KR20050007555A - 면역 억제 물질 흡착재, 체외 순환 컬럼 및 암의 치료방법 - Google Patents

면역 억제 물질 흡착재, 체외 순환 컬럼 및 암의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050007555A
KR20050007555A KR10-2004-7018845A KR20047018845A KR20050007555A KR 20050007555 A KR20050007555 A KR 20050007555A KR 20047018845 A KR20047018845 A KR 20047018845A KR 20050007555 A KR20050007555 A KR 20050007555A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
immunosuppressive
cancer
extracorporeal circulation
adsorbent according
water
Prior art date
Application number
KR10-2004-7018845A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100978169B1 (ko
Inventor
가즈오 데라모또
도시오 요시오까
마사아끼 시마가끼
다께오 마쯔나세
고지 와따나베
유지 우에다
요시끼 야마모또
Original Assignee
도레이 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2002156867A external-priority patent/JP4200689B2/ja
Priority claimed from JP2002240246A external-priority patent/JP2004073618A/ja
Application filed by 도레이 가부시끼가이샤 filed Critical 도레이 가부시끼가이샤
Publication of KR20050007555A publication Critical patent/KR20050007555A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100978169B1 publication Critical patent/KR100978169B1/ko

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/261—Synthetic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/262—Synthetic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. obtained by polycondensation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/265—Synthetic macromolecular compounds modified or post-treated polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28016—Particle form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28023—Fibres or filaments
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/2803—Sorbents comprising a binder, e.g. for forming aggregated, agglomerated or granulated products
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28033—Membrane, sheet, cloth, pad, lamellar or mat
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28014—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their form
    • B01J20/28042—Shaped bodies; Monolithic structures
    • B01J20/28045—Honeycomb or cellular structures; Solid foams or sponges
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28054—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their surface properties or porosity
    • B01J20/28057—Surface area, e.g. B.E.T specific surface area
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/3092—Packing of a container, e.g. packing a cartridge or column
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/321—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/3212—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3251—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising at least two different types of heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulphur
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/3272—Polymers obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3291—Characterised by the shape of the carrier, the coating or the obtained coated product
    • B01J20/3293—Coatings on a core, the core being particle or fiber shaped, e.g. encapsulated particles, coated fibers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3679—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by absorption
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/58—Use in a single column
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/60—Use in several different columns

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은, 체액 중에서 직접 암 세포의 증식에 관련되는 것으로 생각되는 과잉의 면역 억제 물질을 높은 효율로 선택적으로 흡착하면서, 안전하게 체외 순환할 수 있는 면역 억제 물질 흡착재를 제공하고, 나아가서는 암의 치료에 유용하게 하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명은 수불용성 담체에 친수성 아미노기를 고정하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 면역 억제 물질 흡착재이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 흡착재를 충전한 것을 특징으로 하는 체외 순환 컬럼이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 체외 순환 컬럼을 이용하여 체외 순환을 행하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법이다.

Description

면역 억제 물질 흡착재, 체외 순환 컬럼 및 암의 치료 방법 {IMMUNOSUPPRESSIVE SUBSTANCE ADSORBENT, EXTRACORPOREAL CIRCULATION COLUMN AND METHOD OF TREATING CANCER}
의학이 발달된 오늘날에도, 암은 여전히 인간의 주된 사망 원인 중 하나이다. 암 세포는 항암제 치료나 방사선 치료에 의해서도 완전히 제거할 수는 없고, 수술에 의해 제거하더라도 전이소가 있는 진행 암 환자에 있어서는 암 세포가 남는다.
암 세포를 완전하게는 제거할 수 없는 요인으로서, 면역 억제 물질을 생각할 수 있다. 원래, 생체에는 암 세포를 배제하는 암 특이적 킬러 세포라는 면역 기능이 갖추어져 있는 법이다. 한편, 면역 억제 물질은, 그 중에는 건강한 사람의 혈액 중에도 존재하여 면역 작용을 조정하는 역할도 담당하기도 하지만, 암의 진행에 따라 매우 증가하고, 암 특이적 킬러 세포의 유도나 기능 발현을 저해하여 암 세포에 대한 면역 기능을 억제하며, 결과적으로 암 세포의 증식을 조장하고 있다고 생각된다.
면역 억제 물질로서는 형질전환 성장 인자 베타(1에서 5까지 알려져 있고, 이하 TGFβ라 약기하여 총칭함), 면역 억제 산성 단백질, 암 태아성 항원, 인터루킨 6, 종양 괴사 인자(TNF)라는 면역 억제 단백질이나, 프로스타글란딘 E2나, B 세포, 매크로파지 등의 세포가 알려져 있다(후지와라오오미 저서, 종양 면역학, p89-112, 쥬가이이가꾸사, 1998년).
따라서, 면역 억제 물질을 제거하면, 환자의 면역력을 높여 암 세포의 증식을 억제하거나 종양을 퇴화 수축시키는 것을 기대할 수 있다.
따라서, 혈장 교환에 의해 면역 억제 산성 단백질이나 암 태아성 항원 등의 면역 억제 물질을 제거하는 시도가 행해졌다(예를 들면, 비특허 문헌 1 참조.). 또한, 치환 액의 감량화를 위해 이중 여과막 혈장 분리 장치와 저분자 영역의 면역 억제 인자를 흡착하는 아미노기 글래스 비드제 흡착체를 조합시킨 장치를 이용하여 면역 억제 물질을 제거하는 시도도 행해졌다(예를 들면, 비특허 문헌 2 참조.). 또한, 혈장 교환과 항암제 시클로포스파미드와의 병용 요법도 시도되었다(예를 들면, 비특허 문헌 3 참조.). 그러나, 치료 효과는 충분하지 않았다. 그의 주된 이유로서는 흡착재의 흡착 능력이 부족하였기 때문이라고 사료된다. 또한, 혈장 교환은 제거 효율이 낮고, 혈장 도너로부터의 병 감염의 위험도 있다.
또한, TGFβ 흡착재로서, 소수성 리간드를 갖는 것이 개시되어 있다(특허 문헌 1 참조.). 그러나 상기 기술은, 상기 문헌에도 기재되어 있는 바와 같이, 분자량이 약 25,000인 소위 활성형 TGFβ를 대상으로 한 것이고, 분자량 10만이나 30만의 소위 잠재형 TGFβ에 관한 기재는 전혀 없으며, 일반적으로 동종의 화합물끼리는 고분자량이 될수록 흡착재에 의한 흡착이 곤란하다.
또한, 히드록시아파타이트로 혈액 중의 TGFβ1을 흡착하거나, 탈착하거나 하여 활성형 분자를 분석하는 기술이 개시되어 있지만(특허 문헌 2 내지 4 참조.), 이것도 활성형 TGFβ에 관한 것이다.
면역 억제 산성 단백질은 분자량 5만 정도의 단백질로, 암의 악성도의 마커로서 임상에서 이용되고 있다. 활성탄 컬럼에서의 제거가 시도되었지만(비특허 문헌 4 참조.), 흡착 능력이 불충분하였기 때문인지 실용화에는 이르지 못하였다. 또한, 활성탄은 가루가 생기기 쉽기 때문에, 체외 순환과 같은 직접 혈액과 접촉하는 용도에는 맞지 않다.
또한, 엔도톡신인 그람 음성균의 리포폴리사카라이드를 고정화한 섬유로 체외 순환시키고, 혈액을 활성화하여 암을 치료하는 시도도 있지만(비특허 문헌 5, 특허 문헌 5 내지 9 참조), 이 섬유는 흡착재가 아니라 세포 활성화재이다. 또한, 면역 억제 물질의 흡착에 대해서는 언급하고 있지 않다.
또한, 특허 문헌 10, 11에는 친수성 아민을 고정화한 섬유가 개시되어 있지만, 엔도톡신의 흡착에 관한 것이며, 면역 억제 물질의 흡착은 언급하고 있지 않고, 암 치료를 목적으로 하지 않는다.
[비특허 문헌 1]
사께 등, 「암 치료에서의 혈장 교환 요법의 의의」, Biotherapy, 2권, 1988년, p1019-1028
[비특허 문헌 2]
오리타 가오루미, 「암 환자 혈청 중의 면역 억제 인자 제거를 목적으로 한 이중막 여과 혈장 분리법의 임상 응용에 관한 기초적 및 임상적 연구」, 암 치료의 변천, 4권, 1984년, p18
[비특허 문헌 3]
니시오까 등, 「막형 혈장 교환 요법의 담암 래트 종양 증식 억제에 미치는 영향-면역 화학 요법과의 병용 효과에 대하여」, 인공 장기, 14권, 1985년, p361-365
[비특허 문헌 4]
0. Ishiko et al., Removal of Immunosupressive Substance in Cancer-Patients'Serum, Jpn J Cancer Res, 81, 564-566, (1990)
[비특허 문헌 5]
T. Tani et al., Efficacy and Biocompatibility of a Nobel Anti-Cancer Fiber in Hemoperfusion on Cancer-Bearing Rabbits, Therapeutic Apheresis, 6(2), 167-172, (2000)
[특허 문헌 1]
일본 특허 공개 2001-218840호 공보
[특허 문헌 2]
일본 특허 공개 (평)7-31875호 공보
[특허 문헌 3]
일본 특허 공개 (평)8-193997호 공보
[특허 문헌 4]
일본 특허 공개 (평)9-80042호 공보
[특허 문헌 5]
일본 특허 공개 (소)59-64053호 공보
[특허 문헌 6]
일본 특허 공개 (소)59-211458호 공보
[특허 문헌 7]
일본 특허 공개 (소)60-2258호 공보
[특허 문헌 8]
일본 특허 공개 (소)60-12071호 공보
[특허 문헌 9]
일본 특허 공개 (소)60-89425호 공보
[특허 문헌 10]
일본 특허 공개 (소)60-197703호 공보
[특허 문헌 11]
일본 특허 공개 (소)60-195455호 공보
본 발명은 면역 억제 물질의 흡착재, 체외 순환 컬럼, 및 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 체액 중에서 직접 암 세포의 증식에 관련되는 것으로 생각되는 과잉의 면역 억제 물질을 높은 효율로 선택적으로 흡착하면서, 안전하게 체외 순환할 수 있는 면역 억제 물질 흡착재를 제공하고, 나아가서는 암의 치료에 유용하게 이용하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명은 수불용성 담체에 친수성 아미노기를 고정하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 면역 억제 물질 흡착재이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 흡착재를 충전한 것을 특징으로 하는 체외 순환 컬럼이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 체외 순환 컬럼을 이용하여 체외 순환을 행하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 면역 억제 물질 흡착재는 수불용성 담체에 친수성 아미노기를 고정하여 이루어진다. 친수성 아미노기가 면역 억제 물질을 흡착하는 메카니즘에 관해서는 분명하지 않지만, 본 발명자들은 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 상기 흡착재가 각종 면역 억제 물질을 흡착하는 것을 확인하였다.
「친수성」이란, 단독으로는 물에 용해되는 아민이 중합체에 화학적으로 결합된 상태인 것을 의미한다. 탄소수로 말하면, 질소 원자 1개당 탄소수 18 이하의 아민에서 유래하는 것이 이에 상당한다.
친수성 아미노기로서는 4급 암모늄기가 바람직하고, 특히 질소 원자 1개당 3 내지 18, 보다 바람직하게는 4 내지 14의 탄소 원자를 갖는 3급 아민 유래의 것이, 흡착성이 우수한 점에서 바람직하다. 이러한 3급 아민의 알킬기를 갖는 것의 구체예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에틸아민, N,N-디메틸프로필아민, N,N-디메틸부틸아민, N,N-디메틸헥실아민, N,N-디메틸옥틸아민, N,N-디메틸라우릴아민, N-메틸-N-에틸-헥실아민 등을 들 수 있다. 또한, 알킬기가 수산기나 에테르기를 포함하는 것, 예를 들면 N,N-디메틸-6-히드록시헥실아민이나 N,N-디메틸-4-메톡시부틸아민 등도 친수성 아미노기로 만들기 위한 친수성 아민으로서 바람직하게 이용할 수 있다.
친수성 아미노기를 수불용성 담체에 고정하는 양으로서는, 수불용성 담체의 반복 단위당 0.01 내지 2.0 몰로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.0 몰이다. 0.01 몰 이상, 보다 바람직하게는 0.1 몰 이상으로 함으로써 흡착 기능을 효율적으로 발현할 수 있다. 또한, 2.0 몰 이하, 보다 바람직하게는 1.0 몰 이하로 함으로써 담체로서의 물리적 강도를 유지할 수 있다. 친수성 아미노기의 고정량은 이온 교환 수지의 이온 교환 용량 측정 방법으로 측정할 수 있다. 구체적인 순서의 예로서는 다음과 같다. 친수성 아미노기를 고정한 수불용성 담체 1 g을 컬럼에 채우고, 1 몰/L 수산화나트륨 수용액 50 mL를 흘려 보내며, 다음으로 물을 흘려 보내고, 용출액이 페놀프탈레인으로 빨갛게 되지 않을 때까지 세정한다. 이것에 10 mL의 1 몰/L 염산을 흘리고, 300 mL의 물을 더 흘려, 용출된 산의 양을 0.5 몰/L 수산화나트륨 수용액으로 중화 적정한다. 10 밀리몰로부터 중화에 필요한 알칼리량을 뺀 것이 친수성 아미노기의 양이고, 이것을, 친수성 아미노기를 고정한 수불용성 담체 1 g에 포함되는 반복 단위로 나누면 상기 규정 범위에 견줄 수 있다.
수불용성 담체로서는, 물에 불용으로 친수성 아민을 친수성 아미노기로서 고정할 수 있는 것을 채용한다. 예를 들면 방향족계 중합체 유래의 것은, 관능기의도입이 용이하여 바람직하다. 방향족계 중합체로서, 보다 구체적으로는 폴리스티렌으로 대표되는 폴리(방향족 비닐 화합물)을 들 수 있다. 또한, 폴리(p-페닐렌 에테르술폰)이나 -{(p-C6H4)-C(CH3)2-(p-C6H4)-O-(p-C6H4)-SO2-(p-C6H4)-O-}n-(이하 유델 폴리술폰이라 약기함) 등으로 대표되는 폴리술폰계 중합체에서 유래하는 것도, 성형성이 우수하기 때문에 바람직하다. 또한, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리아미드, 폴리에테르, 폴리페닐렌술피드 등의 중합체에서 유래하는 것일 수도 있다. 또한, 수불용성으로서는 유기 용매에 대하여 가용인 것을 채용하면, 성형하기 쉽다는 이점이 있다.
또한, 중합체가 친수성 아민을 고정할 수 있도록 하기 위한 반응성 관능기로서는, 할로메틸기, 할로아세틸기, 할로아세트아미드메틸기, 할로겐화 알킬기 등의 활성 할로겐기, 에폭시드기, 카르복실기, 이소시안산기, 티오이소시안산기, 산 무수물기 등을 들 수 있고, 특히 활성 할로겐기, 그 중에서도 할로아세틸기는 제조가 용이할 뿐 아니라, 반응성이 적절히 높고, 친수성 아민의 고정화 반응을 온화한 조건에서 수행할 수 있음와 동시에, 고정화 반응에 의해 생기는 공유 결합이 화학적으로 안정하기 때문에 바람직하다. 할로아세틸기를 부여한 중합체의 구체적인 예로서는, 클로로아세트아미드메틸폴리스티렌, 클로로아세트아미드메틸화한 유델ㆍ폴리술폰, 클로로아세트아미드메틸화된 폴리에테르이미드 등을 들 수 있다.
수불용성 담체에 친수성 아미노기를 고정하는 방법으로서는, 미리 성형한 수불용성 담체에 친수성 아민의 용액을 접촉시키는 불균일계 반응법과 수불용성 담체의 용액과 친수성 아민의 용액을 혼합하여 반응시킨 후에 성형하는 균일계 반응법이 있다.
친수성 아민을 용해시키는 용매로서는, 불균일계 반응법에 있어서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의, 수불용성 담체를 녹이지 않고 친수성 아민을 녹이는 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 균일계 반응법에 있어서는 수불용성 담체와 친수성 아민 두가지 모두를 용해시키는 용매, 구체적으로는 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
불균일계 반응법의 일례로서는 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰의 중공사 등의 성형품을 디메틸헥실아민이나 폴리알킬렌이민 등의 이소프로판올 용액 중에 침지하여 0 내지 100 ℃의 온도에서 반응시켜 행할 수 있다. 균일계 반응법의 일례로서는 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰을 유기 용매로 용해시킨 용액 중에 친수성 아민을 첨가하여 0 내지 100 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 달성된다. 용액에 첨가하는 친수성 아민의 양으로서는, 유기 용매에 가용인 수불용성 담체로 만들기 위해서는, 고정을 위한 반응성 관능기에 대하여 몰비로 1배 이상, 특히 폴리아민의 경우에는 아주 과잉으로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 면역 억제 물질 흡착재는, 친수성 아미노기를 고정한 수불용성 담체 자체를 후술하는 바와 같은 흡착재로서의 형상으로 성형한 것일 수도 있고, 또한 다른 기재의 표면에, 친수성 아미노기를 고정한 수불용성 담체를 피복시킨 것일 수도 있다.
다른 기재의 표면에 피복시킨 형태는, 간단하면서 저가로 표면적이 큰 흡착재로 만들 수 있는 이점이 있다. 상기 다른 기재의 소재로서는, 친수성 아미노기를 고정한 수불용성 담체와의 접착성이 양호한 것이 바람직하게 채용되고, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리이미드, 폴리술폰, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 폴리페닐렌술피드, 폴리올레핀, 폴리아크릴로니트릴, 셀룰로오스계 수지 등을 채용할 수 있다. 특히, 나일론, 폴리에테르이미드 등의 폴리아미드계가 접착성이 특히 양호하기 때문에, 바람직하게 이용된다. 피복시키는 수단으로서는, 예를 들면 친수성 아미노기를 고정한, 또는 친수성 아민을 부여한 수불용성 담체를 염화메틸렌이나 테트라히드로푸란 등의 저비점 용매에 용해시키고, 이것에, 예를 들면 나일론의 편물이나 직물 등의 상기 다른 기재를 침지한 후, 용매를 증발시키는 건식 코팅법이 있다. 또는, 친수성 아미노기를 고정하거나, 또는 친수성 아민을 부여한 수불용성 담체를 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매에 용해시키고, 이것에 상기 다른 기재를 침지하여, 또한 물 등의 빈용매에 넣는 습식 코팅법도 있다.
본 발명의 면역 억제 물질 흡착재의 비표면적으로서는, 흡착재 1 g당 0.1 m2이상인 것이 흡착성이나 흡착 용량을 향상시키는 데에 있어서 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 m2이상이다. 단, 무한히 크게 할 수는 없기 때문에, 실제상 한계가 있으며, 100 m2이하가 바람직하다. 이 표면적은 질소 가스 흡착법(BET법)에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 면역 억제 물질 흡착재는 막, 섬유, 입상물, 스폰지상물 또는 이들의 조합의 형상을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 형상으로 만듦으로써, 큰 비표면적과 충분한 체액 등의 투과성을 양립하여 달성할 수 있다.
섬유는 또한 필라멘트, 면상, 편물, 직물, 펠트 등으로 만들 수 있다. 또한, 섬유 중, 중공 섬유로 만드는 것도 바람직하다. 중공 섬유로 만듦으로써, 여과의 기능을 구비한 흡착재를 만들 수 있고, 체외 순환 컬럼을 인공 투석기 또는 혈장 분리기로서도 기능하면서 면역 억제 물질을 제거할 수 있다는 이점이 있다.
본 발명의 면역 억제 물질 흡착재는, 흡착 대상인 면역 억제 물질이 면역 억제 단백질을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 면역 억제 단백질이, TGFβ, 면역 억제 산성 단백질, 암 태아성 항원 중의 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, TGFβ로서는, 잠재형 TGFβ인 것이 바람직하다. TCFβ는 단독으로는 분자량 25000 정도의 단백질이지만, 혈 중에서는 다른 단백질과 결합하여 10만(저분자량 잠재형 TGFβ) 또는 30만(고분자량 잠재형 TGFβ) 정도의 분자량으로 존재하기 때문에, 이들을 암 환자의 혈액 중에서 효율적으로 제거하는 것이 바람직하다.
또한, 흡착 대상인 면역 억제 물질이 프로스타글란딘-E2를 포함하는 것도 바람직하다.
또한, 흡착 대상인 면역 억제 물질로서, 복수 종류의 것을 흡착할 수 있는 것이 암의 치료 효과에 대해서도 바람직하다고 생각된다.
본 발명의 면역 억제 물질 흡착재는, 다음에 서술한 바와 같이 체외 순환 컬럼에 적합하다. 또한, 수혈용 혈액, 혈청, 혈장으로부터의 면역 억제성 단백질의 제거의 목적으로도 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 체외 순환 컬럼은 본 발명의 면역 억제 물질 흡착재를 충전한 것을 특징으로 하는 것이다. 그렇게 함으로써, 체외 순환에 의하거나, 또는 체외 순환의 병용에 의한 암의 치료에 적합한 체외 순환 컬럼이 된다.
본 발명의 체외 순환 컬럼의 형상으로서는 원통상, 직사각형, 원반상, 도우넛상 등을 채용할 수 있다.
또한, 충전시, 공극 용적이 200 mL 정도 이하가 되도록 하는 것이, 환자의 부담을 경감시키는 데에 있어서 바람직하다.
본 발명의 체외 순환 컬럼에서의 본 발명의 면역 억제 물질 흡착재의 충전량의 기준으로서는, 예를 들면 혈액 중에서 대부분이 잠재형이지만, 잠재형과 활성형을 포함시킨 TGFβ를 기준 물질로 하여, 그의 흡착 능력이 치료 대상으로서 상정되는 담암 포유 동물의 체중 1 kg당 250 ng 이상이 되도록 하는 것이 바람직하다. 여기서, 흡착 능력은, 흡착재 1 g당 잠재형 TGFβ 평형 흡착량에 컬럼 충전량 g수를 곱한 것이다.
잠재형 TGFβ 평형 흡착량은, 담암 래트의 혈청 1 mL에 흡착재 50 mg을 넣고, 37 ℃에서 4 시간 진탕하여 상청 중의 TGFβ 농도를 측정하여, 흡착 전후의 농도차를 흡착재 중량(0.05 g)으로 나눔으로써 구해진다. 상청 중의 TGFβ 농도는, 검체 혈청을 산으로 전처리하고, 잠재형 TCFβ를 활성형의 TGFβ1에 유리시킨 후, 시판용 분석 키트에 의한 항 TGFβ 항체를 이용하는 효소 면역 분석법에의해 구할 수 있다.
「담암 포유 동물」이란 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 돼지, 양 등의 육생 포유 동물로, 암에 의한 종양이 생긴 것을 의미한다.
다음으로, 본 발명의 암의 치료 방법은, 본 발명의 체외 순환 컬럼을 이용하여 체외 순환을 행하는 것을 특징으로 한다. 그렇게 함으로써, 체외 순환되는 혈액으로부터 면역 억제 물질을 흡착 제거하고, 암 세포의 증식을 억제하여 암을 효과적으로 치료할 수 있다. 또한, 「치료」에는, 완치 이외에 광범한 의미로 진행의 억제, 전이의 예방, 환자의 QOL의 향상 등도 포함하는 것으로 한다.
체외 순환의 구체예로서는, 채혈용 천자(穿刺) 카테터, 헤파린이나 푸산 등의 항응고제를 연속적으로 투여하기 위한 수액 펌프를 접속한 드립(drip) 챔버, 혈액 펌프, 드립 챔버, 본 발명의 체외 순환 컬럼, 드립 챔버, 반혈(反血)용 천자 카테터의 순서로 적합한 굵기의 튜브를 사용하여 연결하고, 체외 순환 회로를 제조하여 이것에 혈액을 흘려 보낸다. 채혈 및 반혈은 대퇴나 팔 동맥 또는 정맥에 천자하여 행할 수 있다. 대형의 포유 동물에 대해서는 통상, 혈액 투석기나 흡착형 혈액 정화기를 위하여, 시판되는 체외 순환 장치와 혈액 회로를 사용할 수 있다. 체외 순환의 시간은 10 분 내지 300 분간 통상 30 분 내지 120 분간 행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 암의 치료 방법은, 상술한 바와 같이 담암 포유 동물을 치료 대상으로 하여, 체외 순환 컬럼의 TGFβ의 흡착 능력이 상기 담암 포유 동물의 체중 1 kg당 250 ng 이상인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 암의 치료 방법은, 항악성종양제의 투여와 병용하여 체외 순환을 행하는 것이 바람직하다. 그렇게 함으로써, 항악성종양제의 부작용을 경감하면서 암을 치료할 수 있다.
항악성종양제로서는, 예를 들면 겜시타빈, 플루오로우라실, 테가푸르, 시타라빈, 메토트렉세이트 등으로 대표되는 대사 길항성 항악성종양제, 시클로포스파미드로 대표되는 알킬화제, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 일리노데칸, 도세탁셀, 파클리탁셀 등으로 대표되는 알카로이드계 항악성종양제, 독소루비신, 에피루비신, 비랄비신, 다우놀비신, 마이토마이신 C, 악티노마이신 D, 페프로마이신, 네오카르티노스타틴, 블레오마이신 등으로 대표되는 항생 물질 항악성종양제, 게피티니브 등으로 대표되는 효소 저해성 항악성종양제, 시스플라틴, 카르보플라틴 등이 있다.
그 중에서도 대사 길항성 항악성종양제가, 부작용이나 독성이라는 위험도 비교적 낮기 때문에 바람직하다.
또한, 대사 길항성 항악성종양제 중에서도 겜시타빈은, 종양 세포 내에서의 대사가 느리기 때문에 항종양 효과가 지속되고, 많은 고형 종양에 대하여 항종양 효과를 나타내므로 특히 바람직하다.
항악성종양제의 투여 방법으로서는, 종양 근처의 조직에 주사하는 방법, 정맥에 주사하는 방법, 근육 내에 주사하는 방법, 경구로 투여하는 방법 등이 있고, 약의 특성에 따라서 적절하게 채용하는 것이 바람직하다. 투여량으로서는, 면역 억제 물질 제거 컬럼과의 병용에 의한 효과에 의해, 항악성종양제에 지정된 적정투여량의 100 분의 1 이상 2 분의 1 이하로 하는 것이 바람직하다. 투여 시기로서는, 예를 들면 체외 순환의 24 내지 200 시간 전에 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 24 내지 100 시간 전이다.
또한, 본 발명의 암의 치료 방법은, 암의 원발소의 절제(切除)와 병용하여 체외 순환을 행하는 것도 바람직하다. 통상 외과적 절제시에 유리된 암 세포가 혈관이나 림프관에 들어가서 전이되는 경우가 있지만, 본 발명의 방법에 따르면 전이된 암 세포의 증식도 억제할 수 있기 때문에 효과적으로 치료할 수 있고, 결과적으로 암의 전이를 억제할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이것에 의해 한정되는 것은 아니다.
[피검체의 제조]
(1) 담암 래트 1
8 주령의 HOS:Donryu 래트(수컷)의 배부 피하에 YS 세포(도우호꾸 다이가꾸 가레이 겡뀨쇼 제공) 2×108개를 접종하여 제조하였다.
(2)담암 래트 2
12 주령의 WKAH:Hkm 래트(수컷)의 배부 피하에 4-디메틸아미노아조벤젠 유발 간암 세포 KDH-8{야노 유, 홋카이도 이시, 68권 5호, 654-664(1993)} 2×106개를 접종하였다. 상기 암 세포는 통상적으로 접종 후 1 주간이면 종양이 커지기 시작하고, 5.5 주간이면 사망한다.
[측정 방법]
(1) 흡착재의 비표면적
닛본 벨(주) 제조 고정밀도 전자동 가스 흡착 장치 "BELSORP 36"을 이용하여, 100 ℃에서의 탈기 처리 후, 질소 가스의 분위기하에 77 K에서의 흡착 등온선을 구하였다. 또한, 상기 등온선에 BET 다분자층 흡착 이론을 적용하여 비표면적을 구하였다.
(2) 흡착재의 TGFβ 평형 흡착능
5 마리의 담암 래트 1의 혈청을 모아 담암 래트 혈청 30 mL를 제조하였다. 이 혈청 1 mL에 흡착재 50 mg을 넣어 37 ℃에서 4 시간 진탕하였다. 상청 중의 TGFβ 농도를 하기 (3)「TGFβ 농도」에 준하여 측정하고, 흡착 전후의 농도차를 흡착재 중량(0.05 g)으로 나눈 값을 TGFβ 평형 흡착능이라 하였다.
(3) TGFβ 농도
젠자임ㆍ테크네사의 인간 TGF-β1 면역 분석 키트를 사용하여 취급 설명서의 기재에 따라서 측정하였다.
(4) 면역 억제 산성 단백질의 농도
산코 준야꾸사 제조의 래트 IAP 플레이트를 사용하여 측정하였다.
(5) 알부민 농도
알부민 분석 키트인 "알부민 B-테스트 와꼬"로 측정하였다.
(6) PGE2의 흡착률
PGE2 농도는 NEOGEN사의 PGE2 분석 키트를 사용하여 측정하였다. 흡착률의 계산은, 흡착 후의 혈청 중 PGE2 농도/흡착 전의 혈청 중 PGE2 농도를 계산함으로써 행하였다.
(7) 종양 체적
래트의 종양 부분에 캘리퍼스를 대고, 종양의 가장 긴 직경을 장경이라 하고, 또한 그의 중점을 통과하여 장경에 직교하는 방향의 직경을 단경이라 하여,
장경×단경×단경×0.5
를 종양 체적으로 하였다.
[TGFβㆍ면역 억제 산성 단백질의 흡착재]
(수불용성 담체)
36개 섬의 해도 복합 섬유로서, 또한 섬이 심초(core-sheath) 복합으로 이루어지는 것을, 아래의 성분을 사용하여, 방사 속도 800 m/분, 연신 배율 3배의 실 형성 조건에서 얻었다.
섬의 심(core) 성분; 폴리프로필렌
섬의 초(sheath) 성분: 폴리스티렌 90 ％, 폴리프로필렌 10 ％
바다 성분; 5-나트륨 술포이소프탈산을 3 ％ 공중합한 폴리에틸렌 테레프탈레이트
복합 비율; 심:초:바다=40:40:20.
이 바다 성분을 열가성 수산화나트륨 수용액으로 용해시켜, 심초형의 폴리프로필렌 보강 폴리스티렌 섬유로 만들어 직경 4 ㎛의 원사 1을 얻었다.
또한, 심ㆍ초의 복합 비율은 일정하게 한 채로 토출량이나 연신 배율을 적절하게 변경하고, 동일하게 하여 직경 10 ㎛의 원사 2, 직경 50 ㎛의 원사 3을 얻었다.
(중간체)
니트로벤젠 600 mL와 황산 390 mL의 혼합액에 파라포름알데히드 3 g을 20 ℃에서 용해시킨 후, 0 ℃로 냉각시키고, 75.9 g의 N-메틸올-α-클로로아세트아미드를 첨가하여 5 ℃ 이하에서 용해시켰다. 이것에 10 g의 상기 원사 1을 침지하여 실온에서 2 시간 정치하였다. 그 후, 섬유를 꺼내고, 아주 과잉의 냉메탄올 중에 넣어 세정하였다. 섬유를 메탄올로 잘 세척한 후 수세하여 건조시키고, 15.0 g의 α-클로로아세트아미드메틸화 폴리스티렌 섬유(중간체 1)를 얻었다. 중간체 1은 비교예 1로서도 이용하였다. 또한, 10 g의 원사 2 및 10 g의 원사 3을 동일하게 처리하여, 중간체 2(수량 14.4 g) 및 중간체 3(수량 12.5 g)을 얻었다.
(친수성 아민의 불균일계 반응에 의한 고정)
N,N-디메틸헥실아민 50 g과 요오드화칼륨 8 g을 360 mL의 DMF에 용해시킨 용액에 5 g의 중간체 1을 침지하고, 85 ℃의 욕 중에서 3 시간 가열하였다. 섬유를 1 몰/L 농도의 식염수에 침지한 후 수세하고, 진공 건조시켜 7.3 g의 디메틸헥실암모늄화 섬유(실시예 1)를 얻었다.
또한, N,N-디메틸옥틸아민 50 g과 요오드화칼륨 8 g을 360 mL의 DMF에 용해시킨 용액에 5 g의 중간체 1을 침지하고, 85 ℃의 욕 중에서 3 시간 가열하였다. 섬유를 이소프로판올로 세정한 후, 1 몰/L 농도의 식염수에 침지한 후 수세하고,진공 건조시켜 8.3 g의 디메틸옥틸암모늄화 섬유(실시예 2)를 얻었다.
또한, N,N-디메틸라우릴아민 50 g과 요오드화칼륨 8 g을 360 mL의 DMF에 용해시킨 용액에 5 g의 중간체 1을 침지하고, 85 ℃의 욕 중에서 3 시간 가열하였다. 섬유를 이소프로판올로 세정한 후, 1 몰/L 농도의 식염수에 침지한 후, 수세하고, 진공 건조시켜 9.3 g의 디메틸라우릴암모늄화 섬유(실시예 3)를 얻었다. 또한, 중간체 2 및 중간체 3을 동일하게 처리하여, 각각 실시예 4(비표면적 1.4 m2/g) 및 참고예 1(비표면적 0.04 m2/g)을 얻었다.
(비친수성 아민의 불균일계 반응에 의한 고정)
또한, 비친수성 아민으로서 스테아릴아민 50 g을 360 mL의 에탄올에 용해시킨 용액에 5 g의 중간체 1을 침지하고, 85 ℃의 욕 중에서 3 시간 가열하였다. 섬유를 이소프로판올로 세정한 후, 수세하고 진공 건조시켜 7.2 g의 스테아릴아미노화 섬유(비교예 2)를 얻었다.
(술폰화 섬유)
또한, 파라포름알데히드 500 mg을 용해시킨 황산 50 mL에 5 g의 원사 1을 침지하고, 95 ℃에서 1 시간 가열한 후, 수세, 1 몰/L 농도의 식염수로의 세정, 수세, 건조를 차례로 행하여 7.3 g의 술폰화 섬유(비교예 3)을 얻었다.
(친수성 아민 결합 중합체의 합성과 코팅)
니트로벤젠 16 mL와 황산 32 mL의 혼합액을 0 ℃로 냉각시키고, 4.2 g의 N-메틸올-α-클로로아세트아미드를 전량 첨가하여 용해시키고, 또한 이것을 전량 10℃의 유델 폴리술폰(데이진 아모코 제조 P3500)의 니트로벤젠 용액(300 g/3 L)에 잘 교반하면서 첨가하였다. 또한, 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 아주 과잉의 냉메탄올 중에 넣어 중합체를 침전시켰다. 침전을 메탄올로 잘 세척한 후 건조시키고, 또한 디메틸포름아미드/메탄올로부터 재침전시켜 303 g의 α-클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰(치환율 0.05; 중합체 A)을 얻었다.
또한, 폴리에틸렌이민(평균 분자량 10000: 와코 쥰야꾸) 60 g을 300 mL의 DMF에 용해시킨 용액과, 30 g의 중합체 A를 포함하는 300 mL의 DMF 용액과 전량을 혼합하여 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아주 과잉의 포화 식염수에 첨가하여 침전된 중합체를 여과 분리하였다. 중합체를 수세한 후, 건조시키고,또한 디메틸포름아미드/메탄올로부터 재침전시켜 27 g의 N-알킬화 폴리알킬렌이민 고정화 폴리술폰(중합체 B)를 제조하였다.
상기 중합체 B를 5 g 포함하는 염화메틸렌 250 mL의 용액에, 단섬유의 직경이 3.5 ㎛인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유의 면 20 g을 침지하고, 20 시간 후에 면을 꺼내어 수분을 빼고 공기건조하여 21 g의 코팅 솜(실시예 5)을 얻었다. 또한, 미코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유의 솜을 비교예 5라 하였다.
(비이온성 관능기의 흡착재)
아세트산 셀룰로오스 5 g을 염화메틸렌 250 ml에 용해시키고, 단사의 직경이 3.5 ㎛인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유의 솜 20 g을 침지하여 20 시간 후에 솜을 꺼내고, 수분을 빼고 공기건조하여 21 g의 코팅 솜(비교예 4)을 얻었다.
(흡착능의 평가)
상술한 담암 래트 1에 대하여, 암 세포 접종 후 2 내지 3 주간째에 5 마리로부터 혈액을 채취하여 담암 래트 혈청 30 ㎖를 제조하였다. 그 혈청 1 ㎖에 각 흡착 재료 50 mg을 넣어 37 ℃에서 4 시간 진탕하였다. 상청 중의 각 단백질 농도를 측정하여 하기 표 1의 결과를 얻었다.
[프로스타글란딘 E2의 흡착재]
상술한 바와 동일하게 하여 실시예 1, 비교예 1과 동일한 섬유를 제조하였다.
또한, 중간체 1(비교예 1)에 대응하는 섬유의 수량은 15.2 g, 실시예 1에 대응하는 섬유의 수량은 7.4 g, 또한 실시예 1에 대응하는 섬유의 비표면적은 2.4 m2/g이었다.
또한, 상술한 바와 동일하게 하여 실시예 5와 동일한 코팅 솜을 제조하였다.
또한, 중합체 A의 수량은 305 g, 중합체 B의 수량은 28 g, 실시예 5에 대응하는 코팅 솜의 수량은 21 g, 또한 실시예 5에 대응하는 코팅 솜의 비표면적은 1.2 m2/g이었다.
(흡착능의 평가)
상술한 담암 래트 1로부터 혈액을 채취하고, 혈청 6 ㎖(PGE2의 농도: 1700 ng/mL)를 제조하였다. 그 혈청 1 ㎖에 섬유 50 mg을 넣어 37 ℃에서 2 시간 진탕하였다.
실시예 1에 대응하는 섬유의 PGE2의 흡착률은 80 ％였다.
또한, 실시예 5에 대응하는 코팅 솜의 PGE2의 흡착률은 62 ％였다.
또한, 비교예 1에 대응하는 섬유의 PGE2의 흡착률은 33 ％였다.
[체외 순환 치료]
(체외 순환 컬럼의 제조)
실시예 1과 동일한 섬유(TGFβ 평형 흡착능은 500 ng/g)를 부직포로 만든 것을, 내경 1 cm, 내용적 2 ㎖의 폴리프로필렌제 원통형 컬럼 5개에 각각 0.46 g(실시예 6), 0.40 g(실시예 7), 0.38 g(실시예 8), 0.21 g(실시예 9), 0.16 g(참고예 2) 충전하여 체외 순환 컬럼을 제조하였다.
또한, 비교예 3과 동일한 섬유(TGFβ 평형 흡착능은 0 ng/g)를 부직포로 만든 것을, 동일한 원통형 컬럼에 0.43 g 충전하여 체외 순환 컬럼(비교예 6)을 제조하였다.
또한, 단섬유의 직경이 3.5 ㎛인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유의 부직포를, 동일한 원통형 컬럼 2개에 0.43 g씩 충전하여 체외 순환 컬럼(비교예 7, 8)을 제조하였다.
체외 순환을 행하기 전에, 이들 체외 순환 컬럼을 1000 단위의 헤파린 나트륨 주사액(다케다 야꾸힝 고교(주) 제조)을 포함하는 생리 식염수 10 ㎖로 예비 세정하고, 500 ㎖의 생리 식염수로 더 세정하였다.
(체외 순환 치료)
KDH 세포를 접종하고 나서 2 주간 후의 래트에 대하여, 2 ㎖/분의 혈류로 3O 분간 체외 순환시켰다. 대퇴 동맥으로부터 채혈하여 흡착 재료 컬럼을 통과시킨 후 대퇴 정맥으로 반혈시켰다. 체외 순환 중에는 헤파린 나트륨 주사액(다케다 야꾸힝 고교(주))을 100 U/h의 속도로 지속 주입하였다.
체외 순환 전과 후의 래트 혈액을 채취하여 혈청 중의 TGFβ1 농도를 측정함과 동시에, 암 세포 접종 후의 생존 일수를 관찰하여 하기 표 2의 결과를 얻었다.
[항암제와 체외 순환의 병용]
(체외 순환 컬럼)
실시예 1에 대응하는 섬유를 부직포로 만든 것을 0.40 g, 내경 1 cm, 내용적 2 ㎖의 폴리프로필렌제 원통형 컬럼에 충전하여 암 치료용 체외 순환 컬럼을 제조하였다.
(항암제 투여)
암 세포 접종 1 주간 후(래트 체중: 400 내지 430 g), 0.6 mg의 염산 겜시타빈(가부시끼가이샤 닛본 일라이릴리사, 주사용을 생리 식염수에 용해시키고, 20 mg/mL로서 사용)을 종양 근처에 주사하였다.
(체외 순환 치료)
암 치료용 체외 순환 컬럼은 체외 순환 전에 1000 단위의 헤파린 나트륨을 포함하는 생리 식염수로 예비 세정하고, 500 ㎖의 생리 식염수로 더 세정하여 이용하였다.
항암제 투여 2 일 후에 체외 순환 치료를 행하였다. 대퇴 동맥으로부터 채혈하여 암 치료용 체외 순환 컬럼을 통과시킨 후, 대퇴 정맥으로 반혈시키는 회로를 제조하고, 2 ㎖/분의 혈류로 1 시간 체외 순환시켰다. 체외 순환 중에는 헤파린 나트륨 주사액(다케다 야꾸힝 고교(주))을 200 U/h의 속도로 지속 주입하였다.
6 마리의 치료를 행하고, 암 세포 접종 후의 종양 체적을 측정하여 실시예 10 내지 15의 결과(표 3)를 얻었다. 무치료군 6 마리(비교예 9 내지 14)를 하기 표 4에 나타내었다. 항암제를 투여하였지만, 체외 순환 치료를 하지 않은 비교예 15 내지 20을 하기 표 5에 나타낸다.
표 3(실시예 10 내지 15)은 염산 겜시타빈 투여 후 2 일째에 DHP 치료를 한 것으로, 실시예 10과 11에서는 종양이 완전히 소실되었다. 실시예 12 내지 15에서도, 무치료의 비교예 11 내지 16(표 4)과 비교하여 종양 증식 속도는 강하게 억제되고 있음을 알 수 있다. 비교예(표 5)는 염산 겜시타빈 투여 후, 체외 순환 치료를 하지 않은 경우로, 억제 효과는 1 주간째(14 일째)까지는 확인되지만, 그 후에는 무치료군과 차이가 없는 것이 표 4와 표 5의 비교로부터 알 수 있다. 이에 반하여, 실시예에서는 종양의 증식이 강하게 억제되었고, 삼분의 일이 완치되었다.
(종양 전이의 묵시 관찰)
래트의 개체로서는 다르지만, 상술한 실시예 10 내지 15, 비교예 11 내지 22와 동일하게 래트 3 마리씩으로 실험을 행하여(실시예 16 내지 18, 비교예 21 내지 26), 종양을 접종한 배부 피하 이외로의 종양의 전이를 육안 관찰하였다(표 6). 체외 순환 후 35 일째에 래트를 해부하여 종양 덩어리의 존재를 본 결과, 염산 겜시타빈 투여 후 2 일째에 체외 순환 치료를 한 것에서는 전이가 거의 관찰되지 않음을 알았다.
전이 상황 관찰 결과(욱안 관찰) 비고(치료법)
실시예 16 없음 항암제+체외 순환
실시예 17 없음 항암제+체외 순환
실시예 18 앞발과 우측 겨드랑이 부근에 미소(2 mm 직경)한 피부 전이 항암제+체외 순환
비교예 21 흉골 부근에 피부 전이 치료하지 않음
비교예 22 앞발과 우측 겨드랑이 부근에 피부 전이, 폐로의 전이 치료하지 않음
비교예 23 앞발과 우측 겨드랑이 부근 및 흉골 부근에 피부 전이 치료하지 않음
비교예 24 흉골 부근에 피부 전이 항암제만 투여
비교예 25 앞발과 우측 겨드랑이 부근에 미소(2 mm 직경)한 피부 전이 항암제만 투여
비교예 26 앞발과 우측 겨드랑이 부근에 미소(2 mm 직경)한 피부 전이 항암제만 투여
본 발명에 의해 체액 중에서 직접 암 세포의 증식에 관련되는 것으로 생각되는 과잉의 면역 억제 물질을 높은 효율로 선택적으로 흡착하면서, 안전하게 체외 순환할 수 있는 면역 억제 물질 흡착재를 제공하고, 나아가서는 암의 치료에 유용하게 이용할 수 있다.

Claims (20)

  1. 수불용성 담체에 친수성 아미노기를 고정하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 면역 억제 물질 흡착재.
  2. 제1항에 있어서, 상기 친수성 아미노기가 4급 암모늄기인 면역 억제 물질 흡착재.
  3. 제2항에 있어서, 상기 4급 암모늄기가 질소 원자 1개당 3 내지 18의 탄소 원자를 갖는 3급 아민 유래의 4급 암모늄기인 면역 억제 물질 흡착재.
  4. 제1항에 있어서, 면역 억제 물질이 면역 억제 단백질을 포함하는 면역 억제 물질인 면역 억제 물질 흡착재.
  5. 제4항에 있어서, 면역 억제 단백질이 형질전환 성장 인자 베타, 면역 억제 산성 단백질, 암 태아성 항원 중 1종 이상을 포함하는 면역 억제 단백질인 면역 억제 물질 흡착재.
  6. 제5항에 있어서, 형질전환 성장 인자 베타가 잠재형 형질전환 성장 인자 베타인 면역 억제 물질 흡착재.
  7. 제1항에 있어서, 면역 억제 물질이 프로스타글란딘-E2를 포함하는 면역 억제 물질인 면역 억제 물질 흡착재.
  8. 제1항에 있어서, 비표면적이 1 g당 0.1 m2이상인 면역 억제 물질 흡착재.
  9. 제1항에 있어서, 수불용성 담체가 방향족계 중합체 유래인 면역 억제 물질 흡착재.
  10. 제9항에 있어서, 수불용성 담체가 폴리(방향족 비닐 화합물) 유래인 면역 억제 물질 흡착재.
  11. 제1항에 있어서, 수불용성 담체가 폴리술폰계 중합체 유래인 면역 억제 물질 흡착재.
  12. 제1항에 있어서, 막, 섬유, 스폰지상물, 입상물 또는 이들의 조합의 형상을 갖는 면역 억제 물질 흡착재.
  13. 제1항에 기재된 흡착재를 충전한 것을 특징으로 하는 체외 순환 컬럼.
  14. 제13항에 있어서, 암 치료용인 체외 순환 컬럼.
  15. 제13항에 기재된 체외 순환 컬럼을 이용하여 체외 순환을 행하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 담암 포유 동물을 치료 대상으로 하고, 체외 순환 컬럼의 형질전환 성장 인자 베타의 흡착 능력이 상기 담암 포유 동물의 체중 1 kg당 250 ng 이상인 암의 치료 방법.
  17. 제15항에 있어서, 항악성종양제의 투여와 병용하여 체외 순환을 행하는 암의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 항악성종양제가 대사 길항성 항악성종양제를 포함하는 암의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 대사 길항성 항악성종양제가 겜시타빈을 유효 성분으로서 포함하는 대사 길항성 항악성종양제인 암의 치료 방법.
  20. 제15항에 있어서, 암의 원발소(原發巢)의 절제와 병용하여 체외 순환을 행하는 암의 치료 방법.
KR1020047018845A 2002-05-30 2003-04-03 면역 억제 물질 흡착재, 체외 순환 컬럼 및 암의 치료방법 KR100978169B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002156867A JP4200689B2 (ja) 2002-05-30 2002-05-30 癌治療用体外循環カラム
JPJP-P-2002-00156867 2002-05-30
JPJP-P-2002-00240246 2002-08-21
JP2002240246A JP2004073618A (ja) 2002-08-21 2002-08-21 吸着材および該吸着材を充填した体外循環用カラム
PCT/JP2003/004277 WO2003101511A1 (fr) 2002-05-30 2003-04-03 Adsorbant d'une substance immunosuppressive, colonne de circulation extracorporelle, et procede de traitement du cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050007555A true KR20050007555A (ko) 2005-01-19
KR100978169B1 KR100978169B1 (ko) 2010-08-25

Family

ID=29714291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047018845A KR100978169B1 (ko) 2002-05-30 2003-04-03 면역 억제 물질 흡착재, 체외 순환 컬럼 및 암의 치료방법

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20060165647A1 (ko)
EP (1) EP1532993A4 (ko)
KR (1) KR100978169B1 (ko)
CN (1) CN100563734C (ko)
CA (1) CA2487600C (ko)
WO (1) WO2003101511A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008026667A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Toray Industries, Inc. Support d'adsorption contenant une fibre composite
AU2014370393B2 (en) * 2013-12-27 2018-09-20 Eliaz Therapeutics, Inc. Plasmapheresis device
WO2017189899A1 (en) * 2016-04-27 2017-11-02 Immunicom, Inc. METHOD TO TREAT CANCER USING THERAPEUTIC APHERESIS TO REMOVE TGF-β VIA ITS COMPLEXES
CN106166311B (zh) * 2016-08-30 2018-07-13 张小曦 一种血浆净化系统及其应用
US11633716B2 (en) 2017-09-08 2023-04-25 Toray Industries, Inc. Immunosuppressive protein adsorption material and adsorption column
BR112020021595A2 (pt) * 2018-07-31 2021-02-17 Toray Industries, Inc. carreador para adsorver matéria orgânica, e, coluna para adsorção.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59211458A (ja) * 1983-05-16 1984-11-30 東レ株式会社 血液処理剤
JPS60197703A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Toray Ind Inc 内毒素吸着性の優れた重合体およびその成型品
JPS60195455A (ja) 1984-03-19 1985-10-03 Toray Ind Inc 血液処理剤
JPH0783767B2 (ja) * 1987-09-18 1995-09-13 旭メディカル株式会社 血液浄化装置
SE9004129D0 (sv) * 1990-12-21 1990-12-21 Pharmacia Lkb Biotech Anion exchanger
EP0561379B1 (en) * 1992-03-17 1998-07-08 ASAHI MEDICAL Co., Ltd. Filter medium having a limited surface negative charge for treating a blood material
JP3176753B2 (ja) * 1992-03-17 2001-06-18 旭メディカル株式会社 血液処理用の吸着材
US5583162A (en) * 1994-06-06 1996-12-10 Biopore Corporation Polymeric microbeads and method of preparation
ZA9811162B (en) * 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
JP2001218840A (ja) * 2000-02-14 2001-08-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd トランスフォーミング増殖因子βの吸着材、吸着除去方法および吸着器
JP4945876B2 (ja) * 2000-04-05 2012-06-06 東レ株式会社 ハイモビリティーグループタンパクの吸着材および体液浄化カラム

Also Published As

Publication number Publication date
US20060165647A1 (en) 2006-07-27
CA2487600C (en) 2011-07-05
CN1655835A (zh) 2005-08-17
WO2003101511A1 (fr) 2003-12-11
EP1532993A4 (en) 2010-09-29
US20110240560A1 (en) 2011-10-06
EP1532993A1 (en) 2005-05-25
CN100563734C (zh) 2009-12-02
CA2487600A1 (en) 2003-12-11
US8932590B2 (en) 2015-01-13
KR100978169B1 (ko) 2010-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2664770C (en) Cell adsorption column
US11266772B2 (en) Use of heparin and carbohydrates to treat cancer
US8932590B2 (en) Method of adsorbing transforming growth factor β
JP5824873B2 (ja) ハイモビリティーグループタンパク吸着担体
WO2006106972A1 (ja) 吸着材および体外循環用カラム
EA002896B1 (ru) Метод удаления бета-2 микроглобулина из крови
US9127250B2 (en) Immunosuppressive cell-capturing material and immunosuppressive cell-capturing column
CN104582835A (zh) 体外灌流设备
JP2001527539A (ja) 物質の供給および除去のための相互作用システム
JP4983070B2 (ja) 吸着材および体外循環用カラム
Nikolaev et al. Carbon adsorbents in oncology: achievements and perspectives
JP2006288571A (ja) 癌治療用吸着材および体外循環カラム
JP4009772B2 (ja) トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータの吸着材および体外循環用カラム
JP4200689B2 (ja) 癌治療用体外循環カラム
JP4453395B2 (ja) 癌治療に適した体外循環カラム使用方法
JP4779190B2 (ja) 炎症性疾患治療用カラム
JP4182682B2 (ja) 癌胎児性抗原吸着材および体外循環用カラム
Fu et al. Preparation of tryptophan modified chitosan beads and their adsorption of low density lipoprotein
JP4957886B2 (ja) 免疫活性化能を有するカラム
JP2004248951A (ja) 吸着材および該吸着材を充填した体外循環用カラム
JP2008007901A (ja) 免疫細胞活性化材およびカラム
JP4505950B2 (ja) 吸着材および体外循環用カラム
CN103732271B (zh) 检测和治疗肿瘤和病毒感染等疾病的方法和装置
CN117298286A (zh) 一种人体危险因子吸附剂及其制备方法和应用
JP2004073618A (ja) 吸着材および該吸着材を充填した体外循環用カラム

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130801

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140808

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150716

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160721

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170720

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180801

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190730

Year of fee payment: 10