KR20040091612A - 결정성[Ｒ-(Ｒ^*,Ｒ^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1Ｈ-피롤-헵타노익산 칼슘염(2:1) - Google Patents

결정성[Ｒ-(Ｒ^*,Ｒ^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1Ｈ-피롤-헵타노익산 칼슘염(2:1) Download PDF

Info

Publication number
KR20040091612A
KR20040091612A KR10-2004-7009103A KR20047009103A KR20040091612A KR 20040091612 A KR20040091612 A KR 20040091612A KR 20047009103 A KR20047009103 A KR 20047009103A KR 20040091612 A KR20040091612 A KR 20040091612A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
atorvastatin calcium
crystalline
compound
forms
aqueous
Prior art date
Application number
KR10-2004-7009103A
Other languages
English (en)
Inventor
파우슈트만이리
이에고로브알렉산더
Original Assignee
아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오. filed Critical 아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오.
Publication of KR20040091612A publication Critical patent/KR20040091612A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 90 ℃ 이상의 온도에서 비-수성, 비-극성 용매로부터 결정화되어 제조된 Fa 형 및 Je 형으로 명명된 아토르바스타틴 칼슘의 신규한 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 과지질혈증 및 콜레스테롤과잉혈증을 치료하기 위한 제제로서 유용한 결정형에 관한 것이다.

Description

결정성 [Ｒ-(Ｒ^*,Ｒ^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1Ｈ-피롤-헵타노익산 칼슘염(2:1) {CRYSTALLINE [R-(R^*,R^*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYL ETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT(2:1)}
관련 출원에 관한 상호 참조
본 출원은 본원에서 참고문헌으로 인용된, 2001 년 12 월 12 일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 제 60/341,133 호의 이점을 청구하고 있다.
본 발명은 아토르바스타틴 칼슘의 결정형 Fa 형 및 Je 형, 즉 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-헵타노익산(heptanoic acid) 칼슘염(2 : 1) 또는 아토르바스타틴 칼슘으로도 알려져 있는, 이들의 제조 방법과 분리 방법, 결정형 Fa 형 및 Je 형과 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물, 및 과지질혈증 및 콜레스테롤과잉혈증을 치료하기 위한 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 방법에 관한 것이다. 칼슘염은 정제, 캡슐, 분말, 기타 같은 종류의 경구 투여하기에 적합한 아토르바스타틴 제제에 바람직하기 때문에 아토르바스타틴은 칼슘염(2 : 1) 형태로 제조된다.
아토르바스타틴 칼슘 및 중요한 중간물질의 제조 방법은 본원에서 참고문헌으로 인용된, 다음과 같은 미국 특허 문헌에 기재되어 있다 : 제 4,681,893 호 ; 제 5,003,080 호 ; 제 5,097,045 호 ; 제 5,103,024 호 ; 제 5,124,482 호 ; 제 5,149,837 호 ; 제 5,155,251 호 ; 제 5,216,174 호 ; 제 5,245,047 호 ; 제 5,248,793 호 ; 제 5,273,995 호 ; 제 5,280,126 호 ; 제 5,342,952 호 ; 및 제 5,397,792 호. 아토르바스타틴 칼슘은 무정형 형태나 또는 여러가지 결정형으로 존재할 수 있다. 다양한 약제학적 제형의 안정성, 약력학적 프로필 및 생체내이용효율에 영향을 미칠 수 있는 다양한 결정형 또는 무정형 형태의 있을 수 있는 존재 형태는 공지되어 있다[Byrn S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, Academic Press, New York, pages 79-148(1982) 참조]. 다양한 결정형은 결정 구조에서 분자의 상이한 배열, 상이한 충전 밀도 및/또는 상이한 수소-결합 네트워크의 결과로 인해 상이한 특성을 갖게 된다. 따라서, 각각의 결정형은 다른 결정형과 비교하여 명확하고 유리하고/하거나 불리한 물리적 특성을 갖는 별개의 고체 형태로 여겨질 것이다.
미국 특허 번호 제 6,087,511 호 및 제 6,274,740 호에 따라 아토르바스타틴 칼슘을 비-수산기 용매에 용해시킨 후 용매를 제거하여 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조할 수 있다. 선택적으로, 제 WO 01/42209 호에 따라 아토르바스타틴 칼슘이 잘 녹는 용매로부터 아토르바스타틴 칼슘을 침전시키고 아토르바스타틴 칼슘이 잘 녹지 않는 용매를 첨가하여 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조할 수 있다. 또한, 무정형 아토르바스타틴 칼슘은 예를 들어, 주위 온도에서 아토르바스타틴 나트륨염 및 적절한 칼슘염을 반응시켜 수용액내에서 형성시킬 수 있다. 이러한 용액은 여과하기 어려우므로, 결정성 아토르바스타틴 칼슘의 제조를 위한 다양한 방법이 개발되었다.
아토르바스타틴 칼슘의 결정형 Ⅰ 형, Ⅱ 형, Ⅲ 형 및 Ⅳ 형과 특정 결정형내의 물의 함량이 다를 수 있는 이들의 유사다형(pseudopolymorphic) 수화물이 미국 특허 번호 제 5,969,156 호 및 제 6,121,461 호에 기재되어 있다. 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Ⅴ 형은 제 WO 01/36384 호에 기재되어 있으며 동일한 명칭이 제 WO 02/057274 호 및 제 WO 02/057229 호에 기재된 형태에 대해 사용되었다. Ⅵ 형, Ⅶ 형, Ⅷ 형, Ⅸ 형, Ⅹ 형 및 ⅩI 형으로 명명된 다른 결정형은 제 WO 02/43732 호에 기재되어 있다. Ⅹ 형, A 형, B1 형, B2 형, C 형, D 형 및 E 형으로 명시된 그외의 다른 결정형은 제 WO 02/051804 호에 기재되어 있다. 이러한 모든 결정형은 특정 X-선 방사선으로 수득되며 다른 방사선에 대해서는 브래그 방정식으로 쉽게 계산할 수 있는 2θ 값의 목록으로 규정되는 그들 각각의 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되었다. 이러한 발명의 발명자들은 결정형의 가공 및 치료학적 이점에 대하여 주장하고 있으며, 지금까지 발견되지 않은 아토르바스타틴 칼슘의 다른 결정형에 의해서도 이러한 이점은 실현될 수 있다.
이러한 형태 중 적어도 몇몇의 특정한 단점은 높은 표면적의 무정형 또는 반결정성의 형태, 및/또는 아토르바스타틴 분해 산물의 형성, 즉, 락톤 형성, 산화, 그것의 구조에서의 물의 제거 및/또는 이의 조합이 야기되는 아토르바스타틴의 불안정성을 유도하는 고도의 용매화/수화임이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 X-선 분말 회절 패턴, 고체 상태13C NMR 스펙트럼 및 시차 주사 열량측정 곡선으로 특성화된 신규한 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 및 Je 형을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 및 Je 형의 신규한 제조 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 및 Je 형을 포함하는 약학적 조성물 및 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 및 Je 형의 치료학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물로 과지질혈증 또는 콜레스테롤과잉혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 아토르바스타틴(atorvastatin) 칼슘의 결정형 Fa 형 및 Je 형 뿐만 아니라 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 신규한 결정형은 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 저해제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 결정성 화합물은 과지질혈증 및 콜레스테롤과잉혈증을 치료하기 위한 제제로서 유용하다.
본 발명은 하기에 간략하게 기재된, 첨부된 도 1 내지 도 7 에 관하여 하기의 비-제한 실시예에 상세히 기재하였다.
도 1 은 CuKα 방사선을 이용하여 수득한 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형의 특징적인 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 2 는 아토르바스타틴 칼슘 결정형 I 형(위), 결정형 Fa 형(가운데) 및 결정형 Je 형(아래)의 특징적인 고체 상태13C NMR 스펙트럼을 비교한 것이다.
도 3 은 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형의 고체 상태13C NMR 스펙트럼을 자세히 나타낸 것이다.
도 4 는 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형의 특징적인 시차 주사 열량측정 곡선을 나타낸 것이다.
도 5 는 CuKα 방사선을 이용하여 수득한 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형의 특징적인 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 6 은 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형의 고체 상태13C NMR 스펙트럼을 자세히 나타낸 것이다.
도 7 은 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형의 특징적인 시차 주사 열량측정 곡선을 나타낸 것이다.
놀랍게도 예상외로, 아트로바스타틴은 추가적인 결정형으로 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 결정형 "Fa 형" 및 결정형 "Je 형" 으로 명명된 신규한 2 개의 결정형으로 이루어진 아토르바스타틴 칼슘(2 : 1)을 제공한다.
결정형 Fa 형 및 Je 형은 X-선 분말 패턴, 고체 상태13C NMR 및 시차 주사 열량측정 곡선에 기초하여 이전에 기술된 결정형들과 상이한 물리적 특성을 나타낸다. 게다가, 결정형 Je 형 및 Fa 형을 합성하는 방법은 최종 결정성 아토르바스타틴 칼슘으로부터 극성의 잔류 용매를 제거하고 이로 인해 상기 언급된 가능한 분해 과정에 관하여 아토르바스타틴 칼슘의 더 나은 안정성을 확립시키는 이점을 제공한다.
본원에 언급된 특허, 공개된 출원 및 과학 문헌들은 본 분야의 숙련자의 지식을 확립시키며 이들 각각이 참고문헌으로 인용되어 명확하고 개별적으로 나타나는 것처럼 동일한 정도로 전체가 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 본원에 인용된 참고문헌과 본 명세서의 특정 기술간에 모순이 있을 경우 후자에 맞추어 해결할 것이다. 마찬가지로, 본 분야에서 통용되는 단어 또는 구의 정의와 본 명세서에서 명확하게 나타낸 단어 또는 구의 정의 사이의 모순이 있을 경우 후자에 맞추어 해결할 것이다.
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 다른 식으로 정의되지 않는다면, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자들에게 널리 이해되는 의미로 사용된다. 참고문헌은 본 분야의 숙련자들에게 공지된 다양한 방법 및 물질을 나타낸다. 표준 참고문헌은 Goodman 및 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001) 을 포함하는 약리학의 일반 원리를 설명하고 있다.
그 내용이 확실히 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고는, 본 명세서에 사용된 단수형의 부정관사 "a", "an" 및 정관사 "the" 는 또한 명확하게 상기 관사가 사용된 용어의 복수형을 포함한다.
용어 "약" 은 본원에서 대략, 근처에, 대강 또는 대충의 의미로 사용된다. 용어 "약" 이 수치 범위와 함께 사용되었을 경우, 한도가 수치 이상 및 이하로 연장되는 범위로 설명된다. 일반적으로, 용어 "약" 은 본원에서 언급된 값의 이상 및 이하로 20 % 변동하는 수치로 나타내어진다.
본 명세서, 청구항의 전이구 또는 본문에 사용된 용어 "포함하다" 및 "포함하는" 은 개방된 의미를 갖는다고 해석된다. 즉, 이 용어는 "적어도 ~ 을 갖는" 또는 "적어도 ~ 을 함유하는" 과 동의어로 해석된다. 방법을 설명할 때 사용되었을 경우, 용어 "포함하는" 은 이 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하며 추가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물을 설명할 때 사용되었을 경우, 용어 "포함하는" 은 이 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특성 또는 구성성분을 포함하며 추가적인 특성 또는 구성성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 그 내용이 명확히 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 단수형은 복수형을 포함한다.
본 분야의 숙련자들에게 공지된 모든 적절한 물질 및/또는 방법을 본 발명을 실행하는데 사용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재하였다. 하기 상세한 설명 및 실시예에 인용된 참고문헌에 따른 물질, 시약 등은 다른 식으로 언급한 경우를 제외하고는 상업적으로 수득할 수 있다.
참고문헌은 본 발명의 특정 실시형태에 자세히 설명되어 있다. 본 발명은 특정 실시형태와 함께 기술될 것이며 이는 본 발명을 이러한 특정 실시형태로 제한하려는 의도가 아님이 이해될 것이다. 이와 반대로, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 정신 및 범주내에 포함되는 대체물, 변이 및 등가물은 본 발명에 포함된다. 하기 상세한 설명에서, 많은 특이 사항들이 본 발명의 이해를 위해 설명되어 있다. 본 발명은 이러한 특이 사항 없이도 실행될 수 있다. 다른 예에서, 본 발명이 모호해지지 않도록 하기 위해 널리 공지된 방법은 상세히 기재하지 않았다.
본 발명은 다음 화학식을 갖는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-헵타노익산 칼슘염(2 : 1)의 결정형 Fa 형 및 Je 형에 관한 것이다 :
본 발명은 또한 Fa 형 및 Je 형을 생산하고 분리하는 방법, 결정형 Fa 형과 Je 형 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및 과지질혈증과 콜레스테롤과잉혈증을 치료하기 위해 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 아토르바스타틴 칼슘의 Fa 와 Je 결정형은 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소의 저해제로서 유용하므로 과지질혈증과 콜레스테롤과잉혈증 치료제로서 효과적이다.
Fa 및 Je 결정형은 그들 각각의 X-선 분말 회절 패턴, 고체 상태13C 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및 시차 주사 열량측정 데이타로 특성화된다. 이러한 형태는 본 분야에 공지되어 있는 다른 형태와 상이한 것이다.
결정형 Fa 형
아토르바스타틴 칼슘 Fa 형은 XRD 3000P 회절분석계 세이펄트(Seifert) 상에서 CuKα 방사선으로 측정한 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다. 하기의 표 1 은 도 1 에 나타낸 회절패턴의 2θ 값, d-간격 및 개략적인 상대세기를 나타낸 것이다.
아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형은 또한 고체 상태13C NMR 스펙트럼으로 특성화되며, 화학적 이동(chemical shift)은13C 및1H 에 대하여 각각 50.33 MHz 및 200.14 MHz 에서 작동하는 브루커(Bruker) DSX 200 분광계(독일 카를스루에에서 입수)로 측정하여 백만분율(ppm)로 나타낸다.아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형에 대한 스펙트럼은 도 2 의 중간 그래프로 나타내었고, 이는 결정형 Fa 형 및 결정형 I 형(맨 위)과 결정형 Je 형(맨 아래)을 비교하여 나타낸 것이다. 스펙트럼 및 화학적 이동값을 도 3 에 더 상세히 나타내었다. 다른 결정형과 비교할 경우, 결정형 Fa 형은 약 20.7, 약 23.3, 약 24.5 및 약 26.1 ppm 에서 신호를 나타낸다. 다른 결정형과 더 비교할 경우, 결정형 Fa 형은 약 64.4, 약 67.6, 약 70.0 및 약 72.6 ppm 에서 특이적인 신호를 나타내는 30 내지 30 ppm 영역 및 60 내지 75 ppm 영역에서 다중 피크를 나타낸다.
아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형은 또한 시차 주사 열량측정 곡선으로 특성화된다. 다른 결정형 특히, 다양한 용매 화합물 및 수화물과 대조할 경우, 100 ℃ 내지 140 ℃ 에서는 현저한 활성도를 나타내지 않는다. 결정형 Fa 형은 154 ℃ 내지 155 ℃ 에서 단일 전이(single transition)로 특성화된다. 열량측정 데이타를 도 4 에 나타내었다.
결정형 Je 형
아토르바스타틴 칼슘 Je 형은 XRD 3000P 분광계 세이펄트 상에서 CuKα 방사선으로 측정한 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다. 하기의 표 2 는 도 5 에 나타낸 회절 패턴의 2θ 값, d-간격 및 개략적인 상대세기를 나타낸 것이다.
아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형은 고체 상태13C NMR 스펙트럼으로 특성화되며, 화학적 이동은13C 및1H 에 대하여 각각 50.33 MHz 및 220.14 MHz 에서 작동하는 브루커 DSX200 분광계(독일 카를스루에에서 입수) 상에서 측정하여 백만분율(ppm)로 나타낸다. 아토르바스타틴 칼슘결정형 Je 형에 대한 스펙트럼은 도 2 의 맨 아래 그래프로 나타내었고, 이는 결정형 Fa 형 및 결정형 I 형(맨 위)과 결정형 Fa 형(중간)을 비교하여 나타낸 것이다. 결정형 Je 형에 대한 스펙트럼 및 화학적 이동값을 도 6 에 더 상세히 나타내었다. 다른 결정형과 비교할 경우, Je 형은 약 20.2, 약 23.4 및 약 26.2 ppm 에서 전형적인 신호를 나타낸다. 다른 결정형과 비교할 경우, 결정형 Je 형은 결정형 I 형 및 결정형 Fa 형에서 보여지는 미세 구조와 상반되므로 30 내지 50 ppm 영역 및 60 내지 75 ppm 영역에서 폭이 넓은 모양의 피크를 나타낸다.
아토르바스타틴 칼슘 Je 형은 또한 도 7 에 나타낸 바와 같이 시차 주사 열량측정 곡선으로 특성화된다. 다른 결정형 특히, 다양한 용매 화합물 및 수화물과 대조할 경우, 100 ℃ 내지 150 ℃ 에서는 현저한 활성도를 나타내지 않는다. 결정형 Je 형은 162 ℃ 내지 163 ℃ 인 단일 전이 온도로 특성화된다.
시차 주사 열량측정(DSC)에 관하여, 개별적인 시료 간의 자연적인 변화로 인해 시료를 제조하는 방법, 입자 크기 및 가능한 미분화 ; 회절선의 위치, 특히 이의 세기가 각각의 시료에 따라 현저하게 다를 수 있다. 또한 DSC 곡선에서의 최대값의 위치는 사용되는 온도 프로그램에 의해 현저하게 달라질 수 있다.
결정형 Fa 형 및 Je 형의 제조 방법
본 발명은 또한 아토르바스타틴 칼슘(2 : 1)의 결정형 Fa 형 및 Je 형을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 결정형 Fa 형 또는 Je 형을 산출하는 온도 조건에 아토르바스타틴을 노출시킴을 포함한다. Fa 형 및 Je 형이 형성되는 엄격한 조건은 실험적으로 결정할 수 있다.
결정성 아토르바스타틴 칼슘 Fa 형 및 Je 형을 조절된 조건 하에서 결정화하여 제조할 수 있다. 특히, 90 ℃ 이상의 온도에서 비-수성, 비-극성 용매로부터 결정화시켜 제조할 수 있다. 적합한 비-수성, 비-극성 용매는 예를 들어, 옥탄, 헵탄, 이소옥탄, 메틸시클로헥산 등 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 실시형태에서, 무정형 아토르바스타틴의 슬러리를 아세트산칼슘과 같은 적합한 칼슘염을 수반하는 아토르바스타틴 알칼리염과 같은 아토르바스타틴 수용성 염을 수용성 배지에서 침전시켜 형성할 수 있다. 슬러리를 비-수성, 비-극성 용매와 직접적으로 혼합한다. 그런 다음 90 ℃ 이상의 온도에서 결정화시킨다.
다른 실시형태에서, 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 물로 현탁시킨 다음 수화시킨다. 물을 비-수성 용매로 바꾸고 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘의 결정형을 형성하기 위해 용액을 90 ℃ 이상의 온도에서 공비 증류시킨다. 또다른 실시형태에서, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 I 형을 비-수성 용매로 현탁시키고 결과적으로 생성된 용액을 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘 결정형을 결정화시키고 형성하기 위해 90 ℃ 이상의 온도에서 가열한다.
결정화시키는 동안 상승된 온도는 90 ℃ 이상이 바람직하며, 90 ℃ 내지 120 ℃ 가 가장 바람직하다. 이러한 온도는 상승된 압력 하에서 헥산과 같은 낮은 끓는점을 갖는 용매로 달성할 수 있다. 특히, 여과로 쉽게 분리할 수 있는, 정의된 양의 물 및 정의된 입자 크기를 갖는 아토르바스타틴 결정형 Fa 형 및 Je 형을 상기 방법으로 수득할 수 있다. 조절된 조건 하에서, 순수한 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형을 분리할 수 있다. 이러한 조건은 결정화를 위한 낮은 온도, 결정화를 위한 짧은 시간 및 바람직하게 메틸시클로헥산이나 이소옥탄의 사용을 포함한다. 온도를 상승시킴에 따라, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형은 준안정화되며 아토르바스타틴 칼슘 Je 형으로 재결정화된다. 이러한 전이는 X-선 분말 패턴에서의 첫 번째 두개의 세기 회절선의 이동으로 특성화되며13C NMR 스펙트럼에서 15-30 ppm 영역에서의 특징적인 변화로 특성화된다. 이러한 변화는 측정할 수 있다. 그러나, 이러한 전이는 DSC 로 좀 더 쉽게 측정할 수 있다. 결정형 Fa 형에서 결정형 Je 형으로의 전이는 약 155 ℃ 에서 피크의 세기를 감소시키고 약 163 ℃ 에서 피크의 세기를 증가시킨 다음 마지막으로 약 163 ℃ 에서 단일 피크의 이중선 및 형성을 보이지 않게 하여 수행할 수 있다. 약 163 ℃ 에서 단일 피크의 형성은 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형에서 결정형 Je 형으로의 전이를 측정하기 위한 종말점으로 사용할 수 있다.
따라서, 조절된 조건 하에서 순수한 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형을 분리할 수 있다. 이러한 조건은 보다 높은 온도, 결정화를 위한 보다 긴 시간 및/또는 결정형 Fa 형을 제조하는 방법에 대한 용매로서 헵탄 또는 옥탄의 사용을 포함한다. 분리된 결정은 통상적인 방법으로 건조시킬 수 있다. 유리하게, 예를 들어, 질소, 아르곤 등의 불활성 기체 하에서 불활성 대기로 상기 방법을 수행할 수 있다.
본 발명의 방법으로 이득을 볼 수 있는 어떤 피검자에게 본 발명의 방법을 사용하였다. 그러므로, 본 발명에 따라, "피검자" 는인체 뿐만 아니라 비-인체 피검자, 특히 가축을 포함한다.
본 발명의 화합물이 투여된 피검자는 특이 외상성 상태로부터 고통 받을 필요가 없을 것으로 여겨진다. 게다가, 본 발명의 화합물은 증후가 나타나기 전에 예방적으로 투여될 수 있다. 용어 "치료의", "치료학적으로" 및 상기 용어의 혼용은 치료 용도, 완화 용도 뿐만 아니라 예방 용도를 포함하여 사용하였다. 그러므로, 본원에서 사용된 바와 같이 "증후를 치료하거나 또는 경감시킴" 은 상기 화합물이 투여되지 않은 개체의 증후와 견주어서 본 발명의 화합물이 투여된 개체의 증후를 감소시키고, 예방하거나/예방하고 전환시킴을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량" 은 얻고자하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 투여량으로의 치료를 나타내기 위해 사용하였다. 더욱이, 본 분야의 숙련자들에게 하나 이상의 본 발명의 화합물을 미세하게 조절 및/또는 투여함으로써 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 낮추거나 증가시킬 수 있음은 자명하다. 그러므로, 본 발명은 정해진 포유동물에 대해 특이적인 특정 위급상황에 대처하여 투여하거나/치료할 수 있는 방법을 제공한다. 다음 실시예에서 설명한 바와 같이, 치료학적 유효량은 상대적으로 낮은 양에서 시작하여 실험적으로 쉽게 결정할 수 있으며, 유익한 효과를 동시에 평가할 수 있는 단계적으로 증가시키는 실험으로 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화합물을 희석제 및 보형약을 포함한 본 분야에서 널리 공지된 약학적으로 용인가능한 담체를 갖는 약학적으로 용인가능한 부형제내에서 임의로 제형화하였다(본원에서 참고문헌으로 인용한Remington's Pharmaceutical Sciences,18thEd., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 및Remington : The Science and Practice of Pharmacy,Lipp incott, Williams & Wilkins, 1995 를 참조하라). 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용된 약학적으로 용인가능한 담체/부형제의 유형은 포유동물에게 조성물을 투여하는 방식에 따라 다양한 반면에 일반적으로 약학적으로 용인가능한 담체는 생리학적으로 비활성이며 비-독성이다. 본 발명에 따른 조성물 제형은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물 유형을 포함하며, 또한 치료하고자 하는 증후/증상의 치료에 유용한 다른 약리학적 유효 성분을 포함한다.
본 발명의 결정성 화합물은 본 화합물과 함께 약학적으로 용인가능한 담체, 아쥬반트 또는 부형제를 혼합함으로써 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 결과적으로 생성된 약학적 조성물은 매우 다양한 약학적 제형의 형태로 예를 들어, 경구적, 국소적, 비경구적 또는 이와 같은 방식으로 투여될 수 있다. 본 분야의 숙련자들에게 예를 들어, 분말, 정제, 환제, 캡슐, 응집제, 좌약 및 이의 유사 제형과 같은 상기 약제학적 제형 또는 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액상 제형이 본 발명의 유효 성분으로서 포함됨은 자명하다. 고형의 약제학적 제형에 있어서, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 또는 Je 형은 미세하게 분리되거나 또는 불활성 충전물로 작용할 수 있는 불활성 성분, 맛 또는 향 교미제, 화학방부제, 가용화제, 윤활제 및 이의 유사 성분과 함께 혼합된다. 액상 제형에 있어서, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 또는 Je 형은 예를 들어, 용매, 완충액, 안정제, 착색제, 향미제 및 이의 유사 성분과 같은 다양한 불활성 성분을 포함하는 적합한 부형제내에서 현탁되고 에멀젼화되거나 또는 용해된다. 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 단위 투여량은 일반적으로 0.5 내지 100 ㎎ 의 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 또는 Je 형, 또는 결정형 Fa 형과 Je 형의 혼합물을 포함한다.
다음 실시예에서는 본 발명의 바람직한 특정 실시형태를 추가로 기술하고자 하는 것이지 사실상 이로 제한하려는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자들은 본원에 기술된 특이 물질 및 과정에 대한 수많은 등가물을 더이상 반복적인 실험없이 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다.
다음 실시예에서는 본 발명의 바람직한 특정 실시형태를 추가로 기술하고자 하는 것이지 사실상 이로 제한하려는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자들은 본원에 기술된 특이 물질 및 과정에 대한 수많은 등가물을 더이상 반복적인 실험없이 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다.
실시예 1
무정형 아토르바스타틴 칼슘(20 g)을 물 (160 ㎖)에서 현탁시키고 100 ℃ 에서 20 분 동안 수화시켰다. 물을 이소옥탄(160 ㎖)으로 교환하고 99 ℃ 에서 6 시간 동안 결정화시켰다. 온도를 20 ℃ 및 30 ℃ 로 냉각시킨 후에, 그 혼합물을 여과시켰으며 그 결과 생성된 고체를 100 ℃ 의 대기압 및 질소흐름 하에서 30 분 동안 건조시켜 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형(17.3 g)을 산출하였다.
실시예 2
아토르바스타틴 칼슘 결정형 I 형(10 g)을 n-옥탄(200 ㎖)에서 현탁시키고 그 혼합물을 120 ℃ 의 질소흐름 하에서 30 분 동안 교반시키면서 가열하였다. 온도를 20 ℃ 및 30 ℃ 로 냉각시킨 후에, 그 혼합물을 여과시키고 석유 에테르로 세척하였으며 그 결과 생성된 고체 산물을50 ℃ 의 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형(9.1 g)을 산출하였다.
실시예 3
5 % 의 수성 메탄올 용액에서 10 g 의 아토르바스타틴 나트륨염과 같은 물농도 양만큼의 아세트산칼슘염을 반응시켜 반결정성의 아토르바스타틴 칼슘 슬러리를 획득하였다. 상기 슬러리를 여과시키고 수성 메탄올로 세척하였으며 용매를 n-옥탄(250 ㎖)으로 교환하였다. 혼합물을 120 ℃ 의 질소흐름 하에서 공비 증류수와 함께 30 분 동안 교반시키면서 가열하였다. 온도를 20 ℃ 및 30 ℃ 사이로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과시키고 석유 에테르로 세척하였으며 잔류 고체를 50 ℃ 의 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형(7.7 g)을 산출하였다.
실시예 4
무정형 아토르바스타틴 칼슘(20 g)을 물(160 ㎖)에서 현탁시키고 100 ℃ 에서 20 분 동안 수화시켰다. 상기 수화된 아토르바스타틴 칼슘을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 건조시켰다. 건조된 아토르바스타틴 칼슘을 물(13 g)과 함께 재-보충시킨 다음 n-헵탄(160 ㎖)을 추가시켰다. 혼합물을 최종 온도 98.5 ℃ 에서 6 시간 동안 공비 증류시켰다.DSC 로 반응을 관찰한 결과 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형이 1 시간내에 순수한 상태로 형성됨이 밝혀졌다. 2 시간 후에, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형과 Je 형의 혼합물(대략 1 : 1)을 형성하였다. 3 시간 후에, 상기 산물은 거의 대부분 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형이었다. 온도를 20 ℃ 및 30 ℃ 사이로 냉각시킨 후에, 잔류 고체를 100 ℃ 의 대기압 및 질소대기 하에서 30 시간 동안 건조시켜 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형(18.3 g)을 산출하였다.
본 발명의 특정 실시형태에서 기술하고 묘사하고 있는 특징들을 본 발명의 정신 및 범주내에서 변형시킬 수 있음은 명백하나, 본 발명에서 나타내고 기술하고 있는 세부사항을 제한하는 것은 바람직하지 않다.

Claims (18)

  1. 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 또는 이의 유사다형(pseudopolymorph)을 포함하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, CuKα 방사선을 이용하여 측정된 다음과 같은 2θ 값인 약 10.2, 약 11.3 및 약 18.9 중 하나 또는 그 이상을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 약 20.7, 약 23.3, 약 24.5 또는 약 26.1 ppm 에서 하나 또는 그 이상의 화학적 이동을 나타내는 고체 상태13C NMR 스펙트럼을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 고체 상태13C NMR 스펙트럼은 약 64.4, 약 67.6, 약 70.0 및 약 72.6 ppm 에서 하나 또는 그 이상의 화학적 이동을 추가로 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물의 시차 주사 열량측정 곡선은 154 ℃ 와 155 ℃ 사이에서 단일 전이를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  6. 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Je 형 또는 이의 유사다형을 포함하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, CuKα 방사선을 이용하여 측정된 다음과 같은 2θ 값인 약 9.5, 약 11.1, 약 11.7, 약 12.7 및 약 19.3 중 하나 또는 그 이상을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, 약 20.2, 약 23.4 및 약 26.2 ppm 에서 하나 또는 그 이상의 화학적 이동을 나타내는 고체 상태13C NMR 스펙트럼을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물의 시차 주사 열량측정 곡선은 162 ℃ 와 163 ℃ 사이에서 단일 전이를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  10. 비-수성, 비-극성 용매에 아토르바스타틴 칼슘염의 수성 슬러리를 현탁시키는 단계 및 90 ℃ 이상으로 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 및 Je 형 또는 이의 유사다형을 제조하는 방법.
  11. 다음 단계를 포함하는, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 및 Je 형 또는 이의 유사다형을 제조하는 방법
    a) 무정형의 아토르바스타틴 칼슘의 수화 단계 ;
    b) 수화된 아토르바스타틴 칼슘을 비-수성, 비-극성 용매에 현탁시키 는 단계 ;
    c) 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 또는 Je 형, 또는 결정형 Fa 형 및 Je 형의 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도로 가열하는 단계 ; 및
    d) 현탁액으로부터 상기 아토르바스타틴 칼슘 결정형을 회수하는 단계.
  12. 제 11 항에 있어서, 무정형의 아토르바스타틴 칼슘의 수화 단계는 90 ℃ 이상의 온도에서 시행함을 특징으로 하는 방법.
  13. 다음 단계를 포함하는, 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 또는 Je 형을 제조하는 방법
    a) 비-수성, 비-극성 용매에 아토르바스타틴 칼슘을 현탁시키는 단계;
    b) 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 또는 Je 형, 또는 결정형 Fa형 및 Je 형의 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도로 가열하는 단계 ; 및
    c) 현탁액으로부터 상기 아토르바스타틴 칼슘 결정형을 회수하는 단계.
  14. 비-수성 용매에 현탁된 아토르바스타틴 칼슘으로부터 잔류 용매의 증류 또는 공비 증류에 의해 아토르바스타틴 칼슘으로부터 상기 잔류 용매, 물 또는 그밖의 다른 불순물을 제거함으로써 아토르바스타틴 칼슘 결정형 Fa 형 및 Je 형을 정제하는 방법.
  15. 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성, 비-극성 용매는 하나 또는 그 이상의 탄화수소임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성, 비-극성 용매는 헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 이의 혼합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  17. 약학적으로 용인가능한 담체, 아쥬반트 또는 부형제와 혼합하여 제 1 항 또는 제 6 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  18. 제 1 항 또는 제 6 항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 과지질혈증 및 콜레스테롤과잉혈증을 치료하는 방법.
KR10-2004-7009103A 2001-12-12 2002-12-11 결정성[Ｒ-(Ｒ^*,Ｒ^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1Ｈ-피롤-헵타노익산 칼슘염(2:1) KR20040091612A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34113301P 2001-12-12 2001-12-12
US?60/341,133? 2001-12-12
PCT/US2002/039512 WO2003050085A1 (en) 2001-12-12 2002-12-11 CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040091612A true KR20040091612A (ko) 2004-10-28

Family

ID=23336363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7009103A KR20040091612A (ko) 2001-12-12 2002-12-11 결정성[Ｒ-(Ｒ^*,Ｒ^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1Ｈ-피롤-헵타노익산 칼슘염(2:1)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20050209306A1 (ko)
EP (1) EP1472220A4 (ko)
JP (1) JP2005516008A (ko)
KR (1) KR20040091612A (ko)
CN (2) CN101565394A (ko)
AU (1) AU2002351347A1 (ko)
CA (1) CA2470114A1 (ko)
EA (2) EA008441B1 (ko)
HR (1) HRP20040535A2 (ko)
HU (1) HUP0700116A2 (ko)
MX (1) MXPA04005603A (ko)
NO (1) NO20042902L (ko)
NZ (1) NZ533935A (ko)
PL (1) PL370061A1 (ko)
UA (1) UA77990C2 (ko)
WO (1) WO2003050085A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2003070702A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
BRPI0513396A (pt) * 2004-07-16 2008-05-06 Lek Pharmaceuticals produtos de degradação oxidativa de atorvastatina de cálcio
CA2754932C (en) * 2004-07-20 2014-04-01 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
MX2007004722A (es) 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
WO2007057755A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium
KR20100023059A (ko) * 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
WO2013174694A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Basf Se Crystalline form b of 1,5-dimethyl-6-thioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
DE69616808T2 (de) * 1995-07-17 2002-05-29 Warner Lambert Co Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (ko) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
WO2001036384A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
CA2623599A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Paul Adrian Van Der Schaaf Crystalline forms of atorvastatin

Also Published As

Publication number Publication date
UA77990C2 (en) 2007-02-15
WO2003050085A8 (en) 2004-11-11
CN101565394A (zh) 2009-10-28
HUP0700116A2 (en) 2007-05-29
EA200400789A1 (ru) 2004-12-30
HRP20040535A2 (en) 2005-02-28
CA2470114A1 (en) 2003-06-19
EA009795B1 (ru) 2008-04-28
US20050209306A1 (en) 2005-09-22
JP2005516008A (ja) 2005-06-02
NO20042902L (no) 2004-09-09
NZ533935A (en) 2006-03-31
PL370061A1 (en) 2005-05-16
CN1612859A (zh) 2005-05-04
EP1472220A4 (en) 2005-06-01
MXPA04005603A (es) 2005-10-18
EA008441B1 (ru) 2007-06-29
EP1472220A1 (en) 2004-11-03
WO2003050085A1 (en) 2003-06-19
EA200700331A1 (ru) 2007-06-29
AU2002351347A1 (en) 2003-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040091612A (ko) 결정성[Ｒ-(Ｒ^*,Ｒ^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1Ｈ-피롤-헵타노익산 칼슘염(2:1)
KR100729689B1 (ko) 비결정형의 아토르바스타틴의 제조방법
CA2450111C (en) Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt(2:1)(atorvastatin)
RU2303598C2 (ru) Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
US20100168201A1 (en) Polymorphs of [R-(R*, R*) ]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta, Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid Magnesium Salt (2:1)
EP1732886B1 (en) Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin
US20090082421A1 (en) Crystalline Form B4 of Atorvastatin Magnesium and a Process Thereof
ZA200602222B (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenyl-amino)carbonyl]-1 H-pyrrole-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
WO2000078729A1 (en) Crystalline forms of lansoprazole
US7915302B2 (en) Crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
KR100749222B1 (ko) 6-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1ｈ-피롤리진-5-일아세트산의 제조 방법
KR101723783B1 (ko) 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
MXPA06011892A (en) Salt forms of [r-(r*, r*)]-2-(4-flourophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5 -(1-methylethyl)-3 -phenyl-4- [(phenylamino) carbonyl]-1h- pyrrole-1-heptanoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application