KR20040105818A - 심혈관 질환의 처치에 사용되는 보툴리눔 독소 - Google Patents

심혈관 질환의 처치에 사용되는 보툴리눔 독소 Download PDF

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KR20040105818A
KR20040105818A KR10-2004-7015481A KR20047015481A KR20040105818A KR 20040105818 A KR20040105818 A KR 20040105818A KR 20047015481 A KR20047015481 A KR 20047015481A KR 20040105818 A KR20040105818 A KR 20040105818A
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그레고리 에프. 브룩스
스테픈 도노반
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 포유류 심혈관 질환의 처치를 위하여 제공된다. 본 방법은 심혈관 질환을 처치하기 위하여 유효량의 보툴리눔 독소를 포유류의 혈관에 직접 투여하는 단계를 포함한다.

Description

심혈관 질환의 처치에 사용되는 보툴리눔 독소{METHODS FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES WITH BOTULINUM TOXIN}
죽상동맥경화증(atherosclerosis)은 동맥의 가장 안쪽 막인 내막(intima)의 내부 및 밑에, 지방질, 섬유질, 석회질 및 혈전성 퇴적물이 죽종성판(atheromatous plaques)을 형성하는 진행성 질환이다. 죽상동맥경화증은 큰 사이즈 및 중간 사이즈의 동맥에 나타나는 경향이 있다. 가장 흔하게 나타나는 곳은 대동맥, 골동맥, 대퇴동맥, 관상동맥 및 뇌동맥이다. 임상적 증상이 나타난다.
죽종성판의 덩어리가 해당 동맥을 통해 흐르는 혈류를 감소시켜, 그 말단에 있는 조직 또는 기관의 기능을 손상시킴으로 인하여 임상적 증상들이 나타난다.
경피적경혈관관상동맥확장술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty)은 관상동맥의 죽상동맥경화증을 처치하기 위한 비수술적인 방법이다.이 방법에서는, 팽창가능한 풍선을 관상동맥에서 동맥이 좁아지는 부위에 삽입한다. 15-30초 동안 풍선을 팽창시켜 좁아진 내강 또는 통로를 확장시킨다. 보통 1회의 풍선 팽창 후에도 좁아진 부위가 남아있을 수 있기 때문에, 여러번 또는 오랫동안 팽창을 실시하여 관의 좁아진 부위가 남아있을 위험을 감소시킨다.
종종 관상동맥풍선확장술(coronary balloon angioplasty)과 병행하여 스텐트를 사용한다. 전형적으로, 스텐트는 우선 풍선으로 좁아진 혈관을 확장시킨 후에, 혈관을 열린채로 받쳐주는 데 사용된다. 자가 확장(self expanding)되어 폐색 혈관을 확장시키고 열린채로 받쳐주는 스탠트를 또한 사용한다. 다양한 스텐트들 및 이의 사용법이 미국 특허 번호 6,190,404; 6,344,055; 6,306,162; 6,293,959; 6,270,521; 6,264,671; 6,261,318; 6,241,758; 6,217,608; 6,196,230; 6,183,506; 5,989,280에 개시되어 있다. 이러한 특허 각각의 개시내용이 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
혈관확장술(angioplasty)의 한가지 문제점은 확장술을 행한 후에 재발협착증이 나타나거나 폐색이 재발할 수 있다는 점이다. 혈관벽이 찢어져 혈액이 다른 물질 및 단백질(콜라겐과 같은)에 노출되면, 혈전형성성(thrombogenic)이 매우 커진다. 그에 따라 생성된 혈병(clot)은 혈병내 혈소판에 의해 방출될 수 있는 성장 호르몬을 포함할 수 있다. 또한, 혈전증은 성장 호르몬 및 대식세포로부터의 시토킨의 방출을 야기할 수 있다. 성장 호르몬은 평활근 세포 및 섬유아세포가 한 곳에 응집하여 증식하게 만들 수 있다. 게다가, 혈관확장술이 후에는, 종종 정상적으로는 혈관의 안쪽 표면을 덮고 있는 세포의 단층이 손실되어서 혈전증을 야기한다. 혈관벽의 찢어지는 것과 혈관 내피층이 손실되는 것이 함께 진행되면, 혈전형성성이 상당히 큰 혈관 안쪽 표면이 생성된다. 재발협착증은 정상적으로는 동맥벽 안에 있는 평활근세포가 혈전증에 반응하여 손상 부위에 증식하여 야기될 수 있다.
혈관확장술 방법은 또한 동맥벽에 염증을 수반하게 되는 손상을 입힐 수 있다. 어떠한 종류의 염증성 반응은 재발협착증에 기여할 수 있는 새로운 조직, 예를 들어, 흉터 조직을 야기할 수 있다.
혈관확장술 후 재발협착증의 다른 중대한 원인 중의 하나는 손상된 동맥벽이 정상 동맥벽과 비교할 때 낮은 혈액호환성(hemocompatability)을 나타낼 수 있다는 것이다. 낮은 혈액호환성과 관련된 역반응은 혈소판 응착, 응집, 및 활성화; 혈전증; 단핵세포 또는 대식세포의 응착 및 활성화와 같은 염증성 세포 반응; 및 동맥벽 안으로의 백혈구 침투를 포함한다.
재발협착증은 관상동맥 혈관확장술 환자 전체의 1/3 이상에서 나타나는 심각한 문제이다. 그러므로, 기계적으로 폐색 혈관을 확장하는 방법에 이어지는, 재발협착증의 발생을 감소 또는 제거할 수 있는 방법이 요구된다.
보툴리눔 독소
혐기성, 그람 양성 박테리아 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 사람 및 동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 일으키는, 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리눔 독소를 제공한다. 클로스트리디움 보툴리눔의 포자는 토양에서 발견되며, 제대로 살균되지 않고 밀봉된 집에서 통조림된 식품 용기에서 배양될 수 있어, 이러한 것들이 많은 보툴리즘의 원인이 된다. 보툴리즘 증상은 전형적으로 클로스트리디움 보툴리눔 배양물 또는 포자에 감염된 음식을 먹은 후 18 내지 36시간이 지나서 나타난다. 보툴리눔 독소는 독성이 감소되지 않은 채로 장 내막을 통과하여 말초 운동 뉴런을 공격할 수 있는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은, 보행장애, 연하장애 및 언어장애, 호흡근육의 마비 및 죽음으로 증상이 진행될 수 있다.
보툴리눔 독소 타입 A("BoNT/A")은 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물 신경독이다. 마우스에서 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소(정제된 신경독 복합체) 세로타입 A의 LD50은 약 50 피코그램이다. 보툴리눔 독소 1 유닛(U)은, 체중이 각각 18-20g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mice)에 복강내 주사를 통한 LD50로서 정의할 수 있다. 7개의 면역학적으로 구별되는 보툴리눔 신경독은, 세로타입-특이적인 항체로 중화하여 구별되는 각각 신경독 세로타입(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G로 특징지워진다. 상이한 세로타입의 보툴리눔 독소는 작용하는 동물 종 및 일으키는 마비의 정도 및 지속시간에 따라 차이가 있다. 예를 들어, 래트에서 발생하는 마비율로 측정할 때, BoNT/A는 보툴리눔 독소 타입 B(BoNT/B)에 비하여 500배 더 강력한 것으로 측정되었다. 또한, 보툴리눔 독소 타입 B("BoNt/B")는, BoNT/A에 대한 영장류 LD50의 약 12배인 480U/kg을 영장류에 투여할 때도 독성이 없는 것으로 측정되었다. 보툴리눔 독소는 콜린성 운동 뉴런에 강한 친화도를 가지고 결합하고, 뉴런으로 들어가 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 여겨진다.
보툴리눔 독소는 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근 장애의 치료를 위해 임상 세팅에 사용되고 있다. BoNT/A는 미국 식품의약청에 의해서, 본태성 안검경련, 사시, 반측안면 경련 및 경추 디스토니아의 치료에 사용되는 것이 허가되었다. 또한, 보툴리눔 독소 타입 B는 FDA로부터 경추 디스토니아의 처치에 대하여 승인을 받았다. 독소 타입 A 이외의 보툴리눔 세로타입들은 BoNT/A와 비교할때, 활성에 있어서 더 낮은 효력 및/또는 더 짧은 지속시간을 가지는 것으로 보인다. 말초 근육내 주사된 BoNT/A의 임상 효과는 보통 주사후 1일 이내에 나타난다. 일회 BoNT/A의 근육내 주사에 의한 증상 구제의 전형적인 지속시간은 약 3개월이다.
모든 보툴리눔 독소 세로타입이 신경근 접합부에서 신경전달물질 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 보인다 하더라도, 이들은 상이한 신경분비성 단백질에서 작용하며, 및/또는 이 단백질을 상이한 부위에서 절단한다. 예를 들어, 보툴리눔 타입 A 및 E는 모두 25kD 시냅토솜 관련 단백질(SNAP-25)을 절단하지만, 이 단백질의 상이한 아미노산 서열을 표적으로 한다. BoNT/B, D, F 및 G는 소포 관련 단백질(VAMP, 소위 시냅토브레빈)에 작용하며, 각각의 세로타입은 이 단백질의 상이한 부위를 절단한다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 C1(BoNT/C1)은 신택신 및 SNAP-25를 모두 절단하는 것으로 보인다. 이러한 작용 메카니즘의 상이성은 여러 보툴리눔 독소 세로타입들의 작용에 의한 상대적인 효력 및/또는 지속시간에 영향을 미칠 것이다.
세로타입에 관계없이, 독소 중독의 분자적 메카니즘은 유사하며, 적어도 3단계로 구성되는 것으로 보인다. 이 과정의 첫번째 단계에서는, 중쇄(H 사슬)와 세포 표면 수용체의 특이적인 상호작용에 의해서, 독소가 표적 뉴런의 시냅스전 막에 결합한다; 이 수용체는 보툴리눔 독소의 각 세로타입 및 테타니 독소에 따라 다른 것으로 여겨진다. 세포 표면에 대한 독소의 표적화에는 H 사슬의 카르복실 말단 단편, Hc이 중요한 것으로 여겨진다.
두번째 단계에서는, 독소가 중독된 세포의 원형질막을 가로질러 통과한다. 일차로 독소는 수용체-매개 엔도시토시스를 통하여 세포에 의해서 감싸져서, 독소를 포함하는 엔도좀이 형성된다. 그리고 나서, 독소는 엔도좀을 빠져나와 세포의 세포질로 들어간다. 이 마지막 단계는 약 pH 5.5 이하에서 독소의 구조 변경을 유발하는 H 사슬의 아미노 말단 단편, HN에 의해서 매개되는 것으로 여겨진다. 엔도좀은 엔도좀 내부 pH를 감소시키는 양성자 펌프를 가지는 것으로 알려져 있다. 구조적 위치이동으로 인해 독소의 소수성 잔기가 노출되어, 독소가 엔도솜 막으로 둘러싸일 수 있게 된다. 그리고 나서, 독소는 엔도솜 막을 통하여 시토졸로 전위된다 .
보툴리눔 독소 활성화 메카니즘의 마지막 단계는 H 및 L 사슬을 연결하는 디설파이드 결합의 환원을 포함하는 것으로 여겨진다. 보툴리눔 및 테타니 독소의 전체 독성 활성은 완전독(holotoxin)의 L 사슬에 포함되며; L 사슬은 인식, 및 신경전달물질-함유 소포(vesicle)와 원형질 막의 세포질 표면과의 도킹, 및 원형질 막과 소포와의 융합에 꼭 필요한 단백질을 선택적으로 절단하는 아연(Zn++) 엔도펩티다아제이다. 테타니 신경독, 보툴리눔독소/B,/D,/F 및 /G는 시냅토브레빈(또는소포-관련 막 단백질(VAMP)라 칭함), 시냅토솜 막 단백질의 분해를 야기한다. 시냅스 소포의 시토졸 표면에 존재하는 VAMP은 대부분, 이러한 분해작용 중 하나의 결과로서 제거된다. 각각의 독소는 상이한 결합을 특이적으로 절단한다.
보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은, 알려진 보툴리눔 독소 세로타입 7가지 모두에서, 약 150kD이다. 흥미롭게도, 보툴리눔 독소는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 관련된 비독성 단백질과 함께 150kD 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체로서 방출된다. 그러므로, BoNT/A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900k, 500Dk 및 300kD 형으로 생성될 수 있다. BoNT/B 및 C1은 500kD 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. BoNT/D는 300kD 및 500kD 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 이 복합체들(즉, 분자량이 약 150kD 보다 큰 것)은 비독성 적혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비적혈구응집소 단백질을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 두가지 비독소 단백질(보툴리눔 독소 분자와 함께 관련 신경독 복합체를 포함하는)은 보툴리눔 독소 분자 변성에 대한 안정성 및 독소가 섭취될 때 소화성 산에 대한 보호를 제공하는 데에 작용할 것이다. 또한, 보툴리눔 독소 복합체가 더 클수록(분자량이 약 150kD 이상), 보툴리눔 독소 복합체의 근육 주사 부위로부터 보툴리눔 독소가 더 천천히 확산될 것이다.
in vitro연구에서, 보툴리눔 독소가, 뇌 조직의 일차 세포 배양물로부터 아세틸콜린 및 노르에피네프린의 칼륨 양이온 유도 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 보툴리눔 독소는 척수 뉴런의 일차 배양물에서 글리신 및 글루타메이트의 유발 방출을 억제하며, 뇌 시냅토솜 표본에서 신경전달물질 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, CGRP 및 글루타메이트 각각의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다.
BoNT/A는 발효조에서 클로스트리디움 보툴리눔의 배양물을 만들어 배양한 다음, 발효 혼합물을 공지의 방법으로 수확 및 정제하여 얻을 수 있다. 처음에는 모든 보툴리눔 독소 세로타입이, 프로테아제에 의해 절단 또는 닉킹되어(nicked) 신경활성화되어야만 하는, 비활성 단일 사슬 단백질로서 합성된다. 보툴리눔 독소 세로타입 A 및 G를 생성하는 박테리아 균주는 내재성 프로테아제를 지니며, 따라서 세로타입 A 및 G는 박테리아 배양물로부터 주로 활성형으로서 회수될 수 있다. 이와 대조적으로, 보툴리눔 독소 세로타입 C1, D 및 E는 비단백분해성 균주에 의해 합성되므로, 배양물에서 회수될 때 전형적으로 비활성화된 상태이다. 세로타입 B 및 F는 단백분해성 및 비단백분해성 균주 모두에 의해서 생성되므로, 활성 또는 비활성 형으로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어, BoNT/B 세로타입을 생성하는 단백분해성 균주는 생성된 독소의 일부만을 절단한다. 닉킹되지 않은 분자에 대한 닉킹된 분자의 정확한 비율은 배양시간 및 배양물의 온도에 따라 다르다. 그러므로, 아마도 알려진대로 BoNT/A에 비해 BoNT/B은 효력이 상당히 낮기 때문에, 예를 들어, 소정 백분율의 어떤 표본의 BoNT/B 독소도 비활성일 것이다. 임상 표본에서 비활성 보툴리눔 독소 분자의 존재는 표본의 총체적인 단백질 부하에 기여할 것이며, 이는 임상적인 효과에는 기여하지 않으면서 항원성의 증가와 연관된다. 또한, 동일한 투여량 레벨에서 BoNT/B는 BoNT/A에 비하여, 근육 주사시, 활성의 지속시간이 더 짧고 또한 효력이 떨어지는 것으로 알려져 있다.
하기와 같이, 임상 세팅에서 BoNT/A를 사용하는 것이 보고되었다(전형적인 실시예로서):
(1) 여러 근육부위에 1회 근육내 주사당 약 75-125 유닛의 BOTOX®(캘리포니아 소재, Allergan, Inc.로부터 입수가능, 상표명 BOTOX®)를 사용하여, 경부 디스토니아(cervical dystonia)를 처치;
(2) 1회 근육내 주사당 5-10 유닛의 BOTOX®를 사용하여, 미간 주름(이마 주름)을 처치(5 유닛을 비근근에 근육내 주사하고, 10 유닛을 각각의 추미근에 근육내 주사)
(3) 치골직장근에 약 30-80 유닛의 BOTOX®를 괄약근내 주사하여 변비를 처치
(4) 윗눈꺼풀의 측면연골전 안윤근 및 아래 눈꺼풀의 측면연골전 안윤근에, 근육당 약 1-5 유닛의 BOTOX®를 근육내 주사하여 안검경련을 처치
(5) 외안근에 약 1-5 유닛의 BOTOX®를 근육내 주사하여 사시를 치료, 주사량은 주사하는 근육의 크기 및 원하는 근육마비 정도(즉, 원하는 디옵터 교정 정도)에 따라 달라짐.
(6) 하기와 같이, 상이한 5부위의 상지 굴근에 BOTOX®를 근육내 주사하여 졸중 후의 상지 경련을 처치
(a) 심지굴근 : 7.5 U 내지 30 U
(b) 천지굴근 : 7.5 U 내지 30 U
(c) 척측수근굴근 : 10 U 내지 40 U
(d) 요측수근굴근 : 15 U 내지 60 U
(e) 상완이두근 : 50 U 내지 200 U
한번에 각각 상기한 5가지 근육에 주사하여, 각 처치 때마다 환자의 상지 굴근에 90 U 내지 360 U의 BOTOX®를 근육내 주사.
보툴리눔 신경독은 신경근 접합부에서 작용하는 반면에, 테타니 신경독은 주로 중추신경계에서 작용한다; 두가지 모두 영향을 받은 뉴런의 액손으로부터 시냅스로 아세틸콜린이 방출되는 것을 억제하여 마비를 일으킴으로써 작용한다. 영향을 받은 뉴런의 중독 효과는 장기간 지속되며, 최근까지 비가역적인 것으로 여겨졌다. 테타니 신경독은 하나의 면역학적으로 구별되는 세로타입으로 존재하는 것으로 알려져 있다.
아세틸콜린
전형적으로, 포유류 신경계에서는 단일 형태의 작은 분자 신경전달물질만이 각각의 형태의 뉴런에 의해서 방출된다. 이 신경전달물질 아세틸콜린은 뇌의 여러 부위의 뉴런, 특히, 운동피질의 큰 피라미드 세포, 대뇌핵의 몇가지 상이한 뉴런, 골격근에 분포하는 운동 뉴런, 자율신경계(교감신경계 및 부교감신경계 모두)의 신경절이전 뉴런, 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 뉴런 몇가지에 의해서 분비된다. 본래, 대부분의 교감신경계의 신경절이후 뉴런은 신경전달물질인 노르에피네프린을 방출하는데 비하여, 땀샘, 기모근 및 몇몇 혈관으로의 신경절이후 교감신경 섬유만이 콜린성이다. 대부분의 경우, 아세틸콜린은 흥분효과를 나타낸다. 그러나, 아세틸콜린이 몇몇 말초 부교감신경 말단에서는 억제효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 미주신경에 의한 심장박동의 억제).
자율신경계의 원심성 신호는 교감신경계 또는 부교감신경계를 통하여 몸에 전달된다. 교감신경계의 신경절이전 뉴런은 척수의 중간외측각에 위치하는 신경절이전 교감 뉴런 세포체로부터 뻗어나온다. 세포체로부터 뻗어나온 신경절이전 교감신경 섬유는, 척추주위 교감 신경절 또는 척추전 신경절에 위치하는 신경절이후 뉴런과 시냅스를 이룬다. 교감신경계 및 부교감신경계의 신경절이전 뉴런은 모두 콜린성이므로, 신경절에 아세틸콜린을 적용하면 교감 및 부교감 신경절이후 뉴런을 흥분시킬 것이다.
아세틸콜린은 두가지 형태의 수용체, 무스카린성 수용체 및 니코틴성 수용체를 활성화시킨다. 무스카린성 수용체는 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 콜린성 뉴런에 의해서 자극된 모든 효과기(effector) 세포에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 교감신경계 및 부교감신경계 모두에서 신경절이전 및 신경절이후 뉴런의 시냅스에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 또한 골격근 섬유의 여러 막들의 신경근 접합부에서 발견된다.
아세틸콜린은, 작은, 매끈한, 세포내 소포가 시냅스전 뉴런성 세포막과 융합될 때, 콜린성 뉴런으로부터 방출된다. 부신수질(또한, PC12 세포라인) 및 췌장의 섬세포과 같은, 광범위한 비-뉴런성 분비 세포는 큰 고밀도 중심 소포(largedense-core vesicle)로부터 각각 카테콜아민 및 부갑상선 호르몬을 방출한다. PC12 세포라인은 교감신경부신 발달(sympathoadrenal develpoment) 연구를 위한 조직 배양 모델로서 광범위하게 사용되는 래트 크롬친화성세포종 세포의 클론이다. 탈신경된 세포로 독소가 투과가능하게 하거나(전기충격법 등에 의해서), 독소를 직접주사하면, 보툴리눔 독소는in vitro에서 두가지 세포종류 모두에서 두가지 화합물 종류의 방출을 모두 억제한다. 보툴리눔 독소는 또한 피질의 시냅토솜 세포 배양물로부터 신경전달물질인 글루타메이트가 방출되는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다.
교차참조
본 출원은 1999년 8월 10일자로 미국특허상표청에 제출된 미국특허출원 일련번호 09/371,354 호의 일부계속출원이다.
본 발명은 폐색된 혈관의 지름을 기계적으로 확장한 후에 혈관에서 발생할 수 있는 재발협착증(restenosis)을 방지 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
개요
본 발명은 포유류, 예를 들어, 사람의 심혈관 질환의 처치를 위하여 제공된다. 본 방법은 심혈관 질환을 처치하기 위하여 유효량의 보툴리눔 독소를 포유류의 혈관에 직접 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 심혈관 질환을 처치하여 재발협착증을 예방한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 포유류는 심혈관 처치법(cardiovascular procedure)을 받거나 받은 적이 있다. 일 실시형태에서, 상기 심혈관 수술은 동맥 심혈관 처치법, 예를 들어, 관상동맥 심혈관 처치법이다.
일 실시형태에서, 심혈관 처치법은 혈관확장술 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 혈관확장술은 포유류의 혈관에 스텐트를 삽입하는 단계를 포함한다. 또다른 일 실시형태에서, 혈관확장술은 혈관에 스텐트를 삽입하는 단계를 포함하지 않는다. 혈관확장술 방법은 예를 들어, 풍선 혈관확장술일 수 있다. 일 실시형태에서, 풍선 혈관확장술은 스탠트를 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 풍선 혈관확장술 동안에 스텐트를 혈관에 삽입할 수 있다.
이러한 방법은 풍선을 사용하는 것에 제한되지 않는다. 수축된 혈관을 기계적으로 열어줄 수 있는 다른 어떤 장치, 예를 들어, 스프링 또는 다른 확장용 장치를 사용하여 혈관확장술을 실시할 수 있다.
보툴리눔 독소를 투여하는 단계는 혈관벽 안으로 보툴리눔 독소를 주사하는 단계를 포함할 수 있다. 특히, 독소는 혈관의 내막, 중막 및/또는 외막층 안으로 주사할 수 있다. 또한, 투여 단계는 보툴리눔 독소가 코팅되거나 함침된 스텐트를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 보툴리눔 독소는 혈관의 손상을 감소시켜주거나 없애준다. 발생할 수 있는 손상의 예로는 혈관의 늘어남 및/또는 파열, 또는 기계적으로 혈관내경을 확장시킨 결과로 혈관에 발생할 수 있는 다른 손상을 들 수 있다. 일 실시형태에서, 보툴리눔 독소는 혈관을 팽창시킴으로써, 혈관의 손상을, 적어도 일부분, 감소시켜주거나 없애준다. 또다른 실시형태에서, 보툴리눔 독소는 혈관의 염증을 감소시켜주거나 없앰으로써, 적어도 일부분, 혈관의 손상을 감소시켜주거나 없애준다.
본 발명에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F, G 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 조합물을 포함하며, 변형, 하이브리드 또는 키메라 보툴리눔 독소를 포함한다.
또한, 본 발명에 따르면, 포유류에서 심혈관 처치법을 행한 후에 발생할 수 있는 혈관의 재발협착증을 방지하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 방법은 포유류에 유효량의 보툴리눔 독소를 투여하여 혈관의 재발협착증을 방지하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명에 따르면, 심혈관 처치법을 행하는 도중 또는 그후에 발생할 수 있는 혈관의 손상을 방지함으로써 포유류에서 재발협착증을 방지하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 방법은 포유류에 유효량의 보툴리눔 독소를 투여하여 혈관의 손상을 방지하고, 재발협착증을 방지하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 심혈관 처치법 동안 또는 그후에 혈관을 팽창시켜 포유류에서 재발협착증을 방지하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 방법은 포유류에 유효량의 보툴리눔 독소를 투여하여 혈관을 팽창시키고 재발협착증을 방지하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 심혈관 처치법에 사용할 수 있는 조합품을 제공한다. 일 실시형태에서, 이러한 조합품은 보툴리눔 독소가 스텐트에 첨부되거나 스텐트에 끼워넣어진, 보툴리눔 독소를 가진 스텐트를 포함한다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F, G 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 조합물을 포함하는 모든 보툴리눔 독소가 가능하다.
본 명세서에 설명된 모든 특성 또는 특성들의 조합은, 이러한 조합 중 어느 것에 속하는 특성들이, 기술배경, 본 명세서 및 당해 기술분야의 당업자의 지식에 비추어 명백한 것과 서로 일치하지 않는다면, 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 추가적인 장점 및 실시형태는 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 분명히 나타낸다.
정의
"제제(agent)는 본 발명에 따라 사용하기 위한 신경독, 예를 들어, 보툴리눔 독소로서 정의된다. 제제는 신경독 단편, 변형 신경독 또는 변형되지 않는 신경독의 생물학적 활성의 일부 또는 전부를 가지는 다양한 신경독일 수 있다.
"혈관확장술(angioplasty)"은 혈관의 내경을 기계적으로 확장시키는 모든 방법을 의미한다.
"보툴리눔 독소"는 천연 보툴리눔 독소 도는 보툴리눔 독소의 기능적 단편 또는 변형 보툴리눔 독소일 수 있다. 또한, 하나의 아미노산 또는 소량의 아미노산(예를 들어, 약 5% 이하, 또는 예를 들어 약 1% 이하)을 삭제, 추가, 변경 또는 치환한, 아미노산이 삭제, 추가, 변경 또는 치환된 보툴리눔 독소가 보존성 변형 보툴리눔 독소의 범주에 포함된다. 보툴리눔 독소에서 하나 이상의 아미노산이 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환되는 경우에도, 보존성 변형 보툴리눔 독소의 범주에 포함된다. 기능적으로 유사한 아미노산들을 나타내는 일람표들이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 하기의 5가지 그룹은 각각 서로 보존성 치환체인 아미노산들을 포함한다: 지방족성: 글리신(G), 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I); 방향족성: 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W); 황함유성: 메티오닌(M), 시스테인(C); 기본형:아르기닌(R), 리신(K), 히스티딘(H); 산성: 아스파르트산(D), 글루탐산(E), 아스파라긴(N), 글루타민(Q). Creighton(1984) Proteins, W.H.Freeman and Company 참조. 천연 보툴리눔 독소를 보존적으로 변형한 변형체는 "보툴리눔 독소" 정의의 범주에 포함된다.
"심혈관(cardiovascular)"은 혈관, 예를 들어, 심장의 혈관에 속하는 것을 의미한다.
"클로스티리움 독소(clostridial toxin)" 또는 "클로스트리디움 신경독(clostridial neurotoxin)"은 자연에서 클로스트리디움 박테리아 속(屬)에 의해서 생성된 독소를 의미한다. 예를 들어, 클로스트리디움 독소는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보툴리눔 독소, 테타니 독소, 디피실 독소 및 부티리쿰 독소를 포함한다. 클로스트리디움 독소는 또한 공지의 재조합 방법에 의해 비-클로스트리디움계 박테리아를 사용하여 제조할 수 있다.
"조합(combination)"은 요소들의 정열된 순서를 의미한다. 예를 들어, 보툴리눔 독소의 조합은 보툴리눔 독소 E를 투여하고, 이어서 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하고 이어서 보툴리눔 독소 타입 B를 투여하는 것을 의미할 수 있다. 이것은 예를 들어, 투여하기 전에 상이한 독소 타입들을 혼합하는 "혼합물(mixture)"과 대치된다.
"손상"은 예를 들어, 찢어짐, 긁힘, 늘어남, 깍임, 타박상 및/또는 염증 또는 염증으로 인한 외상 또는 기계적인 힘으로 혈관의 내경을 확장하는 방법과 같은 방법을 실시하면서 혈관에서 발생할 수 있는 다른 외상을 의미한다.
"단편"은 5개의 아미노산 또는 그 이상의 본래의 아미노산 서열을, 본래 서열에서 하나 이상의 아미노산이 빠진 크기까지 포함하는 아미노산 서열을 의미한다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 A 경쇄의 단편은 본래의 보툴리눔 독소 타입 A 경쇄의 아미노산 서열에서 5개 이상의 아미노산을, 본래의 경쇄로부터 한개의 아미노산을 뺀 크기까지 포함한다.
"Hc"는 H 사슬의 카르복실 말단 단편에 동등한, 예를 들어, 기능적으로 동등한, 클로스트리디움 독소의 H 사슬로부터 얻은 단편, 또는 세포 표면 또는 세포 표면 수용체에 결합하는 데 관련된, 변형되지 않은 본래 H 사슬에서 그 단편에 상응하는 부분이다.
"HN"은 클로스트리디움 독소의 H 사슬로부터 얻은 단편으로, 적어도 L 사슬이 세포내 엔도솜 막을 가로질러 세포의 세포질로 전위(translocation)하는 것과 관련된, 변형되지 않은 본래의 H 사슬의 부분과 기능적으로 동등할 수 있다. HN은 H 사슬에서 Hc를 제거하여 얻을 수 있다. HN은 또한 Hc가 더이상 콜린성 세포 표면에 결합되지 않도록 변형된 H 사슬로부터 얻을 수 있다.
"중쇄"는 클로스트리디움 신경독의 무거운 사슬, 또는 클로스트리디움 신경독의 HN의 단편 또는 변형체를 의미한다. 중쇄의 분자량은 약 100kD이며, H 사슬 또는 H로 칭할 수 있다.
"LHN"은 클로스트리디움 신경독으로부터 얻은 단편으로, HN에 결합된 L 사슬을 포함한다. LHN은 변형되지 않은 본래의 클로스트리디움 신경독으로부터, 단백질 가수분해에 의해서 Hc 도메인을 제거 또는 변형하여 얻을 수 있다.
"경쇄"는 클로스트리디움 신경독의 가벼운 사슬 또는 클로스트리디움 신경독의 가벼운 사슬의 단편 또는 변형체를 의미한다. 경쇄의 분자량은 약 50kD이고, L 사슬, L 또는 클로스트리디움 신경독의 단백분해성 도메인으로 칭할 수 있다.
"링커(linker)"는 둘 이상의 다른 분자 또는 구성요소가 함께 결합된 분자를 의미한다.
"변형 신경독"은 신경독에 공유결합된 비-천연 구성요소를 가지거나, 천연 신경독의 일부가 제거된 신경독을 의미한다. 예를 들어, 변형 보툴리눔 독소는 공유결합된 물질 P 분자를 가지는 보툴리눔 독소의 경쇄일 수 있다.
"신경독" 또는 "독소"는 뉴런의 기능 또는 세포의 분비를 억제하는 물질을 의미한다. 클로스트리디움 독소는 신경독의 한 예이다.
"방지하다"는 전체 또는 일부에서 발생을 억제하는 것을 의미한다.
"감소시키다"는 크기(예를 들어, 사이즈, 양 또는 수)를 더 작게 만드는 것을 의미한다. 감소는 약 1% 내지 약 100%일 수 있다. 예를 들어, 감소는 약 1% 내지 약 10% 또는 약 10% 내지 약 20% 또는 약 10% 내지 약 30% 또는 약 10% 내지 약 40% 또는 약 10% 내지 약 50%또는 약 10% 내지 약 60% 또는 약 10% 내지 약 70%또는 약 10% 내지 약 80% 또는 약 10% 내지 약 90% 또는 약 10% 내지 약 100% 일 수 있다.
"스페이서(spacer)"는 본 발명에 사용하기 위한 제제의 구성요소들을 물리적으로 분리시키거나 및/또는 그 사이에 간격을 주는 분자 또는 분자들 세트를 의미한다.
"실질적으로"는 대부분 그러하나, 전적으로 그러하다는 의미는 아니다. 예를 들어, "실질적으로"는 약 10% 내지 약 99.999%, 약 20% 내지 약 99.999%, 약 30% 내지 약 99.999%, 약 40% 내지 약 99.999% 또는 약 50% 내지 약 99.999%를 의미하는 것으로 볼 수 있다.
"표적 컴포넌트"는 세포 표면 또는 세포 표면 수용체에 대하여 특이적인 결합 친화도를 가지는 분자를 의미한다.
"변형체(variant)"는 기재된 분자 또는 펩티드와 구조 및 기능면에서 실질적으로 동일한 분자 또는 펩티드를 의미한다. 예를 들어, 특정 경쇄의 변형체의 아미노산 서열은, 특정 경쇄의 아미노산 서열과 비교할 때, 차이가 있을 수 있다. 변형체는 기재된 특정 분자와 동등한 것으로서, 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 생각할 수 있다.
상세한 설명
본 발명은, 일부분, 신경독, 예를 들어, 보툴리눔 독소가 심혈관 질환, 예를 들어, 심혈관 처치법을 받고 있거나, 받은 적이 있는 환자에서의 심혈관 질환을 처치하는 데 유용하다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 심혈관 처치법 이후에 나타나는 재발협착증을 감소 또는 제거하는 방법을 제공한다.
당해 기술분야의 당업자라면, 본 명세서에 개시된 방법이, 관상혈관(심장), 뇌혈관(뇌), 경동맥(목), 신장혈관(신장), 내장혈관(복부), 장골혈관(엉덩이), 대퇴슬와혈관(femoropopliteal, 대퇴부), 슬와하혈관(infrapopliteal, 무릎)을 포함하는 그러나 이에 제한되지는 않는 신체의 어떠한 혈관에도 적용할 수 있다는 것을 명백하게 이해할 것이다.
본 발명은 신경독, 예를 들어, 보툴리눔 독소를, 예를 들어, 관상동맥과 같은 혈관에 직접 또는 간접적으로 손상을 줄 수 있는 처치법을 행한 적이 있거나, 행하고 있거나, 행할 예정인 환자의 혈관에 적용하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 처치법을 행한 후에 재발협착증이 감소되거나 없어지도록, 혈관확장술 처치법을 행하는 환자를 처치하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 혈관확장술은 스텐트, 예를 들어, 자가 확장 스텐트를 사용하는 것을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 혈관확장술은 풍선혈관확장술이다. 또다른 실시형태에서, 혈관확장술은 스텐트를 사용하는 것을 포함하는 혈관확장술이다. 또다른 실시형태에서, 혈관확장술은 스텐트를 사용하는 것을 포함하지 않는 풍선혈관확장술이다.
본 발명을 어떤 이론이나 작동 메카니즘에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 방법이 폐색 또는 부분 폐색 혈관의 기계적인 팽창으로 인해 발생할 수 있는 혈관의 손상을 방지하는 것으로 생각된다. 그러므로, 본 발명의 방법은 이러한 손상의 결과로 발생할 수도 있는 재발협착증을 방지할 수 있다. 방지될 수 있는 손상의 예로는 찢어짐, 긁힘, 늘어남, 깍임, 타박상 및/또는 염증 또는 염증으로 인한 외상 또는 예를 들어, 기계적인 힘으로 혈관의 내경을 확장하는 방법과 같은 방법을 실시하면서 혈관에서 발생할 수 있는 다른 외상을 의미한다.
혈관에서 발생하는 손상을 방지하는 보툴리눔 독소의 작용 메카니즘은 완전히 이해되지 않았고, 본 발명을 어떤 특정한 이론 또는 작동 메카니즘에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 적어도 두가지 가능한 작동 이론을 제안한다.
한가지는, 독소가 혈관에 팽창 효과를 주어 혈관의 내경을 비롯한 혈관의 직경을 증가시키는 것으로 생각된다. 광학 간섭 지형도검사(optical coherence topography)를 사용하여 독소의 팽창효과를 측정할 수 있다. 독소의 팽창 효과를 독소를 투여하기 전 혈관 개구의 원래 크기에 대한 인자로서 정량화할 수 있다. 일 실시형태에서, 혈관 개구는 독소 투여전 개구 크기의 약 1.5배 내지 약 100배로 팽창될 수 있다. 예를 들어, 혈관 개구는 독소 투여전 개구 크기의 약 2배 내지 약 5배로 팽창될 수 있다. 또다른 예에서, 혈관 개구는 독소 투여전 개구 크기의 약 2배 내지 약 10배로 팽창될 수 있다. 또다른 예에서, 혈관 개구는 독소 투여전 개구 크기의 약 2배 내지 약 30배로 팽창될 수 있다. 또다른 예에서, 혈관 개구는 독소 투여전 개구 크기의 약 2배 내지 약 50배로 팽창될 수 있다. 또다른 예에서, 혈관 개구는 독소 투여전 개구 크기의 약 50배 내지 약 100배로 팽창될 수 있다.
혈관이 팽창하면 혈관이 개입 처치법을 받아들이기가 더 좋아질 수 있다. 예를 들어, 혈관이 팽창된 상태로 있으면, 풍선 확장술 및/또는 스텐트의 삽입 또는 다른 기계적인 개입시 혈관의 손상이 적어질 것이다. 혈관에 제제를 투여한 후, 혈관은 처치법, 예를 들어, 혈관확장술 처치법이 실시되기 전에 팽창될 수 있다. 팽창여부 및 팽창 정도는 당해 기술분야의 의사에 의해서 결정될 수 있다. 예를 들어, 광학 간섭 지형도 검사를 이러한 결정에 사용할 수 있다.
또다른 제한되지 않는 작동이론으로, 본 명세서에 개시된 독소가 염증 매개세포, 예를 들어, 혈관 내피 세포에 작용하는 것으로 여겨진다. 이러한 세포에는 브래디키닌, 니트릭 옥사이드 및 혈관작용성 장관 펩티드 등을 포함하는, 생물학적으로 활성인 염증 매개체들이 많이 존재한다. 이러한 것들 및/또는 다른 매개체들의 방출은 재발협착증의 한 원인이 되는 혈관 염증을 야기하는 사건들을 일으킬 수 있다.
분비 또는 세포외유출(exocytosis) 동안, 매개체들은 소포 안에 들어있고, 소포가 세포막의 안쪽표면과 융합되어 소포 내용물을 세포 밖으로 방출한다. 세포외유출 과정을 방해하는 것이 클로스트리디움 독소의 작용 모드일 것이라는 이론이다.
경쇄 컴포넌트, 예를 들어, 보툴리눔 경쇄 컴포넌트를 사용하여, 분비과정에 관련된 단백질을 쪼개거나 단백질의 기능을 방해하여 혈관세포 또는 다른 세포에서 염증 발현 분자의 분비를 억제 또는 감소시키도록 클로스트리디움 독소가 작동한다는 이론이다. 중쇄 컴포넌트, 예를 들어, HN은 또한 본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 제제가 세포간 소포, 예를 들어, 엔도솜으로부터 방출되는 것을 돕는 기능을 한다.
본 발명을 어떤 이론이나 작동 메카니즘에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 염증이 직접 또는 간접저긍로 재발협착증의 한 원인이 될 수 있는 것으로 추측된다. 심혈관 처치법, 예를 들어, 풍선 혈관확장술 및/또는 스텐트 삽입과 관련된 혈관 염증을 방지하거나 감소시킴으로써, 심혈관 처치법을 행한적이 있는 환자에서의 재발협착증이 감소될 수 있다.
개시된 본 발명의 효능에 대한 가능한 다른 메카니즘은 뉴런적으로 매개된 혈관 수축을 억제하는 보툴리눔 독소의 효과이다. 보툴리눔 독소로 전처리하면 후-스트레치 수축을 억제할 수 있다. 독소의 원래 결합잔기가 모두 또는 부분적으로, 처치될 혈관에 분포된 교감 뉴런의 알파2 수용체를 표적으로 하는 새로운 결합잔기로 치환된 표적화된 독소인 보툴리눔 독소가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, NO는 국소적으로 팽창을 야기하도록 유도될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 신경독은 표적 컴포넌트, 치료 컴포넌트 및 전위 컴포넌트를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 표적 컴포넌트(targeting component)는 부티리쿰 독소, 테타니 독소 또는 보툴리눔 독소 타입 A,B,C,D,E,F 및 G를 포함하는 보툴리눔 독소의 중쇄의 카르복실 말단 단편을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 표적 컴포넌트는 비-보툴리눔 독소로부터 유래한 것일 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 표적 컴포넌트의 예로는 항체, 모노클로날 항체, 항체 단편(Fab, F(ab)＇2, Fv, ScFv 및 유사한 다른 항체 단편), 렉틴, 호르몬, 시토킨, 성장 인자, 펩티드, 탄수화물, 지질, 글리콘 및 핵산을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용할 수 있는 다른 표적 컴포넌트들이 WO 01/21213에 개시되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 표적 컴포넌트의 일례로서 물질 P(substance P) 또는 물질 P와 유사한 물질들을 들 수 있다. 표적 컴포넌트로서 물질 P, 또는물질 P와 유사한 물질들을 사용하는 것이 미국 특허출원 09/489,667, 09/922,093 및 09/625,098에 개시되어 있으며, 이들은 각각 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
치료 컴포넌트(therapeutic component)는 분비성 소포를 인지하고 원형질막의 세포질 표면에 결합시키고 소포가 원형질 막에 융합되도록 하기 위하여, 단백질을 선택적으로 분해하도록 작동한다. 치료 컴포넌트의 효과 중 하나는 세포로부터 신경전달물질의 방출을 실질적으로 방해할 수 있다는 것이다. 치료 컴포넌트의 또다른 효과는 혈관의 팽창을 야기할 수 있다는 것이다. 또다른 효과는 평활근 조직의 이완성 마비를 야기할 수 있다는 것이다. 또다른 효과는 세포, 예를 들어, 염증 제공 세포로부터의 분비를 감소시키거나 없앨 수 있다는 것이다. 일 실시형태에서, 치료 컴포넌트는 부티리쿰 독소, 테타니 독소 또는 보툴리눔 독소, 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 A,B,C,D,E,F 및 G의 경쇄를 포함한다.
전위 컴포넌트(translocation component)는 신경독의 적어도 일부를, 예를 들어, 치료 컴포넌트를 표적 세포의 세포질로, 이동하기 용이하게 할 수 있다. 일 실시형태에서, 전위 컴포넌트는 부티리쿰 독소, 테타니 독소 또는 보툴리눔 독소, 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 A,B,C,D,E,F 및 G의 중쇄의 아미노 말단 단편 을 포함한다.
넓은 범위의 본 발명에 따르면, 재조합 DNA 방법론을 사용하여 본 발명에 유용한 제제의 컴포넌트들을 제공할 수 있다. 이러한 기술은 천연 소스로부터 또는 합성 올리고뉴클레오티드 서열로부터, 보툴리눔 신경독 중쇄, 경쇄 또는 이들의 변형체, 변형 보툴리눔 신경독 사슬 및/또는 이 사슬의 단편을 포함하는 보툴리눔 신경독 컴포넌트들을 인코딩할 수 있는 클론된 유전자를 얻는 단계를 포함한다. 클론된 유전자는 또한 표적 컴포넌트를 인코딩할 수 있다.
이러한 유전자는 예를 들어, 파아지, 플라스미드 또는 파아지미드와 같은 클로닝 벡터로 클론될 수 있다. 재조합 벡터를 숙주세포, 예를 들어, 원핵생물,예를 들어,E. Coli로 트랜스폼한다. 단백질이 발현되면, 통상의 기술을 사용하여 분리한다.
제제의 하나 이상의 컴포넌트를 인코딩하는 융합 유전자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 표적 컴포넌트 및 보툴리눔 독소 중쇄 및/또는 경쇄 및/또는 중쇄 단편 및/또는 경쇄 단편이 융합 단백질로서 단일한 클론된 유전자로부터 제공될 수 있다. 이와 달리, 재조합 기술로 얻은 각각의 컴포넌트를 유사한 또는 다른 소스로부터 얻은 다른 컴포넌트에 화학적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 표적 컴포넌트를 재조합 L 사슬 또는 제조합 융합 LHN에 결합할 수 있다. 보툴리눔 컴포넌트와 표적 잔기 사이의 연결은 역시 DNA 클론된 적합한 스패이서 컴포넌트를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 상이한 보툴리눔 타입의 L 사슬 및 HN의 하이브리인 LHN은 융합 단백질로서 재조합적으로 발현된다. 이러한 LHN하이브리드는 또한 표적 컴포넌트에 결합될 수 있다. 하나 이상의 스패이서가 L 사슬과 HN사이 및/또는 LHN과 표적 세포 사이에 포함될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, 보툴리눔 신경독의 L 사슬, 또는 엔도펩티다아제 활성을 가지는 L 사슬의 단편을 재조합적으로 발현시켜, 본 발명에 따른 제제를 제공하도록 할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, 보툴리눔 신경독의 L 사슬, 또는 엔도펩티다아제 활성을 가지는 L 사슬의 단편은, H 사슬의 HN및 표적 컴포넌트를 가지는 융합 단백질로서 재조합적으로 발현될 수 있다. 발현된 융합 단백질은 또한 하나 이상의 스패이서 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, L 사슬이 HN에 융합되고, 다시 HN이 표적 컴포넌트에 융합될 수 있다. 또다른 예로서, HN이 L 사슬에 융합되고, 다시 L 사슬이 표적 컴포넌트에 융합될 수 있다. 스패이서 컴포넌트는 본 발명의 제제의 몇몇 또는 모든 컴포넌트들 사이에서 재조합적으로 발현될 수 있다.
LHN의 하이브리드를 제공하는 일례에서, L 사슬은 보툴리눔 독소 타입 B로부터 얻고, HN사슬 단편의 아민 말단 단편은 보툴리눔 독소 타입 A로부터 얻는다. 보툴리눔 독소 타입 A의 HN단편은 Schone C.C., Hambleton, P. 및 Melling, J.(1987, Eur.J. Biochem., 167, 175-180)에 의해 설명된 방법에 따라 제공되며, 보툴리눔 독소 타입 B의 L 사슬은 Sathyamoorthy, V. 및 DasGupta, B.R.(198, J.Biol. Chem. 260.10461-10466)의 방법에 따라 제공된다. 그리고나서, 10배 몰 과량의 디피리딜 디설파이드를 가하고 4℃에서 밤새 배양하여, 보툴리눔 독소 타입 A의 H 사슬 단편의 아민 말단 단편의 유리 시스테인을 유도체화시킨다. 그리고 나서, 단백질을 PBS로의 PD10 컬럼(Pharmacia사제)을 통해 탈염하여, 과잉 디피리딜 디설파이드 및 생성물 티오피리돈을 제거한다.
그리고 나서, 유도체화된 HN(derivatized HN)을 등몰부(equimolar portion)의 보툴리눔 독소 타입 B L 사슬(PBS에서 >1mg/ml)과 혼합하기 전에, 1mg/ml을 초과하는 단백질 농도로 농축한다. 실온에서 밤새 배양한 후에, 혼합물을 Superose 6(Pharmacia사제)를 통하여 크기 배제 크로마토그래피 (size exclusio chromatography)로 분리하고, 분획을 SDS-PAGE로 분석한다. 그리고 나서, 키메라 LHN을 사용하여 표적 컴포넌트를 포함하는 컨쥬게이트된 제제를 제공할 수 있다.
상기한 예시들은 순수하게 본 발명의 설명을 위한 것이다. 제제를 합성하는 데 있어서, 표적 잔기를 보툴리눔 컴포넌트, 예를 들어, 변형 보툴리눔 신경독 또는 이의 단편에 결합하는 것은 반응제를 사용한 화학적 커플링 및 당해 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여 달성할 수 있다. 그러므로, 공유결합으로 제제의 표적 잔기를 보툴리눔 신경독 컴포넌트에 결합시킬 수 있고, 당해 기술분야에 공지된 커플링 화학이 본 발명의 범주에 포함된다.
생물학적 존속기간(biological persistence) 및/또는 생물학적 활성이 변경된 변형 보툴리눔 독소를 본 발명에 사용하는 것을 고려할 수 있다. 미국 특허 출원 09/620,840 및 09/910,346은 보툴리눔 독소의 생물학적 지속기간을 변경시키기 위한 조성물 및 방법에 대한 실시예를 포함한다. 이들 두 특허는 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
생물학적 존속기간 향상 컴포넌트 및/또는 생물학적 활성 향상 컴포넌트, 예를 들어, 류신계 모체를 보툴리눔 신경독에 추가하여, 보툴리눔 신경독의 생물학적 존속기간 및/또는 생물학적 활성을 증가시킬 수 있다. 유사하게, 생물학적 존속기간 향상 컴포넌트를 보툴리눔 신경독에서 제거하여, 신경독의 생물학적 존속기간 및/또는 생물학적 활성을 감소시킬 수 있다.
보툴리눔 신경독은 하이브리드 신경독일 수 잇다. 예를 들어, 신경독의 표적, 전위 및 치료 컴포넌트가 다른 보툴리눔 독소 세로타입으로부터 유래한 것일 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드가 보툴리눔 독소 세로타입 A의 Hc로부터 유래한 제 1 아미노산 서열 영역, 보툴리눔 독소 세로타입 B의 HN으로부터 유래한 제 2 아미노산 서열 영역 및 보툴리눔 독소 세로타입 E의 경쇄로부터 유래한 제 1 아미노산 서열 영역을 포함할 수 있다. 이는 단순히 일례이며, 모든 다른 가능한 조합이 본 발명의 범주에 포함된다.
신경독의 표적, 전위 및 치료 컴포넌트는 그들이 유래한 천연 서열로부터 변형될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열 영역은 천연 서열과 비교할 때 적어도 하나 이상의 아미노산이 추가, 삭제 또는 치환될 수 있다.
생물학적 존속기간 향상 컴포넌트에 포함된 아미노산을 치환할 수 있는 아미노산으로는 알라닌, 아스파라긴, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 티로신 및 다른 천연 아미노산 및 비표준 아미노산들이 포함된다.
본 발명의 방법은 유효성에서 약 1% 내지 약 100% 범위의 재발협착증 감소를 제공한다. 예를 들어, 감소는 약 1% 내지 약 10% 범위, 또는 약 10% 내지 약 20% 범위, 또는 약 10% 내지 약 30% 범위, 또는 약 10% 내지 약 40% 범위, 또는 약 10% 내지 약 50% 범위, 또는 약 10% 내지 약 60% 범위, 또는 약 10% 내지 약 70% 범위, 또는 약 10% 내지 약 80% 범위, 또는 약 10% 내지 약 90% 범위, 또는 약 10% 내지 약 100% 범위일 수 있다.
일반적으로, 신경독의 투여량은 처치할 환자의 나이, 현재 상태 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 신경독의 효력(potency)이 또한 고려될 것이다. 독소 효력은 마우스에 대한 LD50값의 배수로서 표현한다. 독소 1 "유닛"은 독소를 주입하기 전에는 질병이 없던 마우스 그룹에서 50%의 마우스를 죽이는 독소의 양으로 정의할 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 A는 전형적으로 1 나노그램에 약 40 마우스 유닛을 포함하는 것과 같은 효력을 가진다. "BOTOX"라는 상품명으로 알러간 사에 의해서 제공된 보툴리눔 독소 A 제품의 사람에서의 효력 또는 LD50은 약 2,730 마우스 유닛으로 여겨진다.
신경독은 약 0.001 유닛 내지 약 100유닛의 투여량으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 각각의 투여에 약 0.01 유닛 내지 약 5 유닛을 사용한다. 또다른 실시형태에서는, 각각의 투여에 약 0.01 유닛 내지 약 1 유닛을 사용한다. 또다른 실시형태에서는, 각각의 투여에 약 0.05 유닛 내지 약 1 유닛을 사용한다. 당해기술분야의 당업자라면, 특정한 상황에서 더 큰 또는 더 적은 효력의 신경독의 투여량을 어떻게 조절할 것인지 알고 있거나 쉽게 확인할 수 있을 것이다.
변형(modified) 또는 변형체(variant) 보툴리눔 독소에 있어서, 효력은 마우스에 대한 본 발명의 제제의 LD50값의 배수로서 표현할 수 있다. 제제의 "U" 또는 "유닛"은 제제를 주입하기 전에는 질병이 없던 마우스 그룹에서 50%의 마우스를 죽이는 독소의 양으로 정의할 수 있다. 이와달리, 효력은 천연, 비-변형체 보툴리눔 독소와 등몰량으로 제공될 제제의 LD50값으로서 표현될 수 있다.
바람직하게, 최저의 치료학적 유효 투여량를 환자에 투여할 것이다. 최저의 치료학적 투여량은 톡소를 투여한 환자의 혈관에서 요구되는 효과를 얻을 수 있는 투여량이다. 혈관에 대한 독소의 효과를 평가 또는 정량화하는 방법은 당해 기술분야의 당업자에 의해서 결정될 수 있다. 예를 들어, 광학 간섭 지형도검사를 사용하여 독소의 팽창효과를 측정할 수 있다.
최초 처치에서는, 최저 투여량을 투여하여 환자의 신경독에 대한 민감성 및 내성을 결정한다. 추가 투여에서는, 동량 또는 상이한 양을 필요한 대로 혈관에 투여할 수 있다. 예를 들어, 독소를 처치법, 예를 들어, 관상동맥 혈관확장술 처치법을 실시하기 전 및/또는 처치법 실시 동안 및/또는 처치법 실시 후에 혈관에 투여할 수 있다. 투여 회수 및 투여 시간은 처치하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
신경독은, 예를 들어, 바늘을 사용하여 혈관에 주사하거나 바늘없이 주입하여 투여할 수 있다. 또한, 독소를 고약, 로션, 연고, 크림, 에멀젼 또는 유사한 운송 물질의 형태로 혈관벽에 도포하여 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제제를 환자에 주사하여 투여한다. 예를 들어, 제제를 환자의 심혈관계로 주사할 수 있다. 특히, 동맥, 예를 들어, 관상동맥 내로 주사할 수 있다. 전형적으로, 처치법, 예를 들어, 기계적으로 폐색혈관의 내경르 팽창시키는 처치법을 행하는 혈관 부위로 주사한다.
제제는 혈관밖으로부터 혈관벽으로 주사되거나, 혈관안으로부터 혈관벽으로 주사될 수 있다. 혈관벽으로의 주사 방법은 당해 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하나 이상의 주사용 바늘을 포함하는 카테터를 사용하여 제제를 혈관안으로부터 혈관벽으로 주사할 수 있다.
바늘없는 주입 운송 방법에서는, 마이크로프로젝타일(microprojectile) 드러그 입자를 신경독으로 코팅한 후, 외부 운송 장치로부터 혈관으로 방출시킨다. 방출 속도 및 주입 부위로부터의 거리에 따라서, 드러그 입자가 혈관의 상이한 층들로 침투한다. 마이크로프로젝타일이 혈관 세포에 침투 또는 놓여지게 되면, 신경독이 방출된다. 각각의 혈관 층들이 마이크로프로젝타일의 표적이 된다.
신경독은 또한 독소, 예를 들어, 보툴리눔 독소가 코팅되거나 함침된 스텐트 또는 혈관확장술 풍선을 사용하여 투여될 수 있다. 미국 특허 6,306,423 및 6,312,708에는 코팅 스텐트 및/또는 혈관확장술 풍선으로 사용할 수 있는, 독소가 함침되거나, 부착되거나, 끼워넣어진 물질이 개시되어 있다. 또한, 이 물질은 독소를 포함하는 스텐트를 만드는 데 사용할 수 있다. 이들 두 특허는 본 명세서에참조로 병합되어 있다. 일 실시형태에서, 독소 함유 스텐트 및/또는 풍선을 삽입하기 전에, 처치할 혈관에 보툴리눔 독소를 1차 투여한다. 또다른 실시형태에서는, 독소 함유 스텐트 및/또는 풍선을 삽입하기 전에, 처치할 혈관에 독소를 투여하지 않는다.
필요한 경우 투여를 반복한다. 일반적인 가이드라인으로서, 혈관에 투여되는 보툴리눔 독소 A는 예를 들어, 약 1 개월 내지 약 3 개월동안, 또는 예를 들어, 약 3 개월 내지 약 6 개월동안, 도는 예를 들어, 약 6 개월 내지 약 1년동안 팽창 및/또는 항염증효과를 제공할 것이다.
제제는 처치법, 예를 들어, 관상동맥 혈관확장술 처치법 이전에 혈관에 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 제제는 처치법을 시작하기 전에 혈관을 팽창시키거나 및/또는 혈관의 염증을 방지할 수 있다. 당해 기술분야의 의사는 언제 제제가 혈관에 작용하도록 해야 하는 지를 결정할 수 있다.
본 발명을 충분히 설명하였고, 하기에 본 발명의 실행을 설명하는 실시예를 제공한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안되며, 이는 첨부한 청구범위에 의해서 한정된다.
실시예 1
스텐트를 사용하지 않는 풍선 혈관 확장술에서의 보툴리눔 독소의 사용
54세 남자 환자가 응급실 검사에서 흉부 통증을 호소하였다. 환자는 하루 2 내지 3갑의 담배를 피우고, 평균 체중이며, 관상동맥 폐색의 가족력이 있다. 이환자는 좌측관상동맥에 폐색이 있는 것으로 진단되었다. 관상혈관조영사진을 사용하여 동맥의 좁아진 정도를 측정하였다. 환자의 좌측 관상 동맥이 80% 폐색된 것으로 판단되었다. 이 환자는 그 다음주에 풍선 혈관확장술 처치법을 실시하기로 예정되었다.
처치법을 시작할 때, 의사는 약 0.05 유닛 내지 약 5유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 환자의 좌측 관상동맥의 벽에 주사하였다. 주사한 후에, 동맥이 확장되도록 두었다. 그리고 나서, 3-밀리미터 넌컴플라이언트(noncompliant) 풍선 카테터를 사타구니/위쪽 대퇴부를 통하여 대퇴동맥에 삽입하였다. 그리고 나서, 경로를 안내하는 비디오 모니터를 사용하여, 동맥을 통하여 카테터를 위쪽으로 올려 심장에 넣었다. 가이드 와이어를 먼저 폐색 동맥 위치까지 넣고, 가이드 와이어를 따라 풍선 카테터를 관상동맥 폐색 표적 부위로 넣는다. 카테터가 표적 부위에 도착하면, 몇초 내지 몇분 간 풍선을 팽창시킨다. 풍선을 팽창시킨 후에, 동일한 부위에서 한번 이상 추가적으로 팽창시킨다. 검사결과, 처치된 동맥에서 손상이 전혀 또는 거의 없는 것으로 나타났다.
처치법을 실시한지 1년 후에도, 재발협착증의 징후는 보이지 않았으며, 환자는 건강해 보였다.
실시예 2
스텐트를 사용하는 풍선 혈관 확장술에서의 보툴리눔 독소의 사용
약 30% 과체중이고, 혈청 콜레스테롤 수치가 약 260인 62세 남자 환자가 흉부 통증을 호소하였다. 이 환자는 관상 동맥 폐색이 있는 것으로 진단되었으며,경피적경혈관관상동맥확장술 처치법을 실시하기로 예정되었다.
약 0.01 유닛 내지 약 1유닛의 보툴리눔 독소를 폐색 부위의 동맥의 벽에 직접 주사하였다. 주사한 후에, 동맥이 확장되도록 두었다. 그리고 나서, 3-밀리미터 컴플라이언트(compliant) 풍선 카테터 및 스텐트를 손목 부위를 통하여 환자의 골간 동맥에 삽입하였다. 그리고 나서, 카테터 및 스텐트를 골간 동맥을 통하여 폐색부위로 넣었다. 가이드 와이어를 먼저 폐색 동맥 위치까지 넣고, 가이드 와이어를 따라 카테터와 스텐트를 관상동맥 폐색 표적 부위로 넣는다. 카테터가 표적 부위에 도착하면, 풍선을 팽창시키고, 이에 상응하게 스텐트를 확장시켜 동맥이 열려있게 한다. 확장된 스텐트는 그대로 남겨두고, 풍선은 팽창된 후 제거된다. 동맥에서 손상에 대한 징후는 없었다.
처치법을 실시한지 6개월 후에도, 재발협착증의 징후는 보이지 않았으며, 환자는 건강해 보였다.
실시예 3
스텐트를 사용하는 풍선 혈관 확장술에서 보툴리눔 독소를 사용하여 경과된 케이스의 재발협착증을 처치
49세 남자 환자가 재발협착증으로 인한 관상동맥 폐색으로 진단되었다. 환자는 관상동맥 폐색의 가족력이 있고, 이전에 풍선 혈관확장술 처치법을 받은 적이 있다. 처치법을 받은 지 6개월 후에, 환자는 경과된 케이스(advanced case)의 재발협착증으로 진단되었다.
환자에게 보툴리눔 독소 타입 A,B,C,D,E,F 및/또는 G를 사용하는 경피적경혈관관상동맥확장술을 실시하였다. 약 0.1 유닛 내지 약 4유닛의 보툴리눔 독소를 재발협착증 부위의 혈관 벽에 직접 주사하였다. 주사한 후에, 동맥이 확장되도록 두었다. 그리고 나서, 4-밀리미터 컴플라이언트(compliant) 풍선 카테터 및 스텐트를 환자의 대퇴 동맥에 삽입하였다. 그리고 나서, 카테터 및 스텐트를 경로를 안내하는 비디오 모니터를 사용하여, 동맥을 통하여 폐색 부위까지 넣었다. 가이드 와이어를 먼저 폐색 동맥 위치까지 넣고, 가이드 와이어를 따라 카테터와 스텐트를 관상동맥 폐색 표적 부위로 넣는다. 카테터와 스텐트가 표적 부위에 도착하면, 풍선을 팽창시키고, 이에 상응하게 스텐트를 확장시켜 동맥이 열려있게 한다. 확장된 스텐트는 그대로 남겨두고, 풍선은 팽창된 후 제거된다. 처치법을 실시한지 3 내지 6개월 후에, 스텐트가 있는 혈관 부위에 보툴리눔 독소를 다시 주사하였다.
처치법을 실시한지 2년 후에도, 재발협착증의 징후는 보이지 않았으며, 환자는 건강해 보였다.
실시예 4
보툴리눔 독소가 함침(impregnated)된 스텐트를 사용한 풍선 혈관확장술
58세 여자 환자가 관상동맥 폐색으로 진단되었다. 환자에게 보툴리눔 독소 타입 A,B,C,D,E,F 및/또는 G로 함침된 스텐트를 사용하는 경피적경혈관관상동맥확장술 처치법을 실시하기로 예정되었다.
약 0.1 유닛 내지 약 2유닛의 보툴리눔 독소를 폐색 부위의 혈관 벽에 주사하였다. 주사한 후에, 동맥이 확장되도록 두었다. 그리고 나서, 2-밀리미터 컴플라이언트(compliant) 풍선 카테터 및 보툴리눔 독소로 함침된 스텐트를 환자의 대퇴 동맥에 삽입하였다. 카테터 및 스텐트를 경로를 안내하는 비디오 모니터를 사용하여, 대퇴 동맥을 통하여 폐색 부위까지 넣었다. 가이드 와이어를 먼저 폐색 동맥 위치까지 넣고, 가이드 와이어를 따라 카테터와 스텐트를 관상동맥 폐색 표적 부위로 넣는다. 카테터와 스텐트가 표적 부위에 도착하면, 풍선을 팽창시키고, 이에 상응하게 스텐트를 확장시켜 동맥이 열려있게 한다. 확장된 스텐트는 그대로 남겨두고, 풍선은 팽창된 후 제거된다.
처치법을 실시한지 1년 후에도, 재발협착증의 징후는 보이지 않았으며, 환자는 건강해 보였다.
실시예 5
보툴리눔 독소가 함침된 자가 확장 스텐트(self expanding stent)를 사용한 풍선 혈관확장술
50세의 남자환자가 좌측 관상동맥에 관상동맥 폐색이 있는 것으로 진단되었고, 보툴리눔 독소로 함침된 자가 확장 스텐트를 사용한 경피적경혈관관상동맥확장술 처치법을 실시하기로 예정되었다.
처치법을 시작할 때, 의사는 약 0.1 유닛 내지 약 5유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 환자의 좌측 관상동맥의 벽에 주사하였다. 주사한 후에, 동맥이 확장되도록 두었다. 그리고 나서, 손목 부위를 통하여 환자의 골간동맥으로 보툴리눔 독소로 함침된 자가 확장 스텐트를 카테터로 삽입하였다. 카테터 및 스텐트를 골간 동맥을 통하여 폐색부위로 넣었다. 가이드 와이어를 먼저 폐색 동맥 위치까지 넣고,가이드 와이어를 따라, 미리 보툴리눔 독소가 함침된 스텐트를 관상동맥 폐색 표적 부위로 넣는다. 카테터가 표적 부위에 도착하면, 스텐트를 확장시켜 동맥이 열려 있게 한다.
처치법을 실시한지 2년 후에도, 재발협착증의 징후는 보이지 않았으며, 환자는 건강해 보였다.
실시예 6
카테터 주사 시스템을 사용한 보툴리눔 독소의 주사
51세 여자 환자가 흉부 통증을 호소하였다. 환자는 과체중이었고, 혈청 콜레스테롤 수치가 약 270이었다. 환자는 관상동맥 폐색으로 진단되었다. 관상혈관조영사진을 사용하여 동맥의 좁아진 정도를 측정하였다. 환자의 관상 동맥이 70% 내지 90% 폐색된 것으로 판단되었다. 이 환자는 경피적경혈관관상동맥확장술 처치법을 실시하기로 예정되었다.
약 0.01 유닛 내지 약 3유닛의 보툴리눔 독소를 폐색 부위의 동맥의 벽에 직접 주사하였다. 주사를 위하여, 하나 이상의 주사 바늘이 있는 카테터를 환자의 사타구니/위쪽 대퇴부를 통하여 대퇴동맥을 통하여 관상동맥의 폐색부위로 삽입하였다. 보툴리눔 독소를 폐색 혈관의 안쪽벽에 주사하였다.
보툴리눔 독소를 주사한 후, 동맥이 팽창되도록 두었다. 그리고 나서, 3-밀리미터 컴플라이언트(compliant) 풍선 카테터 및 보툴리눔 독소 타입 A로 함침된 스텐트를 환자의 대퇴 동맥에 삽입하였다. 카테터 및 스텐트를 경로를 안내하는 비디오 모니터를 사용하여, 대퇴 동맥을 통하여 폐색 부위까지 넣었다. 가이드 와이어를 먼저 폐색 동맥 위치까지 넣고, 가이드 와이어를 따라 카테터와 스텐트를 관상동맥 폐색 표적 부위로 넣는다. 카테터가 표적 부위에 도착하면, 풍선을 팽창시키고, 이에 상응하게 스텐트를 확장시켜 동맥이 열려있게 한다. 확장된 스텐트는 그대로 남겨두고, 풍선은 팽창된 후 제거된다. 혈관의 손상 징후는 없었다.
처치법을 실시한지 1년 후에도, 재발협착증의 징후는 보이지 않았으며, 환자는 건강해 보였다.
보툴리눔 독소와 같은 신경독을 사용하여 심혈관 질환의 처치를 위한 의약품을 제조하는 것이 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
상기한 모든 참조문헌, 논설, 특허, 출원 및 간행물은 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
따라서, 하기 청구의 범위의 진의 및 범주는 상기한 바람직한 실시형태의 설명에 제한되는 것은 아니다.

Claims (20)

  1. 유효량의 보툴리눔 독소를 포유류의 혈관에 직접 투여하여 심혈관 질환을 처치하는 단계를 포함하는, 포유류에서 심혈관 질환을 처치하기 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 포유류가 심혈관 처치법을 받고 있거나 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 심혈관 질환을 처치하여 재발협착증을 방지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 심혈관 처치법이 동맥 심혈관 처치법인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 심혈관 처치법이 관상동맥 심혈관 처치법인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 심혈관 처치법이 혈관확장술인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 혈관확장술이 혈관에 스텐트를 삽입하는 단계를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 투여가 보툴리눔 독소를 혈관 벽에 주사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 투여 단계가 보툴리눔 독소로 코팅 또는 함침된 스텐트를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 혈관의 손상을 감소시키거나 없애는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 혈관을 팽창시켜 혈관의 손상을 감소시키거나 없애는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 혈간의 염증을 감소시키거나 없애서 혈관의 손상을 감소시키거나 없애는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F, G, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 포유류에 유효량의 보툴리눔 독소를 투여하여 혈관의 재발협착증을 방지하는 단계를 포함하는, 심혈관 처치법 후에 포유류의 혈관에서 발생할 수 있는 재발협착증을 방지하는 방법.
  16. 포유류에 유효량의 보툴리눔 독소를 투여하여 혈관의 손상을 방지하고 재발협착증을 방지하는 단계를 포함하는, 심혈관 처치법 도중 또는 이후에 발생할 수 있는 혈관의 손상을 방지하여 포유류에서 재발협착증을 방지하는 방법.
  17. 포유류에 유효량의 보툴리눔 독소를 투여하여 혈관의 염증을 방지하고 재발협착증을 방지하는 단계를 포함하는, 심혈관 처치법 도중 또는 이후에 발생할 수 있는 혈관의 염증을 방지하여 포유류에서 재발협착증을 방지하는 방법.
  18. 포유류에 유효량의 보툴리눔 독소를 투여하여 혈관을 팽창시키고 재발협착증을 방지하는 단계를 포함하는, 심혈관 처치법을 행하기 전 또는 도중에 혈관을 팽창시켜 포유류에서 재발협착증을 방지하는 방법.
  19. 보툴리눔 독소가 부착되거나 끼워져있는 스텐트를 포함하는, 심혈관 처치법에 사용하기 위한 구성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 구성물.
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