KR20040075092A - 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents
매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040075092A KR20040075092A KR10-2004-7011136A KR20047011136A KR20040075092A KR 20040075092 A KR20040075092 A KR 20040075092A KR 20047011136 A KR20047011136 A KR 20047011136A KR 20040075092 A KR20040075092 A KR 20040075092A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- oxo
- phenyl
- diastereomer
- chlorophenoxy
- oxazaphosphorepan
- Prior art date
Links
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 299
- -1 acetylthiomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 207
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 37
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- DUDBOEUZYDYXGC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound C1C(OC)COP(=O)(C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)NC1C1=CC=C(Cl)C=C1 DUDBOEUZYDYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YCQLPIBITXDHCD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1C(OC)COP(=O)(C=2C=CC(OC)=CC=2)N(CC(=O)NO)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YCQLPIBITXDHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MRKDOGZWLDNWNN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound C1C(OC)COP(=O)(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=C(Cl)C=C1 MRKDOGZWLDNWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NNSJUFRUAOUZFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC(OC)COP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NNSJUFRUAOUZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LIMULXROLMLUHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC(OC)COP1(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 LIMULXROLMLUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- QHQJLMIXWNRTSE-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinane 2-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NP(=O)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OCC1 QHQJLMIXWNRTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GOJPYANEQIUWKN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinane 2-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)OCCC(C=2C=CC=CC=2)N1 GOJPYANEQIUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VFMWLXAOYRSFJA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(P2(=O)OCCCC(N2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 VFMWLXAOYRSFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 6
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- XBMHKZHIASDBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-propan-2-yl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)OCCCC(C(C)C)N1 XBMHKZHIASDBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SFEKDODZFHPJKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(4-methoxyphenyl)-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinane 2-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NP(=O)(C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)OCC1 SFEKDODZFHPJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYVZBLJUZCHOPN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinane 2-oxide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(P2(=O)OCCC(N2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RYVZBLJUZCHOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WYSSFXGVJZMAHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C(C)C)CCCOP1(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WYSSFXGVJZMAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UNXLNZGZRSVSKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(CC(C)C)CCCOP1(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 UNXLNZGZRSVSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HZBDSZTXFZKZDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-oxo-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 HZBDSZTXFZKZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QINZCGBMLOTSML-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-oxo-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 QINZCGBMLOTSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KVOXLKVNBKPYTB-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinane 2-oxide Chemical compound C1COP(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 KVOXLKVNBKPYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKSHFPZRTVJQGN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1C(OC)COP(=O)(C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)N(CC(=O)NO)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NKSHFPZRTVJQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPCMETKTPWGCJG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-5-hydroxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CN1CC(O)CCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 JPCMETKTPWGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQVMYZBXHPWMNW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(furan-2-yl)-6-methoxy-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound C1C(OC)COP(=O)(C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)NC1C1=CC=CO1 RQVMYZBXHPWMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- LUHOPVXNRMGRQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-2,4-diphenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCOP1(=O)C1=CC=CC=C1 LUHOPVXNRMGRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UVRKSVWIFKDQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(furan-2-yl)-6-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2OC=CC=2)CC(OC)COP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UVRKSVWIFKDQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CENSMWAVSYCZPY-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(2-oxo-2,4-diphenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl)acetamide Chemical compound ONC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCOP1(=O)C1=CC=CC=C1 CENSMWAVSYCZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NDUUYJFHBXSXQI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)N(CC(=O)NO)C(C=2C=CC=CC=2)CCO1 NDUUYJFHBXSXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- MXBOMXGVNAWTRP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-5-yl]oxy]-dimethylsilane Chemical compound N1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 MXBOMXGVNAWTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GMQNAJFTZYSEDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CN1C(C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 GMQNAJFTZYSEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQHZYQWGYELEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4,4-dimethyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound N1C(C)(C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 CTQHZYQWGYELEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HGEYBPUQIKJMGS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)N(CC(=O)NO)C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCO1 HGEYBPUQIKJMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 claims description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- HZSMZFZRAOKJRJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)N(CC(=O)NO)C(C(C)C)CCCO1 HZSMZFZRAOKJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMDIAFRHYMTARY-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)N(CC(=O)NO)C(C)CCCO1 VMDIAFRHYMTARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- UFFFOFKFMWRBGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)OCCCC(CC(C)C)N1 UFFFOFKFMWRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHBJDRHMXULFDD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(CC(=O)NO)P(=O)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OCC1 WHBJDRHMXULFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNKZSMVGDNDYIU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(furan-2-yl)-6-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1C(OC)COP(=O)(C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)N(CC(=O)NO)C1C1=CC=CO1 LNKZSMVGDNDYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUJWKONXDVISMG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(2-methylpropyl)-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound N1C(CC(C)C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 ZUJWKONXDVISMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOKDZAJLPMZPDI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-propan-2-yl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepane 2-oxide Chemical compound N1C(C(C)C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 DOKDZAJLPMZPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 108091008648 NR7C Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ONSWBWMEBUFJKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C)CCCOP1(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 ONSWBWMEBUFJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQTBRFWVYBWTQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C(C)C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 ZQTBRFWVYBWTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBOLFLAYJJVBPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4,4-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C)(C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 DBOLFLAYJJVBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONWJLUHYMQOSOF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(CC(C)C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 ONWJLUHYMQOSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYAGZPDOUMOQEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 PYAGZPDOUMOQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IABJFNIGXIRBEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-5-hydroxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC(O)CCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 IABJFNIGXIRBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRVCGLQETDYGFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetate Chemical compound C1CCOP(C=2C=CC(OC)=CC=2)(=O)N(CC(=O)OCC)C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QRVCGLQETDYGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFBMWHDEUKMLOW-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=O)N(CC(=O)NO)C(CC(C)C)CCCO1 UFBMWHDEUKMLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 2
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 claims 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 135
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 132
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- CCKIYVPIIBOKBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-4-dichlorophosphorylbenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(P(Cl)(Cl)=O)C=C1 CCKIYVPIIBOKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LOFIFCKKPQFWSH-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(P(Cl)(Cl)=O)C=C1 LOFIFCKKPQFWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- JSAOZGTYJCSFRZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(4-chlorophenyl)-2-methoxybutan-1-ol Chemical compound NCCC(OC)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JSAOZGTYJCSFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- SEQXIQNPMQTBGN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCCC(N)C1=CC=CC=C1 SEQXIQNPMQTBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WHWMCHUIUINGOD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CCO)C=C1 WHWMCHUIUINGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 4
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 3
- HAXFIELNJPNSBJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methylhexan-1-ol Chemical compound CC(C)C(N)CCCO HAXFIELNJPNSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- FAKKOTXPHDKJRH-UHFFFAOYSA-N azaphosphinane Chemical compound C1CCPNC1 FAKKOTXPHDKJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDYQXAFLKGPFLH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-oxo-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 IDYQXAFLKGPFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCODUKWWROIVGT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(furan-2-yl)-2-methoxybutan-1-ol Chemical compound NCCC(OC)C(O)C1=CC=CO1 FCODUKWWROIVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BECJKQRWSQHXQK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CN)CCO BECJKQRWSQHXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGOPKBQSZNSGSA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCC(N)C1=CC=CC=C1 AGOPKBQSZNSGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTBJVOFHFSIDKX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CC(N)CCCO KTBJVOFHFSIDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N Aethyl-heptyl-keton Natural products CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical group CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical group C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical group C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical group C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NRHNFWHTZQQOKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2C=CC(OC)=CC=2)CCOP1(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 NRHNFWHTZQQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTGFXFSZEPDXEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCOP1(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KTGFXFSZEPDXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone Substances ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAIORSAYAFNRBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(CC(O)=O)P(=O)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OCC1 CAIORSAYAFNRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJVEUPBCJERQV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-oxo-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 VYJVEUPBCJERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPOPTSMCBXSFU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-oxo-4-phenyl-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 OWPOPTSMCBXSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJLKQMBEXGQTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4,4-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CN1C(C)(C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 DSJLKQMBEXGQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGVMPGUSJKYCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-4,4-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphepan-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(C)(C)CCCOP1(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 YSGVMPGUSJKYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIIQLZXRLGJEKE-LSDHHAIUSA-N 3-[(3r,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]-1-quinolin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C=C[C@H]1CNCC[C@H]1CCC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 PIIQLZXRLGJEKE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVKKRLMJCWVQF-UHFFFAOYSA-N 3-buten-1-amine Chemical class NCCC=C ASVKKRLMJCWVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDAMORRDXWYPT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O.ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O RTDAMORRDXWYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVYXRTZOIIUIW-UHFFFAOYSA-N 4-(benzoyloxycarbonylamino)-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC(=O)NCC(CC(=O)O)O HAVYXRTZOIIUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUCFHKBOPVGLPI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCCO PUCFHKBOPVGLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000609456 Beet necrotic yellow vein virus (isolate Japan/S) Protein P26 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical group C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical group C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical group C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical class OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N nitrofen Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAOLNXGJDXODBO-UHFFFAOYSA-N phosphepane Chemical compound C1CCCPCC1 JAOLNXGJDXODBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTFGYMINLXJPW-UHFFFAOYSA-N phosphinane Chemical compound C1CCPCC1 VXTFGYMINLXJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- YIKQLNRXIWIZFA-UHFFFAOYSA-N silyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[SiH3] YIKQLNRXIWIZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Chemical group C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
화학식 I에 따른 신규 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법 및 의약의 제조시 이러한 화합물의 용도가 기술된다.
화학식 I
상기 화학식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
X는 하이드록삼산(CONHOH), 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 그룹 또는 머캅토메틸 그룹이고,
R2, R10 및 R11은 독립적으로, 모두 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-8)사이클로알킬, 아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C0-6)알킬이며,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 단 A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고 s 및 t가 둘다 0인 경우, R6은 수소와 상이하며, R3, R4, R10 및 R11 중 하나 이상은 수소와 상이하다.
Description
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)는 세포외 매트릭스, 예를 들어, 콜라겐, 젤라틴, 피브로넥틴, 라미닌 및 프로테오글루칸 코어 단백질 내의 다수의 단백질성 화합물을 분해시킬 수 있는 아연 함유 효소 계통이다.
도메인 구조 및 기질 선호도에 따라 23가지 이상의 상이한 MMP로 분류된다[참조: Lauer-Fields, Exp. Opin. Ther. Patents, 10, 1873-1884]. MMP는 다음의 4가지 주요 그룹으로 분류될 수 있다: 콜라게나제는 교원질 섬유소를 분해한다; 스트로멜리신은 프로테오글루칸 및 당단백질을 분해한다; 젤라티나제는 비-교원질 및 분해된 콜라겐, 즉 젤라틴을 분해한다; 마지막으로 막 결합형 MMP[참조: O'Brien, J. Med. Chem, 43, 156-166, 2000]. MMP는 공통의 다중도메인 구조를 공유하나,상이한 부위에서 상이한 정도로 글리코실화되어 있다. 또한, 모든 MMP는 공통의 아연-결합 모티프인 HisGluXaaGlyHis를 공유하며, 차이점으로는 기질 특이성, 억제제 결합, 매트릭스 결합 및 세포-표면 위치와 같은 인자를 조절하는 구조적 도메인의 존재 또는 부재가 포함된다. MMP에 대한 명명법은 MMP-n(여기서, n은 1로부터 출발하는 정수이다)으로 명명되는 바와 같이 단순하다.
MMP는 정상 조직내의 조직 재형성, 예를 들어, 혈관신생(angiogenesis), 상처 치유, 골 재흡수, 배란 및 배아 발달에서 중요한 생리학적 역활을 한다. 건강한 조직에서, MMP의 활성은 유전자 발현, 편재하는 전효소 형태인 효소의 합성 및 MMP의 내인성 조직 억제제(TIMP)의 동시발현에 의해 주의깊게 조절된다. 과도한 또는 불충분하게 조절된 MMP 활성은 병리학적 상태의 숙주와 관련되어 왔기 때문에 MMP 활성의 조절을 재확립하는데 사용될 수 있는, MMP 억제 효과를 갖는 약물을 디자인하는데 상당한 노력을 해왔다.
다수의 공지된 MMP 억제제는 천연 아미노산에 기초하며 MMP의 천연 기질내의 절단 부위와 구조적 유사성을 갖는 펩타이드 유도체이다. 다른 공지된 MMP 억제제는 펩타이드성 구조를 거의 갖지 않으며 슈도펩타이드(pseudopeptide) 또는 펩타이드모사체(peptidomimetics), 예를 들어, 설폰아미드로서 분류될 수 있다.
MMP 억제제의 선행 기술은 펩타이드성 구조[참조: WO 95/19965 및 WO 95/19956]; 직쇄 및 사이클릭 설폰아미드 화합물[참조: WO 97/44315, WO 00/09485 및 EP 0979 816] 및 부티르산 및 펜탄산 유도체[참조: WO 97/43237, WO 97/43239 및 WO 99/61413]로 이루어진다.
발명의 요약
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I의 치환된 옥스아자포스파사이클로알칸 유도체가 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
X는 하이드록삼산(CONHOH), 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 그룹 또는 머캅토메틸 그룹이고,
R1은 화학식의 화합물[여기서, E는 존재하는 경우, 결합 또는 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, A 및 A'는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 이중라디칼 또는 삼중라디칼이며, Z는 결합, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) 또는 NR7(여기서, R7은 수소, 하이드록시, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다)이고, R5는 결합, 알칸 또는 알켄 이중라디칼, 하나 이상의 에테르 이중라디칼 (R-O-R') 또는 아민 이중라디칼 (R-N-R')(여기서, R 및 R'는 독립적으로 탄소수 0 내지 3의 알칸 또는 알켄 이중라디칼이다)이며, R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 임의로 치환된 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, CO(O)R8, S(O)2R9(여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다]이고,
R2, R10 및 R11은 독립적으로, 모두가 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-8)사이클로알킬, 아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C0-6)알킬이며,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 단 A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고 s 및 t가 둘다 0인 경우, R6은 수소와 상이하며, R3, R4, R10 및 R11 중 하나 이상은 수소와 상이하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 화학식 I에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 치료학적 처리 및 의약의 제조에서 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조시에 유용한 화합물, 즉 다음 화학식 III 및 VII의 화합물을 또한 제공한다.
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R10, R11 및 n은 상기한 바와 같은 의미를 가지며,
R13은 알킬이다.
본 발명은 현재까지 공지되지 않은 화합물 부류, 즉 매트릭스 메탈로프로테아제 억제 효과를 나타내는 치환된 1,3,2 옥스아자포스파사이클로알칸 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약 제조시 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한 다음 용어들은 하기 명시한 의미를 갖는다:
"알킬"은 불포화를 함유하지 않는, 탄소와 수소로만 이루어진 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기를 의미하며, 알킬은 바람직하게는 1개 내지 12개의 탄소원자, 예를 들어, 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 예로는 메틸, n-프로필, 이소부틸, t-부틸, 헥실 및 도데실이 포함된다.
"(C2-C6)알케닐은 적용 가능한 경우 E 또는 Z 입체화학의 이중결합 하나 이상을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 잔기를 의미한다. 상기 용어에는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 1-및 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다.
용어 "알콕시"는 화학식 OR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 나타낸다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같은 알킬이다)의 라디칼, 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등을 나타낸다.
용어 "포화 사이클릭 탄화수소"는 수소 및 탄소를 함유하는 포화된 사이클릭 화합물, 임의로 융합된 비사이클릭 환, 예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 히드린단 및 데칼린을 나타낸다.
용어 "불포화 사이클릭 탄화수소"는 수소 및 탄소를 함유하며 하나 이상의 탄소-탄소 결합이 불포화된 사이클릭 화합물, 임의로 융합된 비사이클릭 환, 예를 들어, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵텐, 벤젠, 나프텐 및 1,4-디하이드로나프텐, 인단 및 인덴을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릭 탄화수소"는 수소, 탄소, 및 O, S, N 및 P로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 포화 또는 불포화 사이클릭 화합물, 예를들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피롤리딘, 피리딘, 피리미딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 피페라진, 포스팔란, 포스포리난 및 포스포레판을 나타낸다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 어사이클릭 잔기를 의미하며, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 푸라닐, 피리딜, 인돌릴, 티에닐 또는 이미다졸릴을 의미한다.
용어 할로겐은 주기율표에서 7번째 주족의 구성원, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어가 나타날 수 있는 범주에서 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 임의의 잔기에 적용되는 바와 같이 "치환된"이란 용어는 각각이 독립적으로 (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬, 페닐, 하이드록시, 티오, (C1-6)알킬티오, 아미노, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복시, -CONH2, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, -CONHR12 또는 -CONR12R12(여기서, R12는 (C1-C6)알킬 그룹 또는 천연 α-아미노산의 잔기이다)일 수 있는 4개 이하의 치환체에 의한 치환을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기로 형성시킬 수 있다.이러한 염으로는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 금속 염, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 몰르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염과 같은 유기 아민 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 및 요오드산, 인산, 황산, 질산, p-토루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 벤조산, 말레산으로 형성시킬 수도 있으며, 이러한 예는 본 발명에 있어 비제한적인 것으로 고려된다.
비대칭 인원자 및 가능하게는 하나 이상의 대칭 탄소원자의 존재로 인해 본 발명의 화합물내에는 키랄 중심이 존재한다. 마찬가지로, 임의의 탄소-탄소 이중결합의 발생은 기하 이성체를 존재하게 할 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심의 존재는 각 키랄 중심에 R 또는 S 입체화학을 갖는 다수의 부분입체이성체를 발생시킨다. 화학식 I 및 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서의 모든 다른 화학식은 순수한 형태인 이러한 모든 이성체 또는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 C-원자 함유 R2 그룹이 R 배위를 갖는 화합물이다.
화학식 I에 따른 바람직한 화합물은 X가 CONHOH를 나타내는 화합물이다. 이러한 양태에서 특히 바람직한 것은 X가 CONHOH이고 n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 양태로서, R1은 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시페닐 또는 페녹시페닐; 할로겐에 의해 치환된 탄화수소 라디칼; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐알킬 또는 나프틸알킬; 할로겐 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐; 탄화수소 라디칼; 할로겐에 의해 임의로 치환된 비페닐; 할로겐 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 벤질페녹실, 페닐-(NH)-C(O)-페닐; 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 R1 그룹의 예로는 4-메톡시페닐, 4-(4-클로로-페녹시)-페닐, 4-(4-브로모페녹시)-페닐, 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐, 4' 브로모-4-비페닐릴, N-(4-클로르벤조일)-4-아미노페닐, 4-니트로페닐, N-벤조일-4-아미노페닐, 4-페녹시페닐이 포함된다.
추가의 바람직한 양태로서, R2는 수소, (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐 및 아릴(CO- 6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 R2 그룹의 예로는 수소, 이소프로필, 알릴, 이소부틸, n-부틸, n-옥틸 및 벤질이 포함된다.
추가의 바람직한 양태로서, R3 및 R4는 독립적으로 메톡시 또는 수소이다.
추가의 바람직한 양태로서, R10은 알킬 또는 임의로 치환된 페닐 또는 알콕시페닐이다. R10의 특정 예로는 페닐, 4-할로-페닐 및 특히 4-클로로-페닐, 4-메톡시페닐, 메틸, 이소프로필 및 이소부틸이 있다.
추가의 바람직한 양태로서, R11은 수소 또는 알킬 및 특히 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 예로는
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(+)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),
(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),
(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),
(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물)
(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2); 및
상응하는 카복실산이 있다.
화학식 III 및 VII에 따른 화합물의 예로는
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),
(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),
(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),
(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),
(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (4개 이성체의 혼합물),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판,
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),
(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),
(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트,
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),
(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐)]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),
(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),
(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2) 또는
(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2)가 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 익히 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 당해 분야에 의해 이해되는 이의 변형법과 함께 하기 요약한 방법을 사용하여합성할 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기하는 방법들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 신규 화합물은 본 단락에서 기재하는 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 개시되는 변환반응용으로 적합한 용매 속에서 수행한다. 또한, 하기하는 합성 방법에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 시간 및 후처리 과정의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당해 분야의 숙련가가 쉽게 인지해야 하는 당해 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택됨이 이해될 것이다. 유기 합성 분야의 숙련가라면 추출물 분자의 다양한 부위에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 양립할 수 있어야 함을 이해할 것이다. 소정의 부류에 포함되는 화학식 I의 모든 화합물이 기술되는 방법 중 일부에서 요구되는 반응 조건 중 일부와 양립할 수는 없다. 이와 같은 반응 조건과 양립할 수 있는 치환체로의 제한은 당해 분야의 숙련가에에 의해 쉽게 인식될 수 있으며 대안적 방법을 사용할 수 있다.
X가 하이드록삼산 그룹 -CONHOH인 본 발명에 따른 화합물은 X가 카복실산 그룹 -COOH인 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 방법은 화학식 II의 산(상기 및 하기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R10, R11 및 n은 상세히 달리 언급하지 않는 한 상기 의미를 가지며, R13은 알킬이다)을 하이드록실아민, 0-보호된 하이드록실아민 또는 N, O-이중보호된 하이드록실아민과 반응시킴을 포함한다. 산(II)의 다른 치환체는 그 자체가 이러한 반응으로부터 보호될 수 있으며 이어서 보호 그룹이 생성되는 하이드록삼산 잔기로부터 제거될 수 있다.
축합은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 아미드 결합을 형성시키기 위한 다수의 방법 중 하나, 예를 들어, 혼합된 카본산 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법을 사용하여 수행한다. X가 하이드록삼산 그룹 -CONHOH인 본 발명에 따른 화합물은 화학식 III의 에스테르로부터 제조할 수도 있다. 상기 방법은 화학식 III의 에스테르를 염기의 존재하에 하이드록실아민 또는 O-보호된 하이드록실아민과 반응시킴을 포함한다.
X가 카복실산 그룹 -COOH인 본 발명에 따른 화합물은 염기성 가수분해에 의해 화학식 III의 에스테르로부터 제조할 수 있다.
화학식 III의 에스테르는 염기의 존재하에 화학식 IV의 포스포닐 디클로라이드와 화학식 V의 아미노 알콜로부터 제조할 수 있다.
화학식 III의 에스테르는 염기의 존재하의 화학식 IV의 포스포닐 디클로라이드과 화학식 VI의 아미노 알콜 및 이어서 염기의 존재하에 할로에스테르(VIII)을 사용한 중간체 옥스아자포스파사이클로알칸(VII)의 알킬화로부터 제조할 수도 있다.
출발 물질(IV)는 시판되는 것이거나 팔라듐 촉매된 포스폰화[참조: Hirao et al., Synthesis, 56-57, 1981] 다음의 염소화[참조: H. Quast et al., Synthesis, 490, 1974 or N. N. Bhongle et al., Synthetic Communications, 17, 1071-76 (1987)]에 의해 아릴 브로마이드 또는 아릴 트리플레이트로부터 용이하게 제조할 수 있다.
출발 물질(V)는 예를 들어, 아미노알콜(VI)를 할로에스테르(VIII)로 알킬화시켜 용이하게 수득한다. R3 및 R4가 수소이고 n이 1 또는 2인 아미노알콜(V)은 오존첨가분해/환원(n=1) 또는 수소화붕소첨가/산화(n=2)에 의해 호모알릴성 아미노산 에스테르[참조: J. Org. Chem., 59, 7766-7773 (1994)]로부터 제조할 수 있다.
R4가 수소인 출발 물질(VI)는 통상적 합성 방법, 예를 들어, 다음 방식으로 제조할 수 있다: 화학식 IX의 질소(문헌[참조: Synth. Comm. 24(18), 2537-2550 (1994) or Synlett (5), 602-604 (1999)]에 기재된 바와 같이 제조함)을 ω-알케닐 알콜 속에서 가열하여 이속사졸리딘(X)를 수득한 다음, 이를 60℃에서 아세트산 중의 Zn-분말로 처리하여 환원시켜 아미노디올(XI)를 수득할 수 있다. 1급 알콜은트리이소프로필실릴클로라이드 및 염기를 사용하여 보호할 수 있고, 아미노 작용기를 디-3급-부틸-디카보네이트를 사용하여 보호시켜 화합물(XII)를 수득할 수 있다. 이어서, 2급 알콜을 예를 들어, 아세트산 무수물 및 염기를 사용하여 보호시키거나 알킬할라이드 및 염기를 사용하여 알킬화시킬 수 있으며, 벤질 그룹을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 BOC를 사용하여 제거할 수 있으며, 실릴-보호 그룹을 60℃에서 에탄올 중의 HCl을 사용하여 동시에 제거하여, PG가 알킬 그룹 또는 이후 단계에서 제거될 보호 그룹인 화합물(VI)를 수득할 수 있다.
R4가 하이드록시-그룹이고 R10, R11 및 R3이 수소인 출발 물질(VI)은 시판되는 것이다. R3 및 R4가 수소인 출발 물질(VI)은 시판되는 것, 즉 공지된 화합물이거나 통상적 합성 방법을 사용하여, 예를 들어, 다음 방식으로 제조할 수 있다:
니트론(IX)(문헌[참조: Synlett(5), 602-604 (1999)]에 기재되어 있는 바와 같이 제조함)을 -70℃에서 리튬 디이소프로필아민(LDA)의 존재하에 실릴화된 알킨올(XX)와 축합시킬 수 있다. 이어서, 수득되는 하이드록실아민(XIII)를 아세트산/메탄올 속에서 Zn-분말로 처리하여 아민(XIV)를 수득한다. 이어서, 수소화시키고 에탄올 중의 HCl로 처리하여 아민(VI)를 수득한다. 대안으로, R3 및 R4가 수소이고 n이 1 또는 2인 출발 물질(VI)는 치환된 4-아미노-1-부텐[참조: J. Org. Chem., 59, 7766-7773, 1994]을 아미노 그룹을 적절하게 보호하면서 표준 오존첨가분해/환원(n=1)시키거나 수소화붕소첨가/산화(n=2)시켜 제조할 수 있다. R3 및 R4가 하이드록시 또는 알콕시인 출발 물질(XIV)는 디하이드록실화에 의해 화합물(XIV)로부터 제조할 수 있다. 수득되는 알콜 작용기를 아미노 그룹의 BOC 보호 후에 필요에 따라 알칼할라이드 및 염기를 사용하여 알킬화시키고, 이어서 벤질, 실릴 및 BOC 보호 그룹을 화합물(XIV)에 대해 기술한 바와 같이 제거할 수 있다.
R4가 수소인 출발 물질(VI)는 수소화붕소첨가/산화 또는 에폭시화 다음의 예를 들어, Red-Al을 사용한 에폭시드의 개환에 의해 화합물(XIV)로부터 제조할 수 있다. 수득되는 알콜 작용기를 아미노 그룹의 BOC 보호 후에 필요에 따라 알킬할라이드 및 염기를 사용하여 알킬화시키고, 이어서 벤질, 실릴 및 BOC 보호 그룹을 화합물(XIV)에 대해 기술한 바와 같이 제거할 수 있다. R4가 하이드록시 또는 알콕이고, R3이 수소이며 n이 1인 출발 물질(VI)는 화학식 XXI의 4-벤조일옥시카보닐아미노-3-하이드록시부티르산[참조: Tetrahedron 50(47), 13347-68 (1994)]로부터 다음 방식으로 제조할 수 있다:
R14는 알킬이거나 실릴 그룹과 같은 일시적 보호 그룹이다. 알킬화 또는 실릴화는 표준 합성 방법으로 수행한다. R14가 실릴인 경우, 이 그룹은 화합물(VI)를 포스포닐 디클로라이드(IV)로 환화시킨 후에 절단된다.
브롬을 함유하는 출발 물질(VIII)은 시판되는 것이거나, 표준 합성 방법[참조: J. Org. Chem. 50(9), 1356-1359 (1985)] 및 후속적 에스테르화에 의해 상응하는 아미노산으로부터 용이하게 제조할 수 있다. 요오드를 함유하는 출발 물질(VIII)은 브로모아세트산 에스테르(VIII)를 요오드화나트륨을 이용하여 전환시킴으로써 제조할 수 있다. X가 포스폰산 그룹 -P(O)(OH)2인 본 발명에 따르는 화합물(XVI)은 옥스아자포스포사이클로알칸(VII)를 염기의 존재하에 알킬 또는 실릴 포스포네이트 할라이드(XV)로 알킬화시킨 다음, 탈보호시켜 제조할 수 있다. 알킬 포스포네이트의 탈보호는 TMSI로 처리하여 수행한다. 실릴 포스포테이트는 물 처리에 의해 포스폰산으로 용이하게 전환된다. 알킬 포스포네이트 할라이드(XV)는 시판되는 것이거나 공지된 화합물이다.
X가 아세틸티오메틸 잔기 -CH2SCOCH3인 본 발명에 따른 화합물(XVIII)은 옥스아자포스파사이클로알칸(VII)를 염기의 존재하에 아세틸티오에틸 할라이드(XVII)로 알킬화시켜 제조할 수 있다. X가 머캅토메틸 -CH2SH 그룹인 본 발명에 따른 화합물(XIX)은 수성 염기를 이용하여 화합물(XVIII)으로부터 아세틸 그룹을 제거하여제조할 수 있다.
본 발명의 순수한 이성체 화합물의 제조는 다음 방식 중 하나로 달성할 수 있다:
1. 문헌[참조: J. Org. Chem. 59, 7766-7773, 1994]에 기재된 바와 같은 거울상선택적 합성에 의한 에난티오머적으로 순수한 중간체(V) 또는 (VI)의 제조. 추가로, 몇가지 광학 활성 아미노 알콜(VI)는 시판되는 것이다. 후속적으로 포스포닐 디클로라이드(IV)를 이용하여 폐환시킴으로써 크로마토그래피로 분리될 수 있는 한 쌍의 부분입체이성체를 수득한다.
2. 문헌[참조: J. Org. Chem. 43, 1111-1114 (1978)]에 기재되어 있는 공정에 따른 키랄 실릴 클로라이드를 사용한 라세미 옥스아자사이클로포스판 중간체(VII)의 광학적 분해.
3. (-)-멘톨 또는 (-)-N-메틸에페드린과 같은 광학 활성 알콜을 이용한 라세미 카복실산 중간체(II)의 에스테르화 또는 (-)-2-페닐글리시놀 또는 에반스(Evans) 옥사졸리돈과 같은 광학 활성 아민을 이용한 아미드화. 수득되는 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드를 결정화 또는 크로마토그래피로 분리시키고 가수분해시켜 광학 활성 카복실산을 수득할 수 있다.
4. 라세미 카복실산(II) 및 퀴노톡신 또는 신코톡신과 같은 광학 활성 염기로부터 형성된 부분입체이성체 염의 분해.
5. 키랄 크로마토그래피에 의한 라세미 옥스아자사이클로포스판(VII) 또는 에스테르(III)의 분해.
순수한 이성체 중간체를 상기 방법 중 어느 하나로 제조한 후, 이 중간체를 본원에서 기술하는 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 변환시킬 수 있다.
MMP 생산 또는 활성에서의 불균형은 많은 질병 및 이로 인한 MMP 억제제의 치료학적 가치와 관련되어 왔다. 따라서, MMP를 억제하는 특성을 갖는 화합물은 MMP 생산 또는 활성에서의 불균형과 관련된 질병 또는 상태의 질병 중증도, 질병 증상 및/또는 재발 주기를 치료, 예방 및/또는 개선시키기에 잠재적으로 유용할 것으로 사료된다. 질병 또는 상태로는 조직 파괴 또는 염증을 수반하는 것들, 예를 들어, 류마티즈 관절염, 골관절염, 골감소증(예: 골다공증), 치주염, 치은염, 각막 상피 궤양, 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침입 및 종양 성장; 다발성 경화증과 같은 수초 분해를 수반하는 질병을 포함하는 신경염증 장애와 관련된 질병; 관절 질환 및 고형 종양 성장을 포함하는 혈관신생 의존적 질병, 건선, 증식성 망막병증, 신생혈관성녹내장, 안구 종양, 혈관섬유종 및 혈관종[참조: Vu inMetalloproteases, Parks 및 Mecham (Eds.), 115-148, 1998, Academic Press; Mullins, Biochem. Biophys. Acta, 695, 117-214, 1983; Henderson, Drugs of the Future, 15, 495-508, 1990; Reich, Cancer Res, 48, 3307-3312, 1988; Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735-2776, 1999]이 포함된다.
또한, MMP 억제제는 과량의 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 생산과 관련된 질병 또는 상태의 질병 중증도, 질병 증상 및/또는 재발 주기를 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 잠재적으로 유용할 수 있다[참조: Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735-2776, 1999]. TNF-α는 염증 질병 또는 상태, 관절염, 천식, 패혈성 쇽, 발열, 심혈관계 영향, 출혈, 응혈, 급성기 반응, 크론병(Chron's disease), 미코박테리아(mycobacteria) 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전 및 아폽토시스(apoptosis)와 관련된 강력한 전염증 사이토킨이다. TNF-α는 단백질분해에 의해 절단되어 17 kDa 활성 가용성 형태를 방출하는 막 결합형 26 kDa 단백질로서 세포내에서 발현된다. TNF-α 프로세싱은 메탈로프로테아제인 효소 TNF-α 컨버타제(TACE)에 의해 촉매되며, 일부 MMP 억제제는 TNF-α 프로세싱을 억제하는 것으로 밝혀졌다[참조: Mohler, Nature, 370, 218, 1994]. 따라서, 과량의 TNF-α 생산은 MMP 억제제로 처리하여 잠재적으로 조절할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적 제형에 관한 것이다. 수의학 및 사람 의학 둘다에서 사용하기 위한 본 발명의 제형은 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체(들) 및 임의로 기타 치료학적 성분(들)을 포함한다. 담체(들)은 당해 제형의 기타 성분과의 혼화성이라는 측면에서 "허용성"이고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
편의상, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 100중량%를 구성한다. 편의상, 제형의 투여량 단위는 화학식 I의 화합물 0.07mg 내지 1g을 함유한다.
용어 "투여량 단위"란, 활성 물질을 단독으로 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로 유지되는 상태에서 용이하게 취급 및 포장할 수 있는, 환자에게 투여할 수 있는 단일, 즉 1회 투여량을 의미한다.
제형으로는, 예를 들어, 경구(서방성 또는 지효성 포함), 직장, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피, 안구, 국소, 비강 또는 볼(buccal) 투여용으로 적합한 형태인 제형이 포함된다.
제형은 편의상 투여량 단위 형태로서 존재할 수 있으며, 예를 들어, 문헌[참조: Remington, The Science 및 Practise of Pharmacy, 20thed., 2000]에 기재되어 있는 바와 같이 제약 분야에 익히 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분이 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분이 액상 담체 또는 미분된 고체상 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합되도록 한 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 샤세제, 정제 또는 로젠지제와 같은 분리된 단위 형태; 산제 또는 입제 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체(예: 에탄올 또는 글리세롤) 중의 액제 또는 현탁제 형태; 또는 수중유 유제 또는 유중수 유제의 형태로 존재할 수 있다. 상기 오일은 식용유, 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁제용으로 적합한 분산제 또는 현탁화제로는 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 또는 천연 고무가 포함된다. 활성 성분은 거환, 지제 또는 페이스트 형태로 투여할 수도 있다.
정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제(예: 락토즈, 글루코즈, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀루로즈 폴리에틸렌 글리콜 또는 왁스 등), 윤활제(예: 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 또는 염화나트륨 등), 붕해제(예: 전분, 메틸 셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈 등) 또는 분산제(예: 폴리소르베이트 80)와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태인 활성 성분을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 담체로 습윤화된, 분말화된 활성 성분과 적합한 담체의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
직장 투여 제형은 본 발명의 화합물이 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 저융점 수용성또는 불용성 고체와 혼합되어 있는 좌제 형태로 존재할 수 있으며, 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 엘릭서제를 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편의상, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인, 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제, 예를 들어, 등장성 식염수, 등장성 글루코스 용액 또는 완충액을 포함한다. 상기 제형은 편의상 예를 들어, 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나, 멸균제를 제형에 첨가하거나, 제형에 방사선을 조사하거나 제형을 가열함으로써 멸균시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology, vol. 9, 1994]에 기재되어 있는 바와 같은 리포좀 제형도 또한 비경구 투여에 적합하다.
대안으로, 화학식 I의 화합물은 멸균 고체 제제, 예를 들어, 사용 직전에 멸균 용매 속에 즉시 용해되는 동결건조된 분말로서 존재할 수 있다.
경피 제형은 플라스터 또는 패치 형태로 존재할 수 있다.
안구 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태로서 미정질 형태, 예를 들어, 수성 미정질 현탁액 형태로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology, vol. 2, 1989]에 기재되어 있는 바와 같은 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체 시스템을 사용하여 활성 성분이 안구 투여용이 되도록 할 수도 있다.
국소 또는 안구 투여에 적합한 제형으로는 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어, 찰제, 로션제, 겔제, 도포제, 수중유 또는 유중수 유제(예: 크림제, 연고제 또는 페이스트), 또는 액제 또는 현탁제(예: 점적제)가 포함된다.
비강 또는 볼 투여에 적합한 제형으로는 산제, 자가 추진력 분무 제형(예: 에어로졸 및 분무기)가 포함된다.
또한, 본 발명의 프로드럭을 당해 화합물 분자와 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달시키 수 있다.
상기한 성분 이외에, 화학식 I의 화합물의 제형은 희석제, 완충제, 풍미제, 착색제, 계면활성제, 증점제, 방부제, 예를 들어, 메틸 하이드록시벤조에이트(항산화제 포함) 및 유화제 등과 같은 추가의 성분 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명을 사용한 전신계적 치료에서는, 화학식 I의 화합물 0.001 내지 500mg/체중 kg, 바람직하게는 0.002 내지 100mg/포유동물 체중 kg, 예를 들어, 0.003 내지 20 mg/kg의 1일 투여량을 전형적으로 성인에 대한 1일 투여량 0.01 내지 37000mg에 상응하게 투여한다. 피부 질환의 국소 치료에서는, 화학식 I의 화합물 0.1 내지 750mg/g, 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg/g을 함유하는 연고제, 크림제 또는 로션제를 투여한다. 안과용 연고로서 국소 사용하기 위해서는, 화학식 I의 화합물 0.1 내지 750mg/g, 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg/g를 함유하는 연고제, 점적제 또는 겔제를 투여한다. 경구 조성물은 바람직하게는 투여량 단위당 화학식 I의 화합물 0.07 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg를 함유하는 정제, 캡슐제 또는 점적제로서 제형화한다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질병 상태의 치료시에 일반적으로 사용되는 기타 약리학적 활성 성분을 본 발명의 제형내로 혼입시킴을 포함한다. 이러한 활성성분은 항암 약물, 예를 들어, 화학치료제, 호르몬제 또는 생물학적 반응 개질제일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 상기 언급한 질병의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.
일반적 공정, 제조 및
실시예
화학식 Ia의 예시적 화합물은 표 4에 기재되어 있으며, 화학식 II의 예시적 화합물은 표 3에 기재되어 있고, 화학식 III의 중간체는 표 2에 기재되어 있으며, 화학식 VII의 중간체는 표 1에 기재되어 있다. 달리 언급하는 경우를 제외하고는 화합물들은 라세미체이다. 모든 융점은 교정되지 않는다.1H 핵자기공명(NMR) 스펙트럼(300MHz) 및13C NMR(75.6MHz)의 경우, 화학적 이동 값(δ)(단위: ppm)은 달리 명시하지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ= 0.00) 또는 클로로포름(δ= 7.25) 또는 듀테리오클로로포름(δ=13C NMR의 경우에 76.81) 표준과 비교한 듀테리오클로로포름 용액에 대해서 인용된다. 범위가 언급되지 않는 한, 근사 중점에서 정의된 다중선 값(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 정의되지 않은 값(m)이 주어진다. (bs)는 광폭 단일선을 나타낸다. 질량 스펙트럼은 콰트로 Ⅱ(QUATTRO Ⅱ)(제조원: Micromass)에서 기록한다. 사용되는 유기 용매는 무수 용매이다. 크로마토그래피는 실리카 겔에서 수행한다.
다음 약어들이 전반적으로 사용되었다:
BOC 3급-부틸옥시카보닐
Cbz 벤질옥시카보닐
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
EtOAc 에틸 아세테이트
LDA 리튬 디이소프로필아민
MS 질량 분광분석법
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵자기공명
rt 실온
TBAF 테트라부틸암모늄플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
TMSI 트리메틸실릴요오다이드
ph 페닐
일반적 공정 1: 화학식 II의 상응하는 카복실산으로부터 화학식 Ia의 하이드록삼산의
형성
THF(45ml) 중의 화학식 II의 카복실산(2.9mmol)의 용액을 아르곤하에 -10℃로 냉각시킨다. 이어서, NMM(0.3ml, 3.0mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.4ml, 3.0mmol)를 교반하면서 첨가한다. -10℃에서 밤새 교반한 후, 0-트리메틸실릴 하이드록실아민(0.4ml, 3.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 5시간 동안 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 4M 아세트산으로 산성화시키고, EtOAc/H2O로 추출한다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/NH3(25%)) 또는 결정화로 정제하여 화학식 Ia의 하이드록삼산을 수득한다.
일반적 공정 2: 화학식 III의 상응하는 에스테르로부터 화학식 Ia의 하이드록삼산의 형성
무수 메탄올(2ml) 중의 화학식 III의 에스테르 용액(0.20mmol)에 0-트리메틸실릴-하이드록실아민(72㎕, 0.60mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.4M, 214㎕, 0.30mmol)을 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용액을 4M AcOH을 이용하여 pH 4로 산성화시키고 감압하에 농축시키고 EtOAc/H2O로 추출한다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/NH3(25% 수성)) 또는 결정화로 여과하여 화학식 Ia의 하이드록삼산을 수득한다.
일반적 공정 3: 화학식 III의 상응하는
옥스아자포스파사이클로알칸
에스테르로부터 화학식
II
의
카복실산의
형성
메탄올(2ml) 및 수성 수산화나트륨(2M, 2ml) 중의 화학식 III의 에스테르 용액(0.26mmol)을 실온에서 밤새 교반하고, 4M AcOH로 산성화시키고 EtOAc/H2O로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하고, 합한 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/아세트산) 또는 결정화로 정제하여 화학식 II의 하이드록삼산을 수득한다.
일반적 공정 4: 화학식 V의 아미노 알콜을 이용한 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드의
환화에
의한 화학식 III의
옥스아자포스파사이클로알칸
에스테르의 형성
무수 CH2Cl2(20ml) 중의 화학식 V의 아미노 알콜(0.42mmol) 및 NMM(0.85mmol)의 용액을 아르곤하에 -40℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2(10ml) 중의 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드(0.42mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 물로 급냉시킨 후, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 역추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올) 또는 결정화로 정제하여 화학식 III의 하이드록삼산을 수득한다.
일반적 공정 5. 화학식 VI의 아미노 알콜을 이용한 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드의
환화에
의한 화학식 VII의
옥스아자포스포사이클로알칸의
형성
무수 CH2Cl2(25ml) 중의 화학식 VI의 아미노 알콜(1.0mmol) 및 트리에틸아민(2.2mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2(2ml) 중의 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드(1.1mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 물로 급냉시킨 후, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 완전히 역추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(펜탄/에틸 아세테이트) 또는 결정화로 여과하여 화학식 VII의 옥스아자포스파사이클로알칸을 수득한다.
일반적 공정 6. 화학식 VIII의
브로모
- 또는
요오도아세트산
에스테르를 이
용한 화학식 VII의 옥스아자포스파사이클로알칸의 알킬화에 의한 화학식 III의 옥스아자포스파사이클로알칸
에스테르의 형성
무수 THF(4ml) 중의 화학식 VII의 옥스아자포스파사이클로알칸(0.76mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(0.76mmol)을 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 무수 THF(1.5ml) 중의 화학식 VIII의 브로모- 또는 요오도아세트산 에스테르(1.52mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 냉각조로부터 취하여 실온에서 밤새 교반하고, 물로 급냉시키고 EtOAc/H2O로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 완전히 역추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화학식 III의 옥스아자포스파사이클로알칸을 수득한다.
제조 1: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체
1, 화합물 201a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 162.5, 142.5, 133.1, 129.0, 128.2, 126.2, 122.3, 114.3, 66.4, 57.1, 55.4, 34.9
제조 2: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체
2, 화합물 201b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 163.0, 143.4, 134.5, 128.9, 128.1, 126.0, 122.0, 113.9, 65.2, 56.0, 55.4, 35.1
제조 3: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
(부분입체이성체 1, 화합물 202a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.5, 154.4, 142.4, 133.3, 130.1, 129.6, 129.1, 128.3, 126.2, 125.5, 121.2, 118.1, 66.4, 57.1, 34.8
제조 4: (±)-2-4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
(부분입체이성체 2, 화합물 202b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.9, 154.3, 143.3, 134.7, 130.1, 129.6, 128.9, 128.1, 126.0, 125.1, 121.3, 117.6, 65.4, 56.1, 34.9
제조 5: (
±
)-2,4-
디페닐
-2-옥소-1,3,2-
옥스아자포스포리난
(
부분입체이성체
1, 화합물 203a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 142.4, 131.9, 131.2, 131.1, 129.0, 128.8, 128.3, 126.2, 66.5, 57.1, 34.9
제조 6: (
±
)-2,4-
디페닐
-2-옥소-1,3,2-
옥스아자포스포리난
(
부분입체이성체
2, 화합물 203b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 143.3, 132.3, 132.3, 128.9, 128.5, 128.2, 126.0, 65.5, 56.1, 34.9
제조 7: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1, 화합물 204a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.06 (dd, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.91 (bd, 2H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (bd, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)
제조 8 : (+)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2, 화합물 204b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.9, 159.4, 154.4, 135.4, 134.6, 130.0, 129.6, 127.2, 125.2, 121.2, 117.6, 114.2, 65.5, 55.5, 55.3, 35.0
제조 9: (±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체
1, 화합물 205a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.92 (m,2H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.16 (bd, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)
제조 10: (±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체
2, 화합물 205b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)
제조 11: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
(부분입체이성체 1, 화합물 206a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-5-메틸-1-헥산올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 162.2, 133.0, 122.6, 113.7, 65.1, 57.2, 55.3, 35.0,33.8, 29.8, 19.4, 17.3
제조 12: (±)-2-(4-메톡시페닐)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
(부분입체이성체 2, 화합물 206b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-5-메틸-1-헥산올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 162.6, 133.4, 122.3, 114.0, 67.3, 57.1, 55.3, 33.2, 32.9, 29.5, 19.0, 18.5
제조 13: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(1-
메틸에틸
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개
이성체의
혼합물, 화합물 207).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-5-메틸-1-헥산올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88-7.73 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.06-6.93 (m, 4H), 4.66-4.00 (m, 2H), 3.30-2.60 (m, 1H), 3.09-2.50 (bs, 1H), 2.07-1.38 (m, 5H), 0.97-0.80 (d, 3H), 0.97-0.80 (d, 3H)
제조 14: (±)-2-(4-메톡시페닐)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
(4개
이성체의
혼합물, 화합물 208).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-6-메틸-1-헵탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85-7.70 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.65-3.40 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.0-2.6 (bs, 1H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.70-1.08 (m, 4H), 0.94-0.77 (d, 3H), 0.84-0.50 (d, 3H)
제조 15: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
메틸프로필
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개
이성체의
혼합물, 화합물 209).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-6-메틸-1-헵탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88-7.75 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 4H), 4.7-3.4 (m, 3H), 2.84 (bs, 1H), 2.10-1.74 (m, 3H), 1.70-1.09 (m, 4H), 0.94-0.71 (d, 3H), 0.85-0.50 (d, 3H)
제조 16: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
(화합물 210).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-4-메틸-1-펜탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 159.8, 154.7, 133.0, 130.0, 129.3, 127.7, 121.0, 117.7, 65.5, 52.7, 43.5, 33.6, 26.3, 26.2
제조 17 : (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 211a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.85 (bt, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (m, 1H0, 3.41 (s, 3H), 3.07 (bs, 1H), 2.30-2.07 (m, 2H)
제조 18: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 211b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.5, 154.4, 141.4, 133.4, 133.3, 130.1, 130.0, 129.1, 127.4, 124.8, 121.2, 117.8, 75.4, 63.5, 56.4, 49.6, 43.4
제조 19: (1-4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3, 화합물 211c).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.6, 154.3, 141.0, 133.7, 133.1, 130.1, 129.6, 129.2, 127.3, 121.2, 117.8, 78.3, 65.2, 57.5, 52.1, 43.6
제조 20: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4, 화합물 211d).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.9, 154.2, 142.0, 133.9, 133.6, 130.1, 129.7, 129.0, 127.6, 124.5, 121.2, 117.9, 78.8, 67.0, 57.2, 51.6, 40.1
제조 21: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-(4-
메톡시페닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 212a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CD3OD) δ 7.80 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)
제조 22: (
±
)-4-( 4-
클로로페닐
)-2-(4-
메톡시페닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 212b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CD3OD) δ 164.4, 143.2, 134.2, 129.8, 129.0, 122.5, 115.2, 76.9, 64.8, 56.6, 55.9, 50.5, 43.9
제조 23: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-(4-
메톡시페닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3, 화합물 212c).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 162.6, 141.2, 133.6, 132.8, 129.2, 127.3, 121.7, 114.1, 78.4, 65.0, 57.6, 55.3, 52.0, 43.5
제조 24 : (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-(4-
메톡시페닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4, 화합물 212d).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 163.0, 142.0, 133.8, 133.6, 129.0, 127.6, 121.4, 114.1, 78.9, 67.0, 57.2, 55.4, 51.4, 40.5
제조 25: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
(부분입체이성체 1, 화합물 213a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-4-페닐-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 5.45 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.07-1.70 (m, 4H)
제조 26: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
(부분입체이성체 2, 화합물 213b).
일반적 공정 5
출발 물질: 4-아미노-4-페닐-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.3, 154.6, 143.3, 133.1, 130.0, 129.4, 129.0,127.8, 125.7, 125.4, 121.1, 117.9, 65.2, 56.3, 38.6, 29.8
제조 27: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
푸라닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 214a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(2-푸라닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
1H-NMR (CDCl3) δ 160.4, 155.1 (d), 154.5, 141.8, 133.5 (d), 130.0, 129.5, 125.4 (d), 121.0, 117.8 (d), 110.2, 105.9, 75.9, 65.2 (d), 56.9, 44.9, 36.1
제조 28: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
푸라닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 214b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-(2-푸라닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.5, 155.0 (d), 154.5, 142.1, 133.3 (d), 130.0, 129.4, 124.8 (d), 121.2, 117.9 (d), 110.3, 105.2, 75.1, 63.7 (d), 56.4, 44.7,41.2.
제조 29: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-5-[3급-
부틸디메틸실릴옥시
]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 215a).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.6 (d), 155.0, 133.6 (d), 130.4, 129.7, 125.4 (d), 121.4, 118.3 (d), 68.4, 59.8 (d), 46.2, 38.4, 26.2, 18.5, -4.3.
제조 30: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-5-[3급-
부틸디메틸실릴옥시
]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 215b).
일반적 공정 5.
출발 물질: 4-아미노-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.
13C-NMR (CDCl3) δ 160.6 (d), 155.0, 133.5 (d), 130.4, 129.7, 125.8 (d), 121.4, 118.3 (d), 72.6, 61.2 (d), 47.8, 39.4, 26.1, 18.4, -4.3, -4.4.
제조 100: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 301a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 201a 및 에틸 요오도아세테이트
13C-NMR (CDCl3) δ 170.0, 162.8, 139.9, 134.8, 129.0, 127.8, 127.4, 121.5, 113.8, 63.0, 60.8, 60.7, 55.3, 46.2, 34.1, 14.0
제조 101: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 301b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 201b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 170.5, 162.5, 140.8, 133.9, 128.8, 128.0, 127.0, 123.9, 113.9, 65.1, 62.0, 60.9, 55.4, 46.8, 35.7, 14.1
제조 102: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 302a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 202a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 169.9, 160.7, 154.4, 139.6, 134.9, 130.0, 129.5, 129.1, 127.9, 127.3, 124.8, 121.2, 117.6, 63.2, 60.8, 60.7, 46.1, 34.0, 14.0
제조 103: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐]-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 302b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 202b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 170.5, 160.4, 154.5, 140.7, 134.0, 130.0, 129.5, 128.9, 128.1, 127.1, 126.9, 121.1, 117.9, 65.3, 62.1, 60.9, 46.9, 35.7, 14.1
제조 104: (
±
)-에틸 2,4-
디페닐
-2-옥소-1,3,2-
옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 303a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 203a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 169.9, 139.6, 132.6, 132.1, 130.8, 129.1, 128.3, 127.9, 127.4, 63.3, 60.8, 60.7, 46.1, 33.9, 14.0
제조 105: (
±
)-에틸 2,4-
디페닐
-2-옥소-1,3,2-
옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 303b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 203b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 170.5, 140.7, 133.1, 131.8, 131.7, 128.8, 128.5, 128.0, 126.9, 65.4, 62.1, 60.9, 46.8, 35.6, 14.1
제조 106: (
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 304a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 204a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 170.0, 160.7, 159.4, 154.4, 134.9, 131.4, 130.0, 129.5, 128.6, 124.9, 121.2, 117.6, 114.4, 63.4, 60.8, 60.1, 55.4, 46.0, 34.1, 14.0
제조 107:(
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 304b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 204b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 170.5, 160.4, 159.4, 154.5, 134.0, 132.4, 130.1, 128.2, 121.1, 117.8, 114.2, 65.4, 61.5, 60.9, 55.3, 46.7, 35.7, 14.1
제조 108: (±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 305a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 205a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 170.1, 162.7, 159.3, 134.8, 131.7, 128.6, 121.6, 114.4, 113.8, 63.2, 60.7, 60.2, 55.3, 46.0, 34.2, 14.0
제조 109: (±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 305b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 205b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 170.6, 162.4, 159.4, 133.9, 132.6, 128.3, 123.8, 114.2, 113.9, 65.2, 61.4, 60.8, 55.4, 55.3, 46.7, 35.8, 14.1
제조 110: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 306a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 206a 및 에틸 요오도아세테이트.
1H-NMR (CDCl3) 7.90 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.27-3.70 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.10-1.40 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.58 (d, 3H)
제조 111 : (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 306b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 206b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.6, 161.8, 132.9, 124.4, 113.5, 68.4, 65.1, 60.9, 55.2, 52.3, 29.4, 29.1, 25.3, 20.8, 20.0, 14.2
제조 112 : (
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(1-
메틸에틸
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 307).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 207 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.5, 159.5, 154.9, 133.2, 129.9, 127.7, 120.8, 117.8, 68.5, 65.3, 61.0, 52.3, 29.3, 29.0, 25.2, 20.8, 20.0, 14.2
제조 113: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 308a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 208 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 172.8, 162.3, 133.7, 122.0, 113.7, 64.7, 61.0, 55.3, 53.3, 43.1, 42.6, 31.4, 29.5, 24.5, 22.6, 22.0, 14.2
제조 114: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메톡시프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 308b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 208 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.8, 161.9, 132.9, 124.7, 113.5, 65.2, 61.0, 58.4, 55.3, 51.1, 40.8, 30.8, 25.0, 24.6, 22.7, 21.7, 14.2
제조 115:(
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
메틸프로필
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개
이성체의
혼합물, 화합물 309).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 209 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) 8 171.7, 159.6, 154.9, 133.2, 129.9, 129.1, 128.0, 120.8, 117.8, 65.4, 61.1, 58.4, 51.1, 40.8, 30.9, 25.0, 24.6, 22.6, 21.7, 14.2
제조 116: (
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4,4-
디메틸
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(화합물 310).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 210 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 173.2, 159.7, 154.7, 133.2, 129.9, 128.3, 121.0, 117.7, 64.4, 61.0, 57.1, 46.0, 37.8, 29.1, 27.2, 25.6, 14.2
제조 117: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 31 1a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 211a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.1, 160.3, 154.5, 140.7, 133.4, 133.4, 130.1, 129.6, 128.8, 128.2, 127.8, 121.1, 118.1, 76.4, 64.0, 61.2, 57.8, 57.4, 49.4, 36.0, 14.2
제조 118: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 311b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 211b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.7, 160.5, 154.5, 137.2, 134.2, 133.9, 130.0, 129.8, 129.5, 128.6, 124.7, 121.2, 117.9, 75.4, 63.2, 60.9, 56.3, 51.9, 44.1, 35.4, 14.0
제조 119: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3, 화합물 311c).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 211c 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.0, 160.6, 154.4, 136.8, 134.2, 134.1, 134.1, 130.1, 129.8, 128.6, 124.2, 121.2, 117.8, 78.4, 64.6, 60.9, 57.7, 54.1, 43.7, 35.5, 14.0
제조 120: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4, 화합물 311d).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 211d 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.6, 160.3, 154.5, 140.4, 133.6, 133.5, 130.1, 128.9, 128.0, 127.4, 121.0, 118.3, 79.1, 65.7, 61.2, 59.6, 56.7, 48.7, 36.8, 14.2
제조 121: (
±
)-에틸 4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1, 3 2-
옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(
부분입체이성체
1, 화합물 312a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 212a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.2, 162.3, 140.8, 133.2, 128.8, 128.3, 124.8, 114.1, 76.5, 63.9, 61.1, 57.7, 57.4, 55.4, 49.4, 36.0, 14.2
제조 122: (
±
)-에틸 4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 312b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 212b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.8, 162.5, 137.3, 133.9, 133.8, 129.8, 128.6, 121.6, 113.9, 75.5, 63.0, 60.8, 56.3, 55.3, 51.8, 44.1, 35.3, 14.0
제조 123: (
±
)-에틸 4-(4-
클로로페닐
)-6-
에톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3, 화합물 312c).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 212c 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.1, 162.6, 137.0, 133.9, 129.8, 128.6, 121.2, 114.0, 78.5, 64.5, 60.8, 57.6, 55.4, 54.0, 43.8, 35.4, 14.0
제조 124 : (
±
)-에틸 4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4, 화합물 312d).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 212d 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) 8 171.7, 162.4, 140.5, 133.4, 133.3, 128.9, 128.0, 124.3, 114.2, 79.2, 65.5, 61.1, 59.6, 56.7, 55.4, 48.7, 36.7, 14.2
제조 125: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 313a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 213a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.6, 160.0, 154.7, 142.2, 133.5, 130.0, 129.3, 128.5, 127.7, 127.5, 126.9, 120.9, 118.2, 64.0, 63.1, 61.0, 49.2, 31.3, 27.3, 14.2
제조 126: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 313b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 213b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.5, 160.3, 154.7, 139.0, 134.2, 130.0, 129.4, 128.4, 128.0, 125.2, 121.0, 117.9, 64.9, 60.6, 58.4, 44.0, 29.7, 29.6, 14.0
제조 127: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(4개
이성체의
혼합물, 화합물 314).
일반적 공정 4.
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)글리신 에틸 에스테르
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00-7.70 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.30-3.14 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.15-1.35 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.17-1.05 (d, 3H)
제조 128: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(4개
이성체의
혼합물, 화합물 315).
일반적 공정 4.
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)글리신 에틸 에스테르
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05-7.85 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.07-6.90 (m, 4H),4.55 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.19 (m, 3H), 3.92-3.65 (dd, 1H), 3.50-3.15 (m, 1H), 2.15-1.45 (m, 4H), 1.26 (t, 3H), 1.20-1.05 (d, 3H)
제조 129: (
±
)-에틸 4-(4-
클로로페닐메틸
)-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개
이성체의
혼합물, 화합물 316).
일반적 공정 4.
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-(4-클로로페닐메틸)부틸)글리신 에틸 에스테르.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.25-6.70 (m, 6H), 4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (dd, 1H), 4.30-3.75 (m, 7H), 3.45-3.15 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80-2.40 (dd, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H), 1.35-1.20 (t, 3H).
제조 130: (
±
)-에틸 4-(4-
클로로페닐메틸
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐)]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개
이성체의
혼합물, 화합물 317).
일반적 공정 4
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-(4-클로로페닐메틸)부틸)글리신 에틸 에스테르.
MS (EI+): 547 (M+, 0.5%), 474 (10%), 422 (100%).
제조 131: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로칸
-3-아세테이트(화합물 318).
일반적 공정 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(5-하이드록시-1-메틸펜틸)글리신 에틸 에스테르.
제조 132: (±)-에틸 2-[-4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로칸
-3-아세테이트(화합물 319).
일반적 공정 4
출발 물질: 4-(4-클로르페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(5-하이드록시-1-메틸펜틸)글리신 에틸 에스테르.
제조 133: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-α,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세테이트(화합물 320).
일반적 공정 4 출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)알라닌 에틸 에스테르.
제조 134: (
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-α,4-
디메틸
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(화합물 321).
일반적 공정 4
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)알라닌 에틸 에스테르.
제조 135: (
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
푸라닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 322a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 214a 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 8.00 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 0.89 (t, 3H).
제조 136: (
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
푸라닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 322b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 214b 및 에틸 요오도아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.6, 160.3 (d), 154.7, 152.7 (d), 142.5, 133.8 (d),130.0, 129.3, 124.5 (d), 121.1, 117.8 (d), 110.2, 108.9, 75.1, 63.5 (d), 60.9, 56.3, 48.0 (d), 44.6 (d), 34.9, 14.1.
제조 137: (+)-에틸 5-(3급-
부틸디메틸실릴옥시
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 323a).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 215a 및 에틸 브로모아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 172.3, 160.5 (d), 155.0, 134.0 (d), 130.3, 129.7, 125.2 (d), 121.5, 118.1 (d), 69.6, 61.2, 60.2 (d), 51.2 (d), 50.9 (d), 38.2, 26.2, 18.4, 14.6, -4.5.
제조 138 : (+)-에틸 5-(3급-
부틸디메틸실릴옥시
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 323b).
일반적 공정 6.
출발 물질: 화합물 215b 및 에틸 브로모아세테이트.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.0, 160.1 (d), 154.3, 133.3 (d), 129.8, 129.2,124.3 (d), 120.9, 117.6 (d), 68.0, 61.0, 60.8 (d), 54.2 (d), 49.7 (d), 38.6, 25.5, 17.8, 14.0, -5.0, -5.1.
제조 139: (
±
)-에틸 2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-5-
하이드록시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 324b)
공정: 화합물 323b를 60℃에서 1.5시간 동안 THF 중의 TBAF(1당량)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다.
13C-NMR (CDCl3) δ 171.3 (d), 160.6 (d), 154.4, 133.6 (d), 130.0, 129.5, 124.0 (d), 121.2, 117.7 (d), 67.4, 61.3, 61.1 (d), 53.8 (d), 49.7 (d), 38.3, 14.2.
실시예 200: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 401a).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 302a.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.87 (m, 2H), 7.43 (bd, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.21(bt, 1H), 6.99-6.88 (m, 4H), 6.16 (bs, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)
실시예 201: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 401b).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 302b.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30-6.85 (m, 9H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 1H)
실시예
202: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 402a).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 304a.
13C-NMR (CD30D) δ 173.5, 162.4, 161.0, 156.0, 136.2, 133.1, 131.2, 130.7, 129.7, 125.7, 122.6, 118.8, 115.4, 65.7, 61.5, 55.8, 47.2, 35.3
실시예 203: (±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 403b).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 305b.
1H-NMR (CD30D) δ 7.84 (m, 2H), 7.10 (dd, 2H), 7.06 (bd, 2H), 6.83 (bd, 2H), 5.00-4.50 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.04 (bt, 1H), 2.25 (m, 2H)
실시예 204: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세트산 (화합물 404).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 310.
13C-NMR (CD30D) δ 178.5, 161.6, 156.1, 134.6, 131.2, 130.6, 129.5, 122.4, 118.7, 66.1, 58.5, 48.1, 38.7, 28.8, 27.7, 26.5
실시예
205: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2
옥스아자포스포레판
-3-아세트산(
부분입체이성체
1, 화합물 405a).
일반적 공정 3
출발 물질: 화합물 311a.
1H-NMR (CD3OD) δ 7.85 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.91 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)
실시예
206: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 405b).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 311b.
13C-NMR (CD3OD) δ 176.6, 162.1, 156.0, 139.2, 135.4, 134.7, 131.2, 131.1, 130.7, 129.6, 125.9, 122.5, 118.8, 77.0, 65.1, 56.6, 53.6, 46.2, 36.3
실시예
207: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 3, 화합물 405c).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 311c.
13C-NMR (CD3OD) δ 176.7, 162.4, 155.9, 140.7, 135.6, 134.6, 131.2, 130.8, 129.7, 125.4, 122.6, 118.8, 80.1, 79.5, 68.1, 58.1, 57.3, 37.3
실시예
208: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 4, 화합물 405d).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 311d.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 6H), 6.79 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.02 (bt, 2H)
실시예
209: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 406a).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 312a.
13C-NMR (CD30D) δ 175.8, 164.3, 142.4, 134.4, 134.3, 129.9, 129.8, 125.2, 115.4, 77.6, 65.7, 58.5, 57.5, 56.0, 50.7, 37.1
실시예
210: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 406b).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 312b.
13C-NMR (CD3OD) δ 175.8, 164.4, 139.1, 135.1, 134.8, 131.1, 129.6, 122.4, 115.1, 77.0, 64.9, 56.6, 56.0, 53.4, 45.5, 36.2
실시예
211: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 3, 화합물 406c).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 312c.
13C-NMR (CD3OD) δ 175.8, 164.6, 140.1, 135.2, 134.7, 130.9, 129.6, 122.0, 115.2, 80.0, 67.4, 57.5, 57.2, 56.0, 47.2, 37.0
실시예
212: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 4, 화합물 406d).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 312d.
13C-NMR (CD30D) δ 176.2, 164.3, 142.6, 134.3, 134.3, 129.7, 129.5, 125.4, 115.5, 80.4, 67.3, 60.5, 56.9, 56.1, 50.7, 37.9
실시예 213: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 407a).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 313a.
13C-NMR (CD3OD) δ 177.0, 161.8, 156.2, 143.9, 134.7, 131.2, 130.6, 129.5, 128.5, 128.2, 122.3, 119.2, 65.1, 64.7, 51.3, 32.5, 28.3
실시예 214: (±)-2-4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 407b).
일반적 공정 3.
출발 물질: 화합물 313b.
13C-NMR (CD30D) δ 176.5, 162.1, 156.1, 141.0, 135.5, 131.2, 130.6, 129.5, 129.4, 128.8, 126.2, 122.5, 118.8, 66.9, 60.5, 46.7, 31.3, 30.5
실시예
215: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
푸라닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 408b).
일반적 공정 3
출발 물질: 화합물 322b.
13C NMR (CD30D) δ 175.8, 162.1, 156.1, 154.0 (d), 144.0, 135.0 (d), 131.2, 130.7, 125.5 (d), 122.5, 118.8 (d), 111.3, 110.3, 76.6, 65.1 (d), 56.5, 49.4 (d), 45.9 (d), 35.9.
실시예 216: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세트산(화합물 409).
일반적 공정 3
출발 물질: 화합물 320.
실시예
217: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-α,4-
디메틸
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(화합물 410).
일반적 공정 3
출발 물질: 화합물 321.
실시예
1: (
±
)-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-
옥스아자포스포리난
-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 101a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 301a.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.5-9.5 (bs, 1H), 8.5-9.0 (bs, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.57 (bd, 2H), 7.43 (bt, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.00-4.77 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.95 (db, 1H)
실시예
2: (+)-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-
옥스아자포스포리난
-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 101b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 301b.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.1, 161.8, 141.0, 133.3, 128.5, 127.5, 126.5, 124.3, 114.0, 65.0, 60.7, 55.2,45.2, 34.8
실시예 3: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 102a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 302a.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.5-9.75 (bs, 1H), 9.0-8.5 (bs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.55 (bd, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (bt, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.08(dd, 2H), 5.02-4.80 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)
실시예 4: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난
-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 102b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 302b.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.5-9.8 (s, 1H), 9.0-8.5 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 7H), 7.02 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)
실시예 5: (±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산
(부분입체이성체 1, 화합물 103a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 303a.
13C-NMR (DMSO-d6) δ 164.8, 140.0, 132.1, 131.7, 131.6, 128.6, 128.1, 127.4, 127.0, 63.0, 59.8, 44.3, 33.1
실시예 6: (±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산
(부분입체이성체 2 화합물 103b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 303b.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.6-9.80 (bs, 1H), 9.0-8.5 (bs, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 6.97 (dd, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.87 (bt, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.06 (m, 1H)
실시예
7: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 104a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 304a.
13C-NMR (CD3OD) δ 168.0, 162.5, 161.0, 156.0, 136.1, 132.9, 131.8, 131.2, 129.7, 125.5, 122.6, 118.9, 115.4, 65.6, 62.1, 55.8, 45.8, 35.3
실시예
8: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 104b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 304b.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.6-9.8 (bs, 1H), 9.0-8.5 (bs, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 2.87 (bt, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)
실시예
9: (
±
)-2,4-
비스
(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-
옥스아자포스포리난
-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 105a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 305a.
1H-NMR (CD3OD) δ 7.92 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.05 (dd, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.12 (m, 1H)
실시예
10: (
±
)-2,4-
비스
(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-
옥스아자포스포리난
-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 105b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 305b.
1H-NMR (CD3OD) δ 7.84 (m, 2H), 7.10 (dd, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.00-4.30 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.04 (bt, 1H), 2.26 (m, 2H)
실시예 11: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 106b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 306b.
13C-NMR (CDCl3) δ 168.6, 162.5, 133.0, 121.5, 114.0, 69.2, 66.3, 55.3, 53.0, 31.1, 30.3, 24.9, 20.7, 19.7
실시예
12 : (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(1-
메틸에틸
)-2-옥소-1 3, 2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 107a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 307.
13C-NMR (CD3OD) δ 170.5, 162.0, 156.1, 135.6, 131. 2, 130.7, 125.6, 122.4, 118.6, 67.1, 64.6, 43.5, 31.1, 30.5, 29.1, 21.2, 20.9
실시예
13: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(1-
메톡시에틸
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 107b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 307.
13C-NMR (CD3OD) δ 169.7, 161.5, 156.2, 134.5, 131.2, 130.5, 127.9, 122.3, 118.8, 69.6, 67.2, 52.3, 30.8, 30.2, 26.2, 21.3, 20.2
실시예 14: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 108b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 308b.
13C-NMR (CDCl3) δ 168.6, 162.5, 133.1, 121.9, 114.0, 66.4, 59.7, 55.4, 52.0, 41.6, 32.5, 24.9, 24.6, 22.7, 22.1
실시예
15: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
메틸프로필
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 109a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 309.
1H-NMR (CD30D) δ 8.03 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.14-1. 65 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.69 (d, 3H), 0.42 (d, 3H)
실시예
16: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
메틸프로필
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 109b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 309.
13C-NMR (CDCl3) δ 168.3, 160.6, 154.3, 133.3, 130.1, 129.7, 124.7, 121.2, 117.8, 66.5, 60.0, 52.3, 41.7, 32.7, 24.9, 24.7, 22.6, 22.1
실시예 17: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세토하이드록삼산(화합물 110).
일반적 공정 1.
출발 물질: 화합물 310.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.02 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1. 07 (s, 3H)
실시예
18: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 111a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 311a.
13C-NMR (CD30D) δ 169.3, 162.2, 155.9, 141.6, 134.8, 134.5, 131. 3, 130.9, 129.9, 129.8, 127.9, 122.6, 119.2, 77.4, 66.2, 59.0, 57.6, 36.7
실시예
19: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 111b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 311b.
13C-NMR (CD3OD) δ 170.0, 162.3, 155.9, 138.7, 135.4, 135.0, 131.3, 131.0, 130.8, 129.8, 125.4, 122.6, 118.9, 76.9, 65.1, 56.6, 53.5, 43.7, 36.2
실시예
20: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3, 화합물 111c).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 311c.
13C-NMR (CD3OD) δ 169.6, 162.5, 155.9, 138.9, 135.6, 135.0, 131.3, 131.0, 130.9, 129.8, 125.0, 122.7, 118.8, 79.6, 66.7, 57.7, 56.1, 43.9, 36.7
실시예
21: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4, 화합물 111d).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 311d.
1H-NMR (CD3OD) δ 7.88 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 6H), 6.78 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.30-2.00 (m, 2H)
실시예
22: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 112a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 312a.
13C-NMR (CD3OD) δ 169.4, 164.4, 141.7, 134.5, 129.9, 129.8, 124.6, 115.5, 77.5, 66.1, 58.9, 57.6, 56.1, 36.7
실시예
23: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 112b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 312b.
13C-NMR (CD3OD) δ 170.2, 164.5, 138.9, 135.0, 131.0, 129.8, 122.1, 115.2, 77.0, 65.0, 56.6, 56.0, 53.5, 43.9, 36.3
실시예
24: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3, 화합물 112c).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 312c.
13C-NMR (CD3OD) δ 169.7, 164.6, 139.0, 135.2, 135.0, 131.0, 129.8, 121.8, 115.2, 79.7, 66.7, 57.7, 56.1, 56.0, 44.0, 36.6
실시예
25: (
±
)-4-(4-
클로로페닐
)-6-
메톡시
-2-(4-
메톡시페닐
)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4, 화합물 112d).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 312d.
13C-NMR (CD3OD) δ 169.8, 164.4, 142.2, 134.5, 134.4, 129.8, 129.5, 125.0, 115.5, 80.4, 67.3, 60.8, 57.0, 56.1, 48.2, 37.8
실시예 26 : (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 113a).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 313a.
13C-NMR (CD30D) δ 169.8, 162.0, 156.1, 143.1, 134.8, 131.2, 130.7, 129.6, 128.7, 128.2, 127.9, 122.4, 119.2, 65.3, 65.1, 32.3, 28.2
실시예 27: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 113b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 313b.
13C-NMR (CD3OD) δ 170.2, 162.2, 156.0, 140.3, 135.5, 131.2, 130.7, 129.6, 129.4, 129.1, 125.9, 122.5, 118.9, 66.8, 60.0, 43.9, 30.9, 30.5
실시예 28: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세토하이드록삼산(4개
이성체의
혼합물, 화합물 114).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 314.
1H-NMR (CD3OD) δ 7.85 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H, 3.84 (s, 3H), 3.69 (dd, 1H), 2.20-1. 90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.10 (d, 3H).
실시예 29: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세토하이드록삼산(4개
이성체의
혼합물, 화합물 115).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 315.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.8-9.8 (bs, 1H), 9.2-8.7 (bs, 1H), 8.00-7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.07 (m, 2H),3.88 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.90-1. 10 (d, 3H)
실시예 30: (±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세토하이드록삼산(4개
이성체의
혼합물, 화합물 116).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 316.
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.1, 161. 2, 138.1, 132.5 (d), 130.6, 130.4, 128.2, 124.9 (d), 113.5 (d), 64.3 (d), 55.1, 48.7 (d), 37.0, 29.1, 28.3 (d), 27.8, 24.1.
실시예
31: (
±
)-4-(4-
클로로페닐메틸
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개
이성체의
혼합물, 화합물 117).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 317.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.00-7.70 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.15-6.90 (m, 6H), 4.56 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.95-1. 45 (m, 3H)
실시예 32: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로판
-3-아세토하이드록삼산(화합물 118).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 318.
실시예 33: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로칸
-3-아세토하이드록삼산(화합물 119).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 319.
실시예 34: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판
-3-아세토하이드록삼산(화합물 120).
일반적 공정 1.
출발 물질: 화합물 409.
실시예 35 : ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-α,4- 디메틸 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 121).
일반적 공정 1.
출발 물질: 화합물 410.
실시예
36: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-4-(2-
푸라닐
)-6-
메톡시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 122b).
일반적 공정 2.
출발 물질: 화합물 322b.
13C-NMR (CD3OD) δ 170.1, 162.2, 156.0, 153.6 (d), 144.2, 135.1 (d), 131.2, 130.7, 125.4 (d), 122.6, 118.8 (d), 111.4, 110.5, 76.5, 65.1 (d), 56.5, 49.3 (d), 44.1 (d), 35.8
실시예
37: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-5-
하이드록시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 123a).
공정: THF 중의 화합물 323a의 용액을 60℃에서 1.5 시간 동안 TBAF로 처리한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 락톤 중간체 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2-옥소-3,7-디옥사-1-아자-2λ5-포스파-비사이클로[4.3.1]데칸-8-온을 수득하는데, 이는 다음의 일반적 공정 2에 의해 표제 화합물로 전환된다.
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.3, 159.1 (d), 154.3, 133.5 (d), 130.0, 128.1, 125.5 (d), 121.2, 117.4 (d), 66.1, 59.6 (d), 51.6 (d), 49.7 (d), 36.7.
실시예
38: (
±
)-2-[4-(4-
클로로페녹시
)-페닐]-5-
하이드록시
-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 123b).
일반적 공정 2.
출발 물질 : 화합물 324b
MS (ES+): [M + Na]+= 449 (100%); (ES-): [M-H]-= 425 (100%).
실시예
39: 화합물 102a를 함유하는 캡슐
화합물 102a를 분별 코코넛유 속에 10mg/ml의 최종 농도로 희석시킨다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 소르베이트 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 혼합하여 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킨다. 이어서, 이 연질 젤라틴 캡슐에 화합물 102a의 유성 용액 500㎕을 각각 충전시킨다.
실시예 40 : 화합물 102a를 함유하는 정제
화합물 102a(활성 물질) 50mg
락토즈 125mg
전분 12mg
메틸 셀룰로즈 2mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 10mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
활성 물질, 락토즈 및 전분을 적합한 혼합기내에서 균질한 상태로 혼합하고 메틸 셀룰로즈 15cps의 5% 수용액으로 습윤화시킨다. 혼합물을 과립이 형성될 때까지 지속한다. 필요에 따라, 습윤한 과립을 적합한 스크린을 통해 통과시키고 적합한 건조기, 예를 들어, 유동층 또는 건조 오븐 내에서 1% 미만의 함수량으로 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 스크린을 통해 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 균질한 상태로 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합을 짧은 시간 동안 지속한다. 적합한 타정기를 사용하여 과립화하여 중량이 200mg인 정제를 수득한다.
실시예 41 : 화합물 102a를 함유하는 주사용 제형
화합물 102a(활성 물질) 1%
염화 나트륨 적당량
에탄올 10%
주사용수 100%가 되도록 하는 양
활성 물질을 에탄올(10%) 속에 용해시킨 다음, 염화나트륨으로 등장성이 되도록 한 주사용수를 100%이 되도록 첨가한다. 혼합물을 앰풀에 충전시키고 멸균시킨다.
Claims (25)
- 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.화학식 I상기 화학식에서,n은 0, 1, 2 또는 3이고,X는 하이드록삼산(CONHOH), 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 그룹 또는 머캅토메틸 그룹이고,R1은 화학식의 화합물[여기서, E는 존재하는 경우, 결합 또는 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, A 및 A'는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 이중라디칼 또는 삼중라디칼이며, Z는 결합, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) 또는 NR7(여기서, R7은 수소, 하이드록시, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다)이고,R5는 결합, 알칸 또는 알켄 이중라디칼, 하나 이상의 에테르 이중라디칼 (R-O-R') 또는 아민 이중라디칼 (R-N-R')(여기서, R 및 R'는 독립적으로 탄소수 0 내지 3의 알칸 또는 알켄 이중라디칼이다)이며, R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 임의로 치환된 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, CO(O)R8, S(O)2R9(여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다]이고,R2, R10 및 R11은 독립적으로, 모두가 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-8)사이클로알킬, 아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C0-6)알킬이며,R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 단 A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고 s 및 t가 둘다 0인 경우, R6은 수소와 상이하며, R3, R4, R10 및 R11 중 하나 이상은 수소와 상이하다.
- 제1항에 있어서, X가 CONHOH인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시페닐 또는 페녹시페닐; 할로겐에 의해 치환된 탄화수소 라디칼; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐알킬 또는 나프틸알킬; 할로겐 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐; 탄화수소 라디칼; 할로겐에 의해 임의로 치환된 비페닐; 할로겐 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 벤질페녹실, 페닐-(NH)-C(O)-페닐; 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 4-메톡시페닐, 4-(4-클로로-페녹시)-페닐, 4-(4-브로모페녹시)-페닐, 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐, 4' 브로모-4-비페닐, N-(4-클로르벤조일)-4-아미노페닐, 4-니트로페닐, N-벤조일-4-아미노페닐 및 4-페녹시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐 및 아릴(C0-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제6항에 있어서, R2가 수소, 이소프로필, 알릴, 이소부틸, n-부틸, n-옥틸 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 알킬 또는 임의로 치환된 페닐 또는 알콕시페닐인 화합물.
- 제9항에 있어서, R10이 페닐, 4-할로-페닐 및 특히 4-클로로-페닐, 4-메톡시페닐, 메틸, 이소프로필 및 이소부틸인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 수소 또는 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, C-원자 함유 R2가 R 배위를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서,(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2); 및 상응하는 카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 순수한 형태인 제1항 내지 제13항에 따른 화합물의 이성체 또는 이러한 화합물의 이성체의 혼합물.
- 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.화학식 III상기 화학식에서,R1, R2, R3, R4, R10, R11 및 n은 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며,R13은 알킬이다.
- 제14항에 있어서,(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트,(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),(+)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐)]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2) 및(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 순수한 형태인 제15항 또는 제16항에 따른 화합물의 이성체 또는 이러한 화합물의 이성체의 혼합물.
- 화학식 VII의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.화학식 VII상기 화학식에서,R1, R3, R4, R10, R11 및 n은 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
- 제18항에 있어서,(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(I-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판,(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1) 및(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 순수한 형태인 제18항 또는 제19항에 따른 화합물의 이성체 또는 이러한 화합물의 이성체의 혼합물.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 함께 임의로 기타 약리학적 활성 성분 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 조직 파괴, 염증 또는 증식성 장애와 관련된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제22항에 있어서, 질병 또는 상태가 류마티즈 관절염, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 치주염, 치은염, 각막 상피 궤양, 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침입, 종양 성장, 다발성 경화증, 혈관신생 의존적 질병, 관절 질환, 고형 종양 성장, 건선, 증식성 망막병증, 신생혈관성녹내장, 안구 종양, 혈관섬유종, 혈관종, 천식, 패혈성 쇽, 발열, 심혈관계 영향, 출혈, 응혈, 급성기 반응, 크론병(Crohn's disease), 미코박테리아(mycobacteria) 감염, 수막염, 울혈성 심부전 또는 아폽토시스(apoptosis)인 방법.
- 조직 파괴, 염증 또는 증식성 장애와 관련된 질병 또는 상태 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제24항에 있어서, 질병이 류마티즈 관절염, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 치주염, 치은염, 각막 상피 궤양, 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침입, 종양 성장, 다발성 경화증, 혈관신생 의존적 질병, 관절 질환, 고형 종양 성장, 건선, 증식성 망막병증, 신생혈관성녹내장, 안구 종양, 혈관섬유종, 혈관종, 천식, 패혈성 쇽, 발열, 심혈관계 영향, 출혈, 응혈, 급성기 반응, 크론병, 미코박테리아 감염, 수막염, 울혈성 심부전 및 아폽토시스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34922902P | 2002-01-18 | 2002-01-18 | |
| US60/349,229 | 2002-01-18 | ||
| PCT/DK2003/000025 WO2003059921A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-01-15 | Mmp inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040075092A true KR20040075092A (ko) | 2004-08-26 |
Family
ID=23371441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-7011136A KR20040075092A (ko) | 2002-01-18 | 2003-01-15 | 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6784169B2 (ko) |
| EP (1) | EP1470138B1 (ko) |
| JP (1) | JP2005514461A (ko) |
| KR (1) | KR20040075092A (ko) |
| CN (1) | CN1714096A (ko) |
| AT (1) | ATE316090T1 (ko) |
| AU (1) | AU2003205544A1 (ko) |
| BR (1) | BR0306569A (ko) |
| CA (1) | CA2470649A1 (ko) |
| DE (1) | DE60303288D1 (ko) |
| IL (1) | IL162017A0 (ko) |
| IS (1) | IS7333A (ko) |
| MX (1) | MXPA04006877A (ko) |
| NO (1) | NO20043395L (ko) |
| PL (1) | PL371377A1 (ko) |
| RU (1) | RU2004125160A (ko) |
| WO (1) | WO2003059921A1 (ko) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3732340A (en) * | 1966-07-11 | 1973-05-08 | Asta Werke Ag Chem Fab | N',o-propylene phosphoric acid ester diamides |
| US4618692A (en) * | 1981-09-03 | 1986-10-21 | Asta-Werke Aktiengesellschaft | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins |
| FR2567129B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-05 | Adir | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PL140732B1 (en) * | 1984-07-31 | 1987-05-30 | Polska Akad Nauk Centrum | Method of obtaining 2-/2-halogenethylamino/-2-oxo-3-/2-halogenethylo/-1,3,2-oxazophosphorianytes |
| US4757141A (en) * | 1985-08-26 | 1988-07-12 | Applied Biosystems, Incorporated | Amino-derivatized phosphite and phosphate linking agents, phosphoramidite precursors, and useful conjugates thereof |
| EP0925303B1 (en) * | 1996-08-28 | 2002-10-23 | The Procter & Gamble Company | Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors |
| CN1321999C (zh) * | 1999-03-05 | 2007-06-20 | 症变治疗公司 | 新的含磷前药 |
| US6989139B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-01-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| SI1303527T1 (en) * | 2000-07-18 | 2005-04-30 | Leo Pharma A/S | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6420586B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-07-16 | University Of Kansas | Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same |
-
2003
- 2003-01-15 AT AT03702358T patent/ATE316090T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 JP JP2003560024A patent/JP2005514461A/ja active Pending
- 2003-01-15 BR BR0306569-3A patent/BR0306569A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 MX MXPA04006877A patent/MXPA04006877A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-15 EP EP03702358A patent/EP1470138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-15 PL PL03371377A patent/PL371377A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-15 CN CNA038023369A patent/CN1714096A/zh active Pending
- 2003-01-15 AU AU2003205544A patent/AU2003205544A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-15 KR KR10-2004-7011136A patent/KR20040075092A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-15 IL IL16201703A patent/IL162017A0/xx unknown
- 2003-01-15 CA CA002470649A patent/CA2470649A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-15 DE DE60303288T patent/DE60303288D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-15 WO PCT/DK2003/000025 patent/WO2003059921A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-15 RU RU2004125160/04A patent/RU2004125160A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-01-16 US US10/345,304 patent/US6784169B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-23 IS IS7333A patent/IS7333A/is unknown
- 2004-08-16 NO NO20043395A patent/NO20043395L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2470649A1 (en) | 2003-07-24 |
| CN1714096A (zh) | 2005-12-28 |
| EP1470138A1 (en) | 2004-10-27 |
| US20030191092A1 (en) | 2003-10-09 |
| EP1470138B1 (en) | 2006-01-18 |
| IS7333A (is) | 2004-06-23 |
| WO2003059921A1 (en) | 2003-07-24 |
| JP2005514461A (ja) | 2005-05-19 |
| BR0306569A (pt) | 2004-11-30 |
| AU2003205544A1 (en) | 2003-07-30 |
| PL371377A1 (en) | 2005-06-13 |
| DE60303288D1 (de) | 2006-04-06 |
| US6784169B2 (en) | 2004-08-31 |
| RU2004125160A (ru) | 2005-06-10 |
| ATE316090T1 (de) | 2006-02-15 |
| IL162017A0 (en) | 2005-11-20 |
| NO20043395L (no) | 2004-10-15 |
| MXPA04006877A (es) | 2004-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6149975B2 (ja) | 二環式化合物およびその医薬用途 | |
| JP3155536B2 (ja) | アミノブタン酸誘導体 | |
| KR100432602B1 (ko) | 매트릭스메탈로프로테아제억제제 | |
| BG64279B1 (bg) | Инхиби'ори на м...'алпро'...иназа, "арма-...в'и-ни 'ъ''ави, кои'о ги 'ъдържа', "арма-...в'и-но'о им прилож...ни... и м...'оди и м...ждинни 'ъ...дин...ния, използвани за 'яхно'о пол"-аван... | |
| JP5835236B2 (ja) | 二環式化合物およびその医薬用途 | |
| KR100403687B1 (ko) | 관절염질환및골다공증치료에유용한브릿지된인돌 | |
| JP5907077B2 (ja) | 二環式化合物およびその医薬用途 | |
| KR20010102486A (ko) | 알케닐- 및 알키닐-함유 메탈로프로테아제 저해제 | |
| JP2003528093A (ja) | 炭素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| KR20020002419A (ko) | 4-아미노부탄산 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는약제 | |
| JP2004504326A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
| KR20040075092A (ko) | 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 | |
| MXPA02003811A (es) | Inhibidores beta di-sustituidos de las metaloproteasas. | |
| EP1373231B1 (en) | 3-heterocyclyl-propano-hydroxamic acid as pcp inhibitors | |
| US6605742B2 (en) | Cyclo azaphospha hydrocarbons | |
| WO2024190777A1 (ja) | 三環性化合物 | |
| WO2024190780A1 (ja) | 三環性化合物を含有する腎疾患の予防及び／又は治療剤 | |
| JP2001172245A (ja) | アミノブタン酸誘導体 | |
| AU2002338287A1 (en) | Novel cyclo azaphospha hydrocarbons | |
| JP2003212831A (ja) | アミノブタン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |