g的polycarbophil，4.0g的氫氧化鎂中加入600ml 的水，於8 5 °C下攪拌24小時，但未溶解氫氧化鎂，無法 得到目的物。 比較例3 10g的polycarbophil，6.7g的氯化鎂中加入600ml的 水，於8 5 t：下攪拌2 4小時，但未無法得到目的物。 比較例4 lg 的 polycarbophil，0.836g 的硫酸鎂中加入 6〇〇m 的水，於8 5 °C下攪拌2 4小時，但無法得到目的物。 比較例5 l〇g 的 polycarbophil，I7.8g 的硝酸鎂中加入 600m 的水，於8 5 °C下攪拌24小時，反應溶液顯示酸性（ p Η 3 · 0〜4 · 0 )，無法形成鹽類而無法得到目的物。 比較例6 -31 -

A A (28) (28)200404557 lOg的polycarbophil，18g的次膦酸鎂中加入600ml 的水，於85 °C下攪拌24小時，但無法得到目的物。 比較例7 5.0g的 polycarbophil，6.07g的次磷酸氫鎂中加入 3 00ml的水，於8 5 °C下攪拌24小時，但無法得到目的物 比較例8 10g 的 polycarbophil，14.9g 的乙酸鎂中加入 600ml 的水，於8 5 °C下攪拌24小時，但無法得到目的物。 比較例9 5.0g 的 polycarbophil，5.2g 的甲酸鎂中加入 300ml 的水，於8 5 °C下攪拌24小時，但無法得到目的物。 比較例1 〇 5.0g 的 polycarbophil，8.93g 的乙酸鎂中加入 300ml 的水，於8 5 °C下攪拌24小時，但無法得到目的物。 比較例1 1 5.0g 的 polycarbophil，5.16g 的乙酸鎂中加入 300ml 的水，於8 5 °C下攪拌24小時，但無法得到目的物。 •32· 491 (29) (29)200404557 比較例1 2 5.〇g的 polycarbophil，7.11g的檸檬酸鎂中加入 3 0 0ml的水，於85 °C下攪拌24小時，但無法得到目的物 產業上可利用性 本發明的醫藥爲可使用於預防及/治療便秘及/或便秘 引起之症狀，不會引起水般糞便或過剩軟便或高鈣血症等 副作用，而可促進正常糞便之排泄而發揮高效性。又，本 發明的方法爲可簡單製造出實質上不含氫氧化鎂之高純度 polycarbophil Mg。使用於預防及/治療便秘及/或便秘引 起之症狀的醫藥。 【圖式簡單說明】 第1圖表示本發明方法所得之實質上未含氫氧化鎂的 高純度polycarbophil Mg，其粉末X光折線圖。 第2圖表示依據美國專利第3 297664號說明書所記載 的方法’使用氧化鎂作爲反應試藥所製造出之 polycarbophil Mg，其粉末X光折線圖。圖中，下段表示 氫氧化鎂（Mg(OH)2)及氧化鎂（MgO)之折射角。 -33-

Claims (1)

1. (1) (1)200404557 拾、申請專利範圍 i一種使用於預防及/或治療便秘及/或便秘引起之症 狀的醫藥，其特徵爲含有polycarbophil Mg作爲有效成分 者。 2 ·如申請專利範圍第丨項之醫藥，其可作爲緩瀉劑使 用。 3 ·如申請專利範圍第i項或第2項之醫藥，其使用於 預防及/治療功能性腸病之便秘及/或便秘引起的症狀。 4 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之醫藥， 其使用於預防及/治療過敏性腸症候群之便秘及/或便秘引 起的症狀。 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥，其使用於異常通便 或便秘引起的消化管異常之預防、緩解、改善、或治療上 〇 6. —種使用於腸檢查之前處理劑的醫藥，其特徵爲含 有polycarbophil Mg作爲有效成分者。 7·—種食品，其特徵爲含有polycarbophil Mg者。 8.—種polycarbophil Mg的製造方法，其特徵爲含有 將polycarbophil與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物反應之 步驟者。 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中碳酸鎂化合物 爲碳酸鎂或碳酸氫鎂。 1 〇 ·如申請專利範圍第8項或第9項之方法，其爲製 造出實質上不含氫氧化鎂之polycarbophil Mg者。

   -34 - (2) (2) 200404557 11·—種polycarbophil Mg，其特徵爲可由申請專利範 圍第8項至第10項中任一項之方法所得之實質上未含氫 氧化鎂者。 12·—種polycarbophil Mg，其特徵爲實質上未含氫氧 化鎂者。 13. —種醫藥，其特徵爲含有如申請專利範圍第11項 或第 12 項之 polycarbophil Mg。 14. 如申請專利範圍第1項至第6項之醫藥，其中 polycarbophil Mg爲如申sra專利範圍弟11項或第12項之 polycarbophil Mg 〇 15.如申請專利範圍第7項之食品，其中 polycarbophil Mg爲如申—專利範圍弟11項或第12項之 polycarbophil Mg 〇 -35-