KR20040097287A - 분지된 폴리아민 스테로이드 유도체 - Google Patents

분지된 폴리아민 스테로이드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20040097287A
KR20040097287A KR10-2004-7015880A KR20047015880A KR20040097287A KR 20040097287 A KR20040097287 A KR 20040097287A KR 20047015880 A KR20047015880 A KR 20047015880A KR 20040097287 A KR20040097287 A KR 20040097287A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
compound
propyl
amide
formula
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015880A
Other languages
English (en)
Inventor
두볼트토레
Original Assignee
레오 파마 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레오 파마 에이/에스 filed Critical 레오 파마 에이/에스
Publication of KR20040097287A publication Critical patent/KR20040097287A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

화학식 I에 따른 분지된 폴리아민과 커플링된 스테로이드 골격을 포함하는 신규한 화합물이 제공된다. 당해 화합물은 항균 활성을 나타내고, 감염, 특히 세균성 감염의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
화학식 I

Description

분지된 폴리아민 스테로이드 유도체{Branched polyamine steroid derivatives}
항생제 분야에서, 약물 내성은 공중 보건 치료를 심각하게 괴롭히는 점차-증가하는 문제이다. 감염성 질환이 최근의 축적된 항균성 약제로 제어될 수 있다는 오랜 세월동안의 일반적 믿음은 조금더 신규하고 보다더 효과적인 약물 개발을 야기하였다. 그러나, 최근 만연된 병원성 세균 사이의 다중 내성의 출현으로 신규한 항균제 발견에 다시 새로운 관심이 부각되었다. 베타-락탐, 마크로라이드, 테트라사이클린 및 아미노글리코시드와 같은 다수의 항생제에 대한 내성 및 내성의 급속한 확산이 다수해 동안 인지되었음에도 불구하고, 글리코펩타이드 및 플루오로퀴놀린과 같은 예비 약물이 대부분의 감염과 싸우기에 충분한 것으로 간주되었다. 그러나, 1980년대 말에서 1990년대 초, 반코마이신-내성, 다중 약물 내성 및 상이한종류 사이의 내성 유전자 이동의 예에 대한 많은 놀라운 보고가 보건국 및 약제 산업에 약물 내성의 쟁점을 환기시켰다. 항균 활성을 갖는 신규한 화합물을 동정하는 것이 중요한 과제로 남아있다.
스테로이드는 살아있는 생물에 편재해 있는 화합물 그룹으로, 주요 예로는 호르몬이 있다. 모든 스테로이드는 공통의 골격 또는 3개의 육각 환 및 하나의 오각 환을 포함하는 핵을 함유하고, 따라서 사이클로펜타논퍼하이드로페난트렌으로서 나타낼 수 있다. 스테로이드는 중요한 생물학적 중추이다. 이들은 모든 주요 생화학적 화합물, 예를 들어 단백질, 탄수화물 및 지질의 이화 및 동화에 결정적으로 영향을 미치고, 이들은 상기 생화학적 화합물의 수준을 조절하는 효소 합성을 유발함으로써 이루어진다. 호르몬은 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴, 미네랄로코르티코이드 및 글루코코르티코이드로서 분류될 수 있다. 이들은 모든 생물학적 활성, 예를 들어 뼈 및 근육 형성 및 유지, 혈압, 혈액내 글루코스 수준 및 성적 특성 발달의 중요한 양태를 조절한다. 이러한 다수의 생물학적 효과를 갖는 스테로이드는, 또한 호르몬 형태 또는 화학적으로 밀접하게 관련된 유도체의 형태로 각종 질환에 대한 잠재적 약물로서 이들 자체를 제공한다. 일반적으로 스테로이드는, 스테로이드; 높은 수준으로 전신 및 국소 둘다에 투여되어 소염제 및 면역억제제로서 사용되는 글루코코르티코이드; 생식계 부전증, 및 보다 자주 피임제로서 사용되는 에스트로겐 및 프로게스테론 스테로이드가 불충분하게 생성되는 환자에서 대체 요법으로 사용된다.
제한된 수의 스테로이드가 항균 효과를 나타내고, 이의 예로는 푸시딘산이있다. 푸시디움 코시늄(Fusidium coccineum) 유래의 발효 생성물인 푸시딘산은 1960년대 초 이래로 공지되어 왔다(미국 특허 제3,072,531호). 푸시딘산(예, Fucidin, LEO Pharmaceutical Products Ltd사, 덴마크)은 감염성 질환, 예를 들어 스타필로코칼 감염 치료에서 임상적으로 사용되고, 국소 및 전신 둘다에 투여된다[참조: Kuchers et al., 1997 및 본원에 인용된 참조문헌; Duvold et al 2001 및 본원에 인용된 참조문헌; Christiansen, 1999 및 본원에 인용된 참조문헌]. 일반적으로 통상적인 항균제, 예를 들어 페니실린, 에리트로마이신 또는 클린다마이신과 배합하여 투여된다.
보다 최근에, 스테로이드성 항균제가 돔발상어인 스쿠알루스 아칸티아스(Squalus acanthias)의 위로부터 분리되었다[참조: Moore et al., 1993; Rao et al., 2000]. 직쇄 폴리아민과 설페이트 작용기를 포함하는 스테로이드 골격을 기본으로 한 화합물을 스쿠알라민이라 부르고, 그람-양성 및 그람-음성 세균, 진균 및 원생동물에 대한 광범위한 항균 특성을 갖는 것으로 발견되었다. 항균제로서의 천연 스쿠알라민의 용도는 미국 특허 제5,192,756호에 기재되어 있다. 또한, 스쿠알라민은, 공정이 다소 번거로운 것으로 발견되었지만 화학 합성에 의해서도 제조되었다. 다수의 스쿠알라민 모사체 및 항균제로서의 이들의 용도는 WO 제00/09137호에 기재되어 있다.
폴리아민 측쇄를 포함하는 추가의 스쿠알라민 모사체는 WO 제02/14342호 및 문헌[참조: B. Ding et al., J. Med. Chem. 45, 2002, pp. 663-669]에 기재되어 있다.
분지된 폴리아민은 그 자체가 항균 효과를 나타내는 것으로는 보고되어 있지 않다.
발명의 요약
본 발명자는 놀랍게도 분지된 폴리아민에 커플링된 스테로이드 골격을 포함하는 스테로이드 유도체가 광범위한 항균, 및 특히 항진균 활성을 갖는 화합물을 구성한다는 것을 발견하였다. 분지된 폴리아민 잔기는 비-항균성 스테로이드에 항균 활성을 부여하고, 그 자체가 항균 활성을 나타내는 스테로이드의 항균 활성을 향상시킨다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르에 관한 것이다.
상기식에서,
융합된 환 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화되어 있거나 완전히 또는 부분적으로 불포화되어 있고;
C-17과 C-20 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음을 나타내는 직선 또는 점선으로 제시되며;선
R1은 수소, 할로겐, 친지성 그룹, -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2이고, 여기서, n은 0 또는 1이며, p는 정수 1 내지 5이고; 각각의 Z는 독립적으로 비치환되거나 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, C1-6아미노알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알킬아미노카보닐, C1-6알킬C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬헤테로아릴로 치환된, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 이라디칼을 나타내고; 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 비치환되거나 이들 모두가 알킬 또는 C1-6아미노알킬로 치환된 C1-6알킬, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시 또는 C1-6아미노알킬아미노카보닐을 나타내고; 단, 하나 이상의 Z는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 하이드록시, 알콕시, C1-6아미노알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알킬아미노카보닐, C1-6알킬C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬헤테로아릴로 치환되거나, 하나 이상의 R은 수소와는 상이하며;
R2는 할로겐, 비치환되거나 COOH로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시, -COOH, -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 O-R19를 나타내고, 여기서, R19는 수소, -SO3, C1-6알킬, C1-6아실 또는 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내며;
각각의 R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, -OSO3, -O-아실, -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내고;
각각의 R5, R6, R9, R14, R15 및 R18은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, 융합된 환 A, B, C 및 D 중 하나가 불포화된 경우 그 위치에서 탄소 원자의 원자가를 완성하기 위해 각각 독립적으로 부재하고;
단, 하나 이상 및 3개 이하의 R1, R2, R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 및 R17은 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2이다.
본 화합물의 정확한 작용 기작은 최근까지 공지되어 있지 않다. 특정 가설에 제한되는 것을 원하지 않는 경우, 이들은 세포막을 관통할 수 있고, 이 구멍 형성을 통해 세포 용해가 발생할 수 있는 것으로 간주된다. 이러한 방식으로, 본 화합물은, 몇몇 기타 항생제에 있는 2가지 주요 약물 내성, 즉, 세포내 효소적 분해 및 수출 경로를 회피할 수 있다[참조: Sadownik et al., 1995; Savage and Li, 2000 및 본원에 인용된 참조문헌].
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 감염을 예방하거나 치료하기 위한 약제 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감염을 에방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 광범위한 항균 활성을 갖는 신규한 화합물, 즉 분지된 폴리아민 측쇄를 포함하는 스테로이드, 및 감염 치료에서 항균제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 에스, 아우레우스(S. aureus)에 있어서 화합물 102에 대한 최소 살균 농도(MBC)를 제시하고 있다.
도 2는 에스. 피오게네스(S. pyogenes)에 있어서 화합물 102에 대한 최소 살균 농도(MBC)를 제시하고 있다.
정의
본원에서, 용어 "탄화수소"는 오직 탄소와 수소만을 함유하는 화합물을 나타내고, 여기서, 탄소 원자는 직쇄 또는 측쇄 구조를 형성한다.
용어 "알킬"은 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 측쇄의 알칸으로부터 유도된 일가 라디칼을 나타낸다. 용어는 아부류인 1급, 2급 및 3급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 또는 이소헥실을 포함한다.
용어 "알케닐"은 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 측쇄의 알켄으로부터 유도된 일가 라디칼을 나타낸다. 용어는 아부류인 1급, 2급 및 3급 알케닐, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 3급-부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 측쇄의 알킨으로부터 유도된 일가 라디칼을 나타낸다. 용어는 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 3급-부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 R'가 상기 정의된 탄화수소 라디칼인 화학식 OR'의 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시 등을 나타낸다.
용어 "알콕시카보닐"은 R'가 상기 정의된 탄화수소 라디칼인 화학식 -COOR'의 라디칼, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐 등을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 사이클로알칸 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다. 또한, 용어 "사이클로알케닐"은 사이클로알켄 라디칼, 예를 들어 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐을 나타낸다.
용어 "아릴"은 카보사이클릭 방향족 환, 비융합되거나 융합된 바이사이클릭 환의 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클릭 환의 라디칼, 특히 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원의 환 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비융합되거나 융합된 바이사이클릭 환, 예를 들어 피리딜, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조푸라닐을 포함한다.
용어 "아실"은 R'가 상기 기재된 탄화수소 라디칼인 화학식 -CO-R'의 라디칼을 나타낸다.
용어 "아르알킬"은 알킬 측쇄를 갖는 방향족 환, 예를 들어 벤질을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "아미노"는 화학식 -NR''2의 라디칼을 나타내고, 여기서, 각각의 R''는 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "아미노알콕시"는 화학식 -OR'-NR''2의 라디칼을 나타내고, 여기서, R'는 탄화수소 라디칼이고, 각각의 R''는 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은 화학식 -R'-NR''2의 라디칼을 나타내고, 여기서, R'는 탄화수소 라디칼이고, 각각의 R''는 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "아미노알킬아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR''-R'-NR''2의 라디칼을 나타내고, 여기서, R'는 탄화수소 라디칼이고, 각각의 R''는 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "분지된 폴리아민"은 화학식 NHR-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2의 화합물을 나타내고, 여기서, n, p, 각각의 R 및 Z는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고, 하나 이상의 R은 수소가 아니며, 하나 이상의 Z는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 하이드록시, 알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, C1-6아미노알킬아미노카보닐, C1-6알킬C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬헤테로아릴로 치환된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 뿐만 아니라 은염, 및 암모니아 또는 적합한 무독성 아민, 예를 들어 저급 알킬아민과 같은 염기와의 염, 예를 들어 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민, 예를 들어 2-하이드록시에틸아민 또는 비스-(2-하이드록시에틸)아민, 사이클로알킬아민, 예를 들어 디사이클로헥실아민 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 디벤질아민과 같은 벤질아민의 염, 뿐만 아니라 적합한 유기산 또는 무기산과의 염, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산의 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 알카노일옥시알킬, 아르알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬과 같은 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸 에스테르 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체 또는 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 예를 들어 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르 및 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체 또는 락토닐 에스테르, 예를 들어 프탈리딜 에스테르, 또는 디알킬아미노알킬 에스테르, 예를 들어 디메틸아미노에틸 에스테르를 나타낸다. 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 본원에 참조로서 인용된 영국 특허 제1 490 852에 기재된 방법과 같은 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
용어 "항생제" 및 "항균제"는 상호교환하여 사용되고, 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 양태
바람직한 양태에서, R2, R7, R11 및/또는 R16은 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타낸다.
R19의 구체적 예는 C1-6알킬 및 C1-6아실이다.
R7, R11 및 R16의 구체적 예는 -OH이다. R11이 O-SO3또는 O-아실인 화학식 I에 따른 화합물이 또한 특히 바람직한 것으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 나타낸다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 구체적 예는, R2가 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2이고, 특히 R7 및 R11이 둘다 하이드록시이며; R11 및 R16이 둘다 하이드록시이거나; R3이 -OR19이고, 여기서, R19가 C1-6알킬 또는 C1-6아실인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 보다 구체적인 예는, R11이 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2이고, 특히 R2가 비치환되거나 COOH로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시 또는 -COOH이거나; R3이 -OR19이고, 여기서, R19가 C1-6알킬 또는 C1-6아실인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이다.
화학식 I의 화합물, 및 보다 구체적으로 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에서, R1은 바람직하게는 친지성 그룹, 즉, 주로 비-극성인 그룹이다. R1-위치에서의 비-극성 그룹은 본 발명의 화합물이 또한 친지성 특성인 세포막중에 자리잡을 수 있는 중요한 능력인 것으로 간주된다. 이러한 친지성 그룹의 예는 C1-10알킬, 아릴, C3-8사이클로알킬, 알킬 잔기내에 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아르알킬, C1-10알킬아릴, C1-10알킬-C3-8사이클로알킬, C1-10알콕시 및 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R1은 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 C1-10탄화수소, 예를 들어 화학식 II의 잔기이다.
상기식에서,
"*"으로 표시된 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R2 및/또는 R11은 하기 제시된 화학식 VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 잔기를 나타낸다.
특히 바람직한 양태에서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 에스테르이다:
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 101)
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-11-데스옥시 -17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 102),
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-16-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 103),
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-13(17)-엔-17,20,24,25-테트라하이드로푸시단-21-카복사미드(화합물 104),
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-3β-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 105),
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-9(11)-엔-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 106),
24-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-3α-하이드록시-5β-콜란-24-아미드(화합물 107),
22-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-23,24-비스노르-5-콜렌산-22-아미드(화합물 108),
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-푸시드-21-아미드(화합물 109),
21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-푸시드-21-아미드(화합물 110),
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-3-OSO3-11-데스옥시-17,20,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 111),
21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-11-데스옥시-16-데스아세톡시-17S,20,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 112),
21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 113),
22-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-23,24-비스노르-5-콜렌산-22-아미드(화합물 114),
21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-3-OAc-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 115),
21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-3-OSO3-11-데스옥시-17,20,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 116),
21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-11-데스옥시-16-데스아세톡시-17S,20,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 117),
3-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-푸시딘산(화합물 118),
21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 119),
21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-11-데스옥시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 120),
21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-16-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 121),
24-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필-3α-하이드록시-5β-콜란-24-아미드(화합물 122),
21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-11데스옥시-16-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 123),
3-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-푸시딘산(화합물 124),
3-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-푸시딘산(화합물 125),
21-N-{3-({4'-[(3'-아미노-프로필)-메틸-아미노]-부틸}-메틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 126),
21-N-{3'-({3'-[(3'-아미노-프로필)-에틸-아미노]-프로필}-에틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 127),
21-N-{3'-({4'-[(3'-아미노-프로필)-에틸-아미노]-부틸}-에틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 128),
21-N-{3-({3'-[(3'-아미노-프로필)-에틸-아미노]-프로필}-에틸-아미노)-프로필}-11-데스옥시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 129),
21-N-{3'-({4'-[(3'-아미노-프로필)-사이클로프로필메틸-아미노]-부틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 130),
21-N-{3'-[(3'-아미노-프로필)-(3'-디메틸아미노프로필)-아미노]-프로필}-11-데스옥시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드(화합물 131).
상기 언급된 화합물의 명칭은, 분지된 폴리아민 측쇄에 있어서는 IUPAC를 근거로 하고, 스테로이드 잔기에 있어서는 푸시단 및 스테로이드 협약을 근거로 한다. 명칭은 http://www2.acdlabs.com/ilab/의 접속가능한 프로그램을 사용함으로써 지원된다.
화학식 I은 입체이성체 및 기하이성체일 수 있는 탄소-탄소 이중결합 뿐만아니라 키랄 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 I로 전환된 모든 입체이성체형 및 토우토머형, 순수형태 및 이의 혼합물에 관한 것으로 이해된다.
약제학적 조성물
본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 에스테르를 포함하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물(이후 활성 성분으로서 언급됨)을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 희석제와 함께 포함한다.
상기 조성물에서, 비히클에 대한 활성 성분의 비는 0.5 내지 100중량%, 특히 약 0.1 내지 약 50중량%로 달라질 수 있다. 조성물은 과립제, 정제, 환제, 드라제, 좌제, 캡슐제, 서방출 정제, 현탁제, 주사제와 같은 상이한 약제학적 제형 형태로 제조될 수 있고, 예를 들어 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20thEd., Mack Publishing Company, 2000]에 기재된 바와 같은 약제학적 제형의 허용되는 원칙에 따라 병 또는 튜브 또는 유사 용기내로 충전될 수 있다. 경구, 장관, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기, 고체 또는 액체 담체 및/또는 희석제가 본 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다: 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유 및 동물유 및 지방, 벤질 알코올, 검, 폴리알킬렌 글리콜, 바세린, 코코아 버터, 라놀린 및 기타 유화제, 삼투압을 변화시키는 염 또는 조성물의 적합한 pH-값을 유지시키는 완충액이 보조제로서 사용될 수 있다.
또한, 조성물은 감염성 질환의 치료에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 치료적 활성 성분, 예를 들어 기타 적합한 항생제, 특히 활성을 증강시키고/거나 내성의 발생을 예방할 수 있는 항생제를 함유할 수 있다. 이러한 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 리파마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 클린다마이신 및 플루오로퀴놀론을 포함한다. 특히 국소 제제에서 유리하게는 본 발명의 화합물과 배합될 수 있는 기타 화합물은, 예를 들어 하이드로코르티손 또는 트리암시놀론과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다. 대안으로, 이러한 기타 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 조성물과 동시에(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.
과립제, 정제, 캡슐제 또는 드라제에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 적합하게는 25 내지 98%의 본 발명의 활성 성분을 함유하고, 경구 현탁제에서 상응하는 양은 적합하게는 2 내지 20%의 활성 성분이다.
활성 성분이 약제학적으로 허용되는 비-독성 산 또는 염기와의 염의 형태로 투여되는 경우, 바람직한 염은 특정 흡수율 및 적합한 흡수율을 수득하기 위해서 예를 들어 용이하게 수용성이거나 물에 난용성이다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 현탁제, 연고 및 크림을 포함하는 약제학적 제형을 포함할 수 있다. 경구 투여용 약제학적 제제 또한 활성 성분의 현탁제 형태 또는 난용성의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 비히클의 ml당 20 내지 100mg을 함유하는 제제일 수 있다. 국소 치료용 약제학적 제제는 제제의 0.5 내지 50%의 양으로 활성 성분을 함유하는 연고 또는 크림 형태일 수 있다. 햇빛에 안정하고 본 화합물의 상대적 친지성으로 인하여 국소 제제가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 용량은 심각한 부작용이 없이 목적하는 활성을 달성할 수 있도록 적합하게 선택될 수 있다. 사람 전신성 치료에서, 화합물 및 이들의 염은 화학식 I의 화합물로서 계산된, 통상적으로 50mg 이상 및 1000mg 이하, 바람직하게는 200 내지 750mg을 함유하는 용량 단위로 (성인에게) 투여된다.
용어 "용량 단위"는 활성 성분을 단독 또는 하나 이상의 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 비히클과 혼합되어 포함하는 물리적 또는 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 존재하는, 단위 용량, 즉, 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 취급되고 패키지될 수 있는 단일 용량을 의미한다.
용량 단위의 형태에서, 화합물은 언제나 환자의 상태에 따라 달라지고 약제 주치의에 의해 제조된 처방에 따라 적합한 간격으로 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
따라서, 전신성 치료에서, 1일 용량은 바람직하게는 0.5 내지 3g의 활성 성분의 양일 것이다.
국소 사용과 관련된 용어 "사용 단위"는, 단위 용량, 즉 감염 영역의 cm2당 적용시 0.1mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.2mg 내지 1mg의 본 활성 성분을 환자에게 국소적으로 투여할 수 있는 단일 용량을 의미한다.
조성물이 주사되는 경우, 용량 단위로서 활성 성분을 비경구로 허용되는 멸균 수용액제 또는 오일 주사가능한 용액제 또는 현탁제로서 함유하는 밀봉된 앰플, 바이얼 또는 유사 용기가 제공될 수 있다.
비경구 제제는 특히 치료의 빠른 반응을 목적으로 하는 상태의 치료에서 유용하다. 감염성 질환으로 고통받는 환자의 연속적 치료에서, 약물이 경구, 특히 서방출 정제의 형태로 제공되는 경우 지연된 효과가 수득되기 때문에 정제 또는 캡슐제가 적합한 약제학적 제제 형태일 수 있다.
감염성 질환의 치료에서, 이러한 정제는, 유리하게는 상기 언급된 기타 활성 성분을 함유할 수 있다.
감염성 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 동일량의 염 또는 이의 에스테르는 적합하게는 1일당 0.03g 내지 0.7g/체중kg의 용량으로 1 내지 3 용량으로, 바람직하게는 1일당 0.5g 내지 3g으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 상기 기재된 용량 단위의 형태로 투여된다.
치료받거나 본 발명의 치료가 투여될 수 있는 환자는 포유동물, 특히 사람을 포함한 동물을 포함한다. 동물은 또한 가축, 예를 들어 말, 소, 돼지, 양, 가금류, 물고기, 고양이, 개 및 동물원 동물을 포함한다.
감염성 질환의 치료는 종종 상기 질환이 실제로 치료를 개시하기 전 치료에 내성이거나 무반응성인지를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 예로서, 감염성 미생물을 함유하는 샘플을 환자, 예를 들어 혈액 또는 소변으로부터 채취한 후, 샘플을 배양하고 치료에 노출하여 상기 감염성 유기체가 치료에 반응하는지를 관찰한다. 따라서, 본 발명은 또한 미생물을 화학식 I의 화합물, 임의로 치료적 활성 제제와함께 접촉시키는 것을 포함하여 항균 효과를 갖는 화합물을 동정하는 방법 및 상기 화합물 또는 화합물의 혼합물이 본 미생물상에 독성 또는 정적 효과를 갖는지 여부를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 약제에만 제한되는 것이 아니라 미생물 증식을 조절하는 비-치료적 양태에서 사용될 수도 있다. 예로서, 항균제는 이들이 다중-종의 배양물에서 기타 미생물 대신에 특정 미생물(들)(예, 비-병원성 미생물)의 증식을 증강시키는데 유용한지에 따라 결정한다.
본 발명은 하기 제조 및 실시예에 추가로 기재되어 있고, 이는 청구된 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하고자 함이 아니다.
본 발명의 화합물의 제조방법
스테로이드 출발 물질
출발물질인 카복실산 치환된 스테로이드 동족체는 시판중이거나 문헌에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있다. 푸시딘산과 관련된 스테로이드는 천연 푸시단, 예를 들어 푸시딘산, 헬볼산, 비리도민산 및 세팔로스포린 피 종류 유래의 화합물로부터 출발하여 각종 문헌의 방법에 따라[참조: Godtfredsen and Vangedal, 1962; Arigoniet al., 1964; Godtfredsenet al., 1965aand 1965b; Godtfredsenet al., 1966; Diassiet al., 1966; von Daehne et al 1979 및 본원에 인용된 참조문헌,참조로서 본원에 인용된 기재물] 또는 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 이중 결합의 수소화, 탈수 반응, 황산화 및 산화를 포함하는 상기-언급된 푸시단의 간단한 화학적 변형에 의해 제조할 수 있다.
하이드록시 그룹의 황산화
하나 또는 수개의 유리 하이드록시 그룹을 함유하는 본 발명의 모든 화합물을, 화학양론적 양 또는 과량의 삼산화황-피리딘 복합체를 문헌[참조: Kinney et al., 2000]에 보고된 바와 같이 각각 사용하여 하나의 하이드록시 그룹 또는 수개의 하이드록시 그룹에서 선택적으로 황산화시킬 수 있다. 황산화는 커플링 반응 A, B 및 C에 앞서 수행된다.
하이드록시 그룹의 아실화
스테로이드 유도체의 유리 하이드록시 그룹의 아실화를 무수 조건하에서 실온에서 피리딘중의 과량의 아세트산 무수물을 사용하여 수행한다.
이중 결합의 환원
스테로이드 유도체의 이중 결합을 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하고 용매로서 아세트산, MeOH, EtOH 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 촉매적 수소화에의해 수행한다. 실온에서 6 내지 20시간 동안 진탕 반응시킨다.
하이드록시 그룹의 탈수화
푸시딘산 유도체의 11-OH의 탈수화는 무수 조건하에서 0℃에서 피리딘 및 디클로로메탄중의 과량의 티오닐 클로라이드로 푸시딘산 유도체를 처리함으로써 이루어진다.
16-아세톡시 그룹의 제거
푸시딘산 유도체의 16-아세톡시 그룹을 무수 조건하에서 과량의 마그네슘 부수러기의 존재하에 무수 메탄올을 환류시키면서 상응하는 메틸 에스테르를 반응시킴으로써 제거할 수 있다. 이어서, 메틸 에스테르를 1시간 동안 무수 수산화나트륨중에 환류시킴으로써 제거한다.
하이드록시 그룹의 산화
케토 또는 알데하이드 작용기를 함유하는 스테로이드를 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 각종 산화 방법에 의해 상응하는 알코올로부터 수득할 수 있다.
분지된 폴리아민 출발 물질
측쇄의 폴리아민은 일반적으로 시판중인 것, 예를 들어 AvailableChemicals Directory (ACD) 데이타베이스에서 발견되는 것으로부터 선택되거나 또한 문헌[참조: Goodnow et al., 1990; Bergeron et al., 1994; Stromgaard et al., 1999; Gaell and Blagbrough, 2000; Kuksa et al., 2000 및 본원에 인용된 참조문헌; Karigiannis and Papaioannou, 2000 및 본원에 인용된 참조문헌, 본원에 참조로서 인용된 기재물]으로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
아미드 결합을 통해 결합된 분지된 폴리아민 잔기를 갖는 스테로이드 합성(방법 A, 반응식 1)
분지된 폴리아민 잔기가 아미드 결합을 통해 스테로이드 핵에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 카복실산을 함유하는 각종 스테로이드, 예를 들어 반응식 1의 테트라하이드로푸시딘산, 및 다수의 분지된 폴리아민 화합물로부터 제조할 수 있다. 스테로이드 유도체의 카복실산 그룹은, 디사이클로카보디이미드(DCC)의 존재하에 무수 THF중에 N-하이드록시석신이미드와 카복실산 그룹을 반응시켜 에스테르화시키고, 반응성 에스테르, 예를 들어 석신이미드 에스테르를 생성시킨다. 이어서, 석신이미드 에스테르를 아르곤하에서 무수 클로로포름중에 과량의 분지된 폴리아민을 용해시킨 후, 활성화된 에스테르를 함유하는 클로로포름 용액을 서서히 첨가함으로써 분지된 폴리아민과 반응시킬 수 있다. 반응을 실온에서 수행하고, 6 내지 24시간에 완성한다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 추가의 수성 후처리 과정 없이 농축시키고 용출제로서 트리플루오로아세트산으로 완충된 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC에 의하거나, 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 혼합물을 사용하는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제할 수 있다. 본 방법을 반응식 1에 예로서 예시하고 있고, 여기서, 스테로이드 핵은 테트라하이드로푸시딘산으로 제시되어 있다. 테트라하이드로푸시딘산은 우선 디사이클로카보디이미드의 존재하에 무수 THF중의 N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 상응하는 N-석신이미드로 전환시킨다. 이어서, 상기 테트라하이드로푸시딘산 에스테르를 아르곤하에서 무수 클로로포름중에 과량(3당량)의 N,N-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 용해시킨 후 활성화된 에스테르를 함유하는 클로로포름 용액을 서서히(30분에 걸쳐) 첨가함으로써 N,N-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민과 반응시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 조 오일을 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 25% 수성 암모니아 혼합물을 사용하는 실리카겔상에서 정제한다. 정제된 생성물을 동결 건조시킨 후 백색 분말(화합물 101)을 수득한다.
아미드 결합을 통해 결합된 분지된 폴리아민 잔기를 갖는 스테로이드 합성(방법 B, 반응식 2)
대안으로, 화학식 V의 본 발명의 화합물을, 출발 물질로서 석신이미드 에스테르를 사용하고, 방법 A에 기재된 동일한 반응 조건을 사용하여 스테로이드 산의 무수물, 예를 들어 반응식 2의 푸시딘산 무수물을 과량의 분지된 폴리아민, 예를 들어 N,N-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 2).
아미드 결합의 환원
분지된 폴리아민을 각각 반응식 1 및 2에 기재된 석신이미드 에스테르 또는 카복실산 무수물(예, 화학식 IV 및 V의 화합물)과 각각 반응시킴으로써 수득한 아미드 결합을 5 내지 10시간 동안 환류 THF중의 10배 과량의 디보란과 아미드를 반응시킴으로써 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 4N의 수성 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하고 2 내지 4시간 동안 격렬히 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 동결 건조시키고, 수득한 백색 분말을 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 25% 수성 암모니아 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 정제한다. 정제된 생성물을 동결 건조시킨 후 백색 분말을 수득한다.
케톤의 환원적 아미드화에 의한 분지된 폴리아민의 도입(방법 C, 반응식 4)
분지된 폴리아민 잔기가 스테로이드 핵의 각종 위치에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 케토 또는 알데하이드 작용기를 함유하는 스테로이드 동족체로부터 제조할 수 있고, 여기서 분지된 폴리아민으로의 치환이 바람직하다. 적합한 스테로이드는 시판중인 공급원으로부터 수득하거나, 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 각종 방법(예, 각종 산화 방법, 카복실산 에스테르의 환원 등)에 의해 합성할 수 있다. 카보닐 작용화된 스테로이드를 합성 스쿠알라민의 제조에 있어서 보고된 방법을 사용하여 환원적 아미드화에 의해 보호되지 않은 폴리아민 빌딩 블럭과 직접 반응시킬 수 있다[참조: Pechulis et al., 1995; Weis et al., 1999; Kinney et al., 2000]. 대안으로, 이어서 아미노 그룹을 함유하는 스테로이드를, C-3에서 스페르미딘 쇄로 치환된 스쿠알라민 등가물 제조에 있어서 문헌에 기재된 환원적 아미드화에 의해 알데하이드 작용기를 함유하는 적합한 Boc-보호된 폴리아민 단편과 반응시킬 수 있다[참조: Hon-Seok Kim et al., 2000]. 마지막으로, Boc-보호 그룹을 트리플루오로아세트산으로 절단하고 상기 기재된 바와 같이 정제할 수 있다.
본 방법은 반응식 4에서 예로서 예시되어 있고, 여기서, 푸시딘산 핵은 3-케토 푸시딘산을 나타낸다. 메탄올중의 3-케토-푸시딘산(1당량)의 용액에 과량으로 N,N-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(3당량), 아세트산 및 NaBH(OAc)3(3당량)을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 6 내지 16시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하여 증발시켜 담황색 오일을 수득한다. 순수한 화합물 118을 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 25% 수성 암모니아 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 수득한다. 정제된 화합물을 70 내지 85%의 범위의 수율로 건조시킨 후 백색 분말의 순수한 화합물 118을 수득한다.
본 발명의 화합물의 정제
수득한 본 발명의 화합물을 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 혼합물을 사용하는 실리카겔 60(E. Merck), 230-400 메쉬상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물을 용출제로서 트리플루오로아세트산 또는 아세트산으로 완충된 아세토니트릴을 사용하는 역상 예비 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제할 수 있다.
방법 A, B 및 C에 따른 제조된 본 발명의 예:
항균 활성
시험관내 조사에 의해 그람-양성 및 그람-음성 균주(포도상구균, 연쇄상구균, 코리네박테리아(Corynebacteriae), 마이코박테리아(Mycobacteriae), 프로테우스(Proteus), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 슈도모나스(Pseudomonas), 나이세리아(Neisseriae), 이. 콜라이(E. coli)) 및 진균류(캔디다(Candida) 및 아스퍼질러스(Aspergillus))를 포함하는 다수의 세균에 대한 본 발명의 화합물의 현저한 효능이 나타났다. 생물학적 시험에 의해 수개의 천연 스쿠알라민 동족체에 있어서 보고된 것(WO 제00/09137호)과 비교하는 경우 본 발명의 화합물의 활성이 보다 우수한 것으로 나타났다. 또한, 본 발명의 화합물의 항균 활성은 문헌[참조:Mooreet al, 1993; Kikuchiet al., 1997; Raoet al., 2000]에 보고된 관련 화합물의 항균 활성과 필적할 만하며, 암피실린과 같은 공지된 광범위한 항균제[참조: Kikuchi et al., 1997]와도 필적할 만하다. 또한, 항균 효과후의 연구로 본 발명의 화합물의 강한 살균 효과에 대해 지적하고 있다. 또한, 표 1은 다수의 세균 및 진균에 대한 본 발명의 화합물의 MIC(최소 억제 농도) 값을 제시하고 있다. 최소 억제 농도를 한천 컵 분석을 사용하여 평가하였다. 세균을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 또는 임상 분리물의 자체 콜렉션으로부터 수득하였다. 밤새 배양한 신선 배양물로부터의 콜로니를 108CFU/ml에 상응하는 0.5 MacFarland로 염수중에 재현탁하였다. 48℃에서 200ml의 Mueller Hinton 한천(Oxoid)을 106CFU/ml의 농도로 접종하고 사각 페트리 디시(245 x 245mm)에 부었다. 접종된 플레이트에 구멍을 만들고 시험할 화합물 200㎕를 각각의 구멍에 배치하였다. 일련의 희석 화합물은 0.25 내지 125㎍/ml의 6개의 희석액을 함유하였다. 연쇄상구균에 있어서, Mueller Hinton 한천을 5% 양 혈액으로 보충하였다. 플레이트를 적절하게 배양하고, 증식 억제 영역의 직경을 전기 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. MIC를 증식 억제 영역의 직경과 샘플 농도의 log2사이의 선형 회귀 곡선을 사용하여 평가하였다. 미생물학적 분석을 문헌[참조: European Pharmacopoeia 3rd edition (1997)]에 따라 설정한다. 억제 영역은 사용된 화합물의 농도에 대한 함수이다. 푸시딘산(FA), 무피로신 및 라인졸리드를 포함하는 공지된 항균제를 참조 화합물로서 사용하였다.
화합물 102에 대한 최소 항균 농도(MBC)
106마리 세균을 각각 대략 2 x MIC, 1 x MIC, 0.5 x MIC 및 0 x MIC(MIC는 시험될 균주에 상대적이다)의 화합물 102를 함유하는 3ml의 증식 배지(에스. 아우레우스-LB 배양액, 에스. 피오게네스-TH 배양액)에 접종하였다. 에스. 아우레우스 균주를 호기적으로 증식시키고, 에스. 피오게네스를 이산화탄소가 풍부한 배양기에서 혐기적으로 증식시켰다. 샘플을 희석시키고, LA-플레이트(에스. 아우레우스) 또는 혈액-한천 플레이트(에스. 피오게네스)상에 플레이팅한 후, 콜로니를 스코어링하기 전 37℃에서 24시간 배양한다.
화합물 102는 도 1 및 2에 제시된 바와 같이 MIC의 2배의 농도에서 강한 세균을 치사시키는 포도상구균 및 연쇄상구균 종에 강한 항균 효과를 갖는다.
표 1에 제시된 데이터는 본 발명의 화합물이 일반적으로 시험된 세균에 대한 광범위한 활성을 나타낸다는 것을 제시하고 있다. 또한, 이들은 푸시딘산, 리팜피신 및 페니실린과 같은 표준 항균제에 내성인 균주에 대한 활성을 나타낸다. 교차-내성의 결핍은 본 발명의 화합물이 공지된 항균제와 상이한 기작을 통해 항균 활성을 나타낸다는 의견에 대한 지지를 유도한다. 항균제에 대한 내성의 증가하는 문제를 극복하기 위해서, 신규 작용 기작을 갖는 신규한 항균제를 동정하는 것이 중대하다.
참조
Abedel-Magdid, A.F., Carcon, K.G., Harris, B.D., Maryanoff, C.A., Shah, R.D., J. Org. Chem., 1996, 3849-3862.
Arigoni, D., von Daehne, W., Godtfredsen, W.O., Malera, A., Vangedal, S., 1964, Experimentia, 1-4.
Bergeron, R.J., McManis, J.S., Liu, C.Z., Feng, Y., Weimar, W.R., Luchetta, G.R., Wu, Q., Ortiz-Ocasio, J., Vinson, J.R.T., Kramer, D. and Porter, C., J. Med. Chem,1994, 3464-3476.
Christiansen, K., 1999, Int. J. Antimicrob. Agents, S73-S78.
Diassi, P.A., Bacso, I., Krakower, G.W., Ann Van Dine, H., 1966, Tetrahedron, 3459-3467.
Duvold, T., Sorensen, S.D., Bjorkling, F., Henriksen, A.S. and Rastrup-Andersen, N., 2001, J. Med. Chem., 44, 3125-3131.
Gaell, A.J., Blagbrough, I.S., 2000, Tetrahedron, 2449-2460.
Godtfredsen, W.O., Vangedal, S., 1962, Tetrahedron, 1029-1048.
Godtfredsen, W.O., Albrethsen, C., von Daehne, W., Tybring, L., Vangedal, S., 1965a, Antimicrob. Agents Chemotherapy, 132-137.
Godtfredsen, W.O., von Daehne, W., Vangedal, S., Marquet, A., Arigoni, D., Melera, A., 1965b, Tetrahedron, 3505-3530.
Godtfredsen, W.O., von Daehne, W., Tybring, L., Vangedal, S., 1966, J.Med. Chem., 15-22.
Goodnov, Jr., R., Konno, K., Niwa, M., Kallimopoulos, T., Bukownik, R., Lenares, D., Nakanishi, K., Tetrahedron, 1990, 3267-3286.
Hong-Seok Kim, H.-S., Bo-Seung Choi, B.-S., Kyung-Chan Kwon, K.-C., Sang-Ok Lee, S.-O, Hyun Jung Kwak, H.J., Cheol Hae Lee, C.H., 2000, Bioorg. Med. Chem., 2059-2065.
Karagiannis, G., Papaioannou, D., Eur. J. Org. Chem., 2000, 1841-1863.
Kikuchi, K., Bernard, E.M., Sadownik, A., Regen, S.L., Armstrong, D., 1997, Antimicrob. Agents Chemoterap., 1433-1438.
Kinney, W.A., Zhang, X., Williams, J.I., Johnston, S., Michalak, R.S., Deshpande, M., Dostal, L., Rosazza, J.P.N., 2000, Org. Lett., 2921-2922.
Kuchers A., Crove, S., Grayson, M.L., Hoy, J., in The Use of Antibiotics, 5.ed., Butterworth Heinemann, Oxford, 1997.
Kuksa, V., Buchan, R., Kong Thoo Lin, P., 2000, Synthesis, 1189-1207.
Moore, K.S., Wehrli, S., Roder, H., Rogers, M., Forrest, Jr., J.N., McCrimmon, D., Zasloff, M., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1354-1358.
Pechulis, A.D., Bellevue III, F.H., Cioffi, C.L., Trapp, S.G., Fojtik, J.P., McKitty, A.A., Kinney, W.A., Frye, L.L., 1995, J. Org. Chem., 5121-5126.
Rao, M.N., Shinnar, A.E., Noecker, L.A., Chao, T.L., Feibush, B.,Snyder, B., Sharkansky, I., Sarkahian, A, Zhang, X., Jones, S.R., Kinney, W.A., Zasloff, M., 2000, J. Nat. Prod., 631-635.
Sadownik, A., Deng, G., Janout, V., Regen, S.L., 1995, J. Am. Chem. Soc., 6138-6139.
Savage, P.B., Li, C., 2000, Exp. Opin. Invest. Drugs, 263-272.
Stromgaard, K., Brierley, M.J., Andersen, K., Slok, F.A., Mellor, I.R., Usherwood, P.N.R., Krogsgaard-Larsen, P., Jaroszewski, J.W., 1999, J. Med. Chem., 5224-5234.
von Daehne, W., Godtfredsen, W.O., Rasmussen, P., 1979, Adv. Appl. Microbiol., 95-145.
Weis, A.L., Bakos, T., Alferiev, I., Zhang, X., Shao, B., Kinney, W.A., 1999, Tetrahedron Lett., 4863-4864.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르.
    화학식 I
    상기식에서,
    융합된 환 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화되어 있거나 완전히 또는 부분적으로 불포화되어 있고;
    C-17과 C-20 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음을 나타내는 직선 및 점선으로 제시되어 있으며;
    R1은 수소, 할로겐, 친지성 그룹, -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2이고, 여기서, n은 0 또는 1이며, p는 정수 1 내지 5이고; 각각의 Z는 독립적으로, 비치환되거나 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, C1-6아미노알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알킬아미노카보닐, C1-6알킬C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬헤테로아릴로 치환된, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 이라디칼을 나타내며; 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 비치환되거나 이들 모두가 알킬 또는 C1-6아미노알킬로 치환된 C1-6알킬, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시 또는 C1-6아미노알킬아미노카보닐을 나타내고; 단, 하나 이상의 Z는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 하이드록시, 알콕시, C1-6아미노알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알킬아미노카보닐, C1-6알킬C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬헤테로아릴로 치환되거나, 하나 이상의 R은 수소와는 상이하며;
    R2는 할로겐, 비치환되거나 COOH로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시, -COOH, -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 O-R19를 나타내며, 여기서, R19는 수소, -SO3, C1-6알킬, C1-6아실 또는 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내고;
    각각의 R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, -OSO3, -O-아실, -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내며;
    각각의 R5, R6, R9, R14, R15 및 R18은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, 융합된 환 A, B, C 및 D중 하나가 불포화된 경우 그 위치에서 탄소 원자의 원자가를 완성하기 위해 각각 독립적으로 부재하고;
    단, 하나 이상 및 3개 이하의 R1, R2, R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 및 R17은 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R7, R11 및/또는 R16이 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 친지성 그룹을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 직쇄 또는 측쇄의, 포화 또는 불포화 C1-10알킬, 아릴, C3-8사이클로알킬, 알킬 잔기내에 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아르알킬, C1-10알킬아릴, C1-10알킬-C3-8사이클로알킬, C1-10알콕시 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R19가 C1-6알킬 또는 C1-6아실을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R7, R11 및/또는 R16이 OH를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 -OSO3를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 -O-아실을 나타내는 화합물.
  10. 제1항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
  11. 제1항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물.
    화학식 Ib
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R2가 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R7 및 R11이 둘다 하이드록시인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R11 및 R16이 둘다 하이드록시인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R3이 -OR19이고, 여기서, R19가 C1-6알킬 또는 C1-6아실인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, R1이 친지성 그룹인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R1이 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 C1-10탄화수소인 화합물.
  18. 제12항에 있어서, R1이 화학식 II의 잔기인 화합물.
    화학식 II
    상기식에서,
    "*"로 표시된 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다.
  19. 제10항 또는 제11항에 있어서, R11이 -(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2또는 C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2를 나타내는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R2가 비치환되거나 COOH로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 COOH인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R3이 O-R19이고, 여기서, R19가 C1-6알킬 또는 C1-6아실인화합물.
  22. 제19항에 있어서, R1이 친지성 그룹인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R1이 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 C1-10탄화수소인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R1이 화학식 II의 잔기인 화합물.
    화학식 II
    상기식에서,
    "*"로 표지된 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다.
  25. 제1항, 제10항 및 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 및/또는 R11이 화학식 VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII의 잔기를 나타내는 화합물.
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 X
    화학식 XI
    화학식 XII
    화학식 XIII
    화학식 XVI
    화학식 XVII
    화학식 XVIII
    화학식 XIX
    화학식 XX
    화학식 XXI
    화학식 XXII
    화학식 XXIII
  26. 제1항에 있어서,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-11-데스옥시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-16-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-13(17)-엔-17,20,24,25-테트라하이드로푸시단-21-카복사미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-3β-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-9(11)-엔-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    24-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-3α-하이드록시-5β-콜란-24-아미드,
    22-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-23,24-비스노르-5-콜렌산-22-아미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-푸시드-21-아미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-3-OSO3-11-데스옥시-17,20,24,25-테트라하이드로-푸시드-21-아미드,
    21-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-11-데스옥시-16-데스아세톡시-17S,20,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    22-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-23,24-비스노르-5-콜렌산-22-아미드,
    21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-3-OAc-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-3-OSO3-11-데스옥시-17,20,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-11-데스옥시-16-데스아세톡시-17S,20,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    3-N-{2'-[비스(2'-아미노에틸)아미노]에틸}-푸시딘산,
    21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-11-데스옥시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-16-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    24-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필-3α-하이드록시-5β-콜란-24-아미드,
    21-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-11데스옥시-16-데스아세톡시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    3-N-{3'-[비스(3'-아미노프로필)아미노]프로필}-}-푸시딘산,
    3-N-{3'-[(3'-아미노프로필)(메틸)아미노]프로필}-푸시딘산,
    21-N-{3-({4'-[(3'-아미노-프로필)-메틸-아미노]-부틸}-메틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-({3'-[(3'-아미노-프로필)-에틸-아미노]-프로필}-에틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-({4'-[(3'-아미노-프로필)-에틸-아미노]-부틸}-에틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3-({3'-[(3'-아미노-프로필)-에틸-아미노]-프로필}-에틸-아미노)-프로필}-11-데스옥시 -17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드,
    21-N-{3'-({4'-[(3'-아미노-프로필)-사이클로프로필메틸-아미노]-부틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필}-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드, 및
    21-N-{3'-[(3'-아미노-프로필)-(3'-디메틸아미노프로필)-아미노]-프로필}-11-데스옥시-17R,20S,24,25-테트라하이드로푸시드-21-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 리파마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 플루오로퀴놀론, 코르티코스테로이드, 하이드로코르티손 및 트리암시놀론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또다른 치료적 활성 성분을 포함하는 조성물.
  29. 감염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 감염이 세균성 감염인 용도.
  31. 제29항에 있어서, 화합물을 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분과 배합하는 용도.
  32. 제31항에 있어서, 치료적 활성 성분이 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 리파마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 플루오로퀴놀론, 코르티코스테로이드, 하이드로코르토손 및 트리암시놀론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  33. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 감염이 세균성 감염인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 화합물을 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 다른 치료적 활성 성분이 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 리파마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 플루오로퀴놀론, 코르티코스테로이드, 하이드로코르토손 및 트리암시놀론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
KR10-2004-7015880A 2002-04-05 2003-04-04 분지된 폴리아민 스테로이드 유도체 KR20040097287A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36986402P 2002-04-05 2002-04-05
US60/369,864 2002-04-05
PCT/DK2003/000220 WO2003087121A1 (en) 2002-04-05 2003-04-04 Branched polyamine steroid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040097287A true KR20040097287A (ko) 2004-11-17

Family

ID=29250476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7015880A KR20040097287A (ko) 2002-04-05 2003-04-04 분지된 폴리아민 스테로이드 유도체

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20050256093A1 (ko)
EP (1) EP1495042A1 (ko)
JP (1) JP2005528399A (ko)
KR (1) KR20040097287A (ko)
CN (1) CN100491392C (ko)
AU (1) AU2003226917B2 (ko)
BR (1) BR0308734A (ko)
CA (1) CA2479714A1 (ko)
HK (1) HK1076821A1 (ko)
IL (1) IL164096A0 (ko)
IS (1) IS7484A (ko)
MX (1) MXPA04009429A (ko)
NO (1) NO20044747L (ko)
PL (1) PL372813A1 (ko)
RU (1) RU2334758C2 (ko)
WO (1) WO2003087121A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1615944A4 (en) * 2003-04-01 2010-08-11 Harbor Biosciences Inc ANTI-ORANGE PROBLEMS WITH MARGINAL AGONIST EFFECT AND METHOD OF USE
CN101003561B (zh) * 2007-01-19 2011-01-05 中国科学院上海有机化学研究所 一类多羟基甾体化合物、合成方法及其用途
US9434759B1 (en) * 2015-05-18 2016-09-06 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds
RU2730604C1 (ru) * 2019-10-08 2020-08-24 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук (2Z)-2-[(3β, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(АЦЕТИЛОКСИ)-3-({ 3-[(4-АМИНОБУТИЛ)АМИНО]ПРОПИЛ} АМИНО)-11-ГИДРОКСИ-4,8,10,14-ТЕТРАМЕТИЛГОНАН-17-ИЛИДЕН]-6-МЕТИЛГЕПТ-5-ЕНОВАЯ КИСЛОТА С ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2726196C1 (ru) * 2019-10-08 2020-07-09 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук N,n'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диаминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие широкий спектр противомикробной активности

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding
US5744453A (en) * 1996-01-05 1998-04-28 Mintz; Clifford S. Polyamine conjugates for treatment of infection
AU773038B2 (en) * 1998-08-12 2004-05-13 Genaera Corporation Aminosterol compounds and uses thereof
IL157578A0 (en) * 2001-03-21 2004-03-28 Leo Pharma As Novel fusidic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IS7484A (is) 2004-10-04
CN1646556A (zh) 2005-07-27
US20050256093A1 (en) 2005-11-17
WO2003087121A1 (en) 2003-10-23
HK1076821A1 (en) 2006-01-27
PL372813A1 (en) 2005-08-08
NO20044747L (no) 2004-11-02
BR0308734A (pt) 2005-01-11
MXPA04009429A (es) 2005-01-25
EP1495042A1 (en) 2005-01-12
JP2005528399A (ja) 2005-09-22
RU2004132218A (ru) 2005-04-20
CA2479714A1 (en) 2003-10-23
CN100491392C (zh) 2009-05-27
AU2003226917B2 (en) 2009-12-10
WO2003087121A8 (en) 2004-04-08
RU2334758C2 (ru) 2008-09-27
AU2003226917A1 (en) 2003-10-27
IL164096A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5052730B2 (ja) ステロイド由来抗生物質
JP5139609B2 (ja) ステロイド由来抗生物質
US6767904B2 (en) Steroid derived antibiotics
US5583239A (en) Antimicrobial sterol conjugates
CA2322847C (en) Steroid derived antibiotics
US20100273801A1 (en) Betulin derived compounds useful as antibacterial agents
JP5147814B2 (ja) ステロイド由来抗生物質
AU2003226917B2 (en) Branched polyamine steroid derivatives
US5834453A (en) Methods for the manufacture and use of antimicrobial sterol conjugates
US20030087887A1 (en) Novel fusidic acid derivatives
US11014891B2 (en) Reduction-triggered antibacterial sideromycins
JP6664408B2 (ja) 抗菌剤として使用されるスクアラミンの類似体である化合物
WO2022179211A1 (zh) 一种新的硝基噻唑衍生物及其应用
AU2004256886B2 (en) Novel fusidic acid derivatives
RU2353622C2 (ru) Новые производные фузидовой кислоты
UA81825C2 (en) Derivatives of fusidic acid
WO2002070537A2 (en) Fusidic acid derivatives
AU2002242634A1 (en) Novel polyaminated fusidic acid derivatives
CN106866539A (zh) 1‑取代苯基‑2‑烷基咪唑衍生物及其应用
KR20060091290A (ko) 신규한 푸시드산 유도체
MXPA00008737A (en) Steroid derived antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application