EA009795B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ Download PDF

Info

Publication number
EA009795B1
EA009795B1 EA200700331A EA200700331A EA009795B1 EA 009795 B1 EA009795 B1 EA 009795B1 EA 200700331 A EA200700331 A EA 200700331A EA 200700331 A EA200700331 A EA 200700331A EA 009795 B1 EA009795 B1 EA 009795B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atorvastatin calcium
crystalline form
atorvastatin
calcium
crystalline
Prior art date
Application number
EA200700331A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700331A1 (ru
Inventor
Иржи Фаустманн
Александр Ергов
Original Assignee
Ивакс Фармасьютикалз С. Р. О.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ивакс Фармасьютикалз С. Р. О. filed Critical Ивакс Фармасьютикалз С. Р. О.
Publication of EA200700331A1 publication Critical patent/EA200700331A1/ru
Publication of EA009795B1 publication Critical patent/EA009795B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Новая кристаллическая форма кальций аторвастатина, обозначаемая Fa, которую получают перекристаллизацией из неводного, неполярного растворителя при температуре выше 90°С. Данная кристаллическая форма применима в качестве агента для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии.

Description

Перекрестные ссылки на соответствующие описания
Заявка на данное изобретение основана на предварительной заявке на патент США № 60/341133, поданной 12 декабря 2001 г., которая включена в данное описание в качестве ссылки.
Область изобретения
Данное изобретение относится к кристаллической форме Еа кальций аторвастатина и к способам её получения. Новая кристаллическая форма применима в качестве ингибитора фермента 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-коА редуктазы). Таким образом, кристаллическое соединение данного изобретения применимо в качестве агента для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии.
Обоснование создания изобретения
Данное изобретение имеет отношение к кристаллической форме Еа кальций аторвастатина, т.е. кальциевой соли (2:1) [К.-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-гептановой кислоты, также известной как кальций аторвастатин, способам её получения и выделения, фармацевтической композиции, которая включает кристаллическую форму Еа, и фармацевтически приемлемый носитель, и применению кристаллической формы Еа для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Аторвастатин получают в виде кальциевой соли (2:1) в связи с тем, что кальциевая соль является желательной для лекарственных форм для перорального применения аторвастатина, таких как таблетки, капсулы, порошки и т.п.
Способы получения кальций аторвастатина и ключевых промежуточных соединений описаны в патентах США № 4681893; 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5273995; 5280126; 5342952 и 5397792, которые выключены в данное изобретение в качестве ссылки. Кальций аторвастатин может существовать в виде аморфной формы или в виде нескольких кристаллических форм. Хорошо известно возможное существование разных кристаллических форм или аморфных твердых веществ, которые могут влиять на стабильность, фармакокинетический профиль и биодоступность различных дозированных форм (Вугп 8.К.., 8о11б-81а!е СкеииЧгу о£ Эгидх. Аеабешю Ргс55. Иете Уогк, с. 79-148 (1982)). Различные кристаллические формы имеют различные свойства в результате различного расположения молекул в кристаллической структуре, различной плотности упаковки и/или различной сети водородных связей. Соответственно, отдельные кристаллические формы могут быть определены как особенные твердые вещества, имеющие определенные положительные и/или отрицательные физические свойства по сравнению с другими формами.
Аморфный кальций аторвастатин может быть получен в соответствии с патентами США № 6087511 и 6274740 растворением кальций аторвастатина в не содержащем гидроксилов растворителе, с последующим удалением растворителя.
Альтернативно, аморфный кальций аторвастатин может быть получен в ссответствии с \νϋ 01/42209 путем осаждения кальций аторвастатина из растворителя, в котором кальций аторвастатин растворим, путем добавления растворителя, в котором кальций аторвастатин не растворим. Аморфный кальций аторвастатин может быть также получен из водного раствора, например, взаимодействием натриевой соли аторвастатина и подходящей кальциевой соли при температуре окружающей среды. В связи с тем, что такие растворы трудно фильтровать, были разработаны различные способы получения кристаллического кальций аторвастатина.
Кристаллические формы I, II, III и IV кальций аторвастатина описаны в патентах США № 5969156 и 6121461 вместе с их псевдополиморфными гидратами, которые могут отличаться по содержанию воды в конкретных кристаллических формах. Форма кальций аторвастатина V описана в νθ 01/36384, то же самое обозначение используется для форм, описанных в νθ 02/057274 и νθ 02/057229. Иные формы, обозначенные как формы VI, VII, VIII, IX, X и XI, описаны в νθ 02/43732. При этом другие формы, обозначенные как формы X, А, В1, В2, С, Ό и Е, описаны в νθ 02/051804. Все данные формы характеризуются отличной от других картиной дифракции рентгеновских лучей, определенной рядом значений 2θ, полученных от определенного источника рентгеновского излучения, которые могут быть легко посчитаны для любого другого источника излучения с помощью уравнения Брэгга. Несмотря на то что авторы данных патентов заявляют об определенном развитии и терапевтических преимуществах их форм, преимущества могут быть также достигнуты и с помощью других, прежде неизвестных форм кальций аторвастатина.
Было обнаружено, что конкретным недостатком по меньшей мере некоторых из этих форм является либо большая площадь поверхности аморфной или полукристаллической форм, и/или высокая степень сольватирования/гидратирования, ведущая к нестабильности кальций аторвастатина, что может привести к формированию продуктов распада аторвастатина, а именно к образованию лактонов, окислению, удалению воды из его структуры, и/или комбинации этих процессов.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение предлагает новую кристаллическую форму Еа, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей, включающей следующие значения 2θ, измеренные с использованием излучения СиК-α примерно 9,5, примерно 10,2, примерно 11,3 или примерно 18,9. Кроме того, новая кристаллическая форма имеет спектр 13С ЯМР в твердом состоянии вещества, включающий по меньшей
- 1 009795 мере один химический сдвиг при примерно 20,7, примерно 23,3, примерно 24,5 или примерно 26,1 м.д., и дополнительно включающий по меньшей мере один химический сдвиг при примерно 64,4, примерно 67,6, примерно 70,0 и примерно 72,6 м.д. Предложенное соединение характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, которая включает единственный переход между 154 и 155°С.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает новые способы получения кристаллической формы Еа кальций аторвастатина.
В следующем аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию и дозированные формы, содержащие кристаллическую форму Еа кальций аторвастатина.
Следующим воплощением данного изобретения является применение кристаллической форм Еа кальций аторвастатина для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии фармацевтической композицией, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы Еа кальций аторвастатина.
Кроме того, в описание настоящего избретения включены сведения и о другой новой кристаллической форме 1е кальций аторвастатина.
Краткое описание графиков
Данное изобретение, кроме того, описано при помощи следующих неограничивающих примеров, которые ссылаются на сопутствующие фиг. 1-7, которые кратко описаны ниже.
Фиг. 1 представляет характерную картину дифракции кристаллической формы Еа кальций аторвастатина, полученной с использованием излучения СиК-α.
Фиг. 2 представляет собой сравнение характеристического спектра 13С ЯМР в твердом состоянии вещества кристаллической формы I (вверху) кальций аторвастатина, кристаллической формы Еа (в середине) и кристаллической формы 1е (внизу).
Фиг. 3 представляет собой подробную картину спектра 13С ЯМР в твердом состоянии вещества кристаллической формы Еа кальций аторвастатина.
Фиг. 4 представляет характеристическую кривую дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы Еа кальций аторвастатина.
Фиг. 5 представляет характерную картину дифракции кристаллической формы 1е кальций аторвастатина, полученной с использованием излучения СиК-α.
Фиг. 6 представляет собой подробную картину спектра 13С ЯМР в твердом состоянии вещества кристаллической формы 1е кальций аторвастатина.
Фиг. 7 представляет характерную кривую дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы 1е кальций аторвастатина.
Подробное описание изобретения
К удивлению неожиданно было обнаружено, что аторвастатин может быть получен в виде двух новых дополнительных кристаллических форм (2:1), обозначенных как кристаллическая форма «Еа» и кристаллическая форма «1е».
Кристаллические формы Еа и 1е, основываясь на их картинах дифракции рентгеновских лучей в порошке, спектрах 13С ЯМР в твердом состоянии вещества и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии, демонстрируют отличные физические характеристики, в сравнении с описанными ранее формами. Кроме того, способ синтеза форм Еа и 1е обеспечивает дополнительное преимущество, состоящее в удалении полярных остаточных растворителей из конечного кристаллического кальций аторвастатина, приводя, таким образом, к лучшей стабильности кальций аторвастатина в отношении возможных процессов разложения, указанных выше.
Патенты, опубликованные заявки и научная литература, на которую ссылается данное изобретение, подтверждают осведомленность в отношении данных документов специалистов в данной области и включены в данные описания в виде ссылки в их полноте в той же степени, как если бы каждый документ был особенно и индивидуально отмечен как включенный в данное описание в качестве ссылки. Любое противоречие между любой, включенной в данное описание, ссылкой и конкретными указаниями этого описания следует решить в пользу последнего. Более того, любое противоречие между понятым специалистом значением слова или фразы и определением слова или фразы, как определенно указано в данном документе, следует решить в пользу последнего.
Технические и научные термины, используемые здесь, имеют значение, обычно понимаемое специалистами в данной области, относительно которых данное изобретение и составлено, если иного не указано. Ссылки на различные методики и материалы, сделанные здесь, известны специалистам в данной области.
Стандартные работы, указанные в ссылках, содержащие основные принципы фармакологии, включают Сообшап и Сбшаи'к. Тйе Рйатшасо1од1са1 Ваак οί Тйегареибск, 104Ь Еб., МсСгате НШ Сошрашек 1пс., Хем Уотк (2001).
Термин «примерно», используемый здесь, означает приблизительно, в районе, грубо или около. Когда термин «примерно» используется в связи с рядом чисел, то он изменяет данный ряд, расширяя верхнюю и нижнюю границы установленных значений. В основном термин «примерно» используется здесь
- 2 009795 для изменения численного значения выше и ниже установленного значения с расхождением 20%.
Что касается используемых в данном описании или в переходной фразе либо в пункте формулы изобретения терминов «составляет(ют)» и «содержащий», то они должны быть интерпретированы как имеющие неограниченное значение. То есть термины должны быть интерпретированы синонимично с фразами «имеющими по меньшей мере» или «включающими по меньшей мере». При использовании в контексте процесса термин «содержащий» означает, что процесс включает, по меньшей мере, перечисленные этапы, но может включать дополнительные этапы. При использовании данного термина в контексте соединения или композиции термин «содержащий» означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, перечисленные характеристики компонентов, но может также включать дополнительные признаки или компоненты.
В данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число того, на что дана ссылка, если содержание однозначно не диктует иного.
Любые подходящие материалы и/или способы, известные специалистам в данной области, могут быть использованы при воплощении данного изобретения. Однако описаны предпочтительные материалы и способы. Материалы, реагенты и тому подобное, на которые сделана ссылка в данном описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если иного не сказано.
Ссылка детально сделана здесь и далее в отношении определенных воплощений данного изобретения. Если данное изобретение описывается в связи с данными определенными воплощениями, то необходимо понимать, что авторы не имеют намерения ограничить данное изобретение определенными воплощениями. Наоборот, существует намерение охватить альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамках духа и объема данного изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения. В нижеследующем описании указано множество определенных деталей для обеспечения глубокого понимания данного изобретения. Данное изобретение может быть воплощено без некоторых или без всех данных специфических деталей. В других случаях, хорошо известные стадии процесса не были описаны в деталях для того, чтобы не усложнять данное изобретение.
Кристаллические формы Еа и 1е кальциевой соли (2:1) [В-(В*,В*)]-2-(4-фторфенил)-р,5дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-гептановой кислоты имеют следующую общую химическую структуру:
Авторы настоящего изобретения, кроме того, разработали способы получения и выделения форм Еа и 1е, фармацевтические композиции, которые включают кристаллические формы Еа и 1е, и фармацевтически приемлемый носитель, и способ введения терапевтического количества фармацевтической композиции для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Кристаллические формы Еа и 1е кальций аторвастатина применимы в качестве ингибиторов фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы, и следовательно, применимы в качестве агентов для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии.
Кристаллические формы Еа и 1е характеризуются различными картинами дифракции рентгеновских лучей в порошке, спектрами 13С ядерного магнитного резонанса в твердом состоянии вещества (ЯМР) и данными дифференциальной сканирующей калориметрии. Данные формы отличаются от других форм, известных в уровне техники.
Кристаллическая форма Еа.
Кристаллическая форма Еа кальций аторвастатина характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей в порошке, измеренной на ХКЛ 3000Р дифрактометре 8еИег1, с излучением СиК-α. Табл. 1 содержит значения 2θ, ά-параметры и грубые относительные интенсивности из дифрактограммы, изображенной на фиг. 1.
- 3 009795
Таблица 1
2Θ Угол (градусы) ά-параметры Относительные интенсивности
10,21 10,058 725
11,34 9,060 712
11, 94 8,610 374
12, 99 7,913 169
18,87 5,461 1000
23, 14 4,462 316
25, 04 4,129 273
Кристаллическая форма Ра кальций аторвастатина, кроме того, характеризуется спектром 13С ЯМР в твердом состоянии вещества, в котором химический сдвиг выражен в миллионных долях (м.д.) и измерен на спектрометре Вгикег ϋ8Χ 200 (Карлсруэ, Германия) при 50,33 МГц и 200,14 МГц для 13С и !Н соответственно. Спектр кристаллической формы Ра кальций аторвастатина представлен на среднем графике на фиг. 2, который показывает сравнение кристаллической формы Ра с кристаллической формой I (вверху) и кристаллической формой 1е (внизу). Детализированный вид спектра и значений химических сдвигов представлен на фиг. 3. По сравнению с другими кристаллическими формами кристаллическая форма Ра демонстрирует сигналы при примерно 20,7, примерно 23,3, примерно 24,5 и примерно 26,1 м.д. При дополнительном сравнении с другими формами кристаллическая форма Ра проявляет множественные пики в районе от 30 до 50 м.д. и в районе от 60 до 75 м.д. с определенными ясными сигналами при примерно 64,4, примерно 67,6, примерно 70,0 и примерно 72,6 м.д.
Кристаллическая форма Ра кальций аторвастатина, кроме того, характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии. В противоположность другим кристаллическим формам, особенно различным сольватам и гидратам, не наблюдается значительной активности при температуре между 100 и 140°С. Кристаллическая форма Ра характеризуется единственным переходом при температуре между 154 и 155°С. Данные калориметрии представлены на фиг. 4.
Кристаллическая форма 1е.
Форма 1е кальций аторвастатина характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей в порошке, измеренной на ХКВ 3000Р дифрактометре ЗеКегр с излучением СиК-ос. Табл. 2 внизу содержит значения 20, ά-параметры и грубые относительные интенсивности из дифрактограммы, изображенной на фиг. 5.
Таблица 2
20 Угол (градусы) ά-параметры Относительные интенсивности
5,66 18,133 186
9,47 10,839 1000
11, 14 9,223 328
11,69 8,791 460
12,70 8,095 306
19,26 5,351 680
21,95 4,702 310
22, 70 4,548 200
23, 46 4,403 299
25,04 4, 129 356
26,09 3, 966 392
Кристаллическая форма 1е кальций аторвастатина, кроме того, характеризуется спектром 13С ЯМР в твердом состоянии вещества, в котором химический сдвиг выражен в миллионных долях (м.д.) и измерен на спектрометре Вгикег ϋ8Χ 200 (Карлсруэ, Германия) при 50,33 МГц и 220,14 МГц для 13С и 2Н, соответственно. Спектр для кристаллической формы 1е кальций аторвастатина представлен на нижнем графике на фиг. 2, который показывает сравнение кристаллической формы Ра с кристаллической формой I (вверху) и кристаллической формой Ра (в середине). Детализированный вид спектра и значений химических сдвигов представлен на фиг. 6. По сравнению с другими кристаллическими формами кристаллическая форма 1е демонстрирует типичные сигналы при примерно 20,2, примерно 23,4 и примерно 26,2 м.д. При сравнении с другими формами кристаллическая форма 1е проявляет широкие по форме пики в районе от 30 до 50 м.д. и в районе от 60 до 75 м.д., как противоположные тонкой структуре, показанной для кристаллической формы I (вверху) и кристаллической формы Ра.
Форма 1е кальций аторвастатина, кроме того, характеризуется кривой дифференциальной скани
-4009795 рующей калориметрии, как показано на фиг. 7. В противоположность другим кристаллическим формам, особенно различным сольватам и гидратам, не наблюдается значительной активности при температуре между 100 и 150°С. Кристаллическая форма 1е характеризуется единственным переходом при температуре между 162 и 163°С.
Что касается дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), то из-за естественных различий между независимыми образцами способ подготовки образца, размер частиц и их возможная микронизация, расположение дифракционных линий, особенно их интенсивности, могут слегка различаться для отдельных образцов. Кроме того, на положение максимума на ДСК кривой может некоторым образом влиять используемая температурная программа.
Способ получения кристаллических форм Ра и 1е.
Способ получения кристаллических форм Ра и 1е кальций аторвастатина (2:1) включает выдерживание аторвастатина в температурных условиях, которые приводят к получению кристаллических форм Ра или 1е. Точные условия, при которых образуются формы Ра и 1е, могут быть определены эмпирически.
Кристаллические формы Ра и 1е кальций аторвастатина могут быть получены кристаллизацией при регулируемых условиях. В частности, они могут быть получены перекристаллизацией из неводного, неполярного растворителей при температуре выше 90°С. Подходящие неводные, неполярные растворители включают, но не ограничиваются углеводородами, например, октаном, гептаном, изооктаном, метилциклогексаном или подобными, и их смесью.
В одном воплощении взвесь аморфного аторвастатина образуется в водной среде осаждением растворимой соли аторвастатина, такой как соли аторвастатина и щелочного металла, подходящей кальциевой солью, такой как ацетат кальция. Взвесь непосредственно смешивается с неводным, неполярным растворителем. Кристаллизация затем проводится при температуре выше 90°С.
В другом воплощении аморфный кальция аторвастатин суспендируют в воде и гидратируют. Воду замещают неводным растворителем и раствор подвергают азеотропной отгонке при температуре выше 90°С для образования кристаллической формы кальций аторвастатина данного изобретения. Также, в другом воплощении, кристаллическую форму I кальций аторвастатина суспендируют в неводном растворителе и полученный раствор нагревают до температуры выше 90°С для начала кристаллизации и образования кристаллической формы кальций аторвастатина данного изобретения.
Повышенная температура для кристаллизации находится предпочтительно выше 90°С и наиболее предпочтительно между 90 и 120°С. Такие температуры могут быть достигнуты также с растворителями, имеющими низкую температуру кипения, таким как гексан при повышенном давлении. В частности, способ может быть использован для получения кристаллических форм кальций аторвастатина Ра и 1е с определенным количеством воды и с определенным размером частиц, которые могут быть легко отделены фильтрацией. При контролируемых условиях может быть выделена чистая кристаллическая форма «Ра» кальций аторвастатина. Такие условия включают использование пониженной температуры для кристаллизации, укороченное время кристаллизации и предпочтительно использование метилциклогексана или изооктана. За счет повышения температуры кристаллическая форма Ра кальций аторвестатина становится метастабильной и рекристаллизуется в форму 1е кальций аторвастатина. Такой переход характеризуется сдвигом первых двух интенсивных дифракционных линий на картинах дифракции рентгеновских лучей в порошке и характеристическими изменениями в районе 15-30 м.д. в спектрах 13С ЯМР. Данные изменения можно проследить. Однако данный переход может быть легко зафиксирован с помощью ДСК. Переход от кристаллической формы Ра к кристаллической форме 1е сопровождается понижением интенсивности пика при примерно 155°С, повышением интенсивности пика при примерно 163°С, и, в конечном итоге, исчезновением данного дублета и образованием единого пика при примерно 163°С. Образование единого пика при примерно 163°С может быть использовано в качестве конечной точки мониторинга перехода кристаллической формы Ра в кристаллическую форму 1е кальций аторвастатина.
Следовательно, при контролируемых условиях может быть выделена чистая кристаллическая форма 1е кальций аторвастатина. Данные условия включают использование повышенной температуры, удлиненного времени кристаллизации и/или использование гептана или октана в качестве растворителей, по сравнению со способом получения кристаллической формы Ра. Выделенные кристаллы могут быть высушены обычным способом. Преимущественно, процесс проводят в инертной атмосфере инертного газа, например азота, аргона и т.п.
Способы данного изобретения предназначены для использования любым субъектом, в отношении которого могут быть достигнуты результаты способов по данному изобретению. Таким образом, в отношении данного изобретения «субъекты» включают как людей, так и субъекты, отличные от людей, особенно домашних животных.
Следует понимать, что субъект, которому вводят соединение данного изобретения, не обязательно должен страдать от определенного травматического состояния. На самом деле, соединения изобретения могут быть введены профилактически, до начала любого развития симптомов. Термин «терапевтический», «терапевтически» и перестановка данных терминов используется для того, чтобы охватить как терапевтическое, смягчающее, так и профилактическое применение. То есть использование, обозначаемое здесь как «лечение или облегчение симптомов», означает уменьшение, предотвращение и/или обрат- 5 009795 ное развитие симптомов индивидуума, которому соединение данного изобретения было введено, по сравнению с симптомами индивидуума, не получившего такого лечения.
Термин «терапевтически эффективное количество» используется для обозначения лечения при дозировке, эффективной для достижения искомого терапевтического результата. Кроме того, для специалиста должно быть понятно, что терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения может быть уменьшено за счет корректировки и/или введения более чем одного соединения данного изобретения или введения соединения данного изобретения с другим соединением. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ приспособления введения/лечения к частным потребностям, специфичным для используемых млекопитающих. Как показано в следующих примерах, терапевтически эффективные количества могут быть легко определены, например, начиная эмпирически с относительно малых количеств и постепенным повышением, сопровождающимся оценкой полезного эффекта.
Соединения, относящиеся к данному изобретению, необязательно могут быть сформулированы в фармацевтическом наполнителе, с любым из хорошо известных фармацевтически приемлемых носителей, включая разбавители и эксципиенты (см. Кеш1пд1ои5 Рйагшасеибса1 8с1еисез, 184Ь Еб., Сеииаго, Маск РиЬНзЫид Со., Еаз1ои, РА 1990 и Кешшдои: Тйе 8аеисе аиб Ргасбсе о£ Рйатшасу, ЫрршсоИ. ^1Шашз & ХУбкпъ. 1995). При условии, что тип фармацевтически приемлемого применяемого носителя/связующего вещества в производстве композиций данного изобретения будет варьировать в зависимости от способа введения композиции животному, основные фармацевтически приемлемые носители являются физиологически инертными и нетоксичными. Рецептуры композиций, относящихся к данному изобретению, могут содержать более чем один тип соединения данного изобретения, также как и любой другой фармакологически активный ингредиент, применимый для лечения симптома/состояния, которые лечат.
Кристаллические соединения данного изобретения можно сформулировать в фармацевтическую композицию при смешении соединения с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или связующим веществом. Конечная фармацевтическая композиция может быть введена в широком разнообразии дозированных форм, например, пероральных, местных, парентеральных и подобных. Для специалиста в данной области очевидно то, что такие дозированные формы, например порошки, таблетки, пилюли, капсулы, агрегаты, суппозитории, гранулы и подобные, или жидкие формы, например растворы, суспензии, или эмульсии могут включать активный компонент данного изобретения. В твердой дозированной форме кристаллические формы Еа или 1е кальций аторвастатина в конечном итоге разделены или смешены с одним или более неактивным ингредиентом, которые могут действовать как неактивные наполняющие материалы, корригенты вкуса или запаха, химические консерванты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, и подобные. В жидкой форме кристаллические формы Еа или 1е кальций аторвастатина суспендированы, эмульгированы или растворены в подходящих наполнителях, содержащих различные неактивные компоненты, например, растворители, буферы, стабилизаторы, красители, ароматизаторы и подобные.
Предпочтительная стандартная доза фармацевтической композиции данного изобретения обычно содержит от 0,5 до 100 мг кристаллических форм Еа или 1е кальций аторвастатина, или смеси кристаллических форм Еа и 1е.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации определенных предпочтительных воплощений данного изобретения и не являются ограничительными по природе. Специалисты в данной области поймут или будут способны определить, используя не более чем рутинные эксперименты, множественные эквиваленты конкретных веществ и описанных здесь методик.
Примеры
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации определенных предпочтительных воплощений данного изобретения и не являются ограничительными. Специалисты в данной области поймут или будут способны определить, используя не более чем рутинные эксперименты, множественные эквиваленты конкретных веществ и описанных здесь методик.
Пример 1.
Аморфный кальций аторвастатин (20 г) суспендируют в воде (160 мл) и гидратируют в течение 20 мин при 100°С. Воду заменяют изооктаном (160 мл) и кристаллизацию проводят в течение 6 ч при 99°С. После охлаждения до значения температуры в интервале между 20 и 30°С смесь фильтруют, и полученное твердое вещество высушивают при 100°С в течение 30 ч при атмосферном давлении и в токе азота с получением кристаллической формы Еа кальций аторвастатина (17,3 г).
Пример 2.
Кристаллическую форму I кальций аторвастатина (10 г) суспендируют в н-октане (200 мл) и смесь нагревают в течение 30 мин при перемешивании до 120°С в токе азота. После охлаждения до значения температуры в интервале между 20 и 30°С смесь фильтруют, промывают петролейным эфиром и полученное твердое вещество высушивают при 50°С в вакууме в течение 2 ч с получением кальций аторвастатина кристаллической формы 1е (9,1 г).
Пример 3.
Полукристаллическую взвесь кальций аторвастатина получают взаимодействием 10 г натрий аторвастатина и эквимолярного количества ацетата кальция в 5% водном растворе метанола. Взвесь фильт
- 6 009795 руют, промывают водным раствором метанола и растворитель заменяют н-октаном (250 мл). Смесь нагревают в течение 30 мин до 120°С при перемешивании в токе азота с азеотропной отгонкой воды. После охлаждения до значения температуры в интервале между 20 и 30°С смесь фильтруют, промывают петролейным эфиром и оставшееся твердое вещество высушивают при 50°С в вакууме в течение 2 ч с получением кристаллической формы 1с кальций аторвастатина (7,7 г).
Пример 4.
Аморфный кальций аторвастатин (20 г) суспендируют в воде (160 мл) и гидратируют 20 мин при 100°С. Гидратированный кальций аторвастатин высушивают при 100°С в течение 2 ч. Высушенный кальций аторвастатин, после добавления н-гептана (160 мл), ресуспендируют с водой (13 г). Смесь подвергают азеотропной отгонке в течение 6 ч до конечной температуры 98,5°С. Мониторинг взаимодействия с помощью ДСК показывает, что образуется кристаллическая форма кальций аторвастатина Ра в течение 1 ч. После 2 ч образуется смесь кристаллических форм кальций аторвастатина Ра и 1с (грубо 1:1). После 3 ч продукт практически полностью представляет собой кристаллическую форму 1с кальций аторвастатина. После охлаждения до значения температуры в интервале между 20 и 30°С смесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество высушивают при 100°С в течение 30 ч при атмосферном давлении и в токе азота с получением кристаллической формы 1с кальций аторвастатина (18,3 г).
Несмотря на то что отличительные черты были проиллюстрированы и описаны в отношении частных воплощений, должно быть очевидным, что модификации могут быть сделаны в рамках духа и объема изобретения, и, следовательно, желательно не ограничивать изобретение точными показанными и описанными деталями.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее кристаллическую форму Ра кальций аторвастатина, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей, включающую следующие значения 2θ, измеренные с использованием излучения СиК-α: примерно 10,2, примерно 11,3 или примерно 18,9.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее спектр 13С ЯМР в твердом состоянии вещества, включающий по меньшей мере один химический сдвиг при примерно 20,7, примерно 23,3, примерно 24,5 или примерно 26,1 м.д.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором 13С ЯМР в твердом состоянии вещества дополнительно включает по меньшей мере один химический сдвиг при примерно 64,4, примерно 67,6, примерно 70,0 и примерно 72,6 м.д.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором кривая дифференциальной сканирующей калориметрии указанного соединения включает единственный переход между 154 и 155°С.
  5. 5. Способ получения кристаллической формы Ра кальций аторвастатина, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей, включающую следующие значения 2θ, измеренные с использованием излучения СиК-α: примерно 10,2, примерно 11,3 или примерно 18,9, включающий стадии:
    a) образования водной взвеси кальциевой соли аторвастатина,
    b) суспендирования водной взвеси кальциевой соли аторвастатина в неводном, неполярном растворителе и
    c) нагревания полученной смеси при температуре от 90°С и более и в течение времени, достаточного для образования кристаллической формы Ра кальций аторвастатина.
  6. 6. Способ получения кристаллической формы Ра кальций аторвастатина, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей, включающую следующие значения 2θ, измеренные с использованием излучения СиК-α: примерно 10,2, примерно 11,3 или примерно 18,9, включающий стадии:
    a) гидратирования аморфного кальций аторвастатина;
    b) суспендирования гидратированного кальций аторвастатина в неводном, неполярном растворителе;
    c) нагревания полученной смеси при температуре от 90°С и более и в течение времени, достаточного для образования кристаллической формы Ра кальций аторвастатина, и
    б) извлечения указанной кристаллической формы Ра кальций аторвастатина из суспензии.
  7. 7. Способ по п.6, где гидратирование аморфного кальций аторвастатина проводится при температуре выше 90°С.
  8. 8. Способ получения кристаллической формы Ра кальций аторвастатина, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей, включающую следующие значения 2θ, измеренные с использованием излучения СиК-α: примерно 10,2, примерно 11,3 или примерно 18,9, включающий стадии:
    a) суспендирования кальций аторвастатина в неводном, неполярном растворителе;
    b) нагревания полученной смеси при температуре от 90°С и более и в течение времени, достаточного для образования кристаллической формы Ра кальций аторвастатина, и
    c) извлечения указанной кристаллической формы Ра кальций аторвастатина из суспензии.
  9. 9. Способ очистки кристаллической формы Ра кальций аторвастатина, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей, включающую следующие значения 2θ, измеренные с использованием излучения СиК-α: примерно 10,2, примерно 11,3 или примерно 18,9, включающий стадии:
    а) гидратирования аморфного кальций аторвастатина и суспендирование его в воде,
    - 7 009795
    b) замещения воды неводным растворителем,
    c) дистилляции или азеотропной отгонки полученного на стадии (Ь) раствора при температуре от 90°С и более и в течение времени, достаточного для образования кристаллической формы Еа кальций аторвастатина, и
    ά) извлечения указанной кристаллической формы Еа кальций аторвастатина.
  10. 10. Способ по любому из пи. 5, 6, 8 или 9, в котором неводный, неполярный растворитель представляет собой по меньшей мере один углеводород.
  11. 11. Способ по любому из пп.5, 6, 8 или 9, в котором неводный, неполярный растворитель выбран из группы, состоящей из гексана, гептана, октана, изооктана, циклогексана, метилциклогексана и их смесей.
  12. 12. Способ по любому из пи. 5-11, согласно которому нагревание проводят при температуре от 90 до примерно 120°С.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или исполнителем.
  14. 14. Применение кристаллической формы Еа кальций аторвастатина, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей, включающую следующие значения 20, измеренные с использованием излучения СиК-ос: примерно 10,2, примерно 11,3 или примерно 18,9, для приготовления лекарственного средства для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии.
EA200700331A 2001-12-12 2002-12-11 КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ EA009795B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34113301P 2001-12-12 2001-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700331A1 EA200700331A1 (ru) 2007-06-29
EA009795B1 true EA009795B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=23336363

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700331A EA009795B1 (ru) 2001-12-12 2002-12-11 КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ
EA200400789A EA008441B1 (ru) 2001-12-12 2002-12-11 КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)- β, δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (2:1)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400789A EA008441B1 (ru) 2001-12-12 2002-12-11 КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)- β, δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛ-ГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (2:1)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20050209306A1 (ru)
EP (1) EP1472220A4 (ru)
JP (1) JP2005516008A (ru)
KR (1) KR20040091612A (ru)
CN (2) CN101565394A (ru)
AU (1) AU2002351347A1 (ru)
CA (1) CA2470114A1 (ru)
EA (2) EA009795B1 (ru)
HR (1) HRP20040535A2 (ru)
HU (1) HUP0700116A2 (ru)
MX (1) MXPA04005603A (ru)
NO (1) NO20042902L (ru)
NZ (1) NZ533935A (ru)
PL (1) PL370061A1 (ru)
UA (1) UA77990C2 (ru)
WO (1) WO2003050085A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
AU2003217653A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
ES2586561T3 (es) * 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
MX2007004722A (es) 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
US8080672B2 (en) * 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US9328101B2 (en) * 2012-05-25 2016-05-03 Basf Se Crystalline form B of 1,5-dimethyl-6-thioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[B][1,4]oxazin-6-yl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003958A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
ES2167587T3 (es) * 1995-07-17 2002-05-16 Warner Lambert Co Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina).
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (ru) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
JP2003514798A (ja) * 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
CA2431068C (en) * 2000-12-27 2008-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of atorvastatin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003958A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6121461A (en) * 1995-07-17 2000-09-19 Warner-Lambert Company Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)

Also Published As

Publication number Publication date
CN1612859A (zh) 2005-05-04
WO2003050085A8 (en) 2004-11-11
EA008441B1 (ru) 2007-06-29
JP2005516008A (ja) 2005-06-02
EA200400789A1 (ru) 2004-12-30
EP1472220A4 (en) 2005-06-01
EA200700331A1 (ru) 2007-06-29
NO20042902L (no) 2004-09-09
US20050209306A1 (en) 2005-09-22
EP1472220A1 (en) 2004-11-03
MXPA04005603A (es) 2005-10-18
WO2003050085A1 (en) 2003-06-19
PL370061A1 (en) 2005-05-16
NZ533935A (en) 2006-03-31
CN101565394A (zh) 2009-10-28
HUP0700116A2 (en) 2007-05-29
AU2002351347A1 (en) 2003-06-23
KR20040091612A (ko) 2004-10-28
CA2470114A1 (en) 2003-06-19
UA77990C2 (en) 2007-02-15
HRP20040535A2 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009795B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-β,δ-ДИГИДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-3-ФЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1H-ПИРРОЛГЕПТАНОВОЙ КИСЛОТЫ
KR100389518B1 (ko) 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
CA2450111C (en) Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt(2:1)(atorvastatin)
AU2005289169B2 (en) Novel crystalline form of (3-cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)-piperazine-1-yl]-methanone hydrochloride
HU223598B1 (hu) (III) formájú kristályos [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav- hemikalciumsó-hidrát (atorvastatin-hidrát) és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény
JP2007536373A (ja) アトルバスタチンの塩形態
JP2009517459A (ja) ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸マグネシウム塩（２：１）の多形
ZA200602222B (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenyl-amino)carbonyl]-1 H-pyrrole-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
KR100878140B1 (ko) 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
RU2421445C1 (ru) Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты
JP2008500327A (ja) アトルバスタチンの塩形態
EA013500B1 (ru) Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина
AU779616B2 (en) Method for producing 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7- phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-5-YL acetic acid
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU