KR20040095339A - 히드록시모르폴리논 유도체 및 이의 의약 용도 - Google Patents

히드록시모르폴리논 유도체 및 이의 의약 용도 Download PDF

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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 (I)]
(식 중, R1및 R2는 각각 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이다).
상기 화합물 또는 이의 염은 칼페인 저해 활성을 갖는다.

Description

히드록시모르폴리논 유도체 및 이의 의약 용도{HYDROXYMORPHOLINONE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF}
칼페인은 생존 유기체에 널리 분포되어 있으며 칼슘 이온에 의해서 활성화되는 세포질내 단백질 가수분해 효소의 하나이다. 현재, 상기 칼페인의 비정상적 활성화는 발작, 지주막하 출혈, 알츠하이머 병, 국소 빈혈 질병, 근위축증, 백내장, 혈소판 응집, 관절염 등과 같은 여러 질병에 관여하는 것으로 알려져 있다 [Trends in Pharmacological Sciences, vol. 15, p. 412 (1994)]. 한편, 칼페인 억제제는 수정체 배양에 의한 실험 백내장 모델에서 수정체의 투명성을 유지하는데 효과적이고 [Curr. Eye Res., vol. 10, pp. 657-666 (1994)], 백내장 치료제 로서 유용하다는 것 (WO93/23032) 등이 알려져 있다. 지금까지 보고된 칼페인 억제제로는, 펩티드 할로메탄 유도체 (JP-B-6-29229), 펩티드 디아조메탄 유도체 (Biochem. J., vol. 253, pp. 751-758 (1988), J. Med. Chem., vol. 35, pp. 216-220 (1992)], 펩티딜 알데히드 유도체 (EP771565, USP6057290 등) 등이 언급될 수있다. 그러나, 현재 상태에서는, 이들 억제제는 실용화되지 못하였다.
본 발명은 칼페인 억제 활성을 갖는 신규 히드록시모르폴리논 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 신규 히드록시모르폴리논 유도체를 함유하는 의약에 관한 것이다.
도 1 은 래트 수정체 배양에 있어서, 화합물 1 의 크실로스 유발 수정체 혼탁 예방 효과를 나타내는 그래프이며, 여기서 각각의 수치는 평균 ±표준 오차 (n=5) 를 나타낸다.
도 2 는 래트 망막 허혈 모델에서의 신경절 세포 손상에 대한 화합물 1 의 억제 효과를 나타내는 그래프이고, 여기서 각각의 수치는 평균 ±표준 오차 (n=8) 를 나타내고, * 는 스투덴트 T 검정에 의한 대조군과의 유의차 p<0.05 를 나타낸다.
발명의 개요
본 발명자들은 칼페인 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하기 위해 예의 연구를 하였으며, 강한 칼페인 억제 활성을 갖는 화합물을 개발하고, 본 발명을 완성하기 위해 추가로 연구하였다.
따라서, 본 발명은,
(1) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
(식 중, R1및 R2는 각각 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기이다),
(2) R2가 방향족 탄화수소기에 의해 치환된 저급 알킬기인 상기 언급한 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(3) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 (I)]
(식 중, R1은 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기이고, R2는 저급 알킬기이다),
(4) R2가 탄소 원자수 3 또는 4 의 저급 알킬기인 상기 언급한 (3) 의 화합물 또는 이의 염,
(5) 저급 알킬기가 이소프로필 또는 이소부틸인 상기 언급한 (4) 의 화합물 또는 이의 염,
(6) R1이 치환기(들)을 갖는 저급 알킬기인 상기 언급한 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염,
(7) 저급 알킬기가 가지는 치환기(들)이 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기인 상기 언급한 (6) 의 화합물 또는 이의 염,
(8) 방향족 탄화수소기가 히드록시기, 저급 알콕시기, 시클로헥실메톡시기, 할로겐 원자 및 페닐기로 구성된 군에서 선택되는 기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기인 상기 언급한 (7) 의 화합물,
(9) 방향족 탄화수소기가 페닐기 또는 2-나프틸기인 상기 언급한 (7) 또는(8) 의 화합물,
(10) (2S,5S)-5-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논,
(11) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약:
[화학식 (I)]
(식 중, R1및 R2는 각각 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기이다),
(12) 칼페인 억제제인 상기 언급한 (11) 의 의약,
(13) 칼페인이 관련된 질병의 예방 또는 치료제인 상기 언급한 (12) 의 의약,
(14) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물:
[화학식 (I)]
(식 중, R1및 R2는 각각 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기이다),
(15) 칼페인 억제제인 상기 언급한 (14) 의 약학 조성물,
(16) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 유효량을 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 칼페인이 관련된 질병의 치료 방법:
[화학식 (I)]
(식 중, R1및 R2는 각각 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기이다),
(17) 칼페인 억제제로서의 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
[화학식 (I)]
(식 중, R1및 R2는 각각 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기이다)
에 관한 것이다.
본 명세서에서, "저급 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하고 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등), "방항족 탄화수소기" 는 탄소수 6 내지 10 의 단환 또는 축합된 다환의 방항족 탄화수소기를 의미하고 (예컨대, 페닐, 나프틸, 2-나프틸 등), "지환족 탄화수소기" 는 탄소수 3 내지 10 의 단환 또는 축합된 다환의 지환족 탄화수소기를 의미하고 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), "복소환식기" 는 1 또는 2 의 질소원자 및/또는 하나의 황원자 및/또는 하나의 산소원자를 갖는 단환 또는 축합된 다환의 방향족 또는 비방향족 탄화수소기를 의미한다 (예컨대, 3-인돌릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등).
상기 언급된 화학식 (I) 에서, R1으로 표시되는 저급 알킬기로는 상기 언급된 알킬기를 언급할 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이다.
R2으로 표시되는 저급 알킬기로는 상기 언급된 알킬기를 언급할 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기이며, 가장 바람직하게는 이소프로필 및 이소부틸이다.
R1및 R2로 표시되는 저급 알킬기가 가질 수 있는 치환기로는, 예컨대 하기의 기 1)-19)를 언급할 수 있다:
1) 임의의 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 [예컨대, 페닐기, 2-나프틸기등: 치환기로서, 예컨대, 히드록시기, 저급 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알콕시기를 언급할 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기, 특히 바람직하게는 메톡시 및 부톡시임), 시클로헥실메톡시기, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 불소, 염소임), 아릴기 (예컨대, 페닐기 등), 등];
2) 지환족 탄화수소기;
3) 복소환식기;
4) 수소 원자, 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나를 갖는 옥시기 [예컨대, 히드록시, 아릴옥시 (페녹시, 나프톡시, 2-나프톡시 등), 알콕시 (시클로헥실옥시 등), 3-인돌릴옥시, 2-피리딜옥시, 3-피리딜옥시, 4-피리딜옥시, 2-이미다졸릴옥시, 4-이미다졸릴옥시, 5-이미다졸릴옥시 등];
5) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 저급 알킬기를 갖는 옥시기 [예컨대, 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로헥실메톡시 등), 아르알킬옥시 (벤질옥시, 페닐에톡시, 나프틸메톡시, 2-나프틸메톡시, 2-나프틸에톡시 등), 3-인돌릴에톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜에톡시, 4-피리딜프로폭시, 2-이미다졸릴메톡시, 4-이미다졸릴에톡시, 5-이미다졸릴프로폭시 등];
6) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 카르바모일기 (예컨대, 카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일, 시클로헥실카르바모일, 3-인돌릴카르바모일, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-이미다졸릴카르바모일, 4-이미다졸릴카르바모일, 5-이미다졸릴카르바모일 등);
7) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 저급 알킬기를 갖는 카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 헥실카르바모일, 벤질카르바모일, 페네틸카르바모일, 나프틸메틸카르바모일, 2-나프틸에틸카르바모일, 시클로헥실메틸카르바모일, 3-인돌릴에틸카르바모일, 2-피리딜메틸카르바모일, 3-피리딜에틸카르바모일, 4-피리딜프로필카르바모일, 2-이미다졸릴메틸카르바모일, 4-이미다졸릴에틸카르바모일, 5-이미다졸릴프로필카르바모일 등);
8) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나에 의해 임의 에스테르화된 카르복시기(예컨대, 카르복시, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, 2-나프톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 3-인돌릴옥시카르보닐, 2-피리딜옥시카르보닐, 3-피리딜옥시카르보닐, 4-피리딜옥시카르보닐, 2-이미다졸릴옥시카르보닐, 4-이미다졸릴옥시카르보닐, 5-이미다졸릴옥시카르보닐 등);
9) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 저급 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 페닐에톡시카르보닐, 나프틸메톡시카르보닐, 2-나프틸메톡시카르보닐, 2-나프틸에톡시카르보닐, 시클로헥실메톡시카르보닐, 3-인돌릴에톡시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐, 3-피리딜에톡시카르보닐, 4-피리딜프로폭시카르보닐, 2-이미다졸릴메톡시카르보닐, 4-이미다졸릴에톡시카르보닐, 5-이미다졸릴프로폭시카르보닐 등);
10) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 술파닐기 (예컨대, 술파닐, 페닐술파닐, 나프틸술파닐, 시클로헥실술파닐, 3-인돌릴술파닐, 2-피리딜술파닐, 3-피리딜술파닐, 4-피리딜술파닐, 2-이미다졸릴술파닐, 4-이미다졸릴술파닐, 5-이미다졸릴술파닐 등);
11) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된저급 알킬기를 갖는 술파닐기 (예컨대, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 부틸술파닐, 펜틸술파닐, 헥실술파닐, 벤질술파닐, 페네틸술파닐, 나프틸메틸술파닐, 2-나프틸에틸술파닐, 시클로헥실메틸술파닐, 3-인돌릴에틸술파닐, 2-피리딜메틸술파닐, 3-피리딜에틸술파닐, 4-피리딜프로필술파닐, 2-이미다졸릴메틸술파닐, 4-이미다졸릴에틸술파닐, 5-이미다졸릴프로필술파닐 등);
12) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 아미노기 (예컨대, 아미노, 아닐리노, 나프틸아미노, 시클로헥실아미노, 3-인돌릴아미노, 2-피리딜아미노, 3-피리딜아미노, 4-피리딜아미노, 2-이미다졸릴아미노, 4-이미다졸릴아미노, 5-이미다졸릴아미노 등);
13) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 저급 알킬기를 갖는 아미노기 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 나프틸메틸아미노, 2-나프틸에틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 3-인돌릴에틸아미노, 2-피리딜메틸아미노, 3-피리딜에틸아미노, 4-피리딜프로필아미노, 2-이미다졸릴메틸아미노, 4-이미다졸릴에틸아미노, 5-이미다졸릴프로필아미노 등);
14) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나를 갖는 아실아미노기 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노, 2-나프토일아미노, 시클로헥실카르복사미드, 3-인돌릴카르복사미드, 2-피리딜카르복사미드, 3-피리딜카르복사미드, 4-피리딜카르복사미드, 2-이미다졸릴카르복사미드, 4-이미다졸릴카르복사미드, 5-이미다졸릴카르복사미드 등);
15) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 저급 알킬기를 갖는 아실아미노기 (예컨대, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노, 나프틸아세틸아미노, 나프틸프로피오닐아미노, 시클로헥실아세틸아미노, 3-인돌릴프로피오닐아미노, 2-피리딜아세틸아미노, 3-피리딜프로피오닐아미노, 4-피리딜부티릴아미노, 2-이미다졸릴아세틸아미노, 4-이미다졸릴프로피오닐아미노, 5-이미다졸릴부티릴아미노 등);
16) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나를 갖는 술포닐아미노기 (예컨대, 벤젠술포닐아미노, 나프탈렌술포닐아미노, 2-나프탈렌술포닐아미노, 시클로헥실술포닐아미노, 3-인돌릴술포닐아미노, 2-피리딜술포닐아미노, 3-피리딜술포닐아미노, 4-피리딜술포닐아미노, 2-이미다졸릴술포닐아미노, 4-이미다졸릴술포닐아미노, 5-이미다졸릴술포닐아미노 등);
17) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 저급 알킬기를 갖는 술포닐아미노기 (예컨대, 메실아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노, 헥실술포닐아미노, 벤질술포닐아미노, 페네틸술포닐아미노, 나프틸메틸술포닐아미노, 2-나프틸에틸술포닐아미노, 시클로헥실메틸술포닐아미노, 3-인돌릴에틸술포닐아미노, 2-피리딜메틸술포닐아미노, 3-피리딜에틸술포닐아미노, 4-피리딜프로필술포닐아미노, 2-이미다졸릴메틸술포닐아미노, 4-이미다졸릴에틸술포닐아미노, 5-이미다졸릴프로필술포닐아미노 등);
18) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 우레이도기 (예컨대, 우레이도, 페닐우레이도, 나프틸우레이도, 2-나프틸우레이도, 시클로헥실우레이도, 3-인돌릴우레이도, 2-피리딜우레이도, 3-피리딜우레이도, 4-피리딜우레이도, 2-이미다졸릴우레이도, 4-이미다졸릴우레이도, 5-이미다졸릴우레이도 등); 및
19) 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 복소환식기 중 어느 하나로 임의 치환된 저급 알킬기를 갖는 우레이도기 (예컨대, 메틸우레이도, 에틸우레이도, 프로필우레이도, 부틸우레이도, 펜틸우레이도, 헥실우레이도, 벤질우레이도, 페네틸우레이도, 나프틸메틸우레이도, 2-나프틸에틸우레이도, 시클로헥실메틸우레이도, 3-인돌릴에틸우레이도, 2-피리딜메틸우레이도, 3-피리딜에틸우레이도, 4-피리딜프로필우레이도, 2-이미다졸릴메틸우레이도, 4-이미다졸릴에틸우레이도, 5-이미다졸릴프로필우레이도 등).
상기에서 특별히 언급된 경우라도, 상기 언급한 방향족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 복소환기 및 저급 알킬기는 이의 합성 가능한 위치 및 치환 가능한 위치에 치환기 (예를 들면, 알킬기, 아실기, 옥소기, 임의 에스테르화된 카르복시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 술파닐기, 할로겐 원자, 니트로기 등) 를 가질 수 있다.
R1로 표시되는 저급 알킬기가 가지는 치환기로는, 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기를 갖는 아실아미노기 및 아르알킬옥시기가 특히 바람직하다. 특히, 페닐기, 2-나프틸기, 및 히드록시기, 저급 알콕시기 (특히, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 시클로헥실메톡시기, 할로겐 원자 (특히, 불소, 염소) 및 페닐기로 치환된 페닐기가 바람직하다.
R2로 표시되는 저급 알킬기가 가지는 치환기로는, 방향족 탄화수소기가 바람직하고, 페닐기가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 및 이의 염 (이하, 때때로 본 발명의 화합물이라 함), 및 본 발명의 화합물의 각종 용매화물, 결정성 다형체 및 프로드러그를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염으로는, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등과 같은 생리학적 허용염이 바람직하다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염, 암모늄염 등이 언급될 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 언급될 수 있다. 무기산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 언급될 수 있다. 유기산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 언급될 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 언급될 수 있고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식으로부터 제조될 수 있다:
식 중, 각각의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
R3으로 표시되는 보호기를 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 [이하, 때때로 화합물 (II) 라 함] 의 아미노 알코올중의 아미노기에 도입하는 것을 포함하는 반응에 의해서, 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물 [이하, 때때로 화합물 (III) 이라 함] 이 수득될 수 있다. R3으로 표시되는 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기 (이하, 때때로 Z 기 라 함), 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 (이하, 때때로 Fmoc 기 라 함), tert-부톡시카르보닐기 (이하, 때때로 Boc 기 라 함) 등과 같은, 펩티드 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 것이 언급될 수 있다. Z 기를 보호기로서 사용하는 경우, 예를 들면 화합물 (II) 는 적합한 염기의 존재 또는 부재하에서, 통상적으로 사용되는 유기 용매 [예를 들면, 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 에틸 아세테이트 등 또는 이의 혼합 용매와 같이 반응에 악영향을 주지 않는 통상적인 용매] 에 용해시키고, N-카르보벤족시옥시숙신이미드를 첨가하여 화합물 (III) 을 산출한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 빙냉하 내지 실온 범위에서 냉각하, 실온 또는 가열하에 있다. 또한, Fmoc 기를 보호기로서 사용하는 경우, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신이미드를 사용하여 Z 기의 경우와 비슷하게 처리함으로써 화합물 (III) 을 산출한다.
화학식 (IV) 로 표시되는 화합물 [이하, 때때로 화합물 (IV) 라 함] 은 화합물 (III) 의 산화 반응에 의해 수득될 수 있다. 산화 방법으로는, 예를 들면 크롬산 산화로서 분류되는 피리디늄 디크로메이트 (PDC) 산화, 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) 산화, 존스 (Jones) 산화 및 콜린스 (Collins) 산화, 또는 디메틸술폭시드 (DMSO) 산화로서 분류되는 스원 (Swern) 산화, DMSO-삼산화황 피리딘 착체에 의한 산화, DMSO-DCC 에 의한 산화 및 DMSO-옥살릴 클로라이드에 의한 산화, 또는 하이포할로겐산에 의한 산화, N-할로겐노카르복스아미드에 의한 산화 등과 같은 자체 공지의 방법을 사용할 수 있으며, DMSO-삼산화황 피리딘 착체에 의한 산화가 바람직하다. DMSO-삼산화황 피리딘 착체를 이용한 산화 반응은 화합물 (III) 을 DMSO 또는 DMSO 와 통상적으로 사용되는 유기 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 등) 와의 혼합 용매에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 삼산화황 피리딘 착체를 첨가함으로써 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 빙냉하 내지 실온 범위에서 냉각하, 실온 또는 가열하에 있다.
화학식 (V) 로 표시되는 화합물 [이하, 때때로 화합물 (V) 라 함] 은, 화합물 (IV) 의 알데히드가 에틸렌 글리콜에 의한 고리형 아세탈 형성에 의해서 보호되는 화합물이다. 이 반응은 화합물 (IV) 를 통상적으로 사용되는 유기 용매에 용해시키고, p-톨루엔술폰산-피리딘-염의 존재하에서 에틸렌 글리콜을 첨가하여 교반함으로써 수행될 수 있다. 통상적으로 사용되는 유기 용매로는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등 또는 이의 혼합 용매와 같은, 반응에 악영향을 주지 않는 통상적인 용매가 언급될 수 있으며, 톨루엔이 바람직하다. 에틸렌 글리콜의 사용량은 화합물 (IV) 의 약 1 내지 약 20 배, 바람직하게는 약 3내지 약 6 배이다. 또한, 에틸렌 글리콜 대신 에탄올을 이용한 비슷한 반응을 수행하여 디에틸아세탈을 형성시킴으로써 화합물 (IV) 의 알데히드를 보호하는 것이 가능하다. 또한, p-톨루엔술폰산-피리딘-염 대신, 산 촉매로서 통상적으로 사용되는 p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 등과 같은 유기산 또는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산을 사용하여 비슷한 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 150 ℃ 이다.
화학식 (VI) 으로 표시되는 화합물 [이하, 때때로 화합물 (VI) 이라 함] 에 대해서, 화합물 (V) 의 보호기인 R3은 사용되는 보호기에 대한 방법을 적절히 선택하고, 아미노 보호기의 해리 반응에 사용되는 통상적인 방법을 적용함으로써 해리할 수 있다. 예를 들면, R3이 Z 기 인 경우에는, 통상적인 금속 촉매 (예를 들면, 팔라듐 탄소, 라니-니켈 등) 의 존재하에서 촉매 환원에 의해 수행된다. 반응 온도는 비바람직한 부반응이 일어나지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 반응은 통상적으로 빙냉하, 실온에서 또는 가열하에 수행된다. R3이 Fmoc 기인 경우, R3은 통상적인 염기성 시약 (예를 들면, 피페리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 피페리딘 중합체 등) 의 존재하에서 교반함으로써 해리할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 빙냉하 내지 실온 범위에서 냉각하, 실온 또는 가열하에 있다. R3이 Boc 기인 경우, R3은 화합물 (V) 를 통상적으로 사용되는 유기 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 등, 또는 이의 혼합 용매와 같은, 반응에 악영향을 주지 않는 통상적인 용매) 에 용해시키고, 산 존재하에서 교반함으로써 해리할 수 있다. 산으로는, 염화수소산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 언급될 수 있다. 또한, 에틸 아세테이트 또는 디옥산 등 중의 시판되는 염화수소산의 용액이 해리에 사용될 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 빙냉하 내지 실온 범위에서 냉각하, 실온 또는 가열하에 있다. 화합물 (VI) 은 다음 반응에 악영향을 주지 않는 한, 분리 및 정제하지 않고서 다음 반응에 사용할 수 있다.
화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 [이하 때로 화합물 (VIII) 로 지칭함]은 화합물 (VI) 과 화학식 (VII) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체의 아미드화 반응에 의해 수득될 수 있다. 이러한 아미드화 반응은 탈수 축합제 등을 사용한 펩티드 합성의 일반적인 방법으로 수행할수 있다. 바람직한 반응성 유도체로는, 산 할로겐화물, 산무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 등이 언급될 수 있다. 반응성 유도체의 바람직한 예로는, 산 염화물; 산 아지드; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 인산 할로겐화물 등), 디알킬 포스피트, 아황산, 티오아황산, 황산, 술폰산 (예, 메탄술폰산 등), 지방족 카르복실산 (예, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 트리클로로아세트산 등) 또는 방향족 카르복실산 (예, 벤조산 등)과 같은 산과 혼합 산 무수물; 대칭산 무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과 활성 아미드; 또는 활성 에스테르(예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등), 또는 N-히드록시 화합물과 에스테르 (예, N,N-디메틸히드록시아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등) 등이 언급될 수 있으며, 1-히드록시벤조트리아졸이 바람직하다. 탈수 축합제로는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 등이 바람직하게 사용된다. 반응에 사용되는 유기 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 그의 혼합 용매 등이 언급될 수 있으며, N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부반응이 발생되지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 냉각하, 실온 또는 가열하에 진행되며, 빙점 내지 실온이 바람직하다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 화합물 (VIII) 의 디아세탈 반응 (deacetal reaction)에 의해 수득될 수 있다. 이 디아세탈 반응은 통상 사용되는 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매중에 화합물 (VIII) 을 용해시키고, 산을 첨가하고 이 혼합물을 교반함으로써 수행될수 있다. 사용되는 산으로는, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 등과 같은 유기산, 및 염산, 브롬산, 황산 등과 같은 무기산이 언급될수 있으며, 염산이 바람직하다. 염산의 바람직한 농도는 약 1M - 약 6M이다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 냉각하, 실온 또는 가열하에 수행된다. 반응 시간은 약 1 내지 약 48 시간이다. 이렇게 수득한 히드록시모르폴리논 유도체는 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정, 재결정, 상변환, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 분리 또는 정제 수단에 의해 분리될수 있다.
상기 언급된 바와 같이 제조된 화합물로는, 예컨대, (2S,5S)-5-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-5-(2-페닐에틸)-3-모르폴리논, (2S,5S)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-5-(2-나프틸메틸)-3-모르폴리논, (2S,5R)-5-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-벤질-6-히드록시-2-(1-메틸에틸)-3-모르폴리논, (2S,5S)-6-히드록시-2-(1-메틸에틸)-5-(2-페닐에틸)-3-모르폴리논, (2S,5S)-2,5-디벤질-6-히드록시-3-모르폴리논, (2S,5S)-6-히드록시-5-((4-히드록시페닐)메틸)-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-6-히드록시-5-((4-메톡시페닐)메틸)-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-((4-부톡시페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-((4-(시클로헥실메톡시)페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-((2-플루오로페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-((2-클로로페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-벤질옥시메틸-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-((4-비페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논, (2S,5S)-5-(4-(벤조일아미노)부틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 등이 언급될 수 있다. 특히 바람직한 것은 (2S,5S)-5-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논이다.
본 발명의 화합물은 입체 이성질체이지만, 본 발명의 화합물은 모든 이성질체 및 그러한 이성질체의 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 어떤 문헌에도 기재되어 있지 않은 신규 화합물이며, 하기 실험예에서 보여진 바와 같이 우수한 칼페인 억제 활성을 가지고 있기 때문에, 활성 성분인 본 화합물을 필요에 따라 하기 언급된 캐리어 등과 조합함으로써 칼페인 억제제로서 유용한 약물이 수득된다.
하기 언급된 실시예에서 개시된 화합물의 구조식은 표 1에 나타나 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 포유동물 (예를 들어, 인간, 래트, 마우스, 래빗, 소, 돼지, 개, 고양이 등) 에 있어서, 허혈성 질환, 면역 질환, 알츠하이머병, 골다공증, 허혈성 뇌질환, 백내장, 녹내장, 망막 (맥락막) 질환, 광응고로부터 야기되는 눈의 후부 구역 (posterior segment)의 합병증 (예를 들어, 황반 부종 (macular edema), 망막 박리, 등) 과 같은 칼페인이 포함된 질환의 예방 또는 치료용 약물로서, 또는 혈관신생 등의 예방 또는 치료용 약물로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 대부분 동일한 종류의 통상의 화합물에 비해 수 용해도가 우수하기 때문에, 이는 본 발명의 화합물을 통상적으로 제공하기 어려운 수성 액제로서 사용하는 것을 가능케한다. 또한, 본 발명의 화합물은 조직에 대한 침투성 및 흡수성이 우수하며, 지극히 낮은 독성을 나타내고, 안정성이 우수하다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전신 투여에 관하여, 이는 정맥내 주사, 피하 주사, 근육내 주사 등에 의해 비경구 또는 경구 투여된다. 국소적으로는, 이는 진피, 점막, 비내, 안내 등으로 투여된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약의 투약 형태로서, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 좌제 등과 같은 고형 제제, 시럽제, 주사제, 점안제, 점비제 등과 같은 액제 등이 언급될 수 있다. 과립 또는 정제의 제조를 위해, 예를 들어, 부형제 (락토스, 수크로스, 글루코스, 전분, 결정성 셀룰로스 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 등), 붕해제 (전분, 카르멜로스 나트륨, 칼슘 카르보네이트 등), 결합제 (전분액, 히드록시프로필 셀룰로스액, 카르멜로스액, 아라비아 고무액, 젤라틴액, 소듐 알기네이트액 등) 등을 사용함으로써 임의의 투약 형태가 이용가능하다. 과립 및 정제에 대해서는, 적합한 코팅제 (젤라틴, 수크로스, 아라비아 고무, 카르나우바왁스 등), 장용 코팅제 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스 등) 등을 사용하여 코팅을 형성시킬 수 있다.
캡슐의 제조에 대하여, 유동성 및 윤활성 개선을 위해 적합한 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 경질 무수 규산 등을, 압축 유동성을 위해 결정성 셀룰로스, 락토스 등을, 또한 상기-언급된 붕해제 등을 적절하게 첨가하고 균일하게 부가혼합하거나 과립 또는 과립 형태로 가공하고, 적합한 코팅제를 사용하여 코팅을 형성시키고 수득된 생성물을 캡슐에 충전시키거나, 적절한 캡슐 베이스 (젤라틴 등) 에 글리세롤, 소르비톨 등을 첨가함으로써 수득된 캡슐 베이스를 사용하여 캡슐화 성형시켜 가소성을 증가시킬 수 있다. 상기 캡슐은 착색제, 보존제 [이산화황, 파라벤 (메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트)] 등을 필요에 따라 함유할 수 있다. 캡슐은 또한 통상의 캡슐, 또한 장용 코팅된 캡슐, 위내 저항성 캡슐 또는 서방성캡슐로 제조될 수 있다. 장용 캡슐이 제조되는 경우, 장용 코팅제로 코팅된 화합물 또는 상기 언급된 적합한 부형제를 함유하는 화합물을 통상의 캡슐에 충전시키거나, 캡슐 그자체를 장용 코팅제로 코팅할 수 있거나, 형성될 베이스로서 장용 중합체가 사용될 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 좌제 베이스 (예를 들어, 카카오 버터, 마크로골 등) 이 적절하게 선택 및 사용될 수 있다.
시럽제를 제조하는 경우, 예를 들어, 안정화제 (디소듐 에데테이트 등), 현탁제 (아라비아 고무, 카르멜로스 등), 교정약 (단순 시럽, 글루코스 등), 방향물질 등을 적절하게 선택 및 사용할 수 있다.
주사제, 점안제 또는 점비제를 제조하는 경우, 이는, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 등장화제 (염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 보락스, 글루코스, 프로필렌 글리콜 등), 완충제 (포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 카르보네이트 완충제, 시트레이트 완충제, 트리스 완충제, 글루탐산, 엡실론 아미노카프로산 등), 증점제 (히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 안정화제 (소듐 비설파이트, 소듐 하이포설파이트, 디소듐 에데테이트, 소듐 시트레이트, 아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔 등), pH 조정제 (염산, 수산화 나트륨, 인산, 아세트산 등) 등을 적절하게 함유하는 용액 중에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서, 약제학적 생성물로서 바람직한 적합한 수용해도를갖는 화합물이 특히 상기 언급된 약제학적 제제, 예컨대 시럽제, 주사제, 점안제, 점비제 등을 위한 수용해성 액제로서 유리하게 사용될 수 있다.
상기 언급된 시럽제, 주사제, 점안제 또는 점비제에 함유되는 첨가제의 양이 사용되는 첨가제의 종류, 용도 등에 따라 가변적인 한편, 이는 단지 첨가제의 목적을 달성할 수 있는 농도로 첨가되는 것 만이 필요하며, 여기서 등장화제는 삼투압이 약 229 내지 약 343 mOsm 이도록 일반적으로 약 0.5 내지 약 5.0 w/v% 로 첨가된다. 완충제는 약 0.01 내지 약 2.0 w/v% 으로 첨가되고; 증점제는 약 0.01 내지 약 1.0 w/v% 으로 첨가되고; 안정화제는 약 0.001 내지 약 1.0 w/v% 으로 첨가된다. pH 조정제는 적절하게 첨가되어, 일반적으로 약 pH 3 내지 약 9, 바람직하게는 약 4 내지 약 8 로 조정된다.
본 발명의 화합물의 용량은 표적 질환, 상태, 투여 대상, 투여 방법 등에 따라 가변적이며, 예를 들어, 내복용 의약의 경우, 약 1 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 의 1회 용량을 1일 수회 성인에게 투여된다. 주사제의 경우, 약 0.1 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 30 mg 을 1일 1회 성인에게 투여한다. 눈에의 국소 적용을 위해서는, 약 0.001 내지 약 1.0 w/v%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 w/v% 의 본 발명의 화합물을 함유하는 점안제를 1회 점적주입에 대해 약 20 내지 약 50 ㎕ 씩 1일 수회 눈에 점적주입하는 것이 일반적이다.
본 발명 수행을 위한 최적 모드
본 발명은 하기 참조예, 실시예, 실험예 및 제형예를 참조로 더욱 자세히 설명되고, 제한적으로 추론되지 않는다.
실시예에서 논의된 화합물의 분석치에서, 융점은 Yanaco LID. Co., Ltd. 에 의해 제조되는 MP-500V (미보정) 를 이용하여 평가되었다. 핵자기 공명 스펙트럼 (NMR) 은 Varian. Inc. 에 의해 제조되는 Gemini2000 을 이용하여 평가되었다. 원소 분석은 Elementar Analysensysteme GmbH 에 의해 제조되는 Vario EL 타입을 이용하여 수행되었다. Matrix Assisted Laser Desorption Ionization - Time Of Flight Mass Spectrometry (MALDI-TOF MS) 는 PerSeptive Biosystems, Inc. 에 의해 제조되는 Voyager DE PRO 를 이용하여 평가되었다. 비회전 (specific rotation) ([α]D) 은 Horiba, Ltd. 에 의해 제조되는 SEPA-2000 을 이용하여 평가되었다.
참조예 1호모-L-페닐알라니놀 (참조 화합물 1)
테트라히드로푸란내 리튬 보로히드라이드 (3.6 g, 170 mmol) 의 용액 (200 mL) 에 트리클로로메틸실란 (36 g, 340 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 동일 조건 하에 호모-L-페닐알라닌 (10 g, 56 mmol) 을 천천히 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 수소 기체의 발생이 멈출 때까지 메탄올을 첨가하였다. 감압 하에 농축 후, 5% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 참조 화합물 1 (9.2 g, 97%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 40.3-41.3℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.39 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.54-2.75 (m, 3H), 3.17 (dd, 1H, J= 7.7, 4.1 Hz), 3.26 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H, J= 10.5, 4.8 Hz), 7.13-7.30 (m, 5H).
참조예 23-(2-나프틸)-L-알라니놀 (참조 화합물 2)
참조예 1 에서와 동일한 방식으로 3-(2-나프틸)-L-알라닌을 호모-L-페닐알라닌 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 2 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 94.1-95.8℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.36 (s, 2H), 2.58 (dd, 1H, J= 13.2, 7.8 Hz), 2.86 (dd, 1H, J= 13.2, 5.4 Hz), 2.97 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H).
참조예 32-플루오로-L-페닐알라니놀 (참조 화합물 3)
참조예 1 에서와 동일한 방식으로 2-플루오로-L-페닐알라닌을 호모-L-페닐알라닌 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 3 을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 86.5-88.5℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.46 (dd, 1H, J= 13.4, 7.7 Hz), 2.72 (dd, 1H, J= 13.7, 5.9 Hz), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J= 10.5, 6.3 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 10.2, 4.8 Hz), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H).
참조예 42-클로로-L-페닐알라니놀 (참조 화합물 4)
참조예 1 에서와 동일한 방식으로 2-클로로-L-페닐알라닌을 호모-L-페닐알라닌 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 4 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 130.9-131.8℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.53 (dd, 1H, J = 13.2, 7.8 Hz), 2.83 (dd, 1H, J = 13.4, 5.9 Hz), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J = 10.5, 6.6 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 10.5, 4.5 Hz), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H).
참조예 5O-벤질-L-세리놀 (참조 화합물 5)
참조예 1 에서와 동일한 방식으로 O-벤질-L-세린을 호모-L-페닐알라닌 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 5 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 62.1-63.3℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.84 (m, 1H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).
참조예 6Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리시놀 (참조 화합물 6)
참조예 1 에서와 동일한 방식으로 Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신을 호모-L-페닐알라닌 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 6 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.10-1.56 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.71 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 2.88 (dd, 2H, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 10.6, 6.8 Hz), 3.36 (dd, 2H, J = 10.6, 4.4 Hz), 6.74 (brs, 1H).
참조예 7N-(벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라니놀 (참조 화합물 7)
테트라히드로푸란내 L-페닐알라니놀 (25 g, 170 mmol) 의 용액 (250 mL) 에 N-카르보벤족시옥시숙신이미드 (41 g, 170 mmol) 및 트리에틸아민 (25 g, 250 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이것을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 1M 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 참조 화합물 7 (41 g, 87%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 90.2-91.0℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.58 (dd, 1H, J = 13.8, 9.3 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.66 (m, 1H),4.76 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.91-5.00 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.37 (m, 10H). C17H19NO3에 대한 분석 계산치: C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91. 실측치: C, 71.45; H, 6.72; N, 4.68.
참조예 8N-(벤질옥시카르보닐)-호모-L-페닐알라니놀 (참조 화합물 8)
참조예 7 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 1 을 L-페닐알라니놀 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 8 을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 120.1-121.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.46-2.68 (m, 2H), 3.23-3.45 (m, 3H), 4.65 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.03 (s, 2H), 7.09-7.44 (m, 11H). C18H21NO3에 대한 분석 계산치: C, 72.22; H, 7.07; N, 4.68. 실측치: C, 72.51; H, 7.20; N, 4.86.
참조예 9N-(벤질옥시카르보닐)-3-(2-나프틸)-L-알라니놀 (참조 화합물 9)
참조예 7 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 2 를 L-페닐알라니놀 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 9 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 74.9-76.7℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.75 (dd, 1H, J = 14.1, 9.0 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 13.7, 5.0 Hz), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.82 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.92 (dd, 2H, J = 18.5, 13.1 Hz), 7.18-7.25 (m, 6H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.81-7.89 (m, 3H). C21H21NO3에 대한 분석 계산치: C, 75.20; H, 6.31; N, 4.18. 실측치: C, 74.84; H, 6.34; N, 3.99.
참조예 10N-(벤질옥시카르보닐)-D-페닐알라니놀 (참조 화합물 10)
참조예 7 에서와 동일한 방식으로 D-페닐알라니놀을 L-페닐알라니놀 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 10 을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 75.8-76.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.58 (dd, 1H, J = 13.6, 9.0 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 13.6, 5.3 Hz), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.75 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.91-5.00 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.37 (m, 10H). C17H19NO3에 대한 분석 계산치: C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91. 실측치: C, 71.38; H, 6.63; N, 5.00.
참조예 11N-(벤질옥시카르보닐)-L-티로신 메틸 에스테르 (참조 화합물 11)
참조예 7 에서와 동일한 방식으로 L-티로신 메틸 에스테르를 L-페닐알라니놀 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 11 을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 85.9-86.4℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.76 (dd, 1H, J = 13.7, 10.1 Hz), 2.92 (dd, 1H, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.61 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 9.24 (s, 1H). C18H19O5에 대한 분석 계산치: C, 65.64; H, 5.81; N, 4.25. 실측치: C, 65.31; H, 5.79; N, 4.15.
참조예 12N-(벤질옥시카르보닐)-O-메틸-L-티로신 메틸 에스테르 (참조 화합물 12)
아세톤내 참조 화합물 11 (1.5 g, 4.6 mmol) 의 용액 (20 mL) 에 무수 탄산칼륨 (1.3 g, 9.1 mmol) 및 디메틸황산 (0.60 g, 4.6 mmol) 을 첨가하고 상기 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 돌리고 물 (1.0 mL) 을 여기에 첨가하였다. 잔류 디메틸황산을 분해하기 위해, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 무기 물질을 여과 제거시키고 아세톤을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 참조 화합물 12 (1.4 g, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 83.9-87.9℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.80 (dd, 1H, J = 13.5, 10.5 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 13.4, 5.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
참조예 13N-(벤질옥시카르보닐)-O-부틸-L-티로신 메틸 에스테르 (참조 화합물 13)
N,N-디메틸포름아미드내 참조 화합물 11 (18 g, 55 mmol) 의 용액 (70 mL) 에 무수 탄산칼륨 (15 g, 110 mmol) 및 n-부틸 브로마이드 (11 g, 82 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기 물질을 여과 제거시키고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 1M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로건조시키고 감압 하에 농축시켜 참조 화합물 13 (20 g, 95%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H, J = 13.5, 10.2 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 13.7, 5.0 Hz), 3.57-3.62 (m, 3H), 3.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
참조예 14N-(벤질옥시카르보닐)-O-시클로헥실메틸-L-티로신 메틸 에스테르 (참조 화합물 14)
참조예 13 에서와 동일한 방식으로 메틸시클로헥산 브로마이드를 n-부틸 브로마이드 대신 사용하는 조작으로 참조 화합물 14 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.96-1.81 (m, 11H), 2.77 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 3H), 3.73 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.19 (m, 1H), 4.97-4.98 (m, 2H), 6.65-6.83 (m, 2H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 5H), 7.74-7.79 (m, 1H).
참조예 15N-(벤질옥시카르보닐)-L-티로시놀 (참조 화합물 15)
테트라히드로푸란내 참조 화합물 11 (18 g, 55 mmol) 의 용액 (100 mL) 에 무수 리튬 클로라이드 (7.0 g, 160 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (6.2 g, 160mmol) 를 첨가하였다. 에탄올 (200 mL) 을 추가로 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산의 첨가로 반응 혼합물을 pH 4 로 조정하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 참조 화합물 15 (16 g, 91%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 66.9-68.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.46 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H, J = 14.0, 5.0 Hz), 3.34 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.96 (dd, 2H, J = 17.4, 12.6 Hz), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 5H), 9.13 (s, 1H). C17H19NO4에 대한 분석 계산치: C, 67.76; H, 6.36; N, 4.65. 실측치: C, 67.09; H, 6.32; N, 4.54.
참조예 16N-(벤질옥시카르보닐)-O-메틸-L-티로시놀 (참조 화합물 16)
참조예 15 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 11 대신에 참조 화합물 12 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 16 을 수득하였다.
mp 81.7-83.6℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.51 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H,J= 14.0, 5.3 Hz), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.72 (t, 1H,J= 5.6 Hz), 4.96 (dd, 2H,J= 15.6, 12.9 Hz), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 5H). C18H21NO4에 대한 분석 계산치: C, 68.55;H, 6.71; N, 4.44. 실측치: C, 68.41; H, 6.63; N, 4.37.
참조예 17N-(벤질옥시카르보닐)-O-부틸-L-티로시놀 (참조 화합물 17)
참조예 15 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 11 대신에 참조 화합물 13 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 17 을 수득하였다.
mp 64.7-65.3℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:0.93 (t, 3H,J= 7.4 Hz), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H,J= 13.5, 5.1 Hz), 3.26-3.41 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.92 (t, 2H,J= 6.3 Hz), 4.72 (t, 1H,J= 5.6 Hz), 4.96 (dd, 2H,J= 16.8, 12.6 Hz), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.24-7.37 (m, 5H).
참조예 18N-(벤질옥시카르보닐)-O-시클로헥실메틸-L-티로시놀 (참조 화합물 18)
참조예 15 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 11 대신에 참조 화합물 15 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 18 을 수득하였다.
mp 56.0-57.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:0.97-1.82 (m, 11H), 2.49 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H,J= 14.0, 5.0 Hz), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.72 (d, 2H,J= 6.0 Hz), 4.73 (t, 1H,J= 5.6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.24-7.36 (m, 5H).
참조예 19N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-2-플루오로-L-페닐알라니놀 (참조 화합물 19)
테트라히드로푸란 중 참조 화합물 3 (3.0 g, 18 mmol) 의 용액 (30 mL) 에 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (Fmoc-oSu) (6.0 g, 17 mmol) 및 트리에틸아민 (2.7 g, 27 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이를 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 1M 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 물 및 메탄올 용액으로 세척하여, 무색 결정으로서 참조 화합물 19 (6.9 g, 49%) 를 수득했다.
참조예 20N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-2-클로로-L-페닐알라니놀 (참조 화합물 20)
참조예 19 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 3 대신에 참조 화합물 4 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 20 을 수득하였다.
mp 158.1-159.8℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.66 (dd, 1H,J= 13.8, 9.9 Hz), 3.07 (m, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 3H), 4.86 (t, 1H,J= 5.6 Hz), 7.17-7.44 (m, 9H), 7.64 (t, 2H,J= 7.7 Hz), 7.88 (d, 2H,J= 7.5 Hz).
참조예 21N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-O-벤질-L-세리놀 (참조 화합물 21)
참조예 19 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 3 대신에 참조 화합물 5 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 21 을 수득하였다.
mp 178.1-184.8℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:3.41-3.52 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 4.20-4.35 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.70 (t, 1H,J= 5.7 Hz), 7.17 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 7.27-7.45 (m, 9H), 7.73 (d, 2H,J= 7.2 Hz), 7.89 (d, 2H,J= 7.5 Hz).
참조예 22N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-비페닐알라니놀 (참조 화합물 22)
디메톡시에탄 (50 mL) 중 Fmoc-L-비페닐알라닌 (9.0 g, 19 mmol) 에 N-메틸모르폴린 (2.0 g, 19 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (2.4 g, 19 mmol) 을 빙냉 하에 첨가했다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 냉각시켰다. 상기 용액에 수소화붕소나트륨 (1.1 g, 29 mmol) 의 수용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 물 (150 mL) 를 추가로 첨가했다. 침전물을 여과 수집하고, 메탄올로 세척하여 무색 결정으로서 참조 화합물 22 (8.7 g, 99%) 를 수득했다.
mp 170.5-171.1℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.65 (dd, 1H,J= 13.7, 9.2 Hz), 2.91 (dd, 1H,J= 13.8, 4.8 Hz), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.20-7.46 (m, 10H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.88 (d, 2H,J= 7.8 Hz).
참조예 23Nα-벤질옥시카르보닐-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리시놀 (참조 화합물 23)
참조예 7 에서와 동일한 방식으로 실행하고, L-페닐알라니놀 대신에 참조 화합물 6을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 23 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:1.24-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.88 (dd, 2H,J= 12.7, 6.6 Hz), 3.19-3.39 (m, 3H), 4.59 (t, 1H,J= 5.7 Hz), 5.01 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.93 (d, 1H,J= 8.2 Hz), 7.33-7.37 (m, 5H).
참조예 24Nα-벤질옥시카르보닐-Nε-벤조일-L-리시놀 (참조 화합물 24)
참조 화합물 23 (6.3 g, 17 mmol) 에 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 용액 (5.0 mL) 을 빙냉 하에 첨가했다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 클로로포름을 첨가했다. 이를 감압 하에 다시 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 현탁시키고, 벤조일 클로라이드 (2.4 g, 17 mmol) 및 트리에틸아민 (5.2 g, 51 mmol) 을 첨가했다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1M 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [컬럼; UltraPack silica gel 300 mm ×7 mm (YAMAZEN CORPORATION 제조), 용출액; 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1] 로 정제하여 참조 화합물 24 (1.1 g, 18%) 를 무색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:1.24-1.59 (m, 6H), 3.22-3.43 (m, 5H), 4.60 (t, 1H,J= 5.6 Hz), 5.00 (s, 2H), 6.95 (d, 1H,J= 9.2 Hz), 7.29-7.53 (m, 8H), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.42 (m, 1H).
참조예 25N-(벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라니날 (참조 화합물 25)
참조 화합물 7 (40 g, 140 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (160 mL) 및 디클로로메탄 (80 mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙냉했다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 (54 g, 420 mmol) 및 삼산화황 피리딘 착물 (67 g, 420 mmol) 의 디메틸 술폭시드 중 현탁액 (80 mL) 을 첨가했다. 상기 용액을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합 용액으로부터 결정화하여 참조 화합물 25 (30 g, 76%) 를 무색 결정으로서 수득했다.
mp 66.2-66.9℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.72 (dd, 1H,J= 14.1, 10.4 Hz), 3.15 (dd, 1H,J= 14.1, 4.2 Hz), 4.2 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 10H), 7.76 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 9.57 (s, 1H). 분석. C17H17NO3에 대한 계산치: C, 72.07; H, 6.05; N, 4.94. 실측치: C, 71.69; H, 6.30; N, 4.76.
참조예 26N-(벤질옥시카르보닐)-호모-L-페닐알라니날 (참조 화합물 26)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 8 을 사용하여 담황색 오일로서 참조 화합물 26 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:1.75 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.55-2.73 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.17-7.45 (m, 10H), 7.85 (d, 1H,J= 7.2 Hz), 9.49 (s, 1H).
참조예 27N-(벤질옥시카르보닐)-3-(2-나프틸)-L-알라니날 (참조 화합물 27)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 9 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 27 을 수득하였다.
mp 65.0-66.9℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.82 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H,J= 13.7, 5.3 Hz), 3.74 (m, 1H), 4.88-4.99 (m, 2H), 7.14-7.52 (m, 8H), 7.72 (s, 1H), 7.80-7.89 (m, 4H), 9.63 (s, 1H).
참조예 28N-(벤질옥시카르보닐)-D-페닐알라니날 (참조 화합물 28)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 10 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 28 을 수득하였다.
mp 66.2-66.9℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.72 (dd, H,J= 14.0, 10.4 Hz), 3.15 (dd, H,J= 14.0, 4.7 Hz), 4.20 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 10H), 7.75 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 9.57 (s, 1H). 분석. C17H17NO3에 대한 계산치: C, 72.07; H, 6.05; N, 4.94. 실측치: C, 72.09; H, 6.01; N, 5.05.
참조예 29N-(벤질옥시카르보닐)-L-티로시날 (참조 화합물 29)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 15 를 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 29 를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.59 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H,J= 14.0, 4.1 Hz), 4.14 (m, 1H), 4.94-5.12 (m, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.70 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 9.24 (s, 1H), 9.56 (m, 1H).
참조예 30N-(벤질옥시카르보닐)-O-메틸-L-티로시날 (참조 화합물 30)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 16 을 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 30 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.66 (dd, 1H,J= 14.1, 10.2 Hz), 3.07 (dd, 1H,J= 14.1, 4.5 Hz), 3.72 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 6H), 9.56 (s, 1H).
참조예 31N-(벤질옥시카르보닐)-O-부틸-L-티로시날 (참조 화합물 31)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 17 을 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 31 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:0.93 (t, 3H,J= 7.2 Hz), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H,J= 14.0, 10.1 Hz), 3.07 (dd, 1H,J= 14.3, 4.7 Hz), 3.92 (t, 2H,J= 6.3 Hz), 4.15 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.71 (d, 1H,J= 7.5 Hz),9.56 (s, 1H).
참조예 32N-(벤질옥시카르보닐)-O-시클로헥실메틸-L-티로시날 (참조 화합물 32)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 18 을 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 32 를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:0.97-1.31 (m, 5H), 1.64-1.82 (m, 6H), 2.65 (dd, 1H,J= 14.0, 10.1 Hz), 3.06 (dd, 1H,J= 14.1, 4.5 Hz), 3.73 (d, 2H,J= 6.3 Hz), 4.15 (m, 1H), 4.96-5.01 (m, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.69-7.77 (m, 1H), 9.56 (s, 1H).
참조예 33N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-2-플루오로-L-페닐알라니날 (참조 화합물 33)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 19 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 33 를 수득하였다.
mp 64.0-64.6℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.78 (dd, 1H,J= 14.1, 10.5 Hz), 3.20 (dd, 1H,J= 14.1, 4.2 Hz), 4.08-4.38 (m, 4H), 7.06-7.45 (m, 9H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H), 9.53 (s, 1H).
참조예 34N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-2-클로로-L-페닐알라니날 (참조 화합물 34)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 20 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 34 를 수득하였다.
mp 87.1-88.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:2.82 (dd, 1H,J= 14.0, 11.0 Hz), 3.21 (m, 1H), 4.09-4.40 (m, 4H), 7.09-7.45 (m, 9H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 9.54 (s, 1H).
참조예 35N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-O-벤질-L-세리날 (참조 화합물 35)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 21 을 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 35 를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:3.50 (m, 1H), 3.74-3.75 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 3H), 4.50 (dd, 2H,J= 15.6, 12.3 Hz), 7.29-7.45 (m, 10H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 2H), 9.52 (s, 1H).
참조예 36N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-비페닐알라닌알 (참조 화합물 36)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 22 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 36 을 수득하였다.
mp 68.5-69.1 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.76 (dd, 1H,J= 14.7, 9.3 Hz), 3.19 (dd, 1H,J= 14.3, 3.8 Hz), 4.08-4.39 (m, 4H), 7.28-7.49 (m,10H), 7.53-7.69 (m, 6H), 7.83-7.91 (m, 2H), 9.57 (s, 1H).
참조예 37Nα-벤질옥시카르보닐-Nε-벤조일-L-리신알 (참조 화합물 37)
참조예 25 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 7 대신에 참조 화합물 24 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 37 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.30-1.59 (m, 5H), 1.71-1.83 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.72 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.44 (t, 1H,J= 5.6 Hz), 9.48 (d, 1H,J= 0.6 Hz).
참조예 38N-((1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-페닐에틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 38)
톨루엔 중 참조 화합물 25 (29 g, 100 mmol) 용액 (500 mL)에 에틸렌 글리콜 (31 g, 510 mmol) 및 p-톨루엔술폰산-피리딘-염 (5.1 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에, 상기 용액을 1M 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 브린으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합 용액으로부터 결정화시켜, 참조 화합물 38 을 무색 결정으로 수득하였다 (33 g, 75%).
mp 88.2-92.2 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.62 (dd, 1H,J= 14.0,11.0 Hz), 2.84 (dd, 1H,J= 14.0, 3.8 Hz), 3.78-3.96 (m, 5H), 4.82 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 4.90 (d, 1H,J= 12.9 Hz), 4.96 (d, 1H,J= 13.2 Hz), 7.19-7.35 (m, 11H). 분석. C19H21NO4에 대한 계산치: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. 실측치: C, 69.68; H, 6.49; N, 3.99.
참조예 39N-((1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-3-페닐프로필)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 39)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 26 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 39 를 수득하였다.
mp 111.3-112.4 ℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:1.59-1.78 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.75-3.87 (m, 4H), 4.74 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 5.05 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 11H). 분석. C20H23NO4에 대한 계산치: C, 70.36; H, 6.79; N, 4.10. 실측치: C, 70.55; H, 6.78; N, 3.96.
참조예 40N-((1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-(2-나프틸)에틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 40)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 27 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 40 을 수득하였다.
mp 128.0-128.6 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.79 (dd, 1H,J= 13.8, 10.8 Hz), 3.02 (dd, 1H,J= 14.0, 3.8 Hz), 3.83-4.04 (m, 5H), 4.82-4.94 (m,3H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H).
참조예 41N-((1R)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-페닐에틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 41)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 28 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 41 을 수득하였다.
mp 120.9-122.0 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.62 (dd, 1H,J= 14.1, 10.8 Hz), 2.84 (dd, 1H,J= 14.1, 4.1 Hz), 3.78-3.96 (m, 5H), 4.82 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 4.90 (d, 1H,J= 12.9 Hz), 4.96 (d, 1H,J= 12.9 Hz), 7.19-7.34 (m, 11H). C19H21NO4에 대한 분석 계산치: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. 실측치: C, 69.68; H, 6.49; N, 4.32.
참조예 42N-((1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 42)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 29 를 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 42 를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.52 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.79 (d, 4H,J= 3.3 Hz), 4.89-5.01 (m, 2H), 6.64-6.67 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.19-7.35 (m, 6H), 9.16 (s, 1H).
참조예 43N-((1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 43)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 30 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 43 을 수득하였다.
mp 55.8-58.6 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.55 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H,J= 13.7, 3.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.95 (m, 5H), 4.80 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 4.94 (dd, 2H,J= 19.4, 12.8 Hz), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.19-7.35 (m, 6H). C20H23NO5에 대한 분석 계산치: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. 실측치: C, 66.85; H, 6.45; N, 3.86.
참조예 44N-((1S)-2-(4-부톡시페닐)-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 44)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 31 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 44 를 수득하였다.
mp 64.5-66.0 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.93 (t, 3H,J= 7.4 Hz), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H,J= 14.1, 3.6 Hz), 3.72-3.95 (m, 7H), 4.79 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H,J= 21.8, 13.1 Hz), 6.80 (d, 2H,J= 8.4 Hz), 7.11 (d, 2H,J= 8.4 Hz), 7.18-7.35 (m, 6H).
참조예 45N-((1S)-2-(4-(시클로헥실메톡시)페닐)-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 45)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 32 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 45 를 수득하였다.
mp 61.3-62.4 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.98-1.32 (m, 5H), 1.64-1.82 (m, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H,J= 13.8, 3.9 Hz), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.79-3.95 (m, 4H), 4.80 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 4.88-4.99 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 6H).
참조예 46N-((1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸)(9-플루오레닐메톡시카르보닐)포름아미드 (참조 화합물 46)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 33 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 46 을 수득하였다.
mp 67.8-71.7 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.65 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H,J= 13.8, 3.0 Hz), 3.82-4.00 (m, 5H), 4.08-4.19 (m, 3H), 4.86 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 7.01-7.45 (m, 9H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H).
참조예 47N-((1S)-2-(2-클로로페닐)-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)(9-플루오레닐메톡시카르보닐)포름아미드 (참조 화합물 47)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 34 를 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 47 을 수득하였다.
mp 65.6-66.1 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:3.07 (dd, 1H,J= 13.8,3.3 Hz), 3.84-3.98 (m, 5H), 4.07-4.14 (m, 3H), 4.87 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 7.14-7.46 (m, 9H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H).
참조예 48N-((1S)-2-벤질옥시-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)(9-플루오레닐메톡시카르보닐)포름아미드 (참조 화합물 48)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 35 를 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 48 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:3.44-3.58 (m, 2H), 3.79-4.05 (m, 5H), 3.99-4.32 (m, 3H), 4.48-4.51 (m, 2H), 7.15-7.44 (m, 10H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.89 (d, 2H,J= 7.5 Hz).
참조예 49N-((1S)-2-(4-비페닐)-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)(9-플루오레닐메톡시카르보닐)포름아미드 (참조 화합물 49)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 36 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 49 를 수득하였다.
mp 101.5-103.3 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:3.44-3.58 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 5H), 4.19-4.32 (m, 3H), 4.48-4.51 (m, 2H), 7.15-7.44 (m, 10H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.89 (d, 2H,J= 7.5 Hz).
참조예 50N-((1S)-5-(벤조일아미노)-1-(2,5-디옥솔아닐)펜틸)(벤질옥시)포름아미드 (참조 화합물 50)
참조예 38 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 25 대신에 참조 화합물 37 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 50 을 수득하였다.
mp 103.7-104.2 ℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:1.21-1.60 (m, 6H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 4H), 4.72 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 5.01 (m, 2H), 7.12 (d, 2H,J= 9.2 Hz), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.43 (t, 1H,J= 6.3 Hz).
참조예 51(1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-페닐에틸아민 (참조 화합물 51)
참조 화합물 38 을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 용해시키고, 대기압에서 팔라듐 탄소 (Pd; 10 %) (15 g)의 존재 하에 촉매 환원 반응을 수행하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 팔라듐 탄소를 여과시키고, 상기 여과물을 농축시켜 참조 화합물 51 을 무색 오일로서 수득하였다 (19 g, 95 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:1.21 (s, 2H), 2.44 (dd, 1H,J= 13.3, 9.3 Hz), 2.79 (dd, 1H,J= 13.3, 4.4 Hz), 2.88 (m, 1H), 3.80-3.97 (m, 4H), 4.61 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H).
참조예 52(1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-3-페닐프로필아민 (참조 화합물 52)
참조예 51 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 38 대신에 참조 화합물 39 를 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 52 를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:1.32 (s, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.73 (m, 1H),2.54-2.56 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 4H), 4.58 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 7.13-7.30 (m, 5H).
참조예 53(1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-(2-나프틸)에틸아민 (참조 화합물 53)
참조예 51 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 38 대신에 참조 화합물 40 을 사용하여 무색 오일로서 참조 화합물 53 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:1.57 (s, 2H), 2.63 (dd, 1H,J= 13.1, 8.9 Hz), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.79-4.02 (m, 4H), 4.68 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H).
참조예 54(1R)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-페닐에틸아민 (참조 화합물 54)
참조예 51 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 38 대신 참조 화합물 41을 사용하는 조작으로 참조 화합물 54를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:1.25 (s, 2H), 2.44 (dd, 1H,J= 13.2, 9.3 Hz), 2.79 (dd, 1H,J= 13.4, 4.4 Hz), 2.88 (m, 1H), 3.79-3.97 (m, 4H), 4.61 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H).
참조예 55(1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아민 (참조 화합물 55)
참조예 51 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 38 대신 참조 화합물 42를 사용하는 조작으로 참조 화합물 55를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:2.34 (dd, 1H,J= 13.5, 9.0 Hz), 2.67 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.78-3.95 (m, 4H), 4.58 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 6.65-6.69 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H).
참조예 56(1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸아민 (참조 화합물 56)
참조예 51 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 38 대신 참조 화합물 43을 사용하는 조작으로 참조 화합물 56을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:2.39 (dd, 1H,J= 13.5, 9.0 Hz), 2.72 (dd, 1H,J= 13.5, 4.5 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.98 (m, 4H), 4.59 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H).
참조예 57(1S)-2-(4-부톡시페닐)-1-(2,5-디옥소라닐)에틸아민 (참조 화합물 57)
참조예 51 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 38 대신 참조 화합물 44를 사용하는 조작으로 참조 화합물 57을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.96 (t, 3H,J= 7.4 Hz), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H,J= 9.2, 13.7 Hz), 2.75 (dd, 1H,J= 13.5, 4.5 Hz), 2.87 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H).
참조예 58(1S)-2-(4-(시클로헥실메톡시)페닐)-1-(2,5-디옥소라닐)에틸아민 (참조 화합물 58)
참조예 51 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 38 대신 참조 화합물 45를 사용하는 조작으로 참조 화합물 58 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.96-1.31 (m, 6H), 1.63-1.81 (m, 5H), 2.37 (dd, 1H,J= 13.2, 9.0 Hz), 2.70 (dd, 1H,J= 13.5, 4.5 Hz), 2.81 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.75-3.98 (m, 4H), 4.58-4.59 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H).
참조예 59(1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아민 (참조 화합물 59)
참조 화합물 46 (0.80 g, 1.8 mmol) 을 피레리딘 (5.0 mL) 에 용해시키고 이를 상온에서 18 시간 동안 교반하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 실리카겔 60N (40 - 50mesh), 용리제: 디클로로메탄/메탄올/물 (9:1:0.1)) 로 정제하여 참조 화합물 59 (0.20 g, 51%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:1.28 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.80-3.96 (m, 5H), 4.65 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 6.99-7.15 (m, 4H).
참조예 60(1S)-2-(2-클로로페닐)-1-(2,5-디옥소라닐)에틸아민 (참조 화합물60)
참조예 59 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 46 대신 참조 화합물 47을 사용하는 조작으로 참조 화합물 60을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:1.34 (brs, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 5H), 4.69 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 7.19-7.42 (m, 4H).
참조예 61(1S)-2-벤질옥시-1-(2,5-디옥소라닐)에틸아민 (참조 화합물 61)
참조예 59 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 46 대신 참조 화합물 48을 사용하는 조작으로 참조 화합물 61을 무색 오일로서 수득하였다.
참조예 62(1S)-2-(4-비페닐)-1-(2,5-디옥소라닐)에틸아민 (참조 화합물 62)
참조예 59 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 46 대신 참조 화합물 49 를 사용하는 조작으로 참조 화합물 62 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:1.37 (s, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H,J= 13.2, 4.2 Hz), 2.92 (m, 1H), 3.78-4.00 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 7.31-7.66 (m, 9H).
참조예 63(1S)-5-(벤조일아미노)-1-(2,5-디옥소라닐)펜틸아민 (참조 화합물 63)
참조예 59 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 38 대신 참조 화합물 50을 사용하는 조작으로 참조 화합물 63 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)d:1.13-1.57 (m, 6H), 2.54-2.60 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.76-3.90 (m, 4H), 4.55 (d, 1H,J= 4.3 Hz), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.83 (d, 2H,J= 7.8 Hz), 8.43 (t, 1H,J= 5.0 Hz).
참조예 64(2S)-N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 64)
참조 화합물 51 (15 g, 78 mmol), L-류스산(leucic acid) (10 g, 78 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (12 g, 85 mmol) 및 트리에틸아민 (8.6 g, 85 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (120 mL)에 용해시켰다. 여기에 빙냉 하에서 디클로로메탄 내에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(16 g, 85 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 이 용액을 1M의 염산, 포화 수소 카르보네이트 나트륨 수용액 및 포화 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 참조 화합물 64 (18 g, 75%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 104.4-106.5℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.78 (d, 6H,J= 6.6 Hz), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 2.69 (dd, 1H,J= 14.1, 10.2 Hz), 2.86 (dd, 1H,J= 14.1, 4.5 Hz), 3.74-3.97 (m, 5H), 4.16 (m, 1H), 4.83 (d, 1H,J= 3.3Hz), 5.40 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 7.13-7.27 (m, 5H), 7.34 (d, 1H,J= 9.6 Hz). 분석 계산치: for C17H25NO4: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. 실측치: C, 66.60; H, 8.30; N, 4.27.
참조예 65(2S)-N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-3-페닐프로필)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 65)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 51 대신 참조 화합물 52를 사용하는 조작으로 참조 화합물 65를 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 86.5-87.8℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.89 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 6H), 4.80 (d, 1H,J= 3.3 Hz), 5.47 (d, 1H,J= 6.3 Hz), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.41 (d, 1H,J= 9.3 Hz).
참조예 66N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-(2-나프틸)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 66)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 51 대신 참조 화합물 53을 사용하는 조작으로 참조 화합물 66을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 141.6-142.7℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.61-0.65 (m, 6H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H,J= 13.7, 10.4 Hz), 3.05 (dd, 1H,J= 14.0, 4.4 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.81-3.99 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.90 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 5.41 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 3H). C21H27NO4에 대한 분석 계산치: C, 70.56; H, 7.61; N, 3.92. 실측치: C, 70.21; H, 7.64; N, 3.80.
참조예 67(2S)-N-((1R)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 67)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 51 대신 참조 화합물 54를 사용하는 조작으로 참조 화합물 67을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 120.9-122.0℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.80 (d, 3H,J= 3.9 Hz), 0.83 (d, 3H,J= 3.9 Hz), 1.15-1.34 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H,J= 14.1, 10.1 Hz), 2.86 (dd, 1H,J= 14.1, 4.5 Hz), 3.72-3.98 (m, 5H), 4.14 (m, 1H), 4.83 (d, 1H,J= 3.3 Hz), 5.28 (d, 1H,J= 6.3 Hz), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.44 (d, 1H,J= 9.3 Hz). C17H25NO4에 대한 분석 계산치: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. 실측치: C, 66.53; H, 8.24; N, 4.46.
참조예 68(2S)-N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드 (참조 화합물 68)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 L-류식산 대신 (S)-(+)-2-히드록시-3-메틸부틸산을 사용하는 조작으로 참조 화합물 68을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 91.4-92.0℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.46 (d, 3H,J= 6.9 Hz),0.74 (d, 3H,J= 7.2 Hz), 1.79 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H,J= 13.9, 10.5 Hz), 2.87 (dd, 1H,J= 13.9, 4.4 Hz), 3.60 (dd, 1H,J= 6.0, 3.6 Hz), 3.79-3.97 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 4.83 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 5.31 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 7.13-7.26 (m, 5H), 7.33 (d, 1H,J= 9.3 Hz). C16H23NO4에 대한 분석 계산치: C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77. 실측치: C, 65.36; H, 7.84; N, 4.54.
참조예 69(2S)-N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-3-페닐프로필)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드 (참조 화합물 69)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 51 대신 참조 화합물 52를 사용하고 L-류식산 대신 (S)-(+)-2-히드록시-3-메틸부틸산을 사용하는 조작으로 참조 화합물 69를 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 104.4-111.6℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.82 (d, 3H,J= 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H,J= 6.9 Hz), 1.62-1.86 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.73-4.00 (m, 6H), 4.81 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 5.41 (d, 1H,J= 6.3 Hz), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.42 (d, 1H,J= 9.3 Hz). C17H25NO4에 대한 분석 계산치: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. 실측치: C, 65.73; H, 8.18; N, 5.00.
참조예 70N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시-3-페닐프로판아미드 (참조 화합물 70)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 L-류식산 대신 (S)-(+)-3-페닐락트산을사용하는 조작으로 참조 화합물 70을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 119.2-121.0℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:2.43 (dd, 1H,J= 13.7, 8.9 Hz), 2.65-2.85 (m, 3H), 3.77-4.01 (m, 5H), 4.17 (m, 1H), 4.81 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 5.55 (d, 1H,J= 6.0 Hz), 7.12-7.29 (m, 10H), 7.45 (d, 1H,J= 9.6 Hz). C20H23NO4에 대한 분석 계산치: C, 70.36; H, 6.79; N, 4.10. 실측치: C, 70.23; H, 6.71; N, 4.01.
참조예 71N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 71)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 51 대신 참조 화합물 55를 사용하는 조작으로 참조 화합물 71을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 71.4-74.4℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.77-0.85 (m, 6H), 1.14-1.37 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.73-3.96 (m, 5H), 4.06 (m, 1H), 4.79 (d, 1H,J= 3.0 Hz), 5.35 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 9.12 (d, 1H,J= 6.0 Hz). C20H23NO4에 대한 분석 계산치: C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33. 실측치: C, 62.78; H, 7.73; N, 4.39.
참조예 72N-((1S)-1-(2,5-디옥소라닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 72)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 51 대신 참조 화합물 56을사용하는 조작으로 참조 화합물 72를 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 84.4-88.4℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.79 (d, 6H,J= 6.3 Hz), 1.06-1.21 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H,J= 14.0, 10.4 Hz), 2.79 (dd, 1H,J= 14.0, 4.7 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.73-3.96 (m, 5H), 4.11 (m, 1H), 4.81 (d, 1H,J= 3.3 Hz), 5.39 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.28 (d, 1H,J= 9.6 Hz). C18H27NO5에 대한 분석 계산치: C, 64.07; H, 8.07; N, 4.15. 실측치: C, 63.56; H, 7.43; N, 4.25.
참조예 73N-((1S)-2-(4-부톡시페닐)-1-(2,5-디옥소라닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 73)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 참조 화합물 51 대신 참조 화합물 57을 사용하는 조작으로 참조 화합물 73을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 85.5-86.3℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.78 (d, 6H,J= 6.9 Hz), 0.91 (t, 3H,J= 7.4 Hz), 1.09-1.15 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.51-1.71 (m, 3H), 2.60 (dd, 1H,J= 14.0, 10.4 Hz), 2.79 (dd, 1H,J= 13.8, 4.5 Hz), 3.73-3.95 (m, 7H), 4.11 (m, 1H), 4.81 (d, 1H,J= 3.3 Hz), 5.39 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.27 (d, 1H,J= 9.3 Hz). C21H33NO5에 대한 분석 계산치: C, 66.46; H, 8.76; N, 3.69. 실측치: C, 66.11; H, 8.64; N, 3.42.
참조예 74N-((1S)-2-(4-(시클로헥실메톡시)페닐)-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드(참조 화합물 74)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 51 대신에 참조 화합물 58 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 74 를 수득하였다.
mp 111.0-112.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.77-0.85 (m, 6H), 0.92-1.34 (m, 7H), 1.53-1.80 (m, 7H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 3.69-3.97 (m, 7H), 4.09 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.26 (d, 1H,J= 6.3 Hz), 6.76-6.79 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.26 (d, 1H,J= 9.3 Hz).
참조예 75N-((1S)-1-(2,5-디옥솔아닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 75)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 51 대신에 참조 화합물 59 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 75 를 수득하였다.
mp 80.8-83.4℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.74 (d, 6H,J= 6.6 Hz), 1.04 (t, 2H,J= 6.9 Hz), 1.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H,J= 14.1, 3.9 Hz), 3.72 (t, 1H,J= 6.6 Hz), 3.77-3.94 (m, 4H), 4.19 (m, 1H), 4.84 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.32 (d, 1H,J= 9.9 Hz).
참조예 76N-((1S)-2-(2-클로로페닐)-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 76)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 51 대신에 참조 화합물 60 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 76 을 수득하였다.
mp 58.7-60.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.76-0.78 (m, 6H), 1.08 (t, 2H,J= 6.8 Hz), 1.54 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H,J= 13.7, 3.8 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H,J= 3.3, 1.2 Hz), 5.43 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H).
참조예 77N-((1S)-2-벤질옥시-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 77)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 51 대신에 참조 화합물 61 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 77 를 수득하였다.
mp 78.9-80.7℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.85-0.87 (m, 6H), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 5H), 4.13 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.94 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 5.53 (d, 1H,J= 6.0 Hz), 7.26-7.41 (m, 6H).
참조예 78N-((1S)-2-(4-비페닐)-1-(2,5-디옥솔아닐)에틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 78)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 51 대신에 참조화합물 62 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 78 를 수득하였다.
mp 124.8-128.9℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.75 (d, 6H,J= 9.9 Hz), 1.13 (t, 2H,J= 6.9 Hz), 1.56 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H,J= 14.4, 10.2 Hz), 2.91 (dd, 1H,J= 14.1, 4.8 Hz), 3.75-3.98 (m, 5H), 4.21 (m, 1H), 4.87 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 5.41 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 7.27-7.47 (m, 6H), 7.53-7.64 (m, 4H).
참조예 79(2S)-N-((1S)-5-(벤조일아미노)-1-(2,5-디옥솔아닐)펜틸)-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 (참조 화합물 79)
참조예 64 에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 51 대신에 참조 화합물 63 을 사용하여 무색 결정으로서 참조 화합물 79 를 수득하였다.
mp 115.9-116.2℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)d:0.84 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 1.28-1.58 (m, 8H), 1.68-1.80 (m, 1H, 3.19-3.26 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 6H), 4.78 (d, 1H,J= 3.4 Hz), 5.45 (d, 1H,J= 6.0 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 9.5 Hz), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.83 (dd, 2H,J= 8.2, 1.5 Hz), 8.41 (t, 1H,J= 5.2 Hz).
실시예 1(2S,5S)-5-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 1)
테트라히드로퓨란 중의 참조 화합물 64 (2.0 g, 6.5 mmol) 의 용액 (150mL) 내로 6M 염산(150 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 감압 하에 제거하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하였고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 HLPC 시스템으로 정제하였다 [칼럼; YMC-Pack ODS-A 250x20 mm (YMC Co., Ltd.사 제), 용리제; 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산=30:70:0.1]. 주 분획을 수집하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하였고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/아세톤 혼합물로부터 결정화하여, 무색 결정으로서 화합물 1 (0.50 g, 29%)을 제공하였다.
mp 84.0-84.5℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.88 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H,J= 7.2 Hz), 1.44 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H,J= 9.8, 3.5 Hz), 4.84 (d, 1H,J= 4.1 Hz), 6.65 (d, 1H,J= 4.1 Hz), 7.17-7.34 (m, 5H), 7.79 (d, 1H,J= 4.5 Hz). C15H21NO3에 대한 분석 계산치: C, 68.42; H, 8.04; N, 5.32. 실측치: C, 67.93; H, 7.92; N, 5.11. MALDI-TOF MS [M+H]+계산치: 264.160, 실측치: 264.192. [a]D 25-75.8。(C = 0.219).
실시예 2(2S,5S)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-5-(2-페닐에틸)-3-모르폴리논 (화합물 2)
실시예 1에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 64 대신에 참조 화합물 65 을 사용하여 무색 오일로서 화합물 2 를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.87 (d, 3H,J= 6.3 Hz), 0.90 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 1.46-1.83 (m, 5H), 2.54-2.74 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H,J= 9.6, 3.6 Hz), 4.96 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 6.67 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H), 8.01 (d, 1H,J= 3.6 Hz). MALDI-TOF MS [M+H]+계산치: 278.176, 실측치: 278.216. [a]D 25-80.4。(C = 0.214).
실시예 3(2S,5S)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-5-(2-나프틸메틸)-3-모르폴리논 (화합물 3)
실시예 1에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 64 대신에 참조 화합물 66 을 사용하여 무색 오일로서 화합물 3 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.82-0.88 (m, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H,J= 9.8, 3.5 Hz), 4.94 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 6.67 (d, 1H,J= 4.5 Hz), 7.35-7.53 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.76-7.90 (m, 4H).
실시예 4(2S,5R)-5-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-포르폴리논 (화합물 4)
실시예 1에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 64 대신에 참조 화합물 67 을 사용하여 무색 오일으로서 화합물 4 를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.85 (d, 3H,J= 4.2 Hz), 0.87 (d, 3H,J= 4.5 Hz), 1.47-1.65 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.66/4.67 (m, 1H), 3.86/4.10 (dd, 1H,J= 9.1, 3.8 Hz), 6.79/6.97 (d, 1H,J= 4.5/6.0 Hz), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.62 (d, 1H,J= 4.5 Hz). MALDI-TOF MS [M+H]+계산치: 264.160, 실측치: 264.193. [a]D 25-95.0。(C = 0.200).
실시예 5(2S,5S)-5-벤질-6-히드록시-2-(1-메틸에틸)-3-모르폴리논 (화합물 5)
실시예 1에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 64 대신에 참조 화합물 68 을 사용하여 백색 고체로서 화합물 5 를 수득하였다.
mp 39.0-39.5℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.92 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 0.99 (d, 3H,J= 6.9 Hz), 2.30 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.88 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 6.67 (m, 1H), 7.16-7.35 (m, 5H), 7.81 (m, 1H). MALDI-TOF MS [M+H]+계산치: 250.144, 실측치: 250.187. [a]D 25-108。(C = 0.209).
실시예 6(2S,5S)-6-히드록시-2-(1-메틸에틸)-5-(2-페닐에틸)-3-모르폴리논 (화합물 6)
실시예 1에서와 동일한 방식으로 실행하고, 참조 화합물 64 대신에 참조 화합물 69 을 사용하여 무색 오일으로서 화합물 6 을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )d:0.84 (d, 3H,J= 6.9 Hz), 0.96 (d, 3H,J= 7.2 Hz), 1.63-1.85 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.53-2.73 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 5.03 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 6.68 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H), 8.05 (d, 1H,J= 3.9 Hz). MALDI-TOF MS [M+H]+계산치: 264.160, 실측치: 264.190. [a]D 25-66.1。(C = 0.233).
실시예 7(2S,5S)-2,5-디벤질-6-히드록시-3-모르폴리논 (화합물 7)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 70을 사용하여 실시함으로써 무색의 결정체로서의 화합물 7을 수득하였다.
mp 165.5-166.0℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:2.22-2.38 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H,J= 6.3, 4.2 Hz), 4.77 (d, 1H,J= 3.6 Hz), 6.66 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 6.99 (d, 2H,J= 7.5 Hz), 7.17-7.33 (m, 8H), 7.83 (d, 1H,J= 4.5 Hz). C18H19NO3에 대한 분석 계산치: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. 실측치: C, 72.72; H, 6.67; N, 4.70.
실시예 8(2S,5S)-6-히드록시-5-((4-히드록시페닐)메틸)-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 8)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 71을 사용하여 실시함으로써 무색의 오일로서의 화합물 8을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.82-0.91 (m, 6H), 1.41-1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.58-2.73 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.82 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 6.61 (d, 1H,J= 3.0 Hz), 6.68-6.70 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.74 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 9.23 (m, 1H).
실시예 9(2S,5S)-6-히드록시-5-((4-메톡시페닐)메틸)-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 9)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 72를 사용하여 실시함으로써 무색의 오일로서의 화합물 9를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.82-0.91 (m, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 2.60-2.82 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.84 (d, 1H,J= 4.5 Hz), 6.64 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.77 (d, 1H,J= 4.2 Hz).
실시예 10(2S,5S)-5-((4-부톡시페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 10)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 73을 사용하여 실시함으로써 무색의 오일로서의 화합물 10을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.80-0.95 (m, 9H), 1.36-1.49 (m, 3H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.93 (t, 2H,J= 6.5 Hz), 4.08 (dd, 1H,J= 9.6, 3.6 Hz), 4.84 (s, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.77 (d, 1H,J= 3.9 Hz).
실시예 11(2S,5S)-5-((4-(시클로헥실메톡시)페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 11)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 74를 사용하여 실시함으로써 무색의 오일로서의 화합물 11을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.86-0.90 (m, 6H), 0.97-1.31 (m, 5H), 1.36-1.63 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 7H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.84 (d, 1H,J= 4.5 Hz), 6.62 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.76 (d, 1H,J= 3.9 Hz).
실시예 12(2S,5S)-5-((2-플루오로페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 12)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 75를 사용하여 실시함으로써 무색의 오일로서의 화합물 12를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.74-0.89 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H,J= 10.1, 3.8 Hz), 4.87 (brs, 1H), 6.66 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 7.01-7.27 (m, 4H), 7.81 (d, 1H,J= 4.8 Hz).
실시예 13(2S,5S)-5-((2-클로로페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 13)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 76을 사용하여 실시함으로써 무색의 오일로서의 화합물 13을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.87-0.94 (m, 6H), 1.61 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.92 (d, 2H,J= 7.2 Hz), 3.44 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H,J= 10.1, 3.5 Hz), 6.71 (d, 1H,J= 3.9 Hz), 7.24-7.45 (m, 4H), 7.86 (d, 1H,J= 4.5 Hz).
실시예 14(2S,5S)-5-벤질옥시메틸-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 14)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 77을 사용하여 실시함으로써 무색의 오일로서의 화합물 14를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.82-0.89 (m, 6H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H,J= 9.5, 3.5 Hz), 4.45-4.54 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.82 (d, 1H,J= 3.9 Hz).
실시예 15(2S,5S)-5-((4-비페닐)메틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 15)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 78을 사용하여 실시함으로써 무색의 결정체로서의 화합물 15를 수득하였다.
mp 46.7-48.8℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ:0.87-0.90 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H,J= 9.8, 3.5 Hz), 6.68 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 7.27-7.67 (m, 9H), 7.84 (d, 1H,J= 3.9 Hz).
실시예 16(2S,5S)-5-(4-(벤조일아미노)부틸)-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논 (화합물 16)
실시예 1과 동일한 방법으로 및 참조 화합물 64 대신 참조 화합물 79를 사용하여 실시함으로써 무색의 결정체로서의 화합물 16을 수득하였다.
mp 128.4-129.0℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ:0.86 (d, 3H,J= 5.8 Hz), 0.88 (d, 3H,J= 6.4 Hz), 1.37-1.65 (m, 8H), 1.71-1.84 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 4.07 (dd, 1H,J= 9.7, 3.5 Hz), 4.91 (d, 1H,J= 4.4 Hz), 6.63 (d, 1H,J= 4.4 Hz), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.88 (d, 1H,J= 3.8 Hz), 8.40 (t, 1H,J= 5.3 Hz).
실험예 1μ-칼페인 및 m-칼페인 저해 작용 측정
참조문헌[Anal. Biochem. vol. 208, 387-392 (1993)]에 기술된 방법에 따라 μ-칼페인 및 m-칼페인 저해 작용을 측정하였다. 구체적으로, 0.5 mg/mL 카제인, 50 mM Tris-HCl 완충용액 (pH 7.4), 20 mM 디티오트레이톨 및 0.03 효소단위의 μ-칼페인(인간 적혈구(erythrocyte)로부터 유래, Cosmo Bio Co., Ltd. 제조) 또는 m-칼페인(돼지 신장으로부터 유래, Cosmo Bio Co., Ltd. 제조)을 함유한 반응 혼합물(200 ㎕), 다양한 농도의 검사 약물을 함유한 디메틸 술폭시드 용액 (2.5 ㎕) 및 20 mM 염화칼슘 수용액(50 ㎕)을 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 30℃에서 60분간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물(100 ㎕)을 다른 96 웰 플레이트로 옮기고, 정제수(purified water)(50 ㎕) 및 50% 쿠마시에 브릴런트 블루 (Coomassie brilliant blue) 용액(100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 15분간 방치 후, 595 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 대조군으로서 검사 약물 부재 하에서 동일한 방법으로 처치한 후 측정한 값 및 바탕값(blank value)으로서 20 mM 염화칼슘 수용액 대신 1 mM EDTA를 첨가하여 수득한 값을 이용하여, 하기의 식으로부터 저해율(inhibitory rate)을 계산하고 50% 저해에 필요한 양 (IC50)을 결정하였다.
저해율 (%) = {1-(측정된 값 - 바탕값)/(대조군 값 - 바탕값)}×100
시험 결과 1
이의 결과가 표 1에 나타나 있다.
그 결과로서, 본 발명의 화합물은 우수한 칼페인 저해 작용을 보였다.
실험예 2크실로오스(xylose) 유도 쥐 수정체(lens) 배양액에서의 수정체 혼탁 (opacity) 방지 작용
수컷 SD계 쥐(생후 5주)를 희생시키고, 그 수정체들을 염기성 배양 용액[10% 소 태아혈청(FBS, GIBCO)을 함유한 무혈청 이글 최소배지(MEM, GIBCO)]에서 적출하였다. 상기 적출된 수정체를 3 군으로 나누고 하기와 같이 배양하였다(37℃, 5% CO2).
(1) 정상군에 대하여, 그 수정체를 실험 기간 내내 이 염기성 배양 용액에서 배양하였다.
(2) 대조군에 대하여는, 그 수정체를 30 mM의 크실로오스가 보충된 염기성배양 용액에서 배양하였다.
(3) 약물군에 대하여는, 그 수정체를 30 mM의 크실로오스 및 100 μM의 화합물 1이 보충된 염기성 배양 용액(약물 첨가 염기성 배양 용액)에서 배양하였다.
배양 3일 후, (2)를 크실로오스 부재 하의 염기성 배양 용액으로 교환하고, (3)을 크실로오스 부재 하의 약물 첨가 염기성 배양 용액으로 교환하여, 11일간 배양을 계속하였다. 배양 완료 후, 입체현미경(stereoscopic microscope) 하의 비디오 카메라를 이용하여 그 수정체들의 영상을 컴퓨터에 로딩하고, 영상 분석으로 그 수정체 중심부의 혼탁도를 측정하였다.
시험 결과 2
그 결과가 도 1에 나타나 있다. 상기 정상군의 수정체는 투명하였다. 상기 대조군의 수정체는 중심부에서 백색으로 불투명하게 되었다. 화합물 1(약물군)이 첨가된 군에서는, 그 혼탁도가 유의미하게 억제되었다.
상기 결과는 본 발명의 화합물 1이 크실로오스 유도 백내장(cataract)의 억제에 효과적인 것을 암시한다.
실험예 3각막 투과성 시험
토끼를 펜토바르비탈로 죽이고, 안구를 적출하였다. 각막과를 따른 절제로 절단된 각막 (적출된 안구의 각막과로부터 공막측 상에 약 5 mm) 을 나란한 형 (side-by-side type) 의 각막 투과 시험 도구 상에 세팅하였다. 공여 세포 및 수용 세포에 대하여, 후술될 제형예 4 의 점안제 및 하기 성분을 함유하는 완충액을 각각 첨가하였다. 상기 도구 내에서 세포를 3 시간 동안 34℃ 에서 인큐베이션하고, 수용 세포를 시간의 경과에 따라 샘플링하여, 투과된 화합물 1 의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피로 정량적으로 결정하였다.
(수용 세포 완충액의 성분)
염화칼슘 0.132 g
염화칼륨 0.4 g
황산마그네슘 7 수화물 0.2 g
인산2수소나트륨 2 수화물 0.187 g
염화나트륨 7.87 g
글루코오스 1.0 g
pH 7.2
멸균 정제수 적당량
총량 1000 mL
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 정량 결정 결과로부터, 시간에 따른 축적 투과량 곡선의 비례 부분을 일정 (steady) 상태로 간주하고, 기울기를 투과 속도 (dQ/dt) 로 결정하고, 겉보기 투과 계수 (P) 를 하기 공식으로 계산하였다:
P = (dQ/dt) ×(1/ΔC)
P: 겉보기 투과 계수 (cm/s)
ΔC: 공여 세포 중의 약물 농도
시험결과 3
화합물 1 의 겉보기 투과 계수 (P) 는 1.9 ×10-5cm/s 였다.
실험예 4래트 망막 허혈 장애에 대한 효과
웅성 SD 래트 (체중: 150-200 g, Charles River Japan, Inc. 에서 구입) 를 이용하였다. 마취를 위해, 동량의 50 mg/mL 케타민 주사제 및 20 mg/mL 자일라진 주사제 혼합물을 허혈화 15 분 전에 래트의 대퇴부 내로 1.0 mL/체중 kg 으로 근육내 투여하였다. 허혈화시키기 위해, 중추 망막 동맥을 포함하는 시신경을 Sugita Clip 미니타입 (No. 98) 으로 결찰하여, 혈류를 55 분 동안 차단하였다. 정상군에 대해서는, 중추 망막 동맥만을 노출시켰으며, 허혈화는 세팅하지 않았다. 허혈 중 재관류로부터 7 일 후에, 조직 표본을 제조하였다. 조직 표본의 제조를 위해, 과량의 펜토바르비탈 용액을 복강내 투여하여 동물을 죽이고, 좌측 안구를 적출하였다. 적출된 안구를 24 시간 동안 2% 파라포름알데히드 및 2.5% 글루타르알데히드 (0.1 M 포스페이트 완충액, pH 7.4) 고정 용액 중에서 고정시켰다. 고정 후, 파라핀에 묻힌 블록을 제조하여, 시신경 유두의 중심을 통해 통과하는 절편에서 3 mm 두께로 베어, 헤마톡실린 및 에오신 (HE) 으로 염색하였다. 광학 현미경 하에서 시신경 유두 중심으로부터 1-2 mm 에서 망막 절편의 0.25 mm 폭 당 망막의 신경절 세포를 계수하였다.
0.5% 농도로 증류수 중에 나트륨 카르복시셀룰로오스를 용해시켜 수득한 용액 (CMC 용액) 을 대조군에 경구 투여하고, 화합물 1 이 100 mg/체중 kg 으로 투여되도록 화합물 1 을 CMC 용액 중에 1.0% 로 현탁하여 수득한 용액을 약물군에 허혈개시 15 분 전 및 허혈로부터의 해방 직후에 경구 투여하였다.
시험 결과 4
이들의 결과를 도 2 에 나타내었다. 신경절 세포수는 허혈로 인해 정상군 (대조군) 에서의 약 1/4 로 감소하였다. 대조적으로, 화합물 1 투여 (약물군) 는 신경절 세포수에서 허혈로 인한 감소를 유의미하게 억제하였다.
상기 결과는, 본 발명의 화합물 1 이 망막 허혈 장애의 개선에 효과를 가짐을 시사하였다.
실험예 5역돌연변이 시험
예비인큐베이션 방법 (Maron, D.M. 및 Ames, B.N.: Mutation Res., 113, 173-215, 1983) 에 의해, 살모넬라 타이피뮤리움 (Salmonella typhimurium) TA98 균주, TA1537 균주, TA100 균주, TA1535 균주 및 대장균 (Escherichia coli) WP2uvrA균주의 5 개 균주 [-(S9)Mix] 를 사용하여 역돌연변이 시험을 수행하였다. 대사 활성화 시스템 [페노바르비탈 (해부 4 일 전 0.03 g/kg, 해부 3, 2, 1 일 전 0.06 g/kg) 및 5,6-벤조플라본 (해부 2 일 전 0.08 g/kg) 을 7 주령 Sprague Dawley 래트에 복강내 투여하고, 간을 적출하고, 균질액을 제조하여 9000 ×g 에서 원심 분리하여 수득한 상청액 분획 (S9)Mix] 의 첨가 [+(S9)Mix] 를 포함하는 조건 하에서 유사한 시험을 동시에 수행하였다. 화합물 1 의 용매 및 음성 대조군으로서, 디메틸 술폭시드를 사용하였다.
시험 결과 5
(1) 용량 설정 시험
TA100 균주 [-(S9)Mix] 에서 화합물 1 의 최고값 131 (15.8 ㎍/플레이트) 및 최저값 115 (158 ㎍/플레이트) 는 모든 용량에서 음성 대조군 값 (119) 의 2 배 미만이었다. 유사하게, TA100 균주 [+(S9)Mix] 및 다른 4 개 박테리아 균주 [-/+(S9)Mix] 의 역돌연변이 콜로니 수는 모든 용량에서 음성 대조군 값의 2 배 미만이었다.
(2) 주 실험
TA100 균주 [-(S9)Mix] 에서 화합물 1 의 최고값 147 (78.1 ㎍/플레이트) 및 최저값 110 (125 ㎍/플레이트) 는 모든 용량에서 음성 대조군 값 (132) 의 2 배 미만이었다. 유사하게, TA100 균주 [+(S9)Mix] 및 다른 4 개 박테리아 균주 [-/+(S9)Mix] 의 역돌연변이 콜로니 수는 모든 용량에서 음성 대조군 값의 2 배 미만이었다.
상기 결과로부터, 화합물 1 이 용량 설정 시험 및 주 시험 모두에서 어느 용량에서도 음성 대조군 값의 2 배를 초과하는 역돌연변이 콜로니 수를 나타내지 않았으므로, 화합물 1 은 살모넬라 타이피뮤리움 및 대장균의 총 5 개 박테리아 균주에서 돌연변이유발성이 없다고 결론지었다.
제형예 1정제
화합물 5 5.0 g
전분 12.0 g
락토오스 27.2 g
스테아르산마그네슘 0.4 g
화합물 5, 락토오스 및 전분을 철저히 혼합하여, 습식 정제 제조 방법에 따른 타정용 과립을 얻었다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 타정하여 400 개 정제를 얻었다. 필요하다면 정제를 장용 코팅제 (메타크릴산 공중합체) 로 코팅하였다.
제형예 2주사제
화합물 1 100 mg
염화나트륨 900 mg
1N 수산화나트륨 적당량
주사용 증류수 총량 100 mL
상기 성분을 종래 방법으로 무균 혼합하여 주사제를 얻었다.
제형예 3점안제
화합물 1 100 mg
붕산 700 mg
보락스 적당량
염화나트륨 500 mg
에데트산2나트륨 0.05 mg
염화벤잘코늄 0.0005 mg
멸균 정제수 총량 100 mL
상기 성분을 종래 방법으로 멸균 혼합하여 점안제를 얻었다.
제형예 4점안제
화합물 1 50 mg
폴리소르베이트 80 100 mg
인산2수소나트륨 2 수화물 100 mg
염화나트륨 900 mg
수산화나트륨 적당량
PH 7.0
멸균 정제수 총량 100 mL
상기 성분을 종래 방법으로 멸균 혼합하여 점안제를 얻었다.
본 발명의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물은 우수한 카파인 저해 활성을 가지므로, 이는 카파인이 관여되는 여러 질환, 예컨대 허혈성 질환, 면역 질환, 알츠하이머 질환, 골다공증, 뇌 조직 장애로 일어나는 질환, 백내장, 녹내장, 망막맥락막 질환, 광응고로 일어나는 눈의 후방 절편 합병증, 혈관신생에 연관된 질환 등의 예방 또는 치료용 의약으로서 유용하다.
본 발명의 일부 특정 구현예가 상기에서 상세히 기재되었으나, 당업자는 본 발명의 신규한 교시 및 이익에서 실질적으로 일탈하지 않는 범위 내에서, 본원에 나타낸 특정 구현예를 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위로 한정되는 본 발명의 범위 및 범주 내에서 모든 상기 변형 및 변화를 포함한다.
본 출원은 그 내용이 본원에 참조병합된, 일본에서 출원된 특허 출원 2002-097186 에 근거한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 (I)]
    (식 중, R1및 R2는 각각 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이다).
  2. 제 1 항에 있어서, R2가 방향족 탄화수소기로 치환된 저급 알킬기인 화합물 또는 이의 염.
  3. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 (I)]
    (식 중, R1은 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이고, R2는 저급 알킬기이다).
  4. 제 3 항에 있어서, R2가 탄소수 3 또는 4 의 저급 알킬기인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 저급 알킬기가 이소프로필 또는 이소부틸인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환기(들)을 갖는 알킬기인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 저급 알킬기가 갖는 치환기(들)이 임의로 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 방향족 탄화수소기가 히드록시기, 저급 알콕시기, 시클로헥실메톡시기, 할로겐 원자 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되는 방향족 탄화수소기인 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 방향족 탄화수소기가 페닐기 또는 2-나프틸기인 화합물.
  10. (2S,5S)-5-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸프로필)-3-모르폴리논.
  11. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약:
    [화학식 (I)]
    (식 중, R1및 R2는 각각 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이다).
  12. 제 11 항에 있어서, 칼페인 저해제인 의약.
  13. 제 12 항에 있어서, 칼페인이 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 제제인 의약.
  14. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 (I)]
    (식 중, R1및 R2는 각각 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이다).
  15. 제 14 항에 있어서, 칼페인 저해제인 약학 조성물.
  16. 유효량의 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 칼페인이 관여하는 질환의 치료를 위한 방법:
    [화학식 (I)]
    (식 중, R1및 R2는 각각 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이다).
  17. 칼페인 저해제로서의, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염의용도:
    [화학식 (I)]
    (식 중, R1및 R2는 각각 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기이다).
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