KR20040106455A - 선택적인 ｐｄｅ10 억제제의 치료용도 - Google Patents

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KR20040106455A
KR20040106455A KR10-2004-7017684A KR20047017684A KR20040106455A KR 20040106455 A KR20040106455 A KR 20040106455A KR 20047017684 A KR20047017684 A KR 20047017684A KR 20040106455 A KR20040106455 A KR 20040106455A
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Abstract

본 발명은, 선택적인 PED10 억제제의 투여를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서의 신경학적 및 정신학적 장애의 치료방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 기분, 운동 및 불안 장애; 정신병; 약물, 예컨대 알콜 중독; 인지력 결핍 증상을 가진 장애; 및 신경퇴행성 장애 및 질환의 치료에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 PED10의 선택적인 억제제로서 파파베린의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 선택적인 PDE10 억제제로서의 활성을 갖는 화학적 화합물을 동정하는 분석방법을 제공한다.

Description

선택적인 ＰＤＥ10 억제제의 치료용도{THERAPEUTIC USE OF SELECTIVE PDE10 INHIBITORS}
사이클릭 뉴클레오타이드인 사이클릭-아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 특히 중추 신경계의 뉴런에서 일련의 거대한 세포내 과정을 조절하는 세포내 제 2 메신저로서 작용한다. 뉴런내에서, 이는 시냅스 전달의 조절 및 뉴런 분화와 생존에 관련된 cAMP 및 cGMP 의존성 키나제의 활성화 및 연이은 단백질 인산화를 포함한다. 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달의 복잡성은 cAMP 및 cGMP의 합성 및 분해에 관련된 효소의 분자적 다양성으로알 수 있다. 10개 계통군의 아데닐릴 사이클라제, 2개 계통군의 구아닐릴 사이클라제 및 11개 계통군의 포스포다이에스터라제(PDE)가 있다. 더욱이, 상이한 유형의 뉴런이 이러한 부류 각각의 다중 아이소자임을 발현하는 것으로 알려져 있고, 주어진 뉴런내에서 상이한 아이소자임의 작용의 구분 및 특이성에 대한 좋은 증거가 된다.
cAMP는 막 결합 효소인 상기 아데닐릴 사이클라제의 계통군에 의하여 합성된다. 광범위한 서핀 계통군 수용체는 헤테로트라이머 G-단백질에 의하여 매개되는 결합 기전을 통하여 이 효소를 조절한다. 세포내 cAMP의 증가로 cAMP-의존성 단백질 키나제가 활성화되고, 이는 인산화를 거쳐 다른 신호전달 키나제, 전사 인자 및 효소의 활성을 조절한다. 또한 사이클릭 AMP는 사이클릭 뉴클레오타이드 조절 이온 채널, 포스포다이에스터라제 또는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자의 활성에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다. 또한 최근의 연구는 세포내 cAMP가 세포 밖으로 이동된 후 신경조절자인 아데노신의 전구체로서 작용할 수 있음을 제안하고 있다.
cGMP를 합성하는 구아닐릴 사이클라제는 막 결합 형태 및 세포질 형태로 존재한다. 막 결합 형태는 ANP(심방 나트륨이뇨 펩타이드)에 대한 것과 같은 G-단백질 결합 수용체에 결합되는 반면 가용성 구아닐릴 사이클라제는 산화 질소에 의하여 활성화된다(문헌 [Wang, X. 및 Robinson, P. J., Journal of Neurochemistry 68(2): 443-456, 1997]). cAMP와 유사하게, 중추 신경계에서 cGMP 신호전달의 하류 매개체는 cGMP-게이트 이온 채널, cGMP-조절 포스포다이에스터라제 및 cGMP-의존성 단백질 키나제를 포함한다. 중추 신경계내 신호 도입에 있어서 사이클릭 뉴클레오타이드의 중요한 역할을 가정하면, 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달의 조절에 영향을 미치는 화합물의 사용으로부터 치료적 장점이 유도될 수 있다.
사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달의 조절을 위한 주요 기전은 포스포다이에스터라제-촉매된 사이클릭 뉴클레오타이드 분해대사에 의한다. 21개의 상이한 유전자에 의하여 암호화되는 11개의 공지된 포스포다이에스터라제(PDE) 계통군이 존재한다. 각각의 유전자는 전형적으로 아이소자임 다양성에 추가로 기여하는 다수의 스플라이스 변형체를 생성한다. PDE 계통군은 사이클릭 뉴클레오타이드 기질 특이성, 조절 기전 및 억제제에 대한 감수성에 근거하여 기능적으로 구별된다. 더욱이, PDE는 중추 신경계를 포함하여 유기체 전체에서 차별적으로 발현된다. 이러한 별개의 효소 활성 및 국지성의 결과로, 상이한 PDE 아이소자임은 별개의 생리학적 기능을 수행할 수 있다. 더욱이, 별개의 PDE 계통군 또는 아이소자임을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 특별한 치료 효과, 보다 적은 부작용 또는 둘다를 제공할 수 있다.
PDE10은 1차 아미노산 서열 및 별개의 효소 활성에 근거한 특유한 계통군으로 확인되었다. EST 데이터베이스의 상동성 검색으로 마우스 PDE10A는 포스포다이에스터라제의 PDE10 계통군의 제 1 일원(member)으로서 나타났다(문헌 [Fujishige 등, J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999]; [Loughney, K. 등, Gene 234:109-117, 1999]). 마우스의 상동체가 또한 클로닝되었으며(문헌 [Soderling, S. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999]) 랫트 및 인간 유전자 둘다의 N-말단 스플라이스 변형체가 확인되었다(문헌 [Kotera, J. 등, Biochem. Biophys.Res. Comm. 261:551-557, 1999]; [Fujishige, K. 등, Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999]). 종들 간에도 고도의 상동성이 존재한다. 마우스 PDE10A1은 cAMP 및 cGMP를 각각 AMP 및 GMP로 가수분해하는 779개의 아미노산 단백질이다. cAMP에 대한 PDE10의 친화성(Km=0.05μM)은 cGMP에 대한 것(Km=3μM)보다 더 높다. 그러나, cAMP에 비하여 cGMP에 대하여 Vmax가 약 5배 더 큰 것은 PDE10이 특유의 cAMP-억제된 cGMPase임을 시사하는 것이다(문헌 [Fujishige 등, J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999]).
또한 PDE10은 다른 PDE 계통군에 비하여 포유동물에 특유하게 집중된다. PDE10을 위한 mRNA는 고환 및 뇌에서만 고도로 발현된다(문헌 [Fujishige, K. 등, Eur J Biochem. 266:1118-1127, 1999]; [Soderling, S. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7071-7076, 1999]; [Loughney, K. 등, Gene 234:109-117, 1999]). 이러한 초기의 연구들은 뇌 안에서의 PDE10 발현이 선조체(미상핵 및 피각), 핵 측좌 및 후 결절에서 가장 높다는 것을 나타내었다. 더욱 최근에, 설치류 뇌에서 PDE10 mRNA(문헌 [Seeger, T. F. 등, Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000]) 및 PDE10 단백질(문헌 [Menniti, F. S., Stick, C. A., Seeger, T. F. 및 Ryan, A. M.,Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain.William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001])의 발현 패턴에 관하여 더욱 상세한 분석이 이루어졌다.
발명의 요약
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에게 불안 또는 정신병적 장애의 치료에 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 불안 또는 정신병적 장애의 치료방법을 제공한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 불안 또는 정신병적 장애의 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료 가능한 정신병적 장애의 예는, 정신분열증, 예컨대 편집성, 해체성, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형 정신분열증; 정신분열병형 장애; 분열정동성 장애, 예컨대 망상형 또는 울증형 분열정동성 장애; 망상 장애; 약물-유발성 정신병적 장애, 예컨대 알콜, 암페타민, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편양제제 또는 펜사이클리딘에 의하여 유도된 정신병; 편집성 인격 장애; 및 분열성 인격 장애를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 치료 가능한 불안 장애의 예는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 편집-강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 일반 불안 장애를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 헌팅톤(Huntington)병 및 도파민 작용제 치료요법과 관련된 운동이상에서 선택된 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 상기 장애를 치료하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 헌팅톤병 및 도파민 작용제 치료요법과 관련된 운동이상에서 선택된 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
더욱이 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 파킨슨(Parkinson)병, 하지 불온 증후군 및 본태성 진전에서 선택된 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 상기 장애를 치료하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 파킨슨병, 하지 불온 증후군 및 본태성 진전에서 선택된 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 편집/강박성 장애, 토우레트(Tourette) 증후군 및 기타 틱 장애에서 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 상기 장애를 치료하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 편집/강박성 장애, 토우레트 증후군 및 기타 틱 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 약물 중독, 예컨대 알콜, 암페타민, 코카인 또는 아편 중독을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 상기 약물 중독을 치료하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
더욱이 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 약물 중독, 예컨대 알콜, 암페타민, 코카인 또는 아편 중독을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 "약물 중독"은 약물에 대한 비정상적인 갈망을 의미하고 일반적으로 원하는 약물을 취하고자 하는 강박 및 강력한 약물 갈망 에피소드와 같은 동기유발 장애를 특징으로 한다.
더욱이 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 주의력 및/또는 인지력 결핍 증상을 포함하는 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 주의력 및/또는 인지력 결핍을 치료하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 주의력 및/또는 인지력 결핍 증상을 포함하는 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 "주의력 및/또는 인지력 결핍 증상을 포함하는 장애"에서 사용되는"주의력 및/또는 인지력 결핍"이라는 용어는 동일한 일반적인 연령 집단내의 다른 개인에 비하여 특정 개인에 있어서 기억, 지능 또는 학습 및 논리 능력과 같은 하나 이상의 인지 양상이 정상 이하의 기능을 갖는 것을 말한다. 또한 "주의력 및/또는 인지력 결핍"은 예컨대 노화와 관련된 인지력 감퇴에서 발생하는 것과 같이, 하나 이상의 인지 양상에서 특정한 개인의 기능이 감소하는 것을 말한다.
본 발명에 따라 치료 가능한 주의력 및/또는 인지력 결핍 증상을 포함하는 장애의 예는 치매, 예컨대 알츠하이머병, 다발성-경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 대뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 건망증 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예컨대 독서 장애, 수학 장애 또는 작문 표현 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 및 노화-관련 인지력 감퇴이다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 기분 장애 또는 기분 에피소드를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 상기 장애 또는 에피소드를 치료하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 기분 장애 또는 기분 에피소드를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라 치료 가능한 기분 장애 및 기분 에피소드의 예는 경증 유형, 중간 유형 또는 중증 유형의 대우울증 에피소드; 조증형 또는 혼합형 기분 에피소드, 경조증 기분 에피소드; 비정형적 특징을 갖는 울증형 에피소드; 울병증 특징을갖는 울증형 에피소드; 긴장증 특징을 갖는 울증형 에피소드; 분만후 개시되는 기분 에피소드; 발작후 우울증, 대우울증 장애; 기분변조 장애; 소우울증 장애; 월경전 불쾌감 장애; 정신분열증의 정신병후 우울증 장애; 망상 장애 또는 정신분열증과 같은 정신병적 장애에 추가된 대우울증 장애; 양극성 장애, 예컨대 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 기분 순환 기질 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
더욱이 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 포유동물에게 상기 장애 또는 질환을 치료하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
더욱이 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서, 달리 언급하지 않는 경우, "신경퇴행성 장애 또는 질환"는 중추 신경계에서 뉴런의 기능부전 및/또는 사멸에 의하여 유발되는 장애 또는 질환을 말한다. 이러한 장애 및 질환의 치료는 이러한 장애 또는 질환의 위험에서 뉴런의 장애 또는 사멸을 예방하고/예방하거나 위험 질환의 뉴런의 기능부전 또는 사멸에 의하여 유발된 기능의 손실을 보상하는 방식으로 손상되거나 건강한 뉴런의 작용을 촉진하는 약제의 투여에 의하여 촉진될 수 있다. 본원에서 "향신경성 약제"는 이러한 특성의 일부 또는 전부를 갖는 물질 또는 약제를 말한다.
본 발명에 따라 치료 가능한 신경퇴행성 장애 및 질환의 예는 파킨슨병; 헌팅톤병; 치매, 예컨대 알츠하이머병, 다발성-경색, AIDS-관련 치매 및 프론토(Fronto) 기질성 치매; 대뇌 외상과 관련된 신경퇴행; 발작과 관련된 신경퇴행, 대뇌 경색과 관련된 신경퇴행; 저혈당-유도된 신경퇴행; 간질 발작과 관련된 신경퇴행; 신경독 중독과 관련된 신경퇴행; 및 다중-시스템 위축을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 한 양태에서, 신경퇴행성 장애 또는 질환은 인간을 포함한 포유동물에서 선조체 중간 가시형 뉴런의 신경퇴행을 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 신경퇴행성 장애 또는 질환은 헌팅톤병이다.
"신경독 중독"은 신경독에 의하여 유발되는 중독을 말한다. 신경독은 뉴런 사멸을 유발하여 신경학적 손상을 야기할 수 있는 화학약품 또는 물질이다. 신경독의 예는 알콜이고, 이는 임신한 여성에 의하여 남용되었을 때 신생아에게 태아 알콜 증후군으로 알려진 알콜 중독 및 신경학적 손상을 초래할 수 있다. 신경독의 예는 카인산, 도모산 및 아크로멜산; DDT와 같은 특정 농약; 유기인과 같은 특정 살충제; 헥사카본(예: 톨루엔)과 같은 휘발성 유기 용매; 중금속(예: 납, 수은, 비소 및 인); 알루미늄; 고엽제 및 신경 가스와 같은, 무기로 사용되는 특정 화학물질; 및 신경독성이 있는 항종양제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, "선택적인 PDE10 억제제"라는 용어는 PDE1 내지 9 계통군 또는 PDE11 계통군의 효소보다 더 큰 정도로 PDE10 계통군의 효소를 효율적으로 억제하는 물질, 예컨대 유기 분자를 말한다. 한 양태에서, 선택적인 PDE10 억제제는PDE10의 억제에 대하여, 본 물질이 다른 PDE 효소의 억제에 대하여 갖는 Ki의 약 1/10 이하의 Ki를 갖는 물질, 예컨대 유기 분자이다. 즉, 물질은 다른 PDE 효소에 대해 요구되는 농도의 약 1/10 이하의 농도에서 PDE10 활성을 동일한 정도로 억제한다.
일반적으로, 물질이 약 10μM이하의 Ki, 바람직하게는 약 0.1μM 이하의 Ki를 갖는 경우 PDE10 활성을 효율적으로 억제하는 것으로 간주된다.
본원에서 기술한 본 발명의 치료방법의 한 양태에서, 선택적인 PDE10 억제제는 파파베린이다.
"선택적인 PDE10 억제제"는, 예컨대, PDE10 활성을 억제하는 물질의 능력을 다른 PDE 계통군의 PDE 효소를 억제하는 능력과 비교함으로써 확인될 수 있다. 예컨대, 물질이 PDE1, PDE2, PDE3A, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 및 PDE11 뿐 아니라 PDE10 활성을 억제하는 능력에 대해서 분석할 수 있다.
상기 본 발명의 치료방법의 한 양태에서, 선택적인 PDE10 억제제는 파파베린이다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 유효한 양의 파파베린을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 PDE10을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다.
"장애를 치료하는 방법"에서 "치료"라는 용어는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 이러한 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 반전, 경감 또는 억제하는 것을 말한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 이 용어는 또한, 환자의 상태에 따라, 장애의 개시 또는 장애와 관련된 증상의 개시를 예방하는 것을 포함하여 장애를 예방하는 것 뿐 아니라 장애의 심각성 또는 개시전의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 또한 본원에서 사용되는 "치료"는 장애의 재발을 방지하는 것을 말한다.
예컨대, 본원에서 사용되는 "정신분열증 또는 정신분열병형 또는 분열정동성 장애의 치료"는 상기 장애의 하나 이상의 증상(양성, 음성 및 기타 관련된 특징)을 치료하는 것, 예컨대 망상 및/또는 그와 관련된 환각을 치료하는 것을 포함한다. 정신분열증, 정신분열병형 및 분열정동성 장애의 증상의 다른 예는 혼란스러운 언어능력, 기분 침체, 실어증, 성쾌감 소실, 부적절한 기분, 불쾌감(예컨대, 우울증, 근심 또는 분노의 형태) 및 일부 인지 기능부전의 전조를 포함한다.
본원에서 사용되는 "포유동물"이라는 용어는 인간, 개 및 고양이를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 "포유류" 강에 속하는 임의의 일원을 말한다.
또한 본 발명은 선택적인 PDE10 억제제인 화합물의 동정을 위하여 화합물을 선별검색하는 신규한 분석방법을 제공한다.
예컨대, 본 발명은 또한 화학적 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 (a) 화학적 화합물을 중간 가시형 뉴런 배양액에 적용하는 단계; 및 (b) 배양액에서 CREB(cAMP 반응 인자 결합 단백질)의 인산화가 증가하는지 여부를 측정하고, CREB의 인산화의 증가로 단계 (a)에서 적용된 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를결정하는 단계를 포함한다.
또하나의 예로서, 본 발명은 화학적 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 (a) 화학적 화합물을 중간 가시형 뉴런 배양액에 적용하는 단계; 및 (b) 상기 배양액에서 중간 가시형 뉴런에 의하여 생성된 GABA의 양이 증가하는지 여부를 측정하고, 이 중간 가시형 뉴런에 의한 GABA의 생성의 증가로 단계 (a)에서 적용된 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
중간 가시형 뉴런 배양액은 공지된 기법, 예컨대 하기 기법(이에 한정되는 것은 아님)을 사용하여 당해 기술분야에서 통상적인 기술을 갖는 자에 의하여 제조될 수 있다.
공지된 방법을 사용하여 상기 분석방법중 하나에 대하여 화학적 화합물이 중간 가시형 뉴런 배양액에 적용될 수 있다. 화학적 화합물의 적용은 자동 또는 수동으로 이루어질 수 있다. 더욱이, 일련의 화학적 화합물이 고효율 선별검색에 의하여 어느 하나의 분석방법에 따라 선별검색될 수 있다. 선택적으로, 하나 초과의 중간 가시형 뉴런 배양액이 사용될 수 있고/있거나 단일 중간 가시형 뉴런 배양액의 분취량이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성에 대하여 상이한 화합물을 동시에 및/또는 연속적으로 분석하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석방법중 어느 하나는 하나 이상의 자동화된 단계, 예컨대 컴퓨터화된 단계를 포함할 수 있다.
중간 가시형 뉴런 배양액의 CREB 인산화를 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 기법을 사용하여 측정할 수 있다. 예컨대, CREB 인산화는 처리한 중간 가시형뉴런 배양액을 균질화하고 그로부터 얻어지는 단백질 혼합물을 CREB에 특이적인 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅(Western blotting)하여 측정할 수 있다. 항체-CREB 착체는 하나 이상의 다수의 공지된 방법에 따라, 예컨대 제 2의 형광표지된 항체, 방사능표지된 항체, 또는 효소나 효소-기질로 표지된 항체를 사용하여 측정할 수 있다.
중간 가시형 뉴런 배양액중 GABA는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 기법을 사용하여 측정할 수 있다. 예컨대, 먼저 중간 가시형 뉴런 배양액중 뉴런은 세포를 동정하기 위한 수 개의 공지된 핵 염료 및 튜뷸린중 하나를 사용하여 검출할 수 있다. 그후 GABA에 특이적인 형광 표지된 항체를 사용하여 GABA-발현 뉴런을 검출할 수 있다. GABA-발현 뉴런의 수를 자동화된 시스템 또는 육안으로 산출할 수 있다. 형광 이외의 이미지 처리 시스템을 사용할 수도 있는데, 이는 방사능표지된 GABA-특이적인 항체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 수단으로서, 처리한 중간 가시형 뉴런 배양액을 균질화하고, 그중의 GABA를 HPLC, ELISA 또는 효소 반응을 포함하나 이에 한정되지 않는 기지의 방법을 사용하여 정량할 수 있다.
본 발명은 중추 신경계 장애의 치료에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 신경학적 및 정신학적 장애, 예컨대 정신병 및 인지력 결핍 증상을 포함한 장애의 치료에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 신경퇴행성 장애 및 질환의 치료에 관한 것이다. 또한 본 발명은 PDE10 억제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 선택적인 PDE10 억제제로서의 활성을 갖는 화학적 화합물을 동정하는 분석방법에 관한 것이다.
도 1은 파파베린의 증가하는 투여량에 대하여 동물에서의 강경증을 나타내는 막대 그래프이다. 점찍은 막대는 할로페리돌과 병용한 파파베린을 나타내고, 파파베린에 의한 할로페리돌-유발 강경증의 상승작용을 나타낸다. 빗금친 막대는 파파베린을 단독으로 사용한 경우를 나타낸다. 이 빗금친 막대는 파파베린이 32mg/kg 이하의 투여량에서 단독으로는 강경증을 유발하지 않음을 나타낸다. 더욱 구체적으로는, 파파베린을 시험전 30분에 단독으로 또는 할로페리돌(0.32mg/kg)과 병용하여 지시된 투여량으로 투여하였다. 각각의 막대는 6마리의 유사하게 처리된 동물이 높은 막대로부터 양쪽 앞발을 치우는데 걸리는 평균 잠복기이다. 파파베린 단독 대 파파베린+할로페리돌에 대하여 측정된 잠복기를 비교하기 위하여 크루스칼-월래스(Kruskall-Wallace) 분산 분석을 이용하였다. 사후 분석 결과는 3.2, 10 및 32mg/kg의 파파베린 + 할로페리돌이 투여된 동물이 할로페리돌 단독으로 처리된 동물에 비해 유의하게(**) 긴 잠복기를 가짐을 나타낸다.
도 2는 물질 투여후 처음 60분동안의 셔틀 박스 연구에서 동물의 평균+SEM 교차이동 횟수를 나타내는 2개의 막대 그래프이다. 도 2a의 그래프는 단순 운동에 미치는 파파베린의 효과를 암페타민-유도된 운동에 미치는 파파베린의 효과와 비교한다. 도 2b의 그래프는 단순 운동에 미치는 파파베린의 효과를 PCP-유도된 운동에 미치는 파파베린의 효과와 비교한다. 암페타민을 1mg/kg으로 복강내 투여하였다. PCP를 3.2mg/kg으로 복강내 투여하였다. 파파베린을 32mg/kg의 투여량으로 어느 하나의 약제와 함께 공동-투여하였다. 데이터는 1군당 8마리의 랫트에 대하여 약물 투여후 처음 60분동안 평균+SEM 교차이동 횟수를 나타낸다.
** 부형제/부형제 대조군에 대하여 p<0.01;
*스튜던트(Student) t-시험에 의한 부형제/PCP에 대하여 p<0.05.
도 3은 포스콜린(forskolin)-자극된 중간 가시형 뉴런 배양액중 cAMP의 농도를 나타낸다. 또한 자극된 뉴런중 cAMP 농도에 대한 선택적인 PDE10 억제제, 선택적인 PDE1B 억제제 및 선택적인 PDE4 억제제의 효과를 나타낸다.
도 4는 SNAP-자극된 중간 가시형 뉴런 배양액중 cGAMP의 농도를 나타낸다. 또한 자극된 뉴런중 cGMP 농도에 대한 선택적인 PDE10 억제제, 선택적인 PDE1B 억제제 및 선택적인 PDE4 억제제의 효과를 나타낸다.
도 5는 중간 가시형 뉴런 배양액중 CREB(사이클릭 AMP 반응 인자 결합 단백질)의 인산화에 대한 선택적인 PDE10 억제제 및 롤리프람(선택적인 PDE4 억제제)의 상대적인 효과의 비교를 나타낸다. 인산화된 CREB의 양은 웨스턴 블롯팅에 의하여 측정하였다.
도 6은 GABA-양성 중간 가시형 뉴런의 상대적인 수를 선택적인 PDE10 억제제, 선택적인 PDE4 억제제(롤리프람) 및 선택적인 PDE1B 억제제로 처리한 뉴런에 대하여 나타낸다.
본 발명에서, 본 발명자들은 선택적인 PDE10 억제제를 확인한다. 본 발명자들은 이 억제제 및 유사하게 선택적인 PDE10 억제제를 사용하여 PDE10 억제제가 높은 수준으로 PDE10을 발현하는 뉴런인 선조체 중간 가시형 뉴런의 집단중 사이클릭 뉴클레오타이드 대사에 특징적이고 특이한 효과를 가지는 것을 알았다. 또한 이러한 억제제는 이러한 뉴런내의 전사 조절자인 cAMP 반응 인자 결합 단백질(CREB)의인산화를 증가시킨다. CREB 인산화는 다양한 유전자의 전사에서의 변화와 관련되어 있다. 또한 이는 뉴런 생존과 분화 및 장기간 강화의 증대로 반영되는 시냅스 조직의 변화에 대한 영향을 포함하나 이에 한정되지 않는 기능적 결과를 갖는다. 본 발명자들은 본원에서 PDE10 억제제가 중간 가시형 뉴런에서 이러한 효과, 즉 이러한 뉴런의 GABA 표현형으로의 분화를 촉진하는 효과를 개시하고 있다. 더욱이, 본 발명자들은 PDE10 억제제가 처리하지 않은 포유동물에서 중추 신경계에 기능적 효과를 가짐을 개시하고 있다. 특히, 본 발명자들은 랫트에게 투여된 PDE10 억제제가 도파민 D2수용체 길항제인 할로페리돌에 의하여 유도된 강경증을 강화하나, 동일 투여량에서 단독으로 투여된 경우 강경증을 유발하지 않음을 개시하고 있다. 또한 PDE10 억제제는 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘에 의하여 유도된 과다이동성을 억제한다. 이러한 발견은 PDE10 억제제가 중추 신경계에 영향을 미치고 청구의 범위에서 언급된 중추 신경계 장애의 치료에 치료적으로 유용할 수 있다는 청구의 범위를 뒷받침한다.
인간 PDE를 포함하여 PDE 2, 3 및 5 아이소자임은 예컨대 해면체로부터 제조될 수 있고; 인간을 포함한 PDE1 아이소자임은 예컨대 심실로부터 제조될 수 있으며; 인간을 포함한 PDE4 아이소자임은 골격근으로부터 제조될 수 있다. PDE6은 예컨대 개 망막으로부터 제조될 수 있다. 천연 조직으로부터의 효소 제조에 관한 설명은 예컨대 본원에 참고로 인용된 문헌 [Boolell, M. 등, Int. J. Impotence Research 8:7-52, 1996]에 기술되어 있다.
PDE 7 내지 11은 천연 조직으로부터 유사하게 제조될 수 있다. 선택적으로, PDE 7 내지 9 및 11 계통군으로부터의 아이소자임은 각각 문헌 [Fisher, D. A. 등, Biochem. Biophys. Res. Comm. 246, 570-577, 1998]; [Soderling, S. H. 등, PNAS 96: 7071-7076, 1999]; [Fisher, D. A. 등, J. Biol. Chem. 273, 15559-15564, 1998b]; 및 [Fawcett, L. 등, PNAS 97: 3702-3707, 2000]에 기술된 바와 같이 예컨대 SF9 세포내로 형질감염된 전장 인간 재조합 클론으로부터 생성될 수 있다. 또한 PDE10은 SF9 세포내로 형질감염된 랫트 재조합 클론으로부터 생성될 수 있다(문헌 [Fujishige 등, European Journal of Biochemistry, Vol. 266, 1118-1127, 1999]). 그후 PDE6에 대하여 기술된 바와 같이 세포 용해물의 가용성 분획으로부터 FPLC에 의하여 효소를 제조한다. 상기 언급된 참고문헌들은 전체로서 본원에 참고로 인용된다.
한 분석에서, PDE10 및 다른 유전자 계통군으로부터의 PDE에 의한 사이클릭 뉴클레오타이드 가수분해의 억제를 위하여 물질을 선별검색한다. 각각의 개별적인 PDE의 분석에서 사용되는 사이클릭 뉴클레오타이드 기질 농도는 Km농도의 1/3이고, 상이한 효소에 대하여 IC50값을 비교할 수 있다. PDE 활성은 상기 섬광 근접 분석(SPA)에 기초한 방법을 사용하여 측정된다(문헌 [Fawcett 등, 2000]). PDE 억제제의 효과는 다양한 물질 농도 및 낮은 기질의 존재하에서 고정된 양의 효소(PDE 1 내지 11)를 분석함으로써 결정되고, 그 결과 IC50은 Ki에 근접한다(1/3 Km의 농도에서 비표지 대 [3H]-표지의 3:1 비율에서의 cGMP 또는 cAMP). 분석 완충액 [20mM 트리스-HCl pH 7.4, 5mM MgCl2, 1mg/ml 소 혈청 알부민]으로 최종 분석 부피를 100㎕로 만든다. 효소로 반응을 개시하고, 30℃에서 30 내지 60분동안 항온처리하여 30% 미만의 기질 전환을 수득하고, 50㎕ 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴(Amersham))(PDE 9 및 11에 대하여 3mM의 각각의 비표지 사이클릭 뉴클레오타이드를 함유함)로 종료한다. 플레이트를 재-밀봉하고 20분동안 진탕한 후 암소에서 30분동안 비드를 침강시킨 후, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드(Packard)사의 탑카운트(TopCount) 플레이트 판독기상에서 계수하였다. 방사능 단위를 억제되지 않은 대조군(100%)의 백분율 활성으로 환산할 수 있고 억제제 농도에 대하여 그래프로 나타낼 수 있으며, "피트 커브(Fit Curve)" 마이크로소프트 엑셀 확장을 사용하여 억제제 IC50값을 수득할 수 있다.
선택적인 PDE10 억제제의 한가지 예는 파파베린(1-[(3,4-다이메톡시페닐)메틸]-6,7-다이메톡시아이소퀴놀린)이다. 파파베린은 대뇌 및 관상 혈관 경련 뿐 아니라 발기 부전의 치료에서 사용되는 공지의 효과적인 평활근 이완제이다. 이러한 치료 활성의 기초는 잘 이해되지 않지만, 이들은 일반적으로 비선택적인 포스포다이에스터라제 억제제로서 파파베린의 활성에 원인이 있다고 생각된다(문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics; Sixth Edition; A. G. Gilman, L. S. Goodman, A. Gilman(eds.) Macmillan Publishing Co., New York, 1980, p.830]). 파파베린은 천연 발생 식물 알칼로이드임에도, 그의 완전한 생합성은 예컨대 문헌 [Brochmann-Hanssen 등, J. Pharm. Sci. 60:1672, 1971](본원에 참고로 인용됨)에기재되어 있다.
선택적인 PDE10 억제제는 본 발명에 따라 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 1회 투여 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 적절한 약학 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함한다. 이렇게 형성된 약학 조성물은 정제, 분말, 함당정제, 시럽 및 주사액 등과 같은 각종 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은, 필요한 경우, 향료, 결합제 및 부형제 등과 같은 추가의 성분을 함유할 수 있다. 그러므로, 경구 투여를 위하여, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제를 전분, 메틸 셀룰로스, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 각종 붕해제와, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 부가적으로, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 타정 목적에 유용하다. 유사한 종류의 고체 조성물은 연질 및 경질 젤라틴 캡슐내에서 충진제로서 사용될 수도 있다. 이를 위하여 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 필수 활성 성분을, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 조합과 같은 희석제와 함께 각종 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및, 필요한 경우, 유화제 또는 현탁화제와 조합할 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 또는 무균 수용액중에 선택적인 PDE10 억제제를 함유하는 용액을 사용할 수 있다. 필요하다면 이러한 수용액을 적절히 완충해야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장화한다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적절하다. 사용되는 무균 수성 매질은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 기법에 의하여 용이하게 얻을 수 있다.
선택적인 PDE10 억제제는 본 발명의 치료방법에서 경구, 경피(예컨대, 패치의 사용을 통하여), 비경구(예컨대, 정맥내), 직장 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 방법에 따라 장애 또는 질환을 치료하기 위한 PDE10 억제제의 1일 투여량은 일반적으로 치료되는 환자의 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg의 범위이다. 일례로서, 선택적인 PDE10 억제제는 예컨대 정신병적 장애 또는 헌팅톤병의 치료를 위해 1일당 약 1mg 내지 약 7000mg 이하, 바람직하게는 1일당 약 1mg 내지 약 1000mg 범위의 투여량으로 1회 또는 분할된(즉, 다중) 분량으로 평균 체중(약 70kg)의 성인 인간에게 투여될 수 있다. 상기 투여량 범위에 기초한 편차는 치료되는 개인의 체중, 연령 및 상태, 고통의 심각성 및 선택된 특정한 투여 경로와 같은 공지된 고려사항을 참작하여 의사에 의하여 결정될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 본원에서 충분히 기술되고 청구의 범위에서 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 실시예의 세부내용에 의하여 제한되는 것은 아님을 이해하여야 한다.
실시예 1: 선택적인 PDE10 억제제: 파파베린
PDE10 및 다른 유전자 계통군으로부터의 일련의 PDE에 의한 사이클릭 뉴클레오타이드 가수분해 억제에 대하여 파파베린을 선별검색하였다. 각각의 PDE의 분석에서 사용된 사이클릭 뉴클레오타이드 기질 농도는 Km농도의 1/3이었다. 이는 상이한 여러 효소들에 대하여 IC50값을 비교할 수 있도록 한다.
발명의 상세한 설명 부분에서 상기한 이트륨 실리케이트 SPA 비드를 사용한 분석에 의하여 PDE 활성을 측정하였다. 방사능 단위를 억제되지 않은 대조군(100%)의 백분율 활성으로 환산하고, 억제제 농도 및 억제제 IC50값('피트 커브' 마이크로소프트 엑셀 확장을 사용하여 수득됨)에 대하여 그래프로 나타내었다.
본 발명자들은, 파파베린이 18nM의 IC50값을 갖는 PDE10의 대단히 강력하고 경쟁적인 억제제임을 알아내었다(표 1). 파파베린은 시험된 다른 모든 PDE에 대하여는 상당히 덜 강력한 효력을 나타내었다. PDE10 다음으로, 파파베린에 의하여 가장 강력히 억제된 효소는 320nM의 IC50을 갖는 PDE4D이었으며, 이는 PDE10에 대한 값보다 19배 더 낮은 값이었다. 그러므로, 이 데이터는 파파베린이 선택적인 PDE10 억제제이고 이 화합물이 효소의 생리학 연구에 사용될 수 있음을 처음으로 밝히고 있다.
실시예 2: 중간 가시형 뉴런에서 사이클릭 뉴클레오타이드 대사에 대한 선택적인 PDE10 억제제의 영향
본 발명자들은 실시예 1에서 결정된 선택적인 PDE10 억제제인 파파베린이 1차 배양액중의 랫트 중간 가시형 뉴런에서 사이클릭 뉴클레오타이드 대사에 미치는 영향을 시험하였다.
BDNF의 존재하에서 E17 랫트 배아 선조체로부터 배양된 뉴런은 상기와 매우유사한 표현형을 나타내었다(문헌 [Ventimiglia 등, Eur. J. Neurosci. 7(1995) 213-222]). 이러한 뉴런의 약 50%는 GABA 면역반응성에 대하여 양성으로 염색되며, 이는 배양액중 중간 가시형 뉴런의 존재를 입증하는 것이다. 4 내지 6 DIV에서 이러한 배양액중 PDE-10 메시지의 발현을 RNAase 보호 분석에 의하여 확인하였다.
선조체 배양액을 상기와 같이 제조하였다(문헌 [Ventimiglia 등, Eur. J. Neurosci. 7: 213-222, 1995]). 간략하게, E17 랫트로부터 선조체(미상핵 및 피각)을 절개해내고, 분리하여 단일 세포 현탁액을 얻고, 폴리-L-오르니틴/라미닌으로 코팅된 다중웰 평판에서 5×104개의 뉴런/웰의 밀도로 도말하였다. B27 보충물 및 BDNF(100ng/ml)를 갖는 신경 기본 배지에 세포를 도말하였다. 4일후 시험관내에서 실험을 전형적으로 실시하였다. 중간 가시형 뉴런은 이 배양액중 다수의 세포를 포함한다(50 내지 60%, GABA 면역반응성에 의하여 확인됨).
RNAase 보호 분석을 위하여, 상기와 같이 5.7M 염화 세슘 구배를 통하여 20℃에서 21시간동안 150,000×g에서 원심분리함으로써 랫트 중간 가시형 뉴런의 1차 배양액으로부터 RNA를 제조하였다(문헌 [Iredale, PA 등, Mol. Pharmacol. 50:1103-1110, 1996]). RNA 펠릿을 0.3M 아세트산 나트륨, pH 5.2에 재현탁시키고, 에탄올에 침전시키고, 분광광도법에 의하여 농도를 결정하였다. 마우스 cDNA(bp 380 내지 bp 1294에 상응함)로부터 단리된 914bp 절편의 PCR 증폭에 의하여 PDE10 리보프로브를 제조하였다. 이어서, 이 절편을 pGEM3Zf로 클로닝하였다.벡터를 선형화하고, T7 RNA 폴리머라제를 사용하여 [32P]-표지된 안티센스 리보프로브를 합성하였다. RPAII 키트(암비온(Ambion))를 사용하여 RNAase 보호 분석을 실시하였다. 간략하게, 5㎍의 전체 세포 RNA를 42℃에서 밤새 [32P]-표지된 PDE10 리보프로브(약 105cpm/시료)로 하이브리드를 형성하였다. 그 다음날에, 시료를 37℃에서 30분동안 RNAase A 및 T1과 항온처리하고, 보호된 이중가닥 RNA 절편을 침전시킨 후, 유레아를 함유하는 6% 폴리아크릴아마이드 겔상에 실시하였다.
사이클릭 뉴클레오타이드에 대한 파파베린의 효과를 분석하기 위하여, 시험관내에서 4일후 선조체 세포 배양액을 Ca2+/Mg2+유리 인산염 완충 식염수로 세척하고, Ca2+/Mg2+유리 인산염 완충 식염수, 30mM HEPES, CaCl21mM, 덱스트로스 1mg/ml 및 MgCl25mM을 함유하는 완충액중에서 1시간동안 예비배양하였다. 선조체 세포를 포스포다이에스터라제 억제제에 노출시키고 37℃에서 20분동안 배양하였다. cGMP를 측정할 때, 뉴런을 화합물과 20분간 항온처리한 후 2분동안 산화 질소 공급원인 나트륨 니트로프루사이드로 자극하였다. cAMP를 측정할 때, 20분동안 화합물을 항온처리하는 동안 아데닐레이트 사이클라제의 활성화제인 포스콜린으로 뉴런을 자극하였다. 9:1 조합의 cAMP SPA 직접 선별검색 분석 완충액(0.01% 나트륨 아자이드를 갖는 0.05M 아세테이트) 및 완충액 A(133mg/ml 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드)를 사용하여 세포를 용해하고, 세포 용해물을 드라이 아이스상에서 동결하였다. cGMP [I125] 또는 cAMP [I125] 섬광 근접 분석(SPA) 시스템(각각 아머샴 코드RPA 540 및 RPA 559)을 사용하여 세포 용해물중의 각각의 사이클릭 뉴클레오타이드의 농도를 검출하였다.
파파베린 단독은 선조체 배양액중에서 cAMP 또는 cGMP의 기본 수준에 측정가능한 변화를 일으키지 않았다. 그러므로 본 발명자들은 포스콜린 또는 NO 공여체 나트륨 니트로프루사이드(SNP)로 각각 cAMP 또는 cGMP 합성을 자극하는 조건하에서 화합물의 효과를 시험하였다. 배양액을 포스콜린(0.1 내지 10μM)으로 20분동안 자극하면 cAMP 수준이 농도-의존성으로 증가된다. 유사하게, 배양액을 2분동안 SNP(3 내지 1000μM)에 짧게 노출시키면 cGMP 수준이 농도-의존성으로 증가된다. 포스콜린 단독(10μM)은 cGMP 수준을 변경시키지도 않고 SNP(300μM)는 cAMP 수준을 증가시키지도 않았다. cAMP 및 cGMP 대사에 대한 파파베린의 효과를 측정하기 위하여, 선조체 배양액을 여러 농도의 화합물과 함께 배양한 후, 포스콜린(1μM) 또는 SNP(100μM)의 최대 이하 유효 농도로 자극하였다. 포스콜린 또는 SNP의 이러한 농도는 cAMP 및 cGMP 각각을 기본값에 비해 2 내지 3배 증가시켰다. 파파베리은 11.7μM의 EC200값(2배 증가를 일으키는 억제제의 농도)에서 SNP-유도된 cGMP 축적을 농도-의존성으로 증가시켰다(표 2). 100μM에서 최대 효과가 관찰되었으며, 이 농도에서 cGMP 수준은 SNP 단독으로 자극된 배양액중의 수준에 비해 5배 증가되었다. 또한 파파베린은 포스콜린-자극된 배양액에서 cAMP 축적을 증가시켰다. 그러나, 화합물은 cGMP에 대하여보다 cAMP의 증가를 촉진함에 있어서 3.3배 덜 강력하였다. 선조체 배양액중의 파파베린의 효과를 상이한 선택성을 가진 다른 PDE억제제들과 비교하였다(표 2). 비선택적인 억제제인 IBMX는 각각 19 및 30μM의 EC200값에서 SNP- 또는 포스콜린-자극된 배양액중의 cGMP 및 cAMP 축적을 농도-의존성(3 내지 100μM)으로 증가시켰다. 선택적인 PDE4 억제제인 롤리프람은 2.5μM의 EC200값으로 포스콜린-자극된 cAMP 축적을 증가시켰으며, cGMP 축적 비율을 2배로 하기 위하여는 10배 더 높은 농도를 필요로 하였다. cGMP 선호 PDE의 억제제인 자프리나스트는 98μM의 농도에서 이 뉴런내의 cAMP 수준을 2배로 하였다. 그러나, 이 화합물 100μM은 cGMP 수준을 2배로 하지 못하였다. 이러한 데이터는 파파베린이 중간 가시형 뉴런에서 사이클릭 뉴클레오타이드 조절에 특유한 효과를 가진다는 것과 이러한 효과가 PDE10에 대한 선택성에 기인한다는 것을 처음으로 밝혀내었다.
실시예 3: 기본 신경절 기능의 동물 모델에서 선택적인 PDE10 억제제의 효과
인간 및 비-인간 포유동물에서의 연구는 기본 신경절이 운동 뿐 아니라 인지 및 기분/식욕 행동의 범위를 조절함을 나타낸다(문헌 [Graybiel, A. M. Current Biology 10 (14):R509-11, 2000]). 기본 신경절 기능에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위하여 사용될 수 있는 설치류에서의 실험 모델이 개발되었다. 본 발명자들은 파파베린이 이러한 2개의 모델에서 예기치 못한 특유한 행동 효과 프로파일을 갖는다는 것을 알아내었다.
수컷 CD 랫트에서 강경증을 유도하는 능력에 대하여 파파베린 단독 및 할로페리돌과의 조합의 효과를 시험하였다. 기본 신경절 배출에 대한 화합물의 효과를 분석하기 위하여 동물 모델을 사용한다. 파파베린(1.0, 3.2, 10 또는 32mg/kg) 또는 부형제를 피하투여하였다. 일부 실험에서, 이 투여 직후에 할로페리돌을 투여하였다. 약물 투여후 30분에, 높은(10cm) 막대(1cm 직경) 위에 동물 앞발을 놓고 막대로부터 양쪽 앞발을 치우는 잠복시간(30초의 잠복 한계)을 측정함으로써 강경증 정도를 측정하였다. 크루스칼-월레스 분산 분석에 의하여 비교를 위하여 각각의 처리군내에서 잠복시간으로 등급을 매기었다. 만 휘트니(Mann Whitney) U 시험에 의하여 사후 분석을 행하였다.
상기와 같이 항정신병약인 할로페리돌은 이 모델에서 강한 강경증을 유발한다(문헌 [Chartoff, E 등, J Pharmacol. Exp. Ther. 291:531-537, 1999]). 할로페리돌의 최대 유효량은 1mg/kg(피하)인 것으로 밝혀졌다. 반대로, 파파베린은 32mg/kg 피하(p=0.86) 이하의 투여량에서 단독으로 투여될 때 강경증을 유발하지 않았다. 그러나, 도 1에 나타낸 바와 같이, 파파베린은 할로페리돌(32mg/kg, 피하, 0.3% 타르타르산중)의 최대 이하 투여량의 강경증 효과를 상승시켰다(p<0.001). 할로페리돌-유발된 강경증의 상승작용을 위한 파파베린의 최소 유효량은 3.2mg/kg(피하)이다. 이 실험은 파파베린이 항정신병 활성과 일치하는 방향으로 기본 신경절 배출을 변경시킬 수 있음을 증명하였다.
실시예 4: 정신병 동물 모델에서의 선택적인 PDE10 억제제의 효과
본 발명자들은 셔틀 박스에서 측정된 바와 같이 랫트의 보행운동 활성에 미치는 파파베린의 효과를 시험하였다. 설치류에서의 PCP-자극된 보행운동 감소는 신규 항정신병약의 조사에서 주요한 선별 요인으로서 받아들여진다. 신규의 비정형적인 항정신병약은 일반적으로 암페타민-자극된 보행운동 활성에 대하여 PDP-자극된 보행운동 활성을 우선적으로 억제하는 것으로 나타난다. 성숙한 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트(250 내지 300g)를 미국 매사추세츠주 윌밍톤 소재의 찰스 리버(Charles River)사로부터 입수하였다. 통상적으로 입수가능한 미국 펜실바니아주 알렌타운 소재의 코울번 인스트루먼츠(Coulbourn Instruments)사의 셔틀 박스내에서의 교차이동 행동을 이용하여 보행운동 활성을 평가하였다. 약물 투여후 1시간동안 5분 간격으로 데이터를 수집하였다. 동물들에게 부형제(5% DMSO, 5% 에멀포르(Emulphor), 90% 식염수), 시그마 케미컬 캄파니(Sigma Chem. Co.)의 펜사이클리딘(PCP)을 투여하거나 또는 암페타민 설페이트(RBI)를 투여한 직후 부형제 또는 시험 화합물을 투여하였다. 스튜던트 t-시험을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다.
정신자극제인 암페타민 및 펜사이클리딘(PCP)은 둘다 이 모델에서 보행운동 활성의 상당한 증가를 일으킨다. 파파베린 단독(32mg/kg, 복강내)은 보행운동 활성에서 작은 감소만을 일으켰으며, 이는 몇몇 연구에서 통계적으로 유의하였다(도 2). 그러나, 동일한 투여량의 파파베린은 행동적으로 동등한 투여량의 암페타민(1mg/kg, 복강내)에 의하여 유발되는 보행운동 활성에는 영향을 미치지 않으면서, 펜사이클리딘(3.2mg/kg, 복강내)에 의하여 자극된 보행운동 활성을 현저히 감소시켰다.
이러한 보행운동 동물 선별검색을 이용한 다른 실험에서, 파파베린을 암페타민(1mg/kg, 피하) 또는 PCP(3.2mg/kg, 피하)와 공동투여하였고 보행운동을 30분동안 측정하였다. 이 실험에서, 파파베린은 암페타민 및 PCP 자극된 보행운동을 모두 효율적으로 억제하였다.
상기 두 실험 모두의 결과는 파파베린은 항정신병 프로파일과 일관된 보행운동에 행동적으로 효과를 가짐을 나타낸다.
실시예 5 내지 7에서, 선택적인 PDE10 억제제 및 선택적인 PDE1B 억제제를 본원의 발명의 상세한 설명에서 기술한 분석방법에 따라 측정하였다(표 3은 PDE 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10 및 11에 대하여 선택적인 PDE10 억제제의 IC50(μM 단위)을 나타낸다):
실시예 5: 중간 가시형 뉴런에서 cAMP 및 cGMP 축적에 대한 PDE 억제제의 효과
중간 가시형 뉴런 배양액을 E17 또는 E18 랫트 배아 선조체로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 선조체를 트립신으로 소화하고 분리된 세포를 B27 보충물을 함유한 신경 기본 배지중 폴리-L-오르니틴/라미닌으로 코팅된 평판상에 도말하였다. 사이클릭 뉴클레오타이드 형성 및 CREB 인산화의 분석을 위하여, 뉴런을 또한 50ng/ml BDNF로 보충하고 6 DIV로 사용하였다. 이때, 약 90%의 세포는 뉴런의 형태이고 50%는 GABA에 대하여 양성으로 염색되었다.
중간 가시형 뉴런 배양액에서, 본 발명자들은 PDE10 및 PDE1B에 대한 선택적인 억제제 및 롤리프람(PDE4에 대하여 선택적임)이 포스콜린 또는 SNAP로 각각 자극된 cAMP(도 3) 또는 cGMP(도 4)의 축적의 증가를 강화함을 알았다. 그러나, 화합물이 자극의 부재시 추가된 경우 cAMP 또는 cGMP 수준에 검출가능한 변화가 없었다.
PDE 억제제가 cAMP 대 cGMP의 증가를 강화하는 강도로 PDE 억제제를 구분하였다(표 4). 하기 표 4에서, 강도를 EC200, 즉 포스콜린- 또는 SNAP-유도된 cAMP 또는 cGMP 증가를 각각 200%로 증가시키는 PDE 억제제의 농도로 나타내고 있다.
실시예 6: 중간 가시형 뉴런에서 CREB 인산화에 대한 PDE 억제제의 효과
cAMP 및 cGMP는 단백질 키나제인 PKA 및 PKG를 각각 활성화한다. 두 키나제는 전사 조절자인 CREB을 인산화할 수 있다. 본 발명자들은 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달 단계반응중 하위 단계인 CREB의 인산화에 대한 표 3의 선택적인 PDE 억제제의 효과를 시험하였다.
포스콜린으로 자극한 경우 CREB 인산화에 상당한 증가를 일으켰고 이는 웨스턴 블롯팅에 의하여 측정하였다. 또한 선택적인 PDE10 억제제 및 롤리프람은 CREB 인산화를 증가시켰고, 이는 웨스턴 블롯팅으로 측정하였다. 선택적인 PDE10 억제제 및 롤리프람의 효과 비교를 도 5에 나타내고 있다. CREB 인산화의 증가 효능에서의 순위는 포스콜린 > 선택적인 PDE10 억제제 > 롤리프람으로 결정되었다. 선택적인 PDE1B 억제제는 CREB 인산화를 증가시키는 데에 불활성이었다.
실시예 7: 중간 가시형 뉴런의 분화에 대한 PDE 억제제의 효과
CREB 인산화후 활성화되는 전사 단계는 뉴런의 생존 및 분화와 관련되어 있다. 본 발명자들은 표 3의 PDE 억제제가 중간 가시형 뉴런의 생존 및 분화에 미치는 효과 여부를 조사하였다. 이 실험은 벤티미글리아(Ventimiglia) 등(상기 문헌 [Ventimiglia 등, 1995])에 의하여 사용된 프로토콜을 사용하여 수행하여 중간 가시형 뉴런에서 이러한 과정에 대한 BDNF의 효과를 분석하였다. 특히, PDE 억제제를 도말 시점에 중간 가시형 뉴런 배양액 배지에 첨가한 후, 6 DIV로 뉴런 생존 및 분화에 관련된 여러 파라미터를 미국 펜실바니아주 피츠버그 소재의 셀로믹스 인코포레이티드(Cellomics, Inc)의 어레이 스캔 시스템(Array Scan System)을 사용하여 측정하였다.
시험된 파라미터중에서, 본 발명자들은 선택적인 PDE10 억제제가 GABA 작동성 뉴런의 수를 현저하게 증가시킴을 발견하였다. 세포를 다음과 같이 염색할 수 있다: 청색-핵; 녹색-뉴런; 적색-GABA에 대하여 양성으로 염색되는 뉴런. 선택적인 PDE10 억제제는 BDNF만큼 효과적인 반면, 롤리프람 및 선택적인 PDE1B 억제제는 효과를 나타내지 않았다(도 6).
토의
동일 반응계 하이브리드 형성을 이용하여 선조체, 핵 측좌 및 후 결절에서 PDE10 mRNA가 고도로 발현되는 것이 이미 보고되어 있다(상기 Seeger, T. F. 등의 문헌). PDE10 단백질에 대한 단일클론성 항체를 사용하여, 뇌 영역에서 상응하는 높은 수준의 PDE10 단백질을 발견하였다(상기 문헌 [Menniti, F. S., Strick, C. A., Seeger, T. F. 및 Ryan A. M.,Immunihistochemical localization of PDE10 in the rat brain]). 선조체 및 핵 측좌내에서, 본 발명자들은 중간 가시형 뉴런에서 PDE10 mRNA가 고도로 발현됨을 알아내었다. 중간 가시형 뉴런은 선조체, 핵 측좌 및 후 결절의 배출 뉴런이고; 뇌 구조에서 모든 뉴런의 약 95%를 나타낸다. 더욱이, 선조체, 핵 측좌 및 후 결절로부터 담창구 및 흑질을 포함한 다른 뇌 영역으로 돌출하는 중간 가시형 뉴런의 돌기(액손 및 말단)에서 높은 수준의 PDE10 단백질이 관찰되었다. 이러한 후자의 뇌 영역은 그 자체로 낮거나 검출불가능한 수준의 PDE10 mRNA를 갖는다. 그러므로, 이 영역에서의 높은 수준의 PDE10 단백질은 중간 가시형 뉴런의 액손 및 말단으로부터 생겨난 것이다. 또한, PDE10 mRNA 및 단백질은 피질, 해마 및 소뇌를 포함하는 다른 뇌 영역의 뉴런에서 더욱 낮은 수준으로 발현된다.
선조체 및 핵 측좌에서 높은 수준의 PDE10 발현은 이들이 기본 신경절의 주요한 피질 입력 핵일 뿐 아니라 중뇌 도파민 작동성 돌출을 위한 주요 말단 부위라는 점에서 특히 흥미롭다. 선조체 및 그의 복측 확장부인 핵 측좌는 대뇌 피질의 실제로 모든 영역으로부터 글루타메이트 작동성 구심성을 받고, 넓은 범위의 피질 활성을 위하여 부피질 통합 부위로서 작용한다. 배측 선조체는 일반적으로 운동 행동의 조절에 관여하는 것으로 고려되는 반면 핵 측좌를 포함한 복측 영역은 기분/식욕 행동의 조절에서 작용하는 것으로 고려된다. 그러므로, 본 발명자들은 PDE10이 다수의 기본 생리학적 과정을 조절하는 신호전달 경로에 관련될 가능성이 있다고 믿는다.
실제로, 본 발명자들은 PDE10의 억제는 중간 가시형 뉴런에서 사이클릭 뉴클레오타이드 대사 및 CREB 신호전달에 대하여, 이러한 뉴런에 의하여 발현되는 다른 주요한 PDE인 PDE4 또는 PDE1의 억제에 의하여 유발되는 것과 구별되는 효과를 가짐을 개시하고 있다. 또한 본 발명자들은 PDE10 억제제는 생체내에서 기본 신경절 기능에 명백한 영향을 가짐을 개시하고 있다.
선택적인 PDE10, 4 및 1 억제제 각각은 SNP 또는 포스콜린으로 각각 자극된 중간 가시형 뉴런중 cGMP 및/또는 cAMP의 축적을 증가시켰다(도 3 및 도 4). 그러나, 이 억제제들은 두 사이클릭 뉴클레오타이드에 영향을 미치는 강도의 비율에서 차이가 있었다(표 3). 이러한 차이는 유사하게 PDE10, 4 및 1B의 두 사이클릭 뉴클레오타이드에 대한 고유 친화성 및 다른 PDE의 사이클릭 뉴클레오타이드 풀에 대한 상이한 접근으로 반영된다. 특히, 이러한 억제제는 자극의 부재시 cAMP 및cGMP 수준에 측정가능한 효과를 나타내지 않았다. CREB의 인산화는 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달 단계반응에 의하여 활성화되는 하위 단계중의 하나다. 본 발명자들은 선택적인 PDE10 억제제 및 선택적인 PDE4 억제제는 CREB 인산화를 증가시키고, 선택적인 PDE10 억제제는 더욱 강력하고 효과적임을 입증하고 있다. 이러한 효과는 화합물이 다른 자극 없이 즉, 사이클릭 뉴클레오타이드 수준에 검출가능한 변화의 부재시 첨가되는 경우에 일어난다. 본 발명자들은 선택적인 PDE1B 억제제는 불활성임을 알았다. 이러한 결과는 PDE10이 중간 가시형 뉴런에서 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달에 특유한 역할을 하며, 특히 PDE10은 CREB 인산화의 조절과 관련되어 있는 것으로 보임을 시사한다.
시험관내 시스템에서 나타나는 PDE 억제의 현저한 효과는 생체내에서 기본 신경절의 기능에 대한 PDE10 억제의 특유한 효과에 상응한다. 본 발명자들은 선택적인 PDE10 억제제인 파파베린이 도파민 D2수용체 길항제인 할로페리돌의 강경증 효과를 강화하나, 단독으로는 강경증을 나타내지 않음을 개시한다. 더욱이, 이 화합물은 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘에 의하여 유도된 보행운동 과다활성을 감소시킨다. 이러한 파파베린의 약리학적 양상은, 하기에서 논의되는 바와 같이, 이와 모든 PDE10 억제제가 기본 신경절내의 기능부전을 포함하는 신경학적 및 정신학적 장애의 치료에 유용할 수 있음을 예측케한다.
선조체로의 피질 입력은 GABA 작동성 중간 가시형 돌출 뉴런(MSN)을 위한 주요 흥분 활력을 제공한다. 즉, 중간 가시형 뉴런의 글루타메이트 작동성 활성화는중뇌로부터의 강력한 도파민 작동성 입력에 의하여 조절된다. 이러한 2개의 구심적 시스템의 길항적 특성은 여러 연구에서 증명되었다. 예컨대, 실험용 동물에서의 보행운동 자극 활성은 도파민 수용체 작용제 또는 글루타메이트 수용체의 NMDA 아형의 길항제에 의하여 유발될 수 있다(문헌 [Carlsson, M. L. 및 Carlsson, A. Trends Neurosci.13:272-276, 1990]). 할로페리돌과 같은 D2도파민 수용체 길항제의 강경증 효과는 할로페리돌-유발된 유전자 발현에서와 같이 NMDA 수용체 길항제에 의하여 감소된다(문헌 [Chartoff, E 등, J Pharmacol. Exp. Ther. 291:531-537, 1999]). 더욱 최근에, D2도파민 수용체를 봉쇄하면 선조체 NMDA 수용체의 인산화 또는 활성화 상태가 증가된다는 것이 증명되었다(문헌 [Leveque 등, Journal of Neuroscience 20(11):4011-4020, 2000]).
임상적으로 유효한 모든 항정신병약이 강력한 D2길항제 활성을 갖는다는 인식은 정신분열증 증상이 중뇌변연 도파민 시스템에서의 과도한 활성 결과라는 가설을 이끌어낸다. 직접적 또는 간접적 도파민 작용제의 자극 성질을 감소시키는 화합물의 능력은 새로운 항정신병 약제의 조사에서 중요한 실험실적인 시험이 되었다. 더욱 최근에, PCP와 같은 NMDA 수용체 길항제가 인간 남성에서의 정신분열증의 양성, 음성 및 인지관련 증상을 확실하게 재생시키는 능력(문헌 [Luby 등, 1959]; [Rosenbaum 등, 1959]; [Krystal 등, 1994])으로 인하여 정신분열증의 전두엽감소(hypofrontality) 이론이 발전되었다. 간단하게, 이러한 가설은 글루타메이트 작동성 및 특이적으로 NMDA 수용체-매개 신경전달의 감소 결과로서 정신분열증에서 선조체-매개 행동억제가 결여된다는 것을 제안하고 있다. 이 가설은 선조체로의 피질 입력을 직접적 또는 간접적으로 탈억제하는 능력의 측면에서 D2도파민 수용체 길항제의 공지된 항정신병 효과와 완전히 일치한다(상기한 바와 같음). PCP가 인간에서의 정신분열증 증상을 복제하는 정확성으로 인하여, 신규의 항정신병약의 조사에서 주요한 선별인자로서 설치류에서의 PCP-자극된 보행운동을 사용하게 되었다. 더욱 새롭고 더욱 효능있는 비정형적인 항정신병약이 암페타민-자극된 보행운동 활성에 비해 PCP-자극된 보행운동 활성에 대하여 우선적인 활성을 나타낸다는 증거가 이 접근법을 뒷받침하는 것으로 보인다(문헌 [Gleason S. D. 및 Shannon H. E. Psychopharmacol. 129:79-84, 1997]).
항정신병 요법에 대한 최근의 접근법은 일반적으로 막 수용체를 표적으로 하고 있으나, 본 발명자들은 본원에서 중간 가시형 뉴런내 PDE10의 세포내 조작이 또한 항정신병 효과를 일으킬 수 있음을 제안하고 있다. cAMP 및 PKA 활성의 증가는 NMDA를 포함한 글루타메이트 작용제에 대한 선조체 뉴런의 반응을 증진시키는 것으로 알려져 있다(문헌 [Colwell, C. S 및 M. S. Levine, J Neuroscience 15(3) 1704-1713, 1995]). 할로페리돌의 신경이완 작용은 또한 cAMP 수준의 증가(문헌 [Ward, R. P. 및 D. M. Dorsa, Neuroscience 89(3):927-938, 1999]) 및 PKA 활성화(문헌 [Adams, M. R. 등, Proc Natl Acad Sci USA 94:12157-12161, 1997])에 의존한다. 선조체 cGMP 수준은 또한 D2수용체 봉쇄후 증가하고(문헌 [Altar, C. A. 등, Eur J. Pharmacol. 181:17-21, 1990]), PKG는 단백질 포스파타제 I, DARP의 내인성 억제제를 포함하여 PKA와 동일한 일부 하류 기질을 인산화하는 것으로 알려져 있다(문헌 [Greengard P 등, Brain Res. Rev. 26:274-484, 1998]). 그러므로, 본 발명자들은 선조체내에서 중간 가시형 뉴런의 사이클릭 뉴클레오타이드 수준을 선택적으로 증가시킬 수 있는 약제가 항정신병 효과를 가진 선조체 기능을 증대시키는 것으로 기대될 수 있다는 것과, PDE10 억제제가 cAMP 및 cGMP의 PDE10 촉매화된 대사를 억제하여 중간 가시형 뉴런에서 사이클릭 뉴클레오타이드의 수준을 증가시키므로 정신병의 치료에서 치료적 효능을 갖는다고 가정하였다.
정신병 이외에도, 기본 신경절의 비정상적인 기능이 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD) 및 관련 주의력 장애(문헌 [Seeman, P. 등, Molecular Psychiatry 3:386-96, 1998]), 우울증(문헌 [Kapur, S., Biol. Psychiatry 32:1-17, 1992]; [Willner, P., Brain Res. 287:225-236, 1983]), 토우레트 증후군 및 다른 틱 장애를 포함한 편집 강박 장애(문헌 [Graybiel AM. Rauch SL. Toward a neurobiology of obsessive-compulsive disorder. Neuron. 28(2):343-7, 2000]) 및 물질 남용(문헌 [Self, D. W. Annals of Med. 30:379-389, 1998])을 포함한 다양한 신경정신과학적인 질환에 연관되어 있다. 파킨슨병, 하지 불온 증후군(문헌 [Hening, W. 등, Sleep 22:970-999, 1999]) 및 헌팅톤병(문헌 [Vonsattel JP 등, Neuropathological classification of Huntington's disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 44:559-577, 1985])을 포함한 몇가지 신경학적 장애가 또한 기본 신경절 기능부전에 연관된다. 그러므로, 본원에서 기술한 연구를 근거로, 본 발명자들은 PDE10 억제제가 이러한 장애에 대하여 치료 효과를 가질 것으로 믿는다.
CREB 인산화는 뉴런의 생존 및/또는 분화를 증진하는 것을 포함하여, 뉴런의 기능에 다양한 효과를 가질 수 있는 다양한 유전자의 전사를 유도한다. 본 발명자들은 선택적인 PDE10 억제제가 GABA 작동성 표현형으로 중간 가시형 뉴런의 분화를 증가시킬 수 있음을 개시한다(도 6). 롤리프람(선택적인 PDE4 억제제) 및 선택적인 PDE1B 억제제는 이러한 활성을 나타내지 않았다(도 7).
CREB 인산화에 대한 PDE10 억제의 효과는 특히 헌팅톤병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료와 관련하여 주목할만하다.
또한, 중간 가시형 뉴런에서 CREB 인산화 및 중간 가시형 뉴런의 GABA 작동성 표현형으로의 분화는 각각 선택적인 PDE10 억제제로서 활성을 갖는 유기 화합물의 동정에 유용한 수단을 제공한다.
본원의 데이터는 중간 가시형 뉴런의 분화 및/또는 생존에서 PDE10의 특유한 역할을 시사한다. 이러한 뉴런은 선택적으로 헌팅톤병에 취약한데 이는 이러한 뉴런에 대한 영양 지원의 손실에 기인할 수 있다고 가정되어 왔다(문헌 [Zuccato 등, Loss of Huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington's disease. Science. 293:493-498, 2001]). 본 발명자들은 선택적인 PDE10 억제제가 중간 가시형 뉴런에 관하여 향신경성 활성을 가진다고 단정한다. 더욱이 본 발명자들은 PDE10 억제제가 PDE10을 발현하는 뉴런에 관하여 향정신적 활성을 가질 수 있으므로, PDE10 억제제는 본원에서 확인되는 신경퇴행성 질병을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경퇴행성 질병의 치료에 유용하다고 단정한다.
최종적으로, PDE10 mRNA 및 단백질은 또한 해마 및 피질의 뉴런에서도 발현된다. 인지 과정은 해마 및 피질 기능에 의존하므로, 본 발명자들은 PDE10은 또한 인지 과정에서 역할을 수행하고 PDE10 억제제는 또한 결핍된 인지 및/또는 주의력 기능을 특징적 요소로 하는 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 노화와 관련된 인지력 감퇴(ARCD)를 치료하는데 사용될 수 있다고 믿는다.

Claims (9)

  1. (a) 화학적 화합물을 중간 가시형 뉴런 배양액에 적용하는 단계; 및
    (b) CREB의 인산화가 배양액에서 증가하는지 여부를 측정하고, CREB의 인산화의 증가로 단계 (a)에서 적용된 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계
    를 포함하는, 화학적 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 방법.
  2. (a) 화학적 화합물을 중간 가시형 뉴런 배양액에 적용하는 단계; 및
    (b) 상기 배양액중 중간 가시형 뉴런에 의하여 생성된 GABA의 양이 증가하는지 여부를 측정하고, 상기 중간 가시형 뉴런에 의한 GABA의 생성의 증가로 단계 (a)에서 적용된 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 단계
    를 포함하는, 화학적 화합물이 PDE10을 선택적으로 억제하는 활성을 갖는지 여부를 결정하는 방법.
  3. 편집/강박 장애, 토우레트 증후군 및 기타 틱 장애로 구성된 군에서 선택된 장애의 치료에 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애의 치료방법.
  4. 신경퇴행성 장애 또는 질환의 치료에 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애 또는 질환의 치료방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    신경퇴행성 장애 또는 질환이 파킨슨(Parkinson)병; 헌팅톤(Huntington)병; 치매, 예컨대 알츠하이머(Alzheimer)병, 다발성-경색 치매, AIDS-관련 치매, 및 프론토(Fronto) 기질성 치매; 대뇌 외상과 관련된 신경퇴행; 발작과 관련된 신경퇴행; 대뇌 경색과 관련된 신경퇴행; 저혈당-유도된 신경퇴행; 간질 발작과 관련된 신경퇴행; 신경독 중독과 관련된 신경퇴행; 및 다중-시스템 위축으로 구성된 군에서 선택된 치료방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    신경퇴행성 장애 또는 질환이 포유동물에서 중간 가시형 뉴런의 신경퇴행을 포함하는 치료방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    신경퇴행성 장애 또는 질환이 헌팅톤병인 치료방법.
  8. PDE10을 억제하는데 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 포유동물에게 투여하는것을 포함하는, 포유동물에서 헌팅톤병 및 도파민 작용제 치료요법과 관련된 운동이상으로 구성된 군에서 선택된 운동 장애의 치료방법.
  9. PDE10의 억제에 유효한 양의 선택적인 PDE10 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 편집/강박 장애, 토우레트 증후군 및 기타 틱 장애로 구성된 군에서 선택된 장애의 치료방법.
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