HRP20040535A2 - CRYSTALLINE (R-(R*,R*))-2-(4-FLUOROPHENYL)-Beta,Delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-((PHENYLAMINO)CARBONYL)-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) - Google Patents

CRYSTALLINE (R-(R*,R*))-2-(4-FLUOROPHENYL)-Beta,Delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-((PHENYLAMINO)CARBONYL)-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) Download PDF

Info

Publication number
HRP20040535A2
HRP20040535A2 HR20040535A HRP20040535A HRP20040535A2 HR P20040535 A2 HRP20040535 A2 HR P20040535A2 HR 20040535 A HR20040535 A HR 20040535A HR P20040535 A HRP20040535 A HR P20040535A HR P20040535 A2 HRP20040535 A2 HR P20040535A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
atorvastatin
calcium
compound
crystalline forms
crystalline
Prior art date
Application number
HR20040535A
Other languages
English (en)
Inventor
Faustmann Jiri
Jegorov Alexandr
Original Assignee
Ivax Pharmaceuticals S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivax Pharmaceuticals S.R.O. filed Critical Ivax Pharmaceuticals S.R.O.
Publication of HRP20040535A2 publication Critical patent/HRP20040535A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Uzajamne reference sa sličnim aplikacijama
[0001] Ovaj izum traži pravo na korist od US privremene patentne prijave br. 60/341,133 koja je podnijeta 12. prosinca 2001., a koja je ovdje navedena referencom.
Polje izuma
[0002] Izum se odnosi na kristalinične oblike Fa i Je kalcijevog atorvastatina kao i na postupke njihove priprave. Novi kristalinični oblici korisni su kao inhibitori enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza). Tako, kristalinični spojevi ovoga izuma korisni su u tretmanu hiperlipidemije i hiperkolesterolemije.
Osnova izuma
[0003] Ovaj izum se odnosi na kristalinične oblike Fa i Je kalcijevog atorvastatina, tj. kristalinične kalcijeve soli [R-(R*,R*)]-2-4-(4-fluorofenil)-β,δ-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-karbonil]-1H-pirol-heptanske kiseline (2:1), također poznate kao kalcijev atorvastatin, na postupak njihovog pripravka i izolacije, na farmaceutske pripravke koji uključuju kristalinične oblike Fe i Je, na farmaceutski prihvatljivog nosača, te na postupak primjene terapeutskih količina farmaceutskog pripravka u tretmanu hiperlipidemije i hiperkolesterolemije. Atorvastatin se priprema kao kalcijeva sol (2:1) zbog toga jer je ista poželjna za atorvastatinske pripravke kao što su tablete, kapsule, prah i one za oralnu administraciju.
[0004] Postupak za pripremu kalcijevog atorvastatina te ključni međuprodukti otkiveni su SAD-u u patentima pod brojevima: 4,681,893; 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,273,995; 5,280,126; 5,342,952; i 5,397,792, koji su ovdje uključeni preko referenci. Kalcijev atorvastatin može postojati kao amorfni oblik ili u nekoliko kristaliničnih oblika. Mogućnost postojanja različitih kristaliničnih oblika ili amorfnih krutina, koji bi mogli utjecati na stabilnost, farmakokinetički profil i bioraspoloživost različitih oblika za doziranje je dobro poznata (Byrn S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, Academic Press, New York, str. 79-148 (1982)). Različiti kristalinični oblici pokazuju različite karakteristike kao rezultat drugačijeg rasporeda molekula u kristalnoj strukturi, različite gustoće pakiranja, i/ili drugačijeg načina povezivanja vodikovim vezama. Stoga, o pojedinačnim kristaliničnim oblicima moglo bi se razmišljati kao o zasebnim tipovima krutina koje posjeduju zasebne fizičke karakteristike koje mogu omogućavati prednosti i/ili nedostatke usporedivo s ostalim oblicima.
[0005] Amorfni kalcijev atorvastatin može se prirediti prema uputama u patentima iz SAD-a pod brojevima 6,087,511 i 6,274,740 i to otapanjem kalcijevog atorvastatina u nehidroksilnom otapalu uz postepeno odstranjivanje otapala. Alternativno, amorfni kalcijev atorvastatin može se prirediti prema uputama u patentu WO 01/42209 i to precipitiranjem kalcijevog atorvastatina iz otapala u kojem je isti topiv, tako da se dodaje otapalo u kojem kalcijev atorvastatin nije topiv. Amorfni kalcijev atorvastatin također se može dobiti u vodenoj otopini, tj. pomoću reakcije natrijeve soli atorvastatina s topivom kalcijevom soli na sobnoj temperaturi. Budući se takve otopine teško filtriraju, razvijeni su različiti postupci za precipitaciju kristaliničnog kalcijevog atorvastatina.
[0006] Kristalinični oblici I, II, III i IV kalcijevog atorvastatina opisani su u patentima iz SAD-a pod brojevima 5,969,156 i 6,121,461 skupa s njihovim pseudopolimorfnim hidratima, koji se razlikuju u sadržaju vode u određenom kristaliničnom obliku. Kalcijev atorvastatin oblika V opisan je u patentu WO 01/36384 a ista oznaka je korištena za oblike opisane u patentima WO 02/057274 i WO 02/057229. Drugi oblici označeni kao VI, VII, VIII, IX, X i XI opisani su u patentu WO 02/43732. Dodatni oblici označeni kao X, A, B1, B2, C, D i E opisani su u patentu WO 02/051804. Svi ovi oblici se mogu razlikovati na osnovu njihovog zasebnog obrasca difrakcije X-zraka na prahu koji je definiran kao lista 2θ vrijednosti dobivenih s definiranim izvorom X-zraka, a koje mogu biti jednostavno proračunate za svaki drugi izvor radijacije s pomoću jednadžbe Bragge-a. Dok izumitelji ovih patenata zahtijevaju određene postupke te terapeutske prednosti ovih oblika, dodatne prednosti mogu se otkriti i kod drugih do sada neotkrivenih oblika kalcijevog atorvastatina.
[0007] Pronađeno je da se određeni nedostaci kod najmanje jednog od ovih oblika odnose ili na veliku vanjsku površini amorfnih ili polukristaličnh oblika, i/ili na visoki koeficijent otapanja/hidracije što dovodi do nestabilnosti kalcijevog atorvastatina što pak može dovesti do stvaranja degradacijskih produkata atorvastatina, naime nastanak laktona, do oksidacije, do eliminacije vode iz strukture i/ili do kombinacija spomenutih posljedica.
Sažetak izuma
[0008] Ovaj izum nudi nove kristalinične oblike Fa i Je kalcijevog atorvastatina koji su karakterizirani specifičnim obrascem difrakcije X-zraka na prahu, 13C NMR spektrom krutine, te specifičnom krivuljom diferencijalne skening kalorimetrije.
[0009] S drugog aspekta, ovaj izum nudi nove postupke za pripremu kristaliničnih oblika Fa i Je kalcijevog atorvastatina.
[0010] Dodatno, izum nudi farmaceutske pripravke i dozne forme koje sadrže kristalinične oblike Fa i Je kalcijevog atorvastatina.
[0011] Konačno, ovaj izum nudi i postupak za tretiranje hiperlipidemije ili hiperkolesterolemije s farmaceutskim pripravcima koji sadrže terapeutski aktivnu količinu kristaliničnih oblika Fa i Je kalcijevog atorvastatina.
Kratki opis slika
[0012] Izum je dodatno opisan dolje predstavljenim neograničavajućim primjerima a koji se odnose na pripadajuće Slike od 1 do 7 čiji je kratki opis naveden ispod.
[0013] Slika 1 prikazuje karakteristični obrazac difrakcije na prahu kristaliničnog oblika Fa kalcijevog atorvastatina kada se koristi CuKα zračenje.
[0014] Slika 2 prikazuje karakterističan 13C NMR spektar krutog kalcijevog atorvastatina kristaliničnih oblika I (gore), Fa (sredina) i Je (dolje).
[0015] Slika 3 predstavlja detaljni prikaz 13C NMR spektra krutog kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Fa.
[0016] Slika 4 prikazuje karakterističnu krivulju diferencijalne skening kalorimetrije kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Fa.
[0017] Slika 5 prikazuje karakteristični obrazac difrakcije na prahu kristaliničnog oblika Je kalcijevog atorvastatina kada se koristi CuKα zračenje.
[0018] Slika 6 predstavlja detaljni prikaz 13C NMR spektra krutog kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Je.
[0019] Slika 7 prikazuje karakterističnu krivulju diferencijalne skening kalorimetrije kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Je.
Detaljni opis izuma
[0020] Iznenađujuće i neočekivano otkriveno je da se atorvastatin može prirediti i u dodatnim kristaliničnim oblicima. Tako, ovaj izum opisuje dva nova kristalinična oblika kalcijevog atorvastatina (2:1) koji su označeni kao kristalinični oblik "Fa" i kristalinični oblik "Je".
[0021] Kristalinični oblici Fe i Ja pokazuju različite fizičke karakteristike uspoređeno s ranije opisanim oblicima na osnovu njihovih obrazaca difrakcije X-zraka na prahu, 13C NMR spektra krutog stanja i diferencijalnih skening kalorimetrijskih krivulja. Dodatno, postupak sintetiziranja oblika Je i Fa osigurava dodatnu prednost zbog mogućnosti eliminacije ostataka polarnih otapala iz završnog kristaliničnog oblika kalcijevog atorvastatina što doprinosi boljoj stabilnosti kalcijevog atorvastatina s obzirom na gore spomenute procese degradacije.
[0022] Patenti, objavljene aplikacije te znanstvena literatura na koju se ovdje pozivamo prikazuje dosadašnje znanje u polju, a u ovom dokumentu je uključena referencama u cijelosti tj. u onom obliku kao da je pojedinačno citirana. Bilo koje nesuglasje između citiranih referenci te specifična poučavanja iz ovog dokumenta treba se razriješiti tako da se prednost daje specifičnim poučavanjima. Slično, bilo koje nesuglasje između uobičajenih šire prihvaćenih shvaćanja definicija nekih riječi ili fraza te definicija riječi ili fraza koje specifično poučava ovaj dokument treba se razriješiti tako da se prednost daje definicijama iz ovog teksta.
[0023] Tehnički te znanstveni pojmovi koji se ovdje koriste imaju uobičajeno značenje za stručnjake u polju na koje se ovaj izum i odnosi, osim u slučaju kada je drugačije navedeno. U ovom tekstu navedene su reference za različitu metodologiju te materijale koji su poznati stručnjacima u području. Standardne reference koje opisuju opće principe farmakologije uključuju i literaturu poput The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman i Gilman, 10. Izdanje, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).
[0024] U ovom dokumentu, nastavci za jedninu specifično obuhvaćaju i množinu pojmova na koje se odnose, osim u slučaju kada kontekst jasno označava suprotno.
[0025] Pojam "oko" ovdje se koristi u smislu otprilike, aproksimativno ili u tom opsegu. U slučajevima kada se pojam "oko" koristi skupa s brojčanim vrijednostima, tada mijenja raspon proširujući njegove granice iznad i ispod navedene brojčane vrijednosti. Općenito, pojam "oko" ovdje se koristi kako bi modificirao brojčane vrijednosti iznad i ispod navedene vrijednosti za raspon od 20%.
[0026] U ovom dokumentu, bilo u prijelaznoj frazi ili u patentnom zahtjevu, pojmovi "obuhvaća" i "obuhvaćajući" trebaju se interpretirati kao da imaju šire, otvorenije značenje. Dakle, pojmovi se trebaju interpretirati kao sinonimi frazama "imajući najmanje" ili "uključujući najmanje". Kada se koristi u kontekstu procesa, pojam "obuhvaćajući" znači da proces uključuje najmanje samo navedene korake, ali može sadržavati i dodatne korake. Kada se koristi u kontekstu spoja ili pripravka, pojam "obuhvaća" znači da spoj ili pripravak uključuje najmanje navedene osobine ili komponente, ali može također uključivati dodatne osobine ili komponente.
[0027] U ovom dokumentu te u odgovarajućim patentnim zahtjevima, oznake za jedninu uključuju i pojmove za množinu, osim u slučaju kada kontekst jasno navodu suprotno.
[0028] Bilo koji odgovarajući materijal i/ili postupak poznat stručnjacima u polju može se iskoristiti u provođenu ovoga izuma. Međutim, poželjni materijali i postupci su opisani ovdje. Materijali, reagensi i sl. na koje se odnose reference u ovom opisu i u primjerima mogu se nabaviti komercijalno, osim ako nije drugačije navedeno.
[0029] U slijedećem tekstu navedena je opaska koja se odnosi na specifične opise izuma. Premda će izum biti objašnjem s ovim specifičnim opisima, treba se shvatiti da nije namjera da se izum ograniči samo na te specifične opise. Upravo suprotno, namjera je da se obuhvate sve alternative, modifikacije, te ekvivalenti koji mogu biti navedeni u duhu i opsegu ovoga izuma ili definirani s pomoću priključenih patentnih zahtjeva. U slijedećem objašnjenju, navedeni su brojni specifični detalji u namjeri da se ponudi čim bolje razumijevanje ovoga izuma. Ovaj izum se može primjenjivati i bez nekih ili bez bilo kojeg od navedenih specifičnih detalja. S druge strane, dobro poznati procesi nisu objašnjeni u detalje u namjeri da se spriječi zamagljivanje smisla ovog izuma.
[0030] Ovaj izum se odnosi na kristalinične oblike Fa i Je kalcijeve soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-karbonil]-1H-pirol-heptanske kiseline (2:1) koji imaju slijedeću generičku kemijsku strukturu:
[image]
[0031] Ovaj izum je nadalje usmjeren proučavanjima načina pripreme i izolacije oblika Fa i Je, farmaceutskim pripravcima koji sadrže kristalinične oblike Fa i Je, farmaceutski prihvatljivom nosaču te postupku za primjenu terapeutske količine farmaceutskih pripravaka u tretmanu hiperlipidemije i hiperkolesterolemije. Kristalinični oblici Fa i Je kalcijevog atorvastatina korisni su kao inhibitori enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze te su stoga korisni kao preparati u tretmanu hiperlipidemije i hiperkolesterolemije.
[0032] Kristalinični oblici Fa i Je karakteriziraju se na osnovu njihovih zasebnih obrazaca difrakcije X-zraka na prahu, spektra 13C nuklearne magnetne rezonancije (NMR) te podataka iz diferencijalne skening kalorimetrije. Ovi oblici su različiti od ostalih oblika koji su poznati iz dosadašnjih istraživanja.
KRISTALINIČNI OBLIK Fa
[0033] Kalcijev atorvastatin oblika Fa karakterizira se preko svojeg obrasca difrakcije X-zraka na praha koji se dobija mjerenjem na difraktometru XRD 3000P Seifert kada se koristi CuKα zračenje. Tablica 1 prikazuje 2θ vrijednosti, d-razmak, te grube relativne intenzitete iz difraktograma ilustriranog na Slici 1.
Tablica 1
[image]
[0034] Kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Fa nadalje se karakterizira svojim 13C NMR spektrom krutog stanja gdje je kemijski pomak predstavljen kao parts per million (ppm) izmjeren na spekrometru Bruker DSX 200 (Karlsruhe, Njemačka) kod 50.33 MHz za 13C i 200.14 MHz za 1H. Spektar kalcijevog atorvastatina u kristaliničnom obliku Fa vidi se u srednjem grafu na Slici 2, na kojoj je prikazana usporedba kristaliničnog oblika Fa s kristaliničnim oblikom I (gore) i kristaliničnim oblikom Je (dolje). Detaljan pregled spektra te vrijednosti kemijskih pomaka predstavljen je na Slici 3. U usporedbi s drugim kristaliničnim oblicima, kristalinični oblik Fa pokazuje signale kod oko 20.7, oko 23.3, oko 24.5 i oko 26.1 ppm. Nadalje u usporedbi s drugim oblicima, kristalinični oblik Fa pokazuje višestruke pikove u rasponu od 30 do 50 ppm te u rasponu od 60 do 75 ppm sa specifičnim signalima na oko 64.4, oko 67.6, oko70.0, te oko 72.6 ppm.
[0035] Kalcijev atorvatstin kristaliničnog oblika Fa nadalje je karakteriziram svojom krivuljom diferencijalne skening kalorimetrije. U usporedbu s drugim kristaliničnim oblicima, posebice različitih otopljenih tvari i hidrata, ne vidi se signifikantna aktivnost između 100° i 140°C. Kristalinični oblik Fa karakteriziran je pojedinačnim prijelazom između 154°C i 155°C. Kalorimetrijski podaci predstavljeni su na Slici 4.
KRISTALINIČNI OBLIK Je
[0036] Kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je karakterizira se vlastitim obrascem difrakcije X-zraka na prahu izmjerenim na difraktometru XRD 3000P Seifert kada se koristi CuKα zračenje. Tablica 2 prikazuje 2θ vrijednosti, d-razmak, te grube relativne intenzitete iz difraktograma predstavljenog na Slici 5.
Tablica 2
[image]
[0037] Kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je nadalje se može karakterizirati svojim 13C NMR spektrom krutog stanja gdje je kemijski pomak izražen kao parts per million (ppm) izmjerenim na spektrometru Bruker DSX200 (Karlsruhe, Njemačka) kod 50.33 MHz za 13C i kod 220.14 MHz za 1H. Spektar kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Je predstavljen je donjim grafom na Slici 2, gdje je prikazana usporedba kristaliničnog oblika Fa s kristaliničnim oblikom I (gore) te kristaliničnim oblikom Fa (sredina). Detaljni prikaz spektra za kristalinični oblik Je te vrijednosti kemijskog pomaka predstavljeni su na Slici 6. U usporedbi s drugim oblicima, oblik Je pokazuje tipične signale kod oko 20.2, oko 23.4, te oko 26.2 ppm. U usporedbi s drugim oblicima, kristalinični oblik Je pokazuje široko oblikovane pikove u rasponu od 30 do 50 ppm te u rasponu od 60 do 75 ppm što je različito od fine strukture koju prikazuju kristalinični oblik I i kristalinični oblik Fa.
[0038] Kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je nadalje se može karakterizirati svojom krivuljom diferencijalne skening kalorimetrije što je i prikazano na Slici 7. Za razliku od ostalih kristaliničnih oblika, posebice različitih otopljenih tvari i hidrata, nije primjećena signifikantna aktivnost između 100º i 150ºC. Kristalinični oblik Je karakterizitran je jednim temperaturnim prijelazom između 162º i 163ºC.
[0039] Uzimajući u obzir diferencijalnu skening kalorimetriju (DSC), te zbog prirodne varijacije između pojedinačnih uzoraka, način na koji su uzorci pripremani, veličina čestica i mogućnost njihove mikronizacije; položaj difrakcijskih linija, posebice njihovi intenziteti, mogu se neznatno razlikovati između pojedinačnih uzoraka. Dodatno, položaj maksimuma na DSC krivulji može neznatno ovisiti o korištenom temperaturnom programu.
POSTUPAK ZA PRIPREMU KRISTALINIČNIH OBLIKA Fa I Je
[0040] Ovaj izum također opisuje postupak za pripremu kristaliničnih oblika Fa i Je kalcijevog atorvastatina (2:1). Postupak obuhvaća izlaganje atorvastatina temperaturnim uvjetima koji omogućavaju nastanak kristaliničnih oblika Fa i Je. Precizni uvjeti kod kojih nastaju oblici Fa i Je mogu se empirijski odrediti.
[0041] Kristalinični oblici Fa i Je kalcijevog atorvastatina mogu se prirediti kristalizacijom u kontroliranim uvjetima. Posebice, ovi oblici mogu biti priređeni kristalizacijom iz bezvodnih, nepolarnih otapala kod temperature iznad 90ºC. Pogodna bezvodna, nepolarna otapala uključuju, ali nisu njima ograničena, ugljikovodike, tj. oktan, heptan, izooktan, metilcikloheksan ili slično tome, te njihove mješavine.
[0042] U jednom opisu, gusta otopina amorfnog atorvastatina nastaje u vodenom mediju precipitacijom topljive soli atorvastatina kao što su alkalne soli atorvastatina s odgovarajućom kalcijevom soli kao što je kalcij acetat. Gusta otopina izravno se pomiješa s bezvodnim, nepolarnim otapalom. Kristalizacija se provodi kod temperature iznad 90ºC.
[0043] U drugom opisu, amorfan kalcijev atorvastatin suspendira se u vodi te hidrira. Voda se zamjenjuje s bezvodnim otapalom a otopina se podvrgava azotropnom destilacijom kod temperature iznad 90ºC kako bi nastao kalcijev atorvastatin u kristaliničnim oblicima opisanim u ovom izumu. U dodatnom opisu, kalcijev atorvastatin kristaličnog oblika I suspendira se u bezvodnom otapalu a rezultirajuća otopina se drži na temperaturi iznad 90°C kako bi nastupila kristalizacija i nastanak kalcijevog atorvastatina u kristaličnim oblicima opisanima u ovom izumu.
[0044] Temperatura na kojoj nastupa kristalizacija najčešće je iznad 90°C, a najpoželjnije je da bude između 90°C i 120°C. Takva temperatura može se postići također i s otapalima koja imaju nižu točku vrenja kao na primjer heksan kada se nalazi u uvjetima povišenog tlaka. Posebice, ovaj proces može se koristiti kako bi se dobio kalcijev atorvastatin u kristaliničnim oblicima Fa i Je s određenom količinom vode te definiranom veličinom čestica koje mogu jednostavno biti izdvojene filtracijom. U kontroliranim uvjetima može se izolirati čisti kalcijev atorvastatin u kristaličnom obliku Fa. Ti uvjeti uključuju proces provođenja kristalizacije kod nižih temperatura, kraće vrijeme kristalizacije te najčešće korištenje metilcikloheksana ili izooktana. Povečanjem temperature, kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Fa postaje metastabilan te rekristalizira u kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je. Takav prijelaz karakteriziran je pomakom dviju prvih intenzivnih difrakcijskih linija u obrascu X-zraka na prahu te karakterističnim promjenama u rasponu od 15-30 ppm u 13C NMR spektru. Ove promjene se mogu promatrati. Štoviše, ovaj prijelaz se može značajno lakše promatrati s pomoću DSC. Prijelaz iz kristaliničnog oblika Fa u kristalinični oblik Je popraćen je opadanjem intenziteta pika kod oko 155°C, uz istovremeno povećavanje intenziteta pika kod oko 163°C. Nastanak pojedinačnog pika kod oko 163°C može se koristiti u promatranju kao krajnja točka nakon koje je prijelaz iz kristaliničnog oblika Fa u kristalinični oblik Je završen.
[0045] Stoga, u konroliranim uvjetima, može se izolirati čisti kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je. Takvi uvjeti uključuju primjenu više temperature, dužeg vremena za kristalizaciju, i/ili primjenu heptana ili oktana kao otapalo uspoređeno s procesom u kojem se dobiva kristalinični oblik Fa. Izolirani kristali mogu se osušiti konvencionalnim postupcima. Napredniji proces kristalizacije međutim predviđa provođenje procesa u inertnoj atmosferi u kojoj se nalazi inertni plin poput dušika, argona ili sl.
[0046] Metode u ovom izumu namijenjene su za primjenu na bilo kojem korisniku kojemu ovaj izum može biti od koristi. Tako, sukladno ovom izumu, "korisnik" uključuje ljude kao i ostale životinjske organizme, posebice domaće životinje.
[0047] Podrazumijeva se da korisnik na kojem se primjenjuje spoj ovoga izuma ne mora patiti od specifičnog traumatskog stanja. Štoviše, spojevi ovoga izuma mogu se primjenjivati preventivno, prije razvoja simptoma. Pojmovi poput "terapeutski" ili "terapeutički" te njihove permutacije koriste se kako bi obuhvatili terapeutsku, ublaživačku kao i preventivnu uporabu. Stoga, način na koji se koriste u ovom tekstu, "tretiranje ili ublaživanje simptoma" znači smanjenje, prevenciju i/ili nestanak simptoma individue koja je tretirana sa spojevima ovoga izuma, uspoređeno sa simptomima individue koja nije bila tretirana.
[0048] Pojam "terapeutski učinkovita količina" koristi se kako bi se naznačili tretmani u kojima je doza dovoljna kako bi postigla tražene terapeutske rezultate. Nadalje, stručnjaci u polju će razumjeti da terapeutski učinkovita količina spoja ovoga izuma može biti smanjena ili povećana finim podešavanjem i/ili davanjem više od jednog spoja ovoga izuma, ili davanjem spoja ovoga izuma skupa s drugim spojem. Izum stoga navodi postupak za iznalaženje najbolje/g primjene/tretmana uzimajući u obzir pojedinačne specifičnosti određenog sisavca. Kako je ilustrirano u slijedećim primjerima, terapeutski učinkovite količine mogu se jednostavno utvrditi empirijski na primjer tako da se počne s relativno malim dozama nakon čega se doza malo po malo povećava s vidljivim povećanjem korisnih učinaka.
[0049] Spojevi s obzirom na ovaj izum po izboru se mogu formulirati u farmaceutski prihvatljivim prijenosnicima s bilo kojim poznatim farmaceutski prihvatljivim nosačima, uključujući razrjeđivače i ekscipijente (vidi Remington: Pharmaceutical Sciences, 18. Izdanje., Gennaro, Mark Publishing Co., Easton, PA 1990 i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). I dok tipovi farmaceutski prihvatljivih prijenosnika/nosača koji se koriste u pripremi pripravaka ovoga izuma mogu varirati u ovisnosti o načinu primjene spojeva na sisavcima, opći farmaceutski prihvatljivi nosači trebaju biti fiziološki inertni i ne smiju biti toksični. Različite formulacije pripravaka s obzirom na ovaj izum mogu sadržavati više tipova spojeva ovoga izuma), kao i bilo koji drugi farmakološki aktivni sastojak koji je koristan u tretmanu simptoma/stanja koje se liječi.
[0050] Kristalinični spojevi ovoga izuma mogu se prirediti u obliku farmaceutskih pripravaka miješanjem spoja s farmaceutski prihvatljivim nosačem, dodatkom ili prijenosnikom. Rezultirajući farmaceutski pripravak može se primjenjivati u širokom rasponu doznih formi, tj. oralno, lokalno, parenteralno i slično tome. Stručnjacina za područje biti će očigledno da takve dozne forme, tj. prahovi, tablete, pilule, kapsule, agregati, supozitoriji, granule i slično tome, ili tekuće forme, tj. otopine, suspenzije, ili emulzije mogu sadržavati kao aktivni sastojak spoj ovoga izuma. U krutim dozama, kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Fa ili Je završno je podijeljen ili pomiješan s jednim ili više aktivnih dodataka, koji mogu djelovati kao neaktivan materijal za punjenje, imati izmijenjen okus ili miris, sadržavati kemijske prezervanse, otopljivače, lubrikante i slično tome. U tekućoj formi, kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Fa ili Je suspendiran je, emulgiran je ili je otopljen u odgovarajućem prijenosniku koji sadrži različite neaktivne komponente, tj. otapala, pufere, stabilizatore, boje, začine i slično tome. Poželjna jedinica doziranja farmaceutskog pripravka ovoga izuma tipično sadrži od 0.5 do 100 mg kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Fa ili Je, ili mješavinu kristaliničnih oblika Fa i Je.
[0051] Slijedeći primjeri imaju za cilj ilustrirati neke preferirane opise ovoga izuma i ni u kojem slučaju nisu ograničavajući. Upućeni u područje prepoznat će, ili će moći ustanoviti, koristeći se rutinskim eksperimentiranjem, brojne ekvivalente specifičnih supstancija te ovdje opisanih procedura.
PRIMJERI
[0052] Slijedeći primjeri imaju za cilj ilustrirati neke preferirane opise ovoga izuma i ni u kojem slučaju ne ograničavaju. Stručnjaci za područje prepoznat će, ili će moći ustanoviti, koristeći se rutinskim eksperimentiranjem, brojne ekvivalente specifičnih supstancija te ovdje opisanih procedura.
Primjer 1.
[0053] Amorfni kalcijev atorvastatin (20 g) suspendiran je u vodi (160 ml) te hidriran 20 min na temperaturi od 100ºC. Voda je zamijenjena s izooktanom (160 ml) a kristalizacija je bila provedena na temperaturi od 99ºC u trajanju od 6 sati. Nakon hlađenja na temperaturu između 20º i 30ºC, mješavina je filtrirana a rezultirajuća krutina je osušena na 100ºC 30 sati pod atmosferskim tlakom te pod strujom dušika kako bi nastao kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Fa (17.3 g).
Primjer 2.
[0054] Kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika I (10 g) suspendiran je u n-oktanu (200 ml) a mješavina je grijana uz miješanje na temperaturi od 120ºC u trajanju od 30 min pod strujom dušika. Nakon hlađenja do temperature između 20º i 30ºC mješavina je filtrirana, oprana s petrolej eterom a rezultirajuća krutina je osušena na temperaturi od 50ºC u vakuumu u trajanju od 2 sata kako bi nastao kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je (9.1 g).
Primjer 3.
[0055] Polukristalinična gusta otopina kalcijevog atorvastatina dobivena je kao rezultat reakcije 10 g natrijeve soli atorvastatina i ekvimolarne količine kalcij acetata u 5% vodenoj otopini metanola. Gusta otopina je filtrirana, oprana s vodenim metanolom, a otapalo je zamijenjeno s n-oktanom (250 ml). Mješavina je miješana u kupelji na temperaturi do 120ºC u trajanju od 30 minuta pod strujom dušika uz azotropnu destilaciju vode. Nakon hlađenja do temperature između 20º i 30ºC, mješavina je filtrirana, oprana s petrolej eterom a preostala krutina je osušena na temperaturi od 50ºC u vakuumu u trajanju od 2 sata kako bi nastao kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je (7.7 g).
Primjer 4.
[0056] Amorfni kalcijev atorvastatin (20 g) suspendiran je u vodi (160 ml) i hidriran u trajanju od 20 min na temperaturi od 100ºC. Hidrirani kalcijev atorvastatin osušen je u trajanju od 2 sata na 100ºC. Osušeni kalcijev atorvastatin resuspendiran je s vodom (13 g) nakon čega je dodan n-heptan (160 ml). Mješavina je podvrgnuta azotropnoj destilaciji u trajanju od 6 sati na konačnoj temperatuti od 98.5ºC. Promatranje reakcije s pomoću DSC-a otkriva da kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Fa nastaje u čistom stanju u roku od jednog sata. Nakon dva sata nastaje mješavina između kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Fa i kalcijevog atorvastatina kristaliničnog oblika Je (otprilike 1:1). Nakon tri sata produkt je gotovo potpuno samo kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je. Nakon hlađenja do temperature između 20º i 30ºC mješavina je filtrirana, a preostala krutina je osušena na 100ºC u trajanju od 30 min pod atmosferskim tlakom uz struje dušika kako bi nastao kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je (18.3 g).
[0057] Sada, nakon što su istaknute osobine izuma predstavljene i opisane te uzimajući u obzir i pojedinačne opise, trebalo bi biti jasno da se određene modifikacije u duhu i unutar granica ovog izuma mogu provesti te stoga nije poželjno ograničiti ovaj izum samo na detalje koji su bili ovdje predstavljeni i opisani.

Claims (18)

1. Spoj, naznačen time, da sadrži kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Fa ili njegov pseudopolimorf.
2. Spoj iz zahtjeva br. 1, naznačen time, da posjeduje obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje jedan od slijedećih 2θ vrijednosti izmjerenih kada se kao izvor zračenja koristi CuKα: oko 10.2, oko 11.3, ili oko 18.9.
3. Spoj iz zahtjeva br. 1, naznačen time, da posjeduje 13C NMR spektar krutog stanja koji ima najmanje jedan kemijski pomak kod oko 20.7, oko 23.3, oko 24.5, ili oko 26.1 ppm.
4. Spoj iz zahtjeva br. 3, naznačen time, da posjeduje 13C NMR spektar koji uključuje najmanje jedan od kemijskih pomaka kod oko 64.4, oko 67.6, oko 70.0, i oko 72.6 ppm.
5. Spoj iz zahtjeva br. 1, naznačen time, da posjeduje krivulju diferencijalne skening kalorimetrije koja ima pojedinačni prijelaz između 154°C i 155°C.
6. Spoj, naznačen time, da sadrži kalcijev atorvastatin kristaliničnog oblika Je ili njegov pseudopolimorf.
7. Spoj iz zahtjeva br. 6, naznačen time, da posjeduje obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje najmanje jedan od slijedećih 2θ vrijednosti izmjerenih kada se kao izvor zračenja koristi CuKα: oko 9.5, oko 11.1, oko 11.7, oko 12.7, i oko 19.3.
8. Spoj iz zahtjeva br. 6., naznačen time, da posjeduje 13C NMR spektar koji ima najmanje jedan kemijski pomak kod oko 20.2, oko 23.4, i oko 26.2 ppm.
9. Spoj iz zahtjeva 6., naznačen time, da posjeduje krivulju diferencijalne skening kalorimetrije koja uključuje jedan kemijski prijelaz između 162°C i 163°C.
10. Postupak za pripremu kalcijevog atorvastatina kristaliničnih oblika Fa i Je ili njihovih pseudpoliomorva, naznačen tome, da obuhvaća korake suspendiranja vodene guste otopine kalcijeve soli atorvastatina u bezvodnom, nepolarnom otapalu te grijanje mješavine iznad 90ºC.
11. Postupak za pripremu kalcijevog atorvastatina kristaliničnih oblika Fa i Je ili njihovih pseudopolimorfa, naznačen time, da obuhvaća slijedeće korake: a) hidraciju amorfnog kalcijevog atorvastatina; b) suspendiranje hidriranog kalcijevog atorvastatina u bezvodnom, nepolarnom otapalu; c) grijanje na određenoj temperaturi u vremenskom razdoblju dovoljnom da nastanu kristalinični oblici Fa i Je kalcijevog atorvastatina, ili mješavina spomenutih kristaliničnih oblika; i d) izdvajanje spomenutih kristaliničnih oblika kalcijevog atorvastatina iz suspenzije.
12. Postupak sukladan zahtjevu broj 11., naznačen time, da se hidracija amorfnog kalcijevog atorvastatina provodi na temperaturi iznad 90ºC.
13. Postupak za pripremu kalcijevog atorvastatina kristaliničnih oblika Fa i Je, naznačen time, da sadrži slijedeće korake: a) suspendiranje kalcijevog atorvastatina u bezvodnom, nepolarnom otapalu; b) grijanje na određenoj temperaturi u vremenskom razdoblju koje je dovoljno da nastanu kristalinični oblici Fa i Je kalcijevog atorvastatina, ili mješavina spomenutih kristaliničnih oblika; i c) izdvajanje spomenutih kristaliničnih oblika kalcijevog atorvastatina iz suspenzije.
14. Postupak za pročišćavanje kalcijevog atorvastatina kristaliničnih oblika Fa i Je, naznačen time, da se provodi tako da se odstranjuje zaostalo otapalo, voda, ili ostale nečistoće iz kalcijevog atorvastatina postupkom destilacije ili azotropne destilacije otapala iz kalcijevog atorvastatina suspendiranog u bezvodnim otapalima.
15. Postupak sukladan zahtjevima broj 10, 11, 13 i 14, naznačen time, da se kao bezvodno, nepolarno otapalo koristi najmanje jedan ugljikovodik.
16. Postupak sukladan zahtjevima broj 10, 11, 13, i 14, naznačen time, da je bezvodno, nepolarno otapalo izabrano iz skupine koja sadrži heksan, heptan, oktan, izooktan, cikloheksan, metilcikloheksan, te njihove mješavine.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da obuhvaća spoj sukladan zahtjevu broj 1 ili broj 6 pomiješan s farmaceutski prihvatljivim nosačem, dodatkom ili prijenosnikom.
18. Postupak tretiranja hiperlipidemije i hiperkolesteroloemije, naznačen time, da se primjenjuje terapeutski aktivna količina spoja sukladnog zahtjevu broj 1 ili broj 6.
HR20040535A 2001-12-12 2004-06-11 CRYSTALLINE (R-(R*,R*))-2-(4-FLUOROPHENYL)-Beta,Delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-((PHENYLAMINO)CARBONYL)-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) HRP20040535A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34113301P 2001-12-12 2001-12-12
PCT/US2002/039512 WO2003050085A1 (en) 2001-12-12 2002-12-11 CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040535A2 true HRP20040535A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=23336363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040535A HRP20040535A2 (en) 2001-12-12 2004-06-11 CRYSTALLINE (R-(R*,R*))-2-(4-FLUOROPHENYL)-Beta,Delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-((PHENYLAMINO)CARBONYL)-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20050209306A1 (hr)
EP (1) EP1472220A4 (hr)
JP (1) JP2005516008A (hr)
KR (1) KR20040091612A (hr)
CN (2) CN101565394A (hr)
AU (1) AU2002351347A1 (hr)
CA (1) CA2470114A1 (hr)
EA (2) EA009795B1 (hr)
HR (1) HRP20040535A2 (hr)
HU (1) HUP0700116A2 (hr)
MX (1) MXPA04005603A (hr)
NO (1) NO20042902L (hr)
NZ (1) NZ533935A (hr)
PL (1) PL370061A1 (hr)
UA (1) UA77990C2 (hr)
WO (1) WO2003050085A1 (hr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
AU2003217653A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
ES2586561T3 (es) * 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
MX2007004722A (es) 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
US8080672B2 (en) * 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US9328101B2 (en) * 2012-05-25 2016-05-03 Basf Se Crystalline form B of 1,5-dimethyl-6-thioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[B][1,4]oxazin-6-yl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
ES2167587T3 (es) * 1995-07-17 2002-05-16 Warner Lambert Co Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina).
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (hr) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
JP2003514798A (ja) * 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
CA2431068C (en) * 2000-12-27 2008-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of atorvastatin

Also Published As

Publication number Publication date
CN1612859A (zh) 2005-05-04
EA009795B1 (ru) 2008-04-28
WO2003050085A8 (en) 2004-11-11
EA008441B1 (ru) 2007-06-29
JP2005516008A (ja) 2005-06-02
EA200400789A1 (ru) 2004-12-30
EP1472220A4 (en) 2005-06-01
EA200700331A1 (ru) 2007-06-29
NO20042902L (no) 2004-09-09
US20050209306A1 (en) 2005-09-22
EP1472220A1 (en) 2004-11-03
MXPA04005603A (es) 2005-10-18
WO2003050085A1 (en) 2003-06-19
PL370061A1 (en) 2005-05-16
NZ533935A (en) 2006-03-31
CN101565394A (zh) 2009-10-28
HUP0700116A2 (en) 2007-05-29
AU2002351347A1 (en) 2003-06-23
KR20040091612A (ko) 2004-10-28
CA2470114A1 (en) 2003-06-19
UA77990C2 (en) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040535A2 (en) CRYSTALLINE (R-(R*,R*))-2-(4-FLUOROPHENYL)-Beta,Delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-((PHENYLAMINO)CARBONYL)-1H-PYRROLE-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)
CN109715617B (zh) 作为tlr7、tlr8或tlr9抑制剂的二甲氧基苯基取代的吲哚化合物
JP3965155B2 (ja) 結晶型［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）（アトロバスタチン）
CN110997656B (zh) 用作tlr7/8/9抑制剂的取代的吲哚化合物
SK283608B6 (sk) Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie
HRP960339A2 (en) Crystalline /r- (r*, r*)/-2-(4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-/(phenylamino) carbonyl/-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2005090301B1 (en) Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
US20100168201A1 (en) Polymorphs of [R-(R*, R*) ]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta, Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid Magnesium Salt (2:1)
EP2035375A1 (de) 1,3-disubstituierte 4-methyl-1 h-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
KR101089119B1 (ko) 아토르바스타틴 마그네슘의 ｂ４ 결정형 및 그의 방법
EP1879862A2 (en) Magnesium salts of hmg-coa reductase inhibitors
ZA200602222B (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenyl-amino)carbonyl]-1 H-pyrrole-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
WO2008108572A1 (en) Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
KR20080070951A (ko) 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
SK51252007A3 (sk) Kryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atKryštalická polymorfná forma hemivápenatej soli atorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liorvastatínu, spôsob jej prípravy, jej použitie, liečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravečivé prípravky s jej obsahom a spôsob ich prípravyy
SI21745A (sl) Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina
JP2008500327A (ja) アトルバスタチンの塩形態
RU2778508C1 (ru) Кристаллическая форма моноэтаноламин 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20081210

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn