KR20050011310A - 광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올유도체의 제조방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 화학식 4의 화합물과 R4OH 또는 Pd(OH)2/H2를 반응시키는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 5 또는 화학식 11의 화합물의 제조방법을 제공한다:
식 중, R1은 아미노 보호기이고; R3는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알킬, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R4는 탄소수 1∼10개를 갖는 아실기이다.
본 발명에 따르면, 스핑고신, 스핑가닌, 사핑골, 및 스피술로신 등의 스핑고 지질 화합물을 포함하는 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체를 순수하게 입체선택적으로 합성할 수 있다.

Description

광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체의 제조방법{A process for preparing an optically pure 2-amino-1,3-diol or 2-amino-3-ol derivative}
본 발명은 광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체는 생리 활성을 가지는 여러 가지 물질들, 특히 스핑고 지질에서 자주 발견되는 중요한 화합물이다. 종래에, 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 화합물 및 그 유도체들을 화학적으로 합성하는 방법은 다양한 출발물질로부터 여러 가지 다양한 방법으로 진행되어 왔다.
2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 화합물 및 그 유도체들의 합성 방법들에 있어서 가장 핵심적인 사항은, 합성된 화합물 내에서 두 알코올과 아민의 정확한 위치 및 이들의 상대적 및 절대적 입체화학 (stereochemistry)을 결정하는 것이다. 이러한 입체화학적 특성에 따라, 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체들의 활성이 결정되고, 이들 중에는 탄소 골격이 포화된 것 또는 탄소 골격이포화되지 않은 것 등의 여러 종류의 유도체들이 존재하며, 이들 중 일부는 부분 입체이성질체의 관계를 가지며 다른 종류의 화합물이 되는 것들도 있다.
따라서, 광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체를 입체선택적으로 제조하는 것은 매우 중요한 의미를 지니며, 더욱이 이러한 화합물을 제조하는 과정이, 골격 화합물의 탄소 갯수를 변화시킬 수 있는 유연성을 지니고, 대량 생산이 가능한 경우에는 매우 큰 경제적 가치를 지니게 된다.
한편, 본 발명자들은 각종 키랄 화합물의 출발물질로서 유용한 (2S)- 또는 (2R)-아지리딘-2-카르복실산 에스테르 또는 (2S)- 또는 (2R)-2-히드록시메틸 아지리딘의 제조방법을 개발한 바 있다(대한민국 특허공개 제2001-195호).
이에, 본 발명자들은 아지리딘-2-카르복실산 에스테르를 출발물질로 하여 광학적으로 순수한 스핑고신, 스핑가닌, 사핑골, 또는 스피술로신을 비롯한 스핑고 지질의 제조방법을 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명에서는 광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체의 새로운 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 광학적으로 순수한 화학식 4의 화합물과 R4OH를 반응시키는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한다:
식 중, R1은 아미노 보호기이고; R3는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알킬, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R4는 탄소수 1∼10개를 갖는 아실기이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 에리쓰로(erythro) 또는 쓰레오(threo) 형태일 수 있으며, 화학식 4의 형태에 따라 생성되는 화학식 5의 화합물도 대응되는 형태를 갖게 된다. 또한, 상기 화학식 4 및 5에서 R3가 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일일 경우, 보호기를 갖는 광학적으로 순수한 스핑고신(R3: 1-펜타데켄-1-일), 스핑가닌(R3: 펜타데칸-1-일, 에리쓰로) 또는 사핑골(R3: 펜타데칸-1-일, 쓰레오)의 중간체로서 유용한 화합물을 얻을 수 있다.
R4OH는 화학식 4의 화합물의 3번위치에 반응하여 화학식 5의 화합물에서 탄소수 1∼10개를 갖는 아실기를 갖는 알콜기를 형성함과 동시에, 보호기를 갖는 아미노기의 입체화학적 구조를 형성하며, 입체 선택성이 99%이상을 나타내므로 광학적으로 순수한 2-아미노-1,3-디올 유도체를 얻게 된다.
상기 탄소수 1∼10개를 갖는 아실기로는, 통상의 아실기, 예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐, t-부틸카르보닐 등일 수 있다. 또한, R1은 아미노기의 보호기로서 작용할 수 있는 당업계에 공지된 모든 아미노 보호기일 수 있으며, 예를 들어 벤질, α-메틸벤질, (R)- 또는 (S)-α-메틸벤질, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (fluorenylmethoxycarbonyl, Fmoc) 등의 통상의 아미노 보호기일 수 있다.
상기 R1의 아미노기의 보호기는 원하는 최종 산물의 수율이나 경제성을 고려하여 통상의 방법에 따라 적절한 다른 아미노 보호기로 치환할 수 있다. 예를 들어, 아미노 보호기 α-메틸벤질기를 다른 아미노 보호기 t-부톡시카르보닐(Boc)로 치환하고자 할 경우, α-메틸벤질기를 갖는 화학식 5의 화합물을 (Boc)2O 및 Pd(OH)2/H2과 반응시켜 t-부톡시카르보닐을 아미노 보호기로 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 방법은 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등의 통상의 유기용매 중에서 반응을 수행할 수 있으며, 실온을 포함한 1 ∼ 30℃에서 10 ∼ 20시간, 바람직하게는 13 ∼ 15시간 동안 반응시킬 수 있다.
상기 에리쓰로 또는 쓰레오 형태의 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 케톤 화합물을 입체선택적으로 환원함으로써 제조될 수 있다:
식 중, R1및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 3의 케톤 화합물을 에리쓰로 형태의 화학식 4의 화합물로 환원하고자 할 경우에는 ZnCl2존재하에서 화학식 3의 화합물과 NaBH4를 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 화학식 3의 케톤 화합물을 쓰레오 형태의 화학식 4의 화합물로 환원하고자 할 경우에는 화학식 3의 화합물과 L-셀렉트라이드(L-selectride)를 반응시켜 제조할 수 있다. 이들 환원반응은 케톤을 이루는 R3그룹, 예를들어 알킬기의 경우 탄소의 개수 및 탄소 사슬의 포화 또는 불포화 여부에 관계 없이 선택적으로 반응이 진행되므로, 화학식 4의 화합물의 한 쪽 말단에 가지는 다양한 구조의 알코올 화합물 유도체들을 얻을 수 있다.
상기 환원반응은 메탄올, 테트라히드로퓨란, 에탄올 등의 유기용매 중에서 수행할 수 있으며, 약 -78℃의 저온에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 환원반응에 의해 얻어진 생성물은 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 용매를사용한 추출단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 환원반응에 사용되는 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 R3-MgBr 또는 Li-R3을 반응시켜 제조할 수 있다:
식 중, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 2의 와인렙 아미드를, R3-MgBr 또는 Li-R3등의 유기금속화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. 이 때, 다양한 탄소 갯수를 가지며 경우에 따라서는 포화 또는 불포화된 탄소를 가지는 다양한 유기금속화합물을 반응시킴으로써 다양한 종류의 2-아실아지리딘 화합물 유도체들을 제조할 수 있다. 본 반응은 테트라히드로퓨란, 에테르 등의 유기용매 중에서 약 -78℃에서 수행할 수 있으며, 메틸렌 클로라이드 등의 용매를 사용한 추출단계를 포함할 수 있다.
예를들어, 하기 반응식 1 및 2에서와 같이, (2S)-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리딘-2-카르복실산-N-메톡시-N-메틸아미드를 펜타데킨일 브롬화마그네슘 또는 펜타데칸일 브롬화마그네슘과 반응시키면 아실아지리딘의 한쪽에 펜타데킨일 기 또는 펜타데칸일 기를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물과 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염을 염기 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
식 중, R1은 상기에서 정의한 바와 같고; R2는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C5알킬기 또는 멘톨일기이다.
상기 화학식 1의 화합물은 본 발명자들의 선행 발명(대한민국 특허공개제2001-195호)에서 개시한 방법으로 제조할 수 있다. 상기 반응은 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중에서 약 -10℃에서, 화학식 1의 화합물과 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염(예를들어, HCl 염)을 염기 존재하에서 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 반응에서 염기로는 트리메틸 알루미늄(AlMe3) 등을 사용할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법을 일련의 반응단계로 나타내면, 다음 반응식 3으로 나타낼 수 있다.
상기 본 발명에 따른 제조방법으로 제조한 화학식 5의 화합물은 가수분해 반응을 수행함으로써 아실기를 제거한 하기 화학식 5a의 1,3-디올 유도체로 제조할 수 있다:
식 중, R1및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 화학식 5의 화합물 또는 화학식 5a의 화합물의 탈보호기 반응을 수행함으로써 광학적으로 순수한 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다:
식 중, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
탈보호기 반응은 HCl 기체가 포화된 메탄올 등의 용매 중에서 화학식 5의 화합물 또는 화학식 5a의 화합물에 Pd(OH)2/H2를 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 R3는 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일이 더욱 바람직하다.
예를 들어, 하기 반응식 4에서와 같이, (2S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(R)-디올의 탈보호기 반응을 수행할 경우 스핑가닌이 얻어지게 되며, 하기 반응식 5에서와 같이 쓰레오 형태의 (2S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(S)-디올의 탈보호기 반응을 수행할 경우 사핑골이 얻어지게 된다.
한편, 본 발명 방법에 따라 D-에리쓰로-스핑고신을 제조하고자 할 경우, 화학식 2의 화합물과 이중결합을 갖는 펜타데켄일 브롬화마그네슘과 반응시켜 화학식 3의 케톤화합물을 제조하게 된다. 이때, 상기 펜타데켄일 브롬화마그네슘 자체를 제조하는 것 보다는 하기 반응식 5에서와 같이, 제조가 용이한 펜타데킨일 브롬화마그네슘을 사용하여 제조한 케톤 화합물(화학식 7, 반응식 1 참조)을 ZnCl2존재하에서 NaBH4과 반응시켜 에리쓰로-알코올 화합물(화학식 8)로 환원시킨 다음, 화학식 8의 화합물에 대하여 환원반응 및 아지리딘 고리열림 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 제조한 후, 화학식 9의 화합물의 탈보호반응을 거침으로써, D-에리쓰로-스핑고신을 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 광학적으로 순수한 화학식 4의 화합물과 Pd(OH)2/H2를 반응시키는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 11의 화합물의 제조방법을 포함한다:
식 중, R1및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 에리쓰로(erythro) 또는 쓰레오(threo) 형태일 수 있으며, 화학식 4의 형태에 따라 생성되는 화학식 11의 화합물도 대응되는 형태를 갖게 된다. 또한, 상기 화학식 4 및 11에서 화학식 4의 화합물이 에리쓰로(erythro) 형태이고 R3가 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일일 경우, 보호기를 갖는 광학적으로 순수한 스피술로신(R3: 펜타데칸-1-일)의 중간체로서 유용한 화합물을 얻을 수 있다.
Pd(OH)2/H2는 의해 화학식 4의 화합물의 고리열림 반응이 수행되게 되며, 광학적으로 순수한 2-아미노-3-올 유도체를 얻게 된다. 상기 본 발명에 따른 방법은 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등의 통상의 유기용매 중에서 약 13 ∼ 15시간 동안 반응시켜 수행할 수 있다. 출발물질인 상기 화학식 4이 화합물은 상기에서 설명한 바에 따라 제조할 수 있다.
또한, 상기 R1의 아미노기의 보호기도 원하는 최종 산물의 수율이나 경제성을 고려하여 통상의 방법에 따라 적절한 다른 아미노 보호기로 치환할 수 있다. 예를 들어, 아미노 보호기 α-메틸벤질기를 다른 아미노 보호기t-부톡시카르보닐(Boc)로 치환하고자 할 경우, α-메틸벤질기를 갖는 화학식 11의 화합물을 (Boc)2O 및 Pd(OH)2/H2과 반응시켜 t-부톡시카르보닐을 아미노 보호기로 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 2-아미노-3-올 유도체를 합성하는 제조방법을 일련의 반응단계로 나타내면, 다음 반응식 6으로 나타낼 수 있다.
본 발명은 화학식 11의 화합물의 탈보호기 반응을 수행하는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 12의 화합물의 제조방법을 포함한다:
식 중, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 탈보호기 반응은 탈보호기 반응은 HCl 기체가 포화된 메탄올 등의 용매 중에서 화학식 11의 화합물에 Pd(OH)2/H2를 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 R3는 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일이 더욱 바람직하다.
예를들어, 하기 반응식 7에서와 같이, 2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-3(R)-올의 탈보호기 반응을 수행할 경우, 스피술로신이 얻어지게 된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리딘-2(S)-N-메톡시-N-메틸아미드
N,O-디메틸히드록시아민히드로클로라이드 (880 mg, 9.11 mmol) 고체를 10 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 용액의 온도를 -10℃로 낮추었다. 반응 용기 내부를 질소로 충진시킨 후, AlMe3(2.00 M, 4.55 mL, 9.11 mmol)을 조심스럽게 가하였다. 용액을 실온에서 약 30분간 교반한 후 다시 용액의 온도를 -10℃로 낮추고 CH2Cl2(5 mL) 용액 중의 N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]-2(S)-카르복시산멘톨에스테르 (100 mg, 3.04 mmol)를 가하였다. 혼합 용액을 실온에서 약 한 시간 정도 교반하였다. 5 mL의 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 유기 층을 분리하였다. 물 층은 CH2Cl2용액으로 세 차례 추출하고, 유기 층을 수집한 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 유기층을 감압 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/n-헥산, 50:50) 순수한 산물을 오일로 얻었다. (655 mg, 92 %) [α]22 D= +56.0o(c1.00, CHCl3);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.40-7.20 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.42 (dd,J= 3.05, 1.10 Hz, 1H), 1.76 (dd,J= 6.34, 1.28 Hz, 1H), 1.48 (d,J= 6.59 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.8, 144.3, 128.4, 127.1, 126.8, 70.6, 61.0, 35.1, 34.1, 32.9, 23.5. Anal. Calcd for C13H18N2O2: C, 66.64; H, 7.74; N, 11.96. Found: C, 66.63; H, 7.79; N, 11.96.
실시예 2. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤
N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리딘-2(S)-N-메톡시-N-메틸아미드 (100 mg, 0.43 mmol)를 2.13 mL의 THF 용액에 용해시키고, 온도를 -78℃로 낮춘 후, 질소 하에서 MeMgBr (2.0 M, 0.32 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃ 하에서 30분간 교반하고, 4.0 mL의 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리하고 물층은 CH2Cl2용매로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고, 감압 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/n-헥산, 20:80), 산물을 오일로 얻었다 (74 mg, 92 %). [α]24 D= 53.1o(c1.40, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.32-7.23 (m, 5H), 2.28 (q,J= 6.2 Hz, 1H), 2.11 (dd,J= 6.6, 2.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.81 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d,J= 6.6 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ207.4, 144.1, 128.6, 127.4, 126.6, 69.7, 44.5, 35.0, 25.3, 23.3. Anal. Calcd for C12H15NO: C, 76.16; H, 7.99; N, 7.40. Found: C, 76.07; H, 8.04; N, 7.34.
실시예 3. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐이소프로필케톤
메틸마그네슘브로마이드 대신 이소프로필마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐이소프로필케톤을 제조하였다. [α]29 D= +28.0o(c0.5, CHCl3)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.54 (q,J= 6.59 Hz, 1H), 2.28 (dd,J= 1.37, 3.30 Hz, 1H), 2.18 (dd,J= 3.30, 6.59, 1H), 1.79 (dd,J= 1.37, 6.59 Hz, 1H), 1.46 (d,J= 6.59 Hz, 3H), 0.92 (d,J= 6.89 Hz, 3H), 0.85 (d,J= 6.87 Hz,3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ211.3, 143.8, 128.4, 127.3, 126.7, 70.2, 42.0, 37.9, 36.00, 23.1, 18.0, 17.8. Anal. Calcd for C14H19NO: C, 77.38; H, 8.81; N, 6.45. Found: C, 77.39; H, 8.85; N, 6.46.
실시예 4. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-n-부틸케톤
메틸마그네슘브로마이드 대신 부틸리튬을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-n-부틸케톤을 제조하였다. [α]24 D= 62.6o(c1.00, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.41-7.18 (m, 5H), 2.53 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.25 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 2.12 (dd,J= 6.9, 3.2 Hz, 1H), 1.78 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 1.44 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.21 (식스텟,J= 7.0 Hz, SH), 0.83 (t,J= 7.0 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ209.0, 144.1, 128.6, 127.4, 69.9, 43.8, 38.1, 35.2, 25.3, 23.1, 322.0, 13.5. Anal. Calcd for C15H21NO: C, 77.88; H, 9.15; N, 6.05. Found: C, 77.58; H, 9.37; N, 6.21.
실시예 5. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-t-부틸케톤
메틸마그네슘브로마이드 대신 t-부틸리튬을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-t-부틸케톤을 제조하였다. mp 60-62℃; [α]24 D= 634.5o(c1.00, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ7.38-7.18 (m, 5H), 2.55 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.43 (dd,J= 6.3, 3.2 Hz, 1H), 2.34 (dd,J= 3.1, 1.7 Hz, 1H), 1.78 (dd,J= 6.3, 1.7 Hz, 1H), 1.47 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 9.95 (s, 9H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ211.3, 144.2, 128.5, 127.4, 126.9, 70.7, 43.7, 37.9, 37.3, 25.4, 23.0. Anal. Calcd for C15H21NO: C, 77.88; H, 9.15; N, 6.05. Found: C, 77.73; H, 9.01; N, 6.07.
실시예 6. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐알릴케톤
메틸마그네슘브로마이드 대신 알릴마그네슘브로마이드을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐알릴케톤을 제조하였다.
실시예 7. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-1-펜타데칸일케톤
1-브로모펜타데칸 (0.17 mL, 0.64 mmol)을 1.5 mL의 THF 용액에 용해시키고, 온도를 -78℃로 낮춘 후, 질소 환경 하에서 n-부틸리튬 (1.60 M, 0.40 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃ 하에서 30분간 교반하고, 0.63 mL의 THF 용액에 용해된 N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리딘-2(S)-N-메톡시-N-메틸아미드 (100 mg, 0.43 mmol)를 가는 관을 이용하여 혼합액 속에 가해 주었다. -78℃ 하에서 30분간 교반하고, 4.0 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에서 유기층을 분리하고, 물층은 CH2Cl2용매로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 감압 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/n-헥산,20:80) 산물을 오일로 얻었다. (158 mg, 97 %) [α]24 D= 81.0o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.35-7.22 (m, 5H), 2.61 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.43 (dd,J= 2.9, 1.2 Hz, 1H), 2.35 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 2.25 (dd,J= 6.5, 2.9 Hz, 1H), 1.86 (dd,J= 6.5, 1.2 Hz, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 18H), 0.88 (t,J= 6.8 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ185.4, 143.8, 128.4, 127.1, 126.4, 96.6, 79.3, 77.4, 77.1, 69.6, 36.2, 31.9, 29.6, 29.6, 29.6, 29.4, 29.3, 29.0, 28.8, 27.6, 23.7, 22.7, 19.1, 14.1. Anal. Calcd for C26H39NO: C, 81.84; H, 10.30; N, 3.67. Found: C, 81.83; H, 10.16; N, 3.71.
실시예 8. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐벤질케톤
메틸마그네슘브로마이드 대신 벤질마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐벤질케톤을 제조하였다. mp 48-50℃; [α]24 D= -71.0o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.31-7.04 (m, 10H), 3.61 (q,J= 25.9, 15.6 Hz, 2H), 2.53 (q,J= 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (dd,J= 3.1, 0.9 Hz, 1H), 2.18 (dd,J= 6.7, 3.1 Hz, 1H), 1.80 (dd,J= 6.7, 1.0 Hz, 1H), 1.45 (d,J= 6.6 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ205.6, 143.7, 133.8, 129.4, 128.5, 128.4, 127.3, 126.8, 126.5, 69.9, 45.4, 43.7, 35.7, 23.4. Anal. Calcd for C18H19NO: C, 81.47; H, 7.22; N, 5.28. Found: C, 81.42; H, 7.14; N, 5.12.
실시예 9. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐페닐케톤
메틸마그네슘브로마이드 대신 페닐마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐페닐케톤을 제조하였다. mp 56-57℃; [α]28 D= -22.7o(c0.55, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.69 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7.52-7.21 (m, 8H), 2.88 (dd,J= 6.4, 3.1 Hz, 1H), 2.71 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.55 (d,J= 3.1 Hz, 1H), 1.94 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 1.52 (d,J= 6.6 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) 196.9, 144.2, 137.0, 133.2, 128.7, 128.6, 128.4, 127.4, 126.8, 70.6, 40.2, 36.8, 23.3. Anal. Calcd for C17H17NO: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57. Found: C, 81.26; H, 6.85; N, 5.53.
실시예 10. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-메톡시페닐케톤
1-브로모펜타데칸 대신 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-메톡시페닐케톤을 제조하였다. mp 65-66℃; [α]24 D= -17.8o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ7.70 (m, 2H), 7.40-7.21 (m, 5H), 6.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (dd.J= 6.3, 3.2 Hz, 1H), 2.70 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.54 (dd,J= 3.2, 1.3 Hz, 1H), 1.90 (dd,J= 6.4, 1.3 Hz, 1H), 1.52 (d,J= 6.6 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ194.4, 163.3, 144.0, 130.6, 129.9, 128.5, 127.2, 126.7, 113.5, 70.7, 55.4, 40.1, 36.6, 23.5. Anal. Calcd for C18H19NO2: C, 76.84; H, 6.81; N, 4.98. Found: C, 76.71; H, 6.92; N, 5.01.
실시예 11. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-클로로페닐케톤
1-브로모펜타데칸 대신 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-클로로페닐케톤을 제조하였다. mp 74-76℃; [α]24 D= -21.8o(c1.00, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.68-7.18 (m, 9H), 2.82 (dd,J= 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.70 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.57 (dd,J= 3.2, 1.4 Hz, 1H), 1.97 (dd,J= 6.4, 1.4 Hz, 1H), 1.51 (d,J= 6.6 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ195.5, 144.1, 138.5, 134.9, 133.1, 129.9, 128.8, 128.4, 127.6, 126.8, 126.5, 70.8, 40.2, 37.0, 23.3, Anal. Calcd for C17H16ClNO: C, 71.45; H, 5.64; N, 4.90. Found: C, 71.48; H, 5.53; N, 4.80.
실시예 12. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-플루오로페닐케톤
1-브로모펜타데칸 대신 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-플루오로페닐케톤을 제조하였다. mp 65-67℃; [α]22 D= -26.8o(c0.50, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.70 (m, 2H), 7.48-7.18 (m, 5H), 6.98 (m, 2H), 2.81 (d,J= 6.3, 3.1 Hz, 1H), 2.70 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.57 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 1.94 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 1.52 (d,J= 6.6 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ195.0, 167.6, 164.2, 144.2, 131.2, 131.1, 128.7, 127.5, 126.9, 115.7, 115.5, 70.8, 40.1, 36.6, 23.2. Anal. Calcd for C17H16FNO: C, 75.82; H, 5.99; N, 5.20. Found: C, 75.67; H, 6.27; N, 5.21.
실시예 13. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐펜타데칸일케톤
메틸마그네슘브로마이드 대신 펜타데칸일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐펜타데칸일케톤을 제조하였다. mp 28.9-29.7℃; [α]24 D= -52.7o(c1.0, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.33-7.22 (m, 5H), 2.53 (q,J= 6.50 Hz, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (d,J=3.50 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (dd,J= 7.00, 3.00 Hz, 1H), 1.79 (d,J=7.00 Hz, 1H), 1.44 (d,J=6.50 Hz 3H), 1.43 (m, 2H), 1.32-1.26 (m,26H), 0.88 (t,J=7.00 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ208.80, 144.07, 128.59, 127.41, 126.70, 70.17, 44.14, 38.75, 35.56, 32.09, 29.86, 29.85, 29.84, 29.81, 29.77, 29.61, 29.52, 29.30, 23.58, 23.56, 22.85, 14.28. HRMS(EI) Calcd for C26H43NO: 385.3345, Found: 385.3347.
실시예 14. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-메틸]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 (74 mg, 0.39 mmol)을 2.0 mL 의 MeOH 용액에 용해시키고, 온도를 -78℃로 낮춘 후, ZnCl2(80.0 mg, 0.590 mmol)를 가하였다. 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후, NaBH4(29.6 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 4.0 mL의 물을 첨가하여 반응을 종결하고 유기층을 분리하였다. 물층은 CH2Cl2용액으로 3회 추출하고, 유기층을 수집한 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 유기층을 감압 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/n-헥산, 30:70), 순수한 산물을 오일로 얻었다 (71 mg, 95 %). [α]24 D= +38.1o(c0.81, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.33-7.22 (m, 5H), 3.69 (m, 1H), 2.59 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 1.95 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.42 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.39 (d,J= 6.9 Hz, 1H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.7, 128.5, 127.4, 127.3, 126.7, 69.2, 64.5, 42.7, 29.1, 22.9,19.6. Anal. Calcd for C12H17NO: C, 75.35; H, 8.96; N, 7.32. Found: C, 75.17; H, 8.67; N, 7.03.
실시예 15. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-이소프로필]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐이소프로필케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-이소프로필]메탄올을 제조하였다. [α]25 D= +61.1o(c1.00, CHCl3)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.31 (m, 5H), 3.31 (dd,J= 3.02, 3.30 Hz, 1H), 2.68 (bs, OH), 2.62 (q,J= 6.59 Hz, 1H), 1.97 (d,J= 3.57 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.42 (d,J= 6.59 Hz, 3H), 0.85 (d,J= 6.87 Hz, 6H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ144.47, 128.38, 127.06, 126.48, 72.26, 69.17, 39.95, 32.37, 29.29, 23.37, 18.25, 17.92. Anal. Calcd for C14H21NO: C, 76.67; H, 9.65; N, 6.39. Found: C, 76.65; H, 9.66; N, 6.38.
실시예 16. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-n-부틸]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-n-부틸케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-n-부틸]메탄올을 제조하였다. [α]24 D= +38.1o(c0.81, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.41-7.20 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 2.58 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.95 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 1.57 (duin,J= 3.5 Hz, 1H), 1.42 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.30 (m, 5H), 0.85 (m, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.7, 128.5, 127.3, 126.7, 69.2, 64.5, 42.7, 29.1, 22.9, 19.6. Anal. Calcd for C15H23NO: C, 77.21; H, 9.93; N, 6.00. Found: C, 77.28; H, 10.16; N, 6.21.
실시예 17. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-t-부틸]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-t-부틸케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-t-부틸]메탄올을 제조하였다. [α]24 D= +0.2o(c0.50, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.33-7.22 (m, 5H), 3.31 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 2.65 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 2.03 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.43 (d,J= 6.3, Hz, 1H), 1.41 (d,J= 6.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.8, 128.5, 127.1, 126.6, 74.0, 69.0, 38.1, 34.2, 29.3, 25.6, 23.3. Anal. Calcd for C15H23NO: C, 77.21; H,9.93; N, 6.00. Found: C, 76.69; H, 10.26; N, 6.17.
실시예 18. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-알릴]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐알릴케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-알릴]메탄올을 제조하였다. mp 51-53℃; [α]24 D= +35.9o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.33-7.23 (m, 5H), 5.71 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 3.54 (dd,J= 10.4, 6.2 Hz, 1H), 2.57 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.42 (m, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.4, 134.3, 128.4, 127.2, 126.6, 117.4, 77.5, 69.3, 68.2, 41.4, 39.2, 29.9, 23.1. Anal. Calcd for C15H23NO: C, 77.38; H, 7.36; N, 6.45. Found: C, 77.38; H, 7.47; N, 6.41.
실시예 19. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(1-펜타데칸일)]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-1-펜타데칸일케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(1-펜타데칸일)]메탄올을 제조하였다. [α]25 D= +37.0o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.32 (m, 5H), 4.30 (t,J= 1,71 Hz, 1H), 2.62 (q,J= 6.4 Hz, 1H), 2.54 (brs, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.50 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 1.43 (d,J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 22H), 0.89 (t,J= 7.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ144.2, 128.4, 127.2, 126.6, 86.0, 78.3, 69.1, 60.3, 41.8, 31.9, 30.2, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.3, 29.1, 28.8, 28.5, 23.1, 22.7, 18.7, 14.1. Anal. Calcd for C26H41NO: C, 81.41; H, 10.77; N,3.65. Found: C, 81.38; H, 10.99; N, 3.66.
실시예 20. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-벤질]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐벤질케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-벤질]메탄올을 제조하였다. [α]25 D= +27.0o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.13-7.12 (m, 10H), 3.73 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 1.98 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.44 (d,J= 6.4 Hz 1H), 1.42 (d,J= 6.5 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ144.4, 138.0, 129.4, 128.4, 128.3, 127.2, 126.6, 126.3, 69.7, 69.2, 41.4, 41.2, 29.7, 23.2. Anal. Calcd for C26H41NO: C, 81.41; H, 10.77; N, 3.65. Found: C, 81.38; H, 10.99; N, 3.66.
실시예 21. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(1-페닐)]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐페닐 케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(1-페닐)]메탄올을 제조하였다. mp 88-90℃; [α]26 D= +58.7o(c0.95, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.31-7.26 (m, 10H), 4.66 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 2.67 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 2.12 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.43 (d,J= 6.5 Hz ,3H), 1.41 (d,J= 6.2 Hz, 1H);13C NMR (50.3 MHz, CDCl3) δ196.9, 144.4, 141.8, 128.5, 128.3, 128.0, 127.8, 127.5, 127.2, 126.6, 126.1, 70.1, 69.1, 43.0, 29.4, 23.3. HRMS(EI) Calcd for C18H21NO: 267.1623, Found: 267.1623.
실시예 22, (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(4-메톡시페닐)]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-메톡시페닐 케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(4-메톡시페닐)]메탄올을 제조하였다. [α]29 D= +6.2o(c0.10, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.26-7.32 (m, 5H), 7.18 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d,J= 8.8 Hz,2H), 4.61 (d,J= 32.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.65 (q,J= 6.4 Hz, 1H), 2.14 (d,J= 3.9 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.43 (d,J= 6.4 Hz, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ159.1, 144.3, 133.7, 128.4, 127.4, 127.3, 127.1, 126.5, 113.7, 69.7, 69.0, 55.2, 42.9, 29.4, 23.3. Anal. Calcd for C18H21NO2: C, 76.29; H, 7.47; N, 4.94. Found: C, 76.10; H, 7.37; N, 4.96.
실시예 23. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(4-클로로페닐)]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-클로로페닐케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(4-클로로페닐)]메탄올을 제조하였다. mp 98-100℃; [α]23 D= +60.0o(c0.23, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.45-7.00 (m, 9H), 4.60 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 2.66 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.07 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.41 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 1.41 (d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.3, 140.3, 133.4, 128.6, 128.5, 127.5, 127.3, 126.6, 69.5, 69.0, 42.5, 29.2, 23.0 Anal. Calcd for C17H18ClNO: C, 70.95; H, 6.30; N, 4.87. Found: C, 70.89; H, 6.30; N, 4.73.
실시예 24. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(4-플루오로페닐)]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-플루오로페닐케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(R)-(4-플루오로페닐)]메탄올을 제조하였다. mp 86-88℃; [α]24 D= +54.5o(c0.47, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.49-7.03 (m, 7H), 6.94 (t,J= 8.5 Hz, 2H), 4.61 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 2.66 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 2.11 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.44 (d,J= 6.5 Hz, 4H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ164.1, 160.9, 144.4, 137.4, 128.6, 127.9, 127.8, 127.3, 126.6, 115.3, 115.0, 69.5, 69.0, 42.6, 29.2, 23.0. Anal. Calcd for C17H18FNO: C, 75.25; H, 6.69; N, 5.16. Found: C, 75.14; H, 6.82; N, 5.20.
실시예 25. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1(R)-올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐펜타데칸일케톤을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1(R)-올을 제조하였다. mp 49.8-51.0℃; [α]24 D= +19.04o(c1.0, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.48-7.23 (m, 5H), 3.53 (m, 1H), 2.59 (q,J= 6.50 Hz, 1H), 2.46 (br, 1H), 1.95 (d,J=3.50 Hz, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.42 (d,J=6.50, 1H), 1.38 (d,J= 6.00, Hz, 1H), 1.30-1.19 (m, 28H), 0.88 (t,J=7.00 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ144.68, 128.58, 127.29, 126.77, 69.46, 68.53, 42.05, 34.84, 32.11,29.92, 29.88, 29.85, 29.84, 29.76, 29.70, 29.59, 29.54, 25.41, 23.40, 22.87, 14.25. HRMS(EI) Calcd for C26H45NO: 387.3501, Found: 387.3501.
실시예 26. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-메틸]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 (100 mg, 0.53 mmol)을 1.0 mL 의 THF 용액에 용해시키고, 온도를 -78℃로 낮춘 후, 질소 환경 하에서, L-셀렉트라이드 (1.0 M, 1.01mL, 1.01mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 온도를 올리고, 10% NaOH 용액을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 분리하고, 물층은 EtOAc용액으로 3회 추출한 후, 유기층을 수집하여 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 유기층을 감압 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/n-헥산, 30:70) 순수한 산물을 오일로 얻었다 (97 mg, 95 %). [α]24 D= +70.7o(c0.47, CHCl3);1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.36-7.22 (m, 5H), 3.36 (m, 1H), 2.48 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 1.86 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.48 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 1.45 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d,J= 6.5 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.8, 128.8, 127.6, 127.0, 69.6, 67.6, 43.9, 31.3, 22.3, 20.5. Anal. Calcd for C12H17NO: C, 75.35; H, 8.96; N, 7.32. Found: C, 75.50; H, 8.70; N, 7.06.
실시예 27. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-n-부틸]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-n-부틸케톤을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-n-부틸]메탄올을 제조하였다. [α]25 D= +56.0o(c0.50, CHCl3);1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.41-7.20 (m, 5H), 3.17 (m, 1H), 2.48 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 1.91 (d,J= 3.2, 1H), 1.63 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 1.51 (t,J= 1.9 Hz, 2H), 1.45 (d,J= 6.5 Hz, 3H), 1.18 (m, 5H), 0.79 (t,J= 6.6, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.7, 128.8, 127.7, 127.0, 71.4, 69.7, 42.7, 34.9, 31.5, 27.3, 22.3, 22.3, 13.6. Anal. Calcd for C15H23NO: C, 77.21; H, 9.93; N, 6.00. Found: C, 76.97; H, 10.23; N, 6.34.
실시예 28. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-t-부틸]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-메틸벤질]아지리디닐-t-부틸케톤을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-t-부틸]메탄올을 제조하였다. mp = 63-35℃; [α]24 D= +69.4o(c0.72, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.35-7.23 (m, 5H), 2.73 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 2.47 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 1.86 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 1.57 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 1.44 (d,J= 6.5 Hz, 3H), 0.77(s, 9H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.6, 128.9, 128.7, 127.8, 127.4, 127.3, 127.0, 80.0, 69.7, 40.1, 34.2, 33.2, 25.4, 25.1, 22.4. Anal. Calcd for C15H23NO: C, 77.21; H,9.93; N, 6.00. Found: C, 77.00; H, 10.24; N, 6.38.
실시예 29. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-(1-페닐)]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐페닐케톤을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-(1-페닐)]메탄올을 제조하였다. mp 53-55℃; [α]28 D= +131.5o(c0.59, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.31-7.07 (m, 10H), 4.23 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 2.52 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 2.03 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 1.78 (td,J= 6.0, 3.5 Hz, 1H), 1.57 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 1.46 (d,J= 6.6 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ144.4, 142.1, 128.9, 128.3, 127.8, 127.5, 127.0, 125.9, 74.0, 69.3, 44.4, 31.8, 22.2. Anal. Calcd for C17H19NO: C, 80.60; H, 7.56; N, 5.50. Found: C, 80.44; H, 7.87; N, 5.54.
실시예 30. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-(4-플루오로페닐)]메탄올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-4-플루오로페닐케톤을 사용하여 실시예 26과 동일한방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-[1'(S)-(4-플루오로페닐)]메탄올을 제조하였다. [α]22 D= +113.3o(c0.47, CHCl3)1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.29-7.26 (m, 5H), 7.02 (q,J= 5.5 Hz, 2H), 4.24 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 2.51 (q,J= 6.5 Hz, 1H), 2.00 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 1.75 (ddd,J= 6.5, 4.9, 3.5 Hz, 1H), 1.56 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 1.46 (d,J= 6.5 Hz, 3H);13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ163.9, 160.6, 144.3, 138.3, 128.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.1, 115.1, 114.9, 72.7, 69.3, 44.2, 31.5, 22.1. Anal. Calcd for C17H18FNO: C, 75.25; H, 6.69; N, 5.16. Found: C, 75.10; H, 6.80; N, 5.17.
실시예 31. (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1'(S)-올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐메틸케톤 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐펜타데칸일케톤을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1'(S)-올을 제조하였다. mp 31.5-32.9℃; [α]24 D= +38.2o(c1.0, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.35-7.25 (m, 5H), 3.15 (m, 1H), 2.46 (q,J= 6.50 Hz, 1H), 1.89 (d,J=3.00 Hz, 1H), 1.66 (d,J=5.00, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.44 (d,J= 6.50, Hz, 1H), 1.30-1.13 (m, 26H), 0.88 (t,J=7.00 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ144.74, 128.82, 127.72, 127.09, 71.68, 69.93, 43.09, 35.60, 32.11, 31.96, 29.88,29.85, 29.83, 29.77, 29.73, 29.66, 29.55, 25.56, 22.88, 22.71, 14.31. HRMS(EI) Calcd for C26H45NO: 387.3501, Found: 387.3528.
실시예 32. 2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(R)-디올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1'(R)-올 (227mg, 0.560 mmol)을 2.80 mL의 CH2Cl2용액에 용해시키고, 0.16 mL의 아세트산 (2.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 1 mL의 NaHCO3포화 용액을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 분리하고 물층은 CH2Cl2용액으로 3회 추출한 후, 유기층을 수집하고, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 유기층을 감압 농축하고 2.8 mL의 EtOH 용액에 용해시킨 후, KOH (64 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 농축한 후 1 mL의 물을 첨가하였다. CH2Cl2용액으로 3회 추출한 후, 유기층을 수집하고, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 유기층을 감압 농축하여 순수한 산물을 흰색 고체로 얻었다 (222 mg, 98%). mp 42.8-44.0℃; [α]24 D= +28.6o(c1.0, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.32-7.23 (m, 5H), 3.90 (q,J= 6.50 Hz, 1H), 3.71 (d,J=4.50 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.44 (q,J= 4.00 Hz, 1H), 2.38 (br, 2H), 1.38 (d,J=6.00 Hz, 3H), 1.37-1.22 (m, 28H), 0.88 (t,J=7.00 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ145.72, 128.74, 127.34, 126.77, 73.71, 60.42, 59.11, 56.11, 33.95, 32.11, 29.88,29.86, 29.84, 29.83, 29.78, 29.73, 29.70, 29.55, 26.26, 24.69, 22.87, 14.30. Anal. Calcd for C26H47NO2: C, 76.98; H, 11.68; N, 3.45, Found: C, 76.92; H, 11.50; N, 3.59.
실시예 33. 2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(S)-디올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1'(R)-올 대신 (2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1'(S)-올을 사용하여 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(S)-디올을 제조하였다. mp 57.4-59.0℃; [α]24 D= +30.0o(c1.0, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.33-7.22 (m, 5H), 3.91 (q,J= 6.50 Hz, 1H), 3.81 (q,J=10.5, 3.00 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.61 (br, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.39 (d,J=6.50 Hz, 3H), 1.32-1.22 (m, 28H), (t,J=7.00 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ145.23, 128.67, 127.31, 126.97, 73.02, 61.52, 58.72, 55.50, 34.32, 32.09, 29.87, 29.85, 29.83, 29.78, 29.76, 29.53, 25.91, 25.16, 22.85, 14.28. Anal. Calcd for C26H47NO2: C, 76.98; H, 11.68; N, 3.45, Found: C, 76.92; H, 11.50; N, 3.59.
실시예 34. (S)-(t-부톡시카르보닐아미노)-옥타데칸-1,3(R)-디올
2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(R)-디올 (167 mg, 0.416 mmol)을 2.06 mL의 MeOH에 용해시키고, (Boc)2O(180 mg, 0.82 mmol)과 16.7 mg의 팔라듐 히드록사이드 (Pd(OH)2, 10 wt%)를 첨가한 후, 수소 가스 환경 하에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합액을 감압 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여 (MeOH/CH2Cl2, 5.0:95), 순수한 산물을 흰색 고체로 얻었다 (152 mg, 91 %). mp 70.0-71.1℃; [α]21 D= +8.20o(c1.0, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.40(d,J=6.50 Hz, 1H), 3.98 (dd,J=11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.75 (dd형, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.55 (br, 1H), 1.56-1.42 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 24H), 0.88 (t,J=7.00 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.26, 79.91, 74.61, 62.84, 54.92, 34.65, 32.11, 29.88, 29.86, 29.84, 29.78, 29.74, 29.54, 28.58, 26.14, 22.87, 14.30. Anal. Calcd for C23H47NO4: C, 68.78; H, 11.80; N, 3.49; Found: C, 68.80; H, 11.73; N, 3.35.
실시예 35. 2(S)-(t-부톡시카르보닐아미노)-옥타데칸-1,3(S)-디올
2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(R)-디올 대신 2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(S)-디올을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 반응시켜 2(S)-(t-부톡시카르보닐아미노)-옥타데칸-1,3(S)-디올을 제조하였다 (수율: 85%). mp 80.0-81.2℃; [α]24 D= +19.8o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.23(d,J=8.00 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (d,J=3.50 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.76 (br, 2H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.22 (m, 24H), 0.87(t,J=7.00 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.70, 79.81, 73.24, 65.61, 54.45, 34.41, 32.12, 29.88, 29.86, 29.84, 29.79, 29.74, 29.54, 28.55, 25.75, 22.87, 14.29. Anal. Calcd for C23H47NO4: C, 68.78; H, 11.80; N, 3.49; Found: C, 68.65; H, 11.99; N, 3.38.
실시예 36. (2S,3R)-아미노-옥타데칸-1,3-디올 (스핑가닌)
2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(R)-디올 (280mg, 0.690 mmol)을 HCl 기체가 포화된 5.0 mL의 MeOH에 녹이고 20 mg의 Pd(OH)2(10 wt%)를 넣은 후 수소 가스 환경 하에서 25시간 동안 교반하였다. 혼합액을 감압 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 제조하였다(149 mg, 72 %). mp 80-83 ℃
실시예 37. (2S,3S)-아미노-옥타데칸-1,3-디올 (사핑골)
2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(R)-디올 대신 2(S)-(1(R)-페닐에틸아미노)-옥타데칸-1,3(S)-디올을 사용하여 실시예 36와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다. mp 106-108 ℃
실시예 38. 2(S)-(t-부톡시카르보닐아미노)-옥타데칸-3(R)-올
(2S)-2-N-[(R)-(+)-α-메틸벤질]아지리디닐-펜타데칸-1'(S)-올 (97.0 mg, 0.25 mmol)을 2.50 mL의 MeOH에 용해시키고, (Boc)2O (60.0 mg, 0.28 mmol)과 9.70 mg의 팔라듐 히드록사이드 (Pd(OH)2, 10 wt%)를 첨가한 후, 수소 가스 환경 하에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합액을 감압 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/n-헥산, 10:90) 순수한 산물을 횐색 고체로 얻었다 (92.0 mg, 95 %). mp 82.9-84.4℃; [α]24 D= +15.2o(c1.00, CHCl3)1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.77 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 3H), 1.26 (m, 25H), 1.08 (d,J=6.8 Hz, 3H), 0.88 (t,J=7.3 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.06, 79.63, 74.68, 50.78, 33.65, 32.12, 29.88, 29.86, 29.85, 29.78, 29.76, 29.55, 29.60, 27.17, 26.23, 22.88, 14.56, 14.31. Anal. Calcd for C23H47NO3: C, 71.64; H, 12.28; N, 3.63; Found: C, 71.63; H, 12.26; N, 3.54.
실시예 35. 스피술로신
실시예 38에서, (Boc)2O를 가하는 것을 제외하고는, 동일한 방법으로 반응시켜 스피술로신을 제조하였다. C 75.5; H 13.8; N 4.84 (C18H39NO의 경우 C 75.72; H 13.77; N 4.91)
본 발명의 제조방법에 따르면, 골격 화합물의 탄소 갯수를 변화시킬 수 있는 유연성을 지니고, 대량생산이 가능하면서도, 완벽하게 입체선택적으로 2-아미노-1,3-디올 또는 2-아미노-3-올 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (19)

  1. 광학적으로 순수한 화학식 4의 화합물과 R4OH를 반응시키는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 5의 화합물의 제조방법:
    식 중, R1은 아미노 보호기이고;
    R3는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알킬, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 탄소수 1∼10개를 갖는 아실기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 에리쓰로(erythro) 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 쓰레오(threo) 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R3가 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 에리쓰로 형태의 화학식 4의 화합물이 ZnCl2존재하에서 화학식 3의 화합물과 NaBH4를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    식 중, R1및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제3항에 있어서, 쓰레오 형태의 화학식 4의 화합물이 화학식 3의 화합물과 L-셀렉트라이드(L-selectride)를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    식 중, R1및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물이 화학식 2의 화합물과R3-MgBr 또는 Li-R3를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물과 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염을 염기 존재하에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고; R2는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C5알킬기 또는 멘톨일기이다.
  9. 화학식5의 화합물을 가수분해하는 단계를 포함하는 화학식 5a의 화합물의 제조방법:
    식 중, R1및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 화학식 5의 화합물 또는 화학식 5a의 화합물의 탈보호기 반응을 수행하는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 6의 화합물의 제조방법:
    식 중, R1, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, R3가 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 화학식 7의 화합물을 ZnCl2존재하에서 NaBH4과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 8의 화합물에 대하여 환원반응 및 아지리딘 고리열림 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 9의 화합물의 탈보호 반응 단계를 포함하는 화학식 10의 D-에리쓰로-스핑고신의 제조방법:
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 광학적으로 순수한 화학식 4의 화합물과 Pd(OH)2/H2를 반응시키는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 11의 화합물의 제조방법:
    식 중, R1은 아미노 보호기이고;
    R3는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알킬, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C1∼C20알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 에리쓰로(erythro) 형태이고, R3가 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 에리쓰로 형태의 화학식 4의 화합물이 ZnCl2존재하에서화학식 3의 화합물과 NaBH4를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    식 중, R1및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물이 화학식 2의 화합물과 R3-MgBr 또는 Li-R3를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물과 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염을 염기 존재하에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로하는 제조방법:
    식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고; R2는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C5알킬기 또는 멘톨일기이다.
  18. 화학식 11의 화합물의 탈보호기 반응을 수행하는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 화학식 12의 화합물의 제조방법:
    식 중, R1및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  19. 제18항에 있어서, R3가 1-펜타데켄-1-일 또는 펜타데칸-1-일인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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