KR20050027453A - 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀, 이의 중간체화합물 및 이들의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀, 이의 중간체 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
(상기 화학식 1에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R2, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
Ar은 페닐 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
X는 BF4, PF6, SbF6, OTf, NTf2 이다.)
본 발명의 키랄 비스포스핀은 전이금속이온과 키랄 금속착물을 형성하여, 청정용매인 이온성 액체 내에서 비대칭 촉매화 수소 환원 반응시 촉매로 작용하여 반응성이 크고, 광학선택성 및 전환율이 우수하며, 반응 후 촉매의 분리 및 회수가 용이하다.
Description
본 발명은 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀, 이의 중간체 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
광학 이성질체는 물리적, 화학적 성질은 같으나, 생물학적, 광학적 성질은 서로 다르다. 특히 광학활성 의약품의 경우 소량의 불순물로 존재하는 광학 이성질체가 독성을 나타내어 이를 분리하지 않고 그대로 의약품으로 사용하게 되는 경우 인체에 심각한 부작용을 초래하기도 한다.
따라서 광학적으로 순수한 화합물을 합성할 수 있는 비대칭 합성기술에 대한 요구가 급속히 증가되고 있다. 특히 로듐(Rh), 루테늄(Ru), 백금(Pt), 니켈(Ni), 납(Pd) 등의 전이금속이온에 키랄 포스핀 리간드를 배위시킨 키랄 금속착물을 촉매로 한 비대칭 수소화 반응은 소량의 키랄 금속촉매에 의해서 많은 양의 광학활성 화합물을 합성하기 때문에[I. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, 1993, VCH Publishers, Inc.] 경제적일 뿐만 아니라 환경적인 측면에서도 매우 효과적이다.
비대칭 수소화 반응에서 생성되는 생성물의 광학순도는 금속 촉매와 배위하는 포스핀 리간드에 의해서 결정되어지기 때문에 키랄 금속촉매 제조시 촉매에 키랄성을 부여하는 핵심 화합물인 키랄 포스핀을 개발하는 연구가 매우 활발히 이루어져 왔다.
특히 포스핀기를 2개 포함하는 키랄 디포스핀 리간드는 전이금속과 안정한 착물을 형성하면서 우수한 광학선택성을 얻을 수 있어 많은 연구가 이루어지고 있다[Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, 1993, VCH Publishers, Inc.; Jacobsen etal., Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. I, Chapter 5~6, 1999 , Springer-Verlag Berlin Heidelberg].
대표적인 키랄 디포스핀은 DIOP[Kagan et al., 미국특허 제 3,798,241호 (1974)], DIPAMP[Knowles et al., 미국특허 제 4,008,281호 (1977)], CHIRAPHOS [Fryzuck et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 6262 (1979)], PYRPHOS[Beck et al., 미국특허 제 4,634,775호 (1987)], DPCP[Allen et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 895 (1983)], BPPM[Achiwa et al., J. Am. Chem. Soc., 98, 8265 (1976)] DuPHOS, BPE[Burk et al., 미국특허 제 5,008,457호 (1991)], BINAP [Yoshikawa et al., 미국특허 제 4,691,037호 (1987); Takaya et al., 미국특허 제 4,739,084호, 제 4,739,084호 (1988)], Zhang`s 촉매[미국특허 제 5,767,276호 (1998); 미국특허 제 5,936,127호 (1999); WO 제 99/59721호 (1999)], SEGPHOS[Saito et al., 미국특허 제 5,872,273호 (1999)], Sturmer`s 촉매[미국특허 제 6,043,396호 (2000)] 등이 있다.
키랄 포스핀계 리간드들이 가져야할 특성으로는 높은 광학선택성, 촉매의 안정성, 높은 반응성 등을 들 수 있다. 그러나 이들 균일계 키랄 비스포스핀계 리간드를 이용한 비대칭 촉매화 수소 반응의 가장 큰 문제점의 하나는 반응 종결 후 촉매의 분리, 회수 및 재사용이 어렵다는 것이다.
이러한 문제점을 해결하기 위해서 균일계 촉매를 고분자 등의 고체 지지체를 이용한 키랄 리간드의 고정화에 관한 연구가 활발히 진행되었다[C. E. Song, S.G. Lee, Chemical Review 2002, 102, 3495]. 그러나, 이들 고정화된 키랄 비스포스핀계 리간드를 이용한 비대칭 촉매의 대부분이 분리, 회수 및 재사용이 가능하지만 입체선택성 및 반응성의 저하를 초래하는 또 다른 문제점을 가지고 있다.
따라서 최근에는 분리, 회수 및 재사용이 가능한 환경 친화성 이온성 액체를 이용한 촉매의 고정화에 관한 연구가 매우 활발히 진행되고 있다. 이온성 액체를 이용한 키랄 촉매의 고정화는 고체 지지체를 이용한 촉매의 고정화와 비교해서 촉매 효능이 우수하다. 그러나 많은 경우에 있어서 유기 키랄 리간드들, 특히 키랄 포스핀 리간드들이 반응 생성물을 분리할 때 녹아 나옴으로 촉매의 손실에 따른 반응성의 저하를 초래한다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여, 환경 친화성 이온성 액체 내에서 비대칭 수소화 반응시 반응성이 크고 광학선택성이 높으며, 반응 후에도 분리, 회수 및 재사용이 가능한 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이온성 액체 내에서 비대칭 수소화 반응시 반응성이 크고, 광학선택성이 높은 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀 및 이의 중간체 화합물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀 및 이의 중간체 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀과 전이금속이온이 배위되어 있는 키랄 금속착물을 제공하고자 한다.
본 발명은 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀 및 이의 중간체 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀 및 이의 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀과 전이금속이온이 배위되어 있는 키랄 금속착물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀은 하기 화학식 1로 표시된다.
(상기 화학식 1에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R2, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
Ar은 페닐 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
X는 BF4, PF6, SbF6, OTf, NTf2 이다.)
본 발명의 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀의 중간체 화합물은 하기 화학식 2 ~ 화학식6 으로 표시된다.
(상기 화학식 2에서 n은 1~10의 정수이며, Y2 는 할로겐, 메탄술포닐 또는 파라-톨루엔술포닐이다.)
(상기 화학식 3에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)
(상기 화학식 4에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)
(상기 화학식 5에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
Z는 Cl, Br, 메탄술포닐 또는 파라-톨루엔술포닐이다.)
(상기 화학식 6에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
Ar은 페닐 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)
본 발명의 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀 및 이의 중간체 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1로 나타낸다.
염기를 현탁시킨 THF 용매에 4,5-비스(벤질옥시메틸)이미다졸리딘-2-온을 0℃에서 적가한 후, 화합물 Y1-(CH2)n-Y2 을 넣고 가열 환류시켜 화합물(Ⅱ)을 제조한다(1단계). 화합물 Y1-(CH2)n-Y2에서 n은 1~10의 정수이며, Y1 및 Y2 서로 독립적이며, 할로겐, 메탄술포닐 또는 파라-톨루엔술포닐이다.
상기 1단계에서 얻은 화합물(Ⅱ)을 2,4,5 위치에 R1, R3, R4가 치환된 이미다졸과 염기 존재 하에서 반응시켜 화합물(Ⅲ)을 제조한다(2단계). 2,4,5 위치에 R1, R3, R4가 치환된 이미다졸에서 R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
상기 1단계 및 2단계에서, 염기(base)는 NaH, KH, n-BuLi, K2CO3, Na2CO
3 또는 Et3N 중에서 선택하여 사용한다.
상기 2단계에서 얻은 화합물(Ⅲ), Pd(OH)2/C 및 시클로헥센을 에탄올에 녹인후 가열 환류시켜 화합물(Ⅳ)를 제조한다(3단계).
상기 3단계에서 얻은 화합물(Ⅳ)과 트리에틸아민을 디클로로메탄에 녹인후, W를 0℃에서 첨가한 후 반응시켜 화합물(Ⅴ)을 제조한다(4단계). 이때 W는 SOCl2, POCl3, PCl5, PBr3, CH3SO2Cl 또는 토실 클로라이드(Tosyl chloride) 중에서 선택된 것을 사용한다.
상기 4단계에서 얻어진 화합물(Ⅴ)을 THF와 DMF의 혼합용매에 녹인후 포스핀계 화합물(PAr2)을 첨가하여 교반한 후, 생성된 침전물을 제거하고 화합물(Ⅵ)을 제조한다(5단계). 상기 PAr2에서 Ar은 페닐 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
상기 5단계에서 얻은 화합물(Ⅵ)을 R2-X와 반응시키면, 본 발명의 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀(Ⅰ)을 얻는다(6단계). 이때 R2는 수소, C1-C10
알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이며, X는 BF4, PF6, SbF6, OTf, NTf2 이다.
본 발명의 이미다졸 염을 포함하는 비균일계 키랄 비스포스핀은 전이금속과 배위결합을 하여 금속착물을 형성한다. 상기 전이금속은 로듐(Rh), 루테늄(Ru), 백금(Pt), 니켈(Ni), 납(Pd) 중에서 선택된 것을 사용하며, 본 발명에서는 로듐(Rh)이 바람직하다.
본 발명의 키랄 비스포스핀 금속착물의 대표적인 구조는 화학식 7로 표시된다.
본 발명의 키랄 비스포스핀 금속착물은 비대칭 촉매화 수소 환원 반응에 촉매로 이용되며, 하기 반응식 2로 나타낸다.
본 발명의 키랄 비스포스핀 금속착물을 [bmim = 1-butyl-3-methylimidazolium][PF6] 및 이소프로판올(isopropanol)에 녹인 후 엔아미드를 첨가한다. 20℃, 1기압의 수소압력하에서 반응시킨후, 이소프로판올 층을 분리하고 용매를 제거한 후 남은 잔류물의 전환율과 광학순도를 측정한다. 그 결과 엔아미드의 100%의 전환율과 97.1%ee의 입체선택성을 가진 화합물을 얻는다.
또한, 본 발명의 키랄 비스포스핀의 로듐 착물을 이용한 비대칭 수소화 반응에서 이온성 액체를 회수하여 재사용 하였을 때 촉매의 반응성 및 입체선택성은 변화되지 않고 그대로 유지되어, 촉매의 회수 및 재사용이 용이하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
: (4S,5S)-4,5-디벤질옥시메틸-1,3-비스(4-클로로부틸)이미다졸리딘-2-온(Ⅱ)의 제조
0.12g(4.6 m㏖)의 NaH를 5㎖의 THF(tetrahydrofuran)용매에 현탁시킨 용액에 5㎖의 THF에 용해된 0.6g (1.84 mmol)의 4,5-비스(벤질옥시메틸)이미다졸리딘-2-온 [4,5-bis(benzyloxymethyl)imidazolidin-2-one]을 0℃의 온도에서 천천히 적가한후 실온으로 반응온도를 상승시켜 20분간 교반하였다. 이후 0.85㎖(7.35 m㏖)의 1-브로모-4-클로로부탄(1-bromo-4-chlorobutane)을 0℃에서 첨가한 후 12시간동안 가열 환류 시켰다. 반응 온도를 실온으로 냉각후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 유기물을 추출하였다. 추출된 디클로로메탄 층을 포화 소금물 및 염화암모늄으로 차례로 씻어 준 다음 무수 황산마그네슘 염으로 수분을 제거하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5S)-4,5-디벤질옥시메틸-1,3-비스(4-클로로부틸)이미다졸리딘-2-온(Ⅱ)을 얻었다.
수율 : 0.85g(91.4%)
[α]25
D=+10.3 (c=1.48 in chloroform);
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.64(m, 4H), 1.71(m, 4H), 3.09(m, 2H), 3.4-3.52(m, 12H), 4.53(s, 4H), 7.28-7.39(m, 10H);
13C NMR(75.5 MHz, CDCl3) : 24.91, 29.45, 40.99, 44.75, 55.76, 70.57, 73.37, 127.61, 127.78, 128.39, 137.58, 159.97.
실시예 2
: (4S,5S)-4,5-비스(벤질옥시메틸)-1,3-비스[4-(1-이미다졸릴)부틸]이미다졸리딘-2-온(Ⅲ)의 제조
5㎖의 DMF에 현탁된 95% NaH 용액에 0.7g(8.57 m㏖)의 2-메틸 이미다졸을 2 ㎖의 DMF에 녹인 용액을 0℃의 온도에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반 후 3㎖의 DMF에 녹인 실시예 1에서 제조한 (4S,5S)-4,5-디벤질옥시메틸-1,3-비스(4-클로로부틸)이미다졸리딘-2-온(Ⅱ) (1.45g, 2.86 mmol)용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 40 시간동안 교반 후 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 유기 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5S)-4,5-비스(벤질옥시메틸)-1,3-비스[4-(1-이미다졸릴)부틸]이미다졸리딘-2-온(Ⅲ)을 얻었다.
수율 : 1.32g(90%)
[α]25
D=+13.0(c=1.50 in chloroform);
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44(m, 4H), 1.63(m, 4H), 2.32(s, 6H), 3.09 (dt, J=14.2, 6.2 Hz, 2H), 3.36-3.46(m, 8H), 3.74(t, J=7.1 Hz, 4H), 4.48 (s, 4H), 6.73(d, J=1.1 Hz, 2H), 6.87(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.25-7.36(m, 10H);
13C NMR(75.5 MHz, CDCl3) : 12.9, 24.5, 27.4, 41.0, 45.2, 55.8, 70.6, 73.3, 118.9, 126.8, 127.5, 127.8, 128.3, 137.4, 144.2, 160.1.
실시예 3
: (4S,5S)-4,5-비스(히드록시메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1-일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅳ)의 제조
실시예 2에서 제조한 (4S,5S)-4,5-비스(벤질옥시메틸)-1,3-비스[4-(1-이미다졸릴)부틸]이미다졸리딘-2-온(Ⅲ) (1.1g, 2.36 m㏖), 20% Pd(OH)2/C (0.5g) 및 시클로헥센 14㎖를 40㎖의 에탄올에 녹인후 10시간 동안 가열 환류 조건에서 반응시켰다. 촉매를 여과 제거한 후 휘발성 유기 용매를 감압하에서 증류 제거한 다음 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5S)-4,5-비스(히드록시메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1-일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅳ)을 얻었다.
수율 : 0.65g (85%)
[α]25
D=-4.5 (c=0.46 in methanol);
1H NMR(CDCl3) δ 1.35 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.92 (dt, J=14.6, 5.7 Hz, 2H), 3.25 (dt, J=14.6, 7.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J=11.1 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.61(d, J=11.1 Hz, 2H), 3.77(t, J=6.9 Hz, 4H), 6.71(s, 2H), 6.88 (s, 2H);
13C NMR(CDCl3) δ11.8, 23.7, 27.1, 40.4, 45.5, 56.1, 59.8, 120.6, 125.5, 136.0, 162.0.
실시예 4
: (4S,5S)-4,5-비스(메탄술포닐옥시메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅴ)의 제조
실시예 3에서 제조한 (4S,5S)-4,5-비스(히드록시메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1-일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅳ)(0.4g, 0.96 m㏖)과 트리에틸아민(0.8㎖, 5.73 m㏖)을 5㎖의 디클로로메탄에 녹인후 0.22㎖의 메탄 술포닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 다음 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기물을 디클로로메탄으로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5S)-4,5-비스(메탄술포닐옥시메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅴ)을 얻었다.
수율 : 0.48g(94%)
[α]25D=+5.8 (c=0.26 in methanol);
1H NMR(D2O), δ1.40(m, 4H), 1.53(m, 4H), 2.39(s, 6H), 3.05(s, 6H), 3.08 (m, 2H), 3.49(dt, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.89 (t, J=7.0 Hz, 4H), 4.20(d, J=3.6 Hz, 4H), 6.85(d, J=1.3 Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2 Hz, 2H);
13C NMR(DMSO-d6) δ 9.3, 12.9, 24.8, 28.0, 37.6, 45.8, 49.4, 54.1, 69.0, 120.7, 125.5, 144.5, 159.7.
실시예 5
: (4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅵ)의 제조
실시예 4에서 제조한 (4S,5S)-4,5-비스(메탄술포닐옥시메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅴ) (30 mg, 0.06 m㏖)을 THF와 DMF의 혼합용매(10/1, v/v)에 녹인 후 포타슘 디페닐포스파이트(0.5M THF 용액 0.36㎖, 0.18 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반 후 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 다음 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅵ)을 얻었다.
수율 : 20㎎(48%)
[α]25
D= -17.7 (c=0.48 in chloroform);
1H NMR(CDCl3) δ1.28 (m, 4H), 1.61(m, 4H), 2.17 (dd, J=13.9, 7.8 Hz, 2H), 2.32(s, 6H), 2.40(dd, J=13.9, 2.4 Hz, 2H), 2.65(dt, J=14.3, 6.2 Hz, 2H), 3.35(dt, J=14.3, 7.8Hz, 2H), 3.66(m, 2H), 3.72 (dd, J=7.1, 1.5Hz, 2H), 3.75(dd, J=7.2, 1.7 Hz, 2H), 6.74(d, J=1.1 Hz, 2H), 6.86(d, J=1.1 Hz, 2H), 7.27-7.42(m, 20H);
13C NMR(CDCl3) δ 12.94, 24.32, 27.68, 32.36, 32.55, 39.70, 45.29, 56.38, 56.57, 56.75, 118.8, 127.0, 128.5, 128.6, 128.7, 129.0, 132.6, 132.7, 132.8, 133.0, 137.3, 137.5, 137.6, 137.8, 144.2, 158.9;
31P NMR (121 MHz, CDCl3)δ -10.07.
실시예 6
: (4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-1,3-비스[4-(1,2-디메틸이미다졸리움-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅰ)의 로듐 착물 제조
[Rh(cod)2]BF4 (11㎎, 2.6x10-2 m㏖)과 실시예 5에서 제조한 (4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-1,3-비스[4-(2-메틸이미다졸-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅵ)(20㎎, 2.6 x 10-2 m㏖)을 3㎖의 디클로로메탄에 녹인 용액을 상온에서 30분간 교반 하였다. 그 후 Me3O+BF4
- (7.8㎎, 5.3 x 10-2 m㏖)을 첨가한 후 실온에서 24시간동안 교반시킨후 용매를 제거하여 30㎎의 (4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-1,3-비스[4-(1,2-디메틸이미다졸리움-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅰ)의 로듐 착물을 얻었다.
31P NMR (121 MHz, CDCl3)δ 32.6 (d, 2
J
Rh-P = 139.2 Hz)
실험예
: (4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-1,3-비스[4-(1,2-디메틸이미다졸리움-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅰ)의 로듐 착물을 이용한 엔아미드의 비대칭 수소화 반응
3.1 x 10-3 m㏖의 (4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-1,3-비스[4-(1,2-디메틸이미다졸리움-1일)]이미다졸리딘-2-온(Ⅰ)의 로듐 착물을 1㎖의 [bmim][PF6] 및 2 ㎖의 이소프로판올(isopropanol)에 녹인 후 엔아미드(50㎎, 0.31 m㏖)를 첨가하였다. 1 기압의 수소 압력하에서 1 시간 동안 수소화 반응을 진행 시킨 후 20분 동안 교반없이 정치하였다. 이소프로판올 층을 조심스럽게 분리한 후 용매를 제거하였다. 남은 잔류물은 1H NMR과 키랄 HPLC를 이용하여 전환율(%)과 광학순도(%ee)를 측정하였다.
전환율은 GC나 NMR로 분석하였으며, 광학순도는 키랄 GC 컬럼(CP-Chirasil-Dex CB column)을 사용하였고, 입체구조는 광학 편광도를 측정하여 확인하였다.
또한, 촉매의 재사용을 위해서 이소프로판올을 분리 후 남아있는 [bmim][PF6] 및 촉매층에 2㎖의 이소프로판올에 녹인 엔아미드 용액을 첨가하여 다시 수소화 반응을 반복적으로 수행하였다.
측정결과는 표 1에 나타내었다.
| 실험 No. | 재사용 횟수 | 전환율(%) | 광학순도(%ee) |
| 1 | 1 | 100 | 97.1 |
| 2 | 2 | 100 | 95.4 |
| 3 | 3 | 100 | 91.1 |
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀의 로듐 착물을 이용한 비대칭 수소화 반응에서 엔아미드의 100%의 전환율과 97.1%ee의 입체선택성을 가진 화합물을 얻었다.
또한, 본 발명의 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀의 로듐 착물을 이용한 비대칭 수소화 반응에서 이온성 액체를 회수하여 재사용 하였을때 촉매의 반응성 및 입체선택성은 변화되지 않고 그대로 유지됨을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 키랄 비스포스핀은 전이금속이온과 키랄 금속착물을 형성하여, 청정용매인 이온성 액체 내에서 비대칭 촉매화 수소 환원 반응에 촉매로 작용하여 반응성이 크고, 광학선택성 및 전환율이 우수하며, 반응 후 촉매의 분리 및 회수가 용이함을 알 수 있다.
본 발명의 키랄 비스포스핀은 전이금속이온과 키랄 금속착물을 형성하여, 청정용매인 이온성 액체 내에서 비대칭 촉매화 수소 환원 반응에 촉매로 작용하여 반응성이 크고, 광학선택성 및 전환율이 우수한 효과를 가져다 준다.
또한, 본 발명의 키랄 비스포스핀은 비대칭 촉매화 수소 환원 반응 후 촉매의 분리 및 회수가 용이하므로, 경제적으로 합성할 수 있다.
Claims (10)
- 화학식 1로 표시되는 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀(Ⅰ).<화학식 1>(상기 화학식 1에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R2, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.Ar은 페닐 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6의 알콕시기이다.X는 BF4, PF6, SbF6, OTf, NTf2 이다.)
- 화학식 2로 표시되는 제 1항의 중간체 화합물(Ⅱ).<화학식 2>(상기 화학식 2에서 n은 1~10의 정수이며, Y2 는 할로겐, 메탄술포닐 또는 파라-톨루엔술포닐이다.)
- 화학식 3으로 표시되는 제 1항의 중간체 화합물(Ⅲ).<화학식 3>(상기 화학식 3에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)
- 화학식 4로 표시되는 제 1항의 중간체 화합물(Ⅳ).<화학식 4>(상기 화학식 4에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)
- 화학식 5로 표시되는 제 1항의 중간체 화합물(Ⅴ).<화학식 5>(상기 화학식 5에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.Z는 Cl, Br, 메탄술포닐 또는 파라-톨루엔술포닐이다.)
- 화학식 6으로 표시되는 제 1항의 중간체 화합물(Ⅵ).<화학식 6>`(상기 화학식 6에서 n은 1~10의 정수이며, R1, R3, R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.Ar은 페닐 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)
- 1) 4,5-비스(벤질옥시메틸)이미다졸리딘-2-온을 염기 존재 하에서 화합물 Y1-(CH2)n-Y2와 반응시켜 화합물(Ⅱ)을 제조하는 제 1단계;(화합물 Y1-(CH2)n-Y2에서 n = 1~10의 정수이며, Y1 및 Y2는 서로 독립적이며, 할로겐, 메탄술포닐 또는 파라-톨루엔술포닐이다.)2) 상기 1단계에서 얻은 화합물(Ⅱ)을 2,4,5 위치에 R1, R3, R4가 치환된 이미다졸과 염기 존재 하에서 반응시켜 화합물(Ⅲ)을 제조하는 제 2단계;(2,4,5 위치에 R1, R3, R4가 치환된 이미다졸에서 R1, R3 , R4는 서로 독립적이며, 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)3) 상기 2단계에서 얻은 화합물(Ⅲ), Pd(OH)2/C 및 시클로헥센을 에탄올에 녹인후 가열 환류시켜 화합물(Ⅳ)를 제조하는 제 3단계;4) 상기 3단계에서 얻은 화합물(Ⅳ)과 트리에틸아민을 디클로로메탄에 녹인후, W를 0℃에서 첨가한 후 반응시켜 화합물(Ⅴ)을 제조하는 제 4단계;(W는 SOCl2, POCl3, PCl5, PBr3, CH3SO2Cl 또는 토실 클로라이드(Tosyl chloride) 중에서 선택하여 사용한다.)5) 상기 4단계에서 얻은 화합물(Ⅴ)을 포스핀계 화합물(PAr2)과 반응시켜 화합물(Ⅵ)을 제조하는 제 5단계;(PAr2에서 Ar은 페닐 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6의 알콕시기이다.)6) 상기 5단계에서 얻은 화합물(Ⅵ)을 R2-X와 반응시켜 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀(Ⅰ)을 얻는 제 6단계를 포함하여 이루어지는 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀의 제조방법.(R2-X에서 R2는 수소, C1-C10 알킬, C3-C8 고리화 알킬, 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타내며, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 의 알콕시기이며, X는 BF4, PF6, SbF6, OTf, NTf2 이다.)
- 제 7항에 있어서, 상기 1)단계 및 2)단계에서 염기는 NaH, KH, n-BuLi, K2CO3, Na2CO3 또는 Et3N 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 비스포스핀의 제조방법.
- 제 1항의 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀과 전이금속이온이 배위되어 있는 것을 특징으로 하는 키랄 금속착물.
- 제 9항에 있어서, 상기 전이금속이온은 로듐(Rh), 루테늄(Ru), 백금(Pt), 니켈(Ni), 납(Pd) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 금속착물.
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| KR1020030063730A KR100542868B1 (ko) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀을 함유하는 전이금속착물, 이의 중간체 화합물 및 상기 전이금속착물의 제조방법 |
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