MXPA04006877A - Inhibidores de metaloproteasa de matriz (mpm). - Google Patents

Inhibidores de metaloproteasa de matriz (mpm).

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de acuerdo con la formula I, donde n es 0, 1, 2 o 3; X representa acido hidroxamico (CONHOH), acido carboxilico, acido fosfonico, grupo acetiltiometilo o un grupo mercaptometilo; R2, R10 y R11 independientemente representan hidrogeno o (C1-8) alquilo, (C2-6) alquenilo, (C3-8) cicloalquilo, aril(C0-6) alquilo, o heteroaril(C0-6) alquilo, todos los cuales se pueden opcionalmente sustituir; R3 y R4 independientemente representan hidrogeno, hidroxi o alcoxi; siempre que si A, A`, Z y R5 son todos enlaces, y s y t son ambos 0 (cero), entonces R6 es diferente de hidrogeno, y que al menos uno de R3, R4, R10 y R11 es diferente de hidrogeno; o una sal, hidrato o solvato de los mismos; composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto; metodos terapeuticos que comprenden administrar los compuestos; y el uso de los compuesto en la elaboracion de medicamentos.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEASA DE MATRIZ (MPM) Campo de la Invención La invención se refiere a una clase de compuestos hasta ahora conocida, especialmente derivados de 1,3,2 oxazafosfacicloalcano sustituido, los cuales exhiben efectos inhibidores de metaloproteasa de matriz, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos en la elaboración de medicamentos.
Antecedentes de la Invención Las metaloproteasas de matriz (MPM) son de una familia de enzimas que contienen zinc capaces de descomponer muchos compuestos proteináceos en la matriz extracelular, tal como proteína de núcleo de colágeno, gelatina, fibronectina , laminina y proteoglucano. Existen al menos 23 diferentes MPM clasificadas de acuerdo con su estructura de dominio y preferencias de sustrato [Lauer-Fields , Exp . Opin . Ther . atents , 10, 1873-1884, 200] . Las MPM se pueden clasificar en cuatro grupos principales: las colagenasas degradan colágeno fibrilar; las estromelisinas degradan proteoglucanos y glucoproteínas las gelatinasas degradan colágeno no fibrilar y colágeno degradado, es decir gelatina; y finalmente las MPM unidas a membrana [O'Brien, J.Med. Chem. , 43, 156-166, 2000] . Las MPM Ref. 156784 comparten una estructura multidominio común, pero son glicosiladas a diferentes tamaños y a diferente grado. Todas las MPM también comparten una porción de enlace de zinc común, HisGluXaaGlyHis , y las diferencias comprenden la presencia o ausencia de dominios estructurales que controlan tales factores como especificidad de sustrato, localización de enlace de matriz, enlace de inhibidor y superficie celular. La nomenclatura para MPM es simple cuando las mismas se nombran MPM-n, en donde n es un numero entero que inicia de 1. La MPM juega un papel fisiológico importante en la remodelación de tejido en tejido normal, por ejemplo angiogénesis , cicatrización de herida, resorción de hueso, ovulación y desarrollo embriónico. En tejidos sanos, la actividad de la MPM se controla cuidadosamente por expresión de genes, por síntesis de las enzimas de una forma pro-enzima latente, y por co-expresión de inhibidores de tejido endógeno de MPM (TIMP) . La actividad de MPM excesiva o pobremente regulada se ha implicado en un hospedante de condiciones patológicas, y por consiguiente ha existido un esfuerzo grande para diseñar fármacos con efectos inhibidores de MPM, los cuales se podrían usar para re-establecer el control de la actividad de MPM. Muchos inhibidores de MPM conocido son derivados de péptido, basados en aminoácidos que se originan naturalmente, y con similitudes estructurales a los sitios de escisión en los sustratos naturales de MPM. Otros inhibidores de MPM conocidos tienen estructura menos peptidico, y se puede clasificar como pseudopéptidos o peptidomiméticos , por ejemplo sulfonamidas . La técnica previa de inhibidores de MPM consiste de de estructuras peptidicas [WO 95/19965 y WO 95/19956] ; compuestos de sulfonamida lineal o cíclica, [WO 97/44315, WO 00/09485 y EP 0979 816] y derivados de ácido butírico y pentanoico [WO 97/ 43237, WO 97/43239 y WO 99/61413].
Breve Descripción de la Invención Se ha encontrado sorprendentemente que los nuevos derivados de oxazafosfacicloalcano sustituido de la fórmula I son potentes inhibidores de metaloproteasa de matriz. Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I n es O, 1, 2 ó 3; X representa ácido hidroxámico (CONHOH) , ácido carboxílico, ácido fosfónico, grupo acetiltiometilo o un grupo mercaptometilo; Rl es en donde E, cuando está presente, representa un enlace o metileno o etileno opcionalmente sustituido; s y t son independientemente 0, 1, 2 ó 3; A y A' independientemente representan un enlace, o un di- o tri-radical de hidrocarburo heterociclico o cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado; Z representa un enlace, O, S, C (0) , C(0)NR7, NR7C(0) o NR7 , en donde R7 es hidrógeno, hidroxi, radical hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, ramificado o recto; R5 representa un enlace, diradical alcano o alqueno, uno o más diradicales éter (R-O-R' ) o diradicales amina ( R-N-R' ) , en donde R y R' independientemente representan diradicales alcano o alqueno con un contenido de C desde 0 a 3; R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, radial hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, recto o ramificado, radial hidrocarburo heterociclico o cíclico opcionalmente sustituido, insaturado, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R8, C0(0)R8, S(0)2R9, en donde cada R8 y R9 independientemente representa hidrógeno, halógeno, un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, ramificado o recto; R2, RIO y Rll independientemente representan hidrógeno o (Ci_ s) alquilo, (C2-6) alquenilo, (C3-8 ) cicloalquilo, aril (C0-6) alquilo o heteroaril (C0-6) alquilo, todos los cuales se pueden opcionalmente sustituir; R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, hidroxi o alcoxi ; siempre que si A, A' , Z y R5 son todos enlaces, y s y t son ambos 0 (cero) , entonces R6 es diferente de hidrógeno, y que al menos uno de R3, R4, RIO y Rll es diferente de hidrógeno; y una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula I, a tratamientos farmacéuticos que comprenden la administración a un paciente de compuestos de acuerdo con la fórmula I, y al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I en la elaboración de medicamentos. La invención también se refiere a métodos terapéuticos que involucran la administración a un sujeto en necesidad de la misma de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I . Además, la invención también proporciona compuestos útiles en la elaboración de compuestos de la fórmula I, es decir compuestos de acuerdo con la fórmula III y VII en donde Rl, R2 , R3, R , RIO, Rll y n tienen el mismo significado como se indicó anteriormente, y en donde R13 representa alquilo.
Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la especificación, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a una porción de alquilo recto o ramificado, que consiste solamente de carbono e hidrógeno, que no contiene instauración, el alquilo preferiblemente tiene 1-12 átomos de carbono, tal como 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, n-propilo, isobutilo, t-butilo, hexilo y dodecilo. " (C2-C6) alquenilo" se refiere a una porción de alquenilo recto o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace ya sea de estequiometria E o Z donde sea aplicable. Este término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo .
El término "alcoxi" se propone que indique un radical de la fórmula OR, en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc. El término "alcoxicarbonilo" se propone que indique un radial de la fórmula -COOR en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc. El término "hidrocarburo cíclico saturado" se propone que indique compuestos cíclicos, anillos bicíclicos opcionalmente fusionados, que contienen hidrógeno y carbono, los cuales son saturados, tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, hidrindano y decalina. El término "hidrocarburo cíclico insaturado" se propone que indique compuestos cíclicos, anillos bicíclicos opcionalmente fusionados, que contienen hidrógeno y carbono, en los cuales uno o más enlaces carbono-carbono es insaturado, tal como ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno, ciclohepteno, benceno, nafteno y 1,4-dihidronafteño, indano e indeno. El término "hidrocarburo heterocíclico" se propone que indique compuestos cíclicos saturados o insaturados de hidrógeno, carbono, y uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, N y P, tal como pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, pirrolidina, piridina, pirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, piperidina, piperazina, fosfalano, fosforinano y fosforepano. "Arilo" se refiere a fenilo o naftilo. "Cicloalquilo" significa una porción aliciclica saturada que tiene 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ciclooct ilo . "Heteroarilo" se refiere a furanilo, piridilo, indolilo, tienilo o imidazolilo. El término halógeno se refiere a miembros del séptimo grupo principal en la tabla periódica, es decir flúor, cloro, bromo y yodo. A menos que se especifique de otra forma en el contexto en el cual se presenta, el término "sustituido" como se aplica a cualquier porción en la presente significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales independientemente puede ser un (Ci_6) alcoxi , (Ci_ ß) alquilo, fenilo, hidroxi, tio, (Cx-s) alquiltio, amino, halógeno, ciano, cianometilo, trifluorometilo, nitro, carboxi, -CONH2, haloalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, -CONHR12 o -CONR12R12 en donde R12 es un grupo (Ci-C6) alquilo o el residuo de un a-aminoácido natural. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden formar con bases. Tales sales incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo sales de metal tales como sales de sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de magnesio o calcio, y sales de amina orgánica tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina. Si los compuestos de la invención contienen porciones básicas, las sales también se pueden formar con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido maleico, estos ejemplos se consideran como no limitantes para la invención . Existen centros quirales en los compuestos de acuerdo con la invención debido a la presencia de un átomo fosforoso asimétrico y posiblemente uno o más átomos de carbono asimétricos. Igualmente, cualquier ocurrencia de enlaces dobles carbono-carbono originará la presencia de isómeros geométricos. La presencia de más de un centro quiral originará un numero de diastereoisómeros con estequiometría R o S en cada centro quiral. Se entenderá que la fórmula I, y a menos que se especifique de otra forma, todas las otras fórmulas en esta especificación incluyen todos los isómeros, en forma pura, o como mezclas de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde el átomo de C que porta el grupo R2 tiene configuración R. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula (I) son aquellos en los cuales X representa CONHOH. En particular, se prefieren en esta modalidad aquellos compuestos de la fórmula I en donde X representa CONHOH y n representa 0 ó 1. En una modalidad preferida, Rl se selecciona del grupo que consiste de alcoxifenilo o . fenoxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno; radical hidrocarburo sustituido con halógeno; ciano; fenilalquilo o naftilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o nitro; radical hidrocarburo; bifenilo opcionalmente sustituido con halógeno; bencilfenoxilo, fenil- (NH) -C (0) -fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o ciano; y metoxi. Los ejemplos de grupos Rl particulares incluyen 4-metoxifenilo, 4 -( 4-cloro-fenoxi ) -fenilo, 4- (4-bromofenoxi) -fenilo, 4- ( 4-trifluorometilfenoxi ) -fenilo, 4'-bromo-4-bifenililo, N- ( 4-clorbenzoil) -4-aminofenilo, 4-nitrofenilo, N-benzoil-4-aminofenilo, 4 -fenoxifenilo . En una modalidad adicionalmente preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-s) alquilo, (C2-6) alquenilo y aril (C0-6) alquilo . Los ejemplos de grupos R2 particulares incluyen hidrógeno, isopropilo, alilo, isobutilo, n-butilo, n-octilo y bencilo . En una modalidad adicionalmente preferida, R3 y R4 son independientemente metoxi o hidrógeno. En una modalidad aún adicionalmente preferida, RIO representa alquilo o fenilo o alcoxifenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares de RIO son fenilo, 4-halo-fenilo y en particular 4-cloro-fenilo, 4-metoxifenilo, metilo, isopropilo e isobutilo. En una modalidad aún adicionalmente preferida, Rll representa hidrógeno o alquilo, y en particular metilo. Los ejemplos de los compuestos de la fórmula I son: Ácido ( + ) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1 , 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( + ) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1 , 3,2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -2, 4-difenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido (+) -2, 4-difenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3- acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo- 1,3,2- Ácido ( + ) -2, 4-bis ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan 3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( + ) -2 , 4-bis ( -metoxifenil ) -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforinan 3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido ( + ) -2- ( -metoxifenil) -4- ( 1-metiletil ) -2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (1-metilet l) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -2- (4-metoxifenil) -4- ( 2-metilpropil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (4) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-metilpropil) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1) , Ácido (4) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-metilpropil) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2) , Ácido (+) -2- [ 4- (4-clorofenoxi) -fenil] - , 4-dimetil-2-oxo- 1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico, Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereóraero 1), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 3) , Ácido ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [4 - (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 4), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo 1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( + ) -4- (4-clorofenil ) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo 1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo 1 , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 3), Ácido (+) -4- ( 4 -clorófenil ) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo 1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 4), Ácido ( + ) 2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-fenil-2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( + ) 2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4 -fenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros) , Ácido ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-metil-2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros), Ácido (+) _ -( 4-clorofenilmetil ) -2- ( 4-metoxifenil) -2-oxo-1 , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros) , Ácido (+) -4- (4-clorofenilmetil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros) , Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2) , Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5-hidroxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5-hidroxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2); y los ácidos carboxilicos correspondientes. Los ejemplos de compuestos de acuerdo con la fórmula III y VII son (+) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1 , 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 1), (+) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1 , 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2- oxazafosforinano (diastereómero 1) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -feníl] -2-oxo-4-fenil-1, 3,2-oxazafosforinano (diastereómero 2) , (+) -2, 4-difenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 1) , ( +) -2, -difenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2) , ( + ) ~2- [ 4 - (4-clorofenoxi ) -fenil] -4- ( 4-meto ifenil ) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforinano (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo-1 , 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2), (+)-2,4-bis (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 1), (+) -2, 4 -bis ( 4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2), ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4- ( 1-metiletil ) -2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepano (diastereómero 1) , ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4- (1-metiletil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros) , ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4- (2-metilpropil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-metilpropil) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4, 4-dimetil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano, ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 1), ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepano (diastereómero 2), (+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi ) -fenil ] -6-metoxi-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 3), ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 4), (+) -4- (4-clorofenil) -2- ( -metoxifenil ) -6-metoxi-2-oxo-l ,3,2-oxazafosforepano (diastereómero 1) , ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2), ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- ( 4-metoxifenil ) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 3.) , (+) -4- (4-clorofenil) -2- ( 4-metoxifenil ) -6-metoxi-2-oxo-l ,3,2-oxazafosforepano (diastereómero 4), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-fenil-2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepano (diastereómero 1) , ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-fenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo 1 , 3 , 2-oxazafosforepano (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo 1 , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5- [terc-butildimetil-sililoxi ] -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepano (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5- [terc-butildimetil-sililoxi ] -2-oxo-l , 3 , 2-oxa zafosforepano (diastereómero 2), (+) -2- (4 -metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1 , 3 , 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1) , ( + ) -2- ( -metoxifenil ) -2 -???-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4 -fenil- 1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1 , 3,2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), ( + ) -2, 4-difenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2, 4-difenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo- 1 , 3 , 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), (+) -2, 4 -bis ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), ( + ) -2, 4-bis ( 4 -metoxifenil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4- ( 1-metiletil) -2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4- ( 1-metiletil ) -2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), (+) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4- (2-metilpropil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4- (2-metilpropil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- [4- ( 4 -clorofenoxi) -fenil] -4- (2-metilpropil) -2-oxo- 1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros ) , ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil ] -4 , 4-dimetil-2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo, ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [4 - (4 -clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1) , ( + ) -4- ( 4 -clorofenil ) -2- [4- ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2) , ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 3) , (+) -4- (4 -clorofenil) -2- [4- ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2- oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 4) , (+) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), ( + ) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l ,3,2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), ( + ) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 3), (+) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- ( -metoxifenil ) -2-oxo-l ,3,2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 4), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-fenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-fenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), (+) -2- (4-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-metil-2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros) , ( + ) -4- (4-clorofenilmetil) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros), ( + ) -4- (4-clorofenilmetil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil) ] -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), (+) -5- (terc-butildimetilsililoxi) -2- [4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -5- (terc-butildimetilsililoxi) -2- [4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2), (+) -2- [4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -5-hidroxi-2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un numero de formas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos resumidos posteriormente, conjuntamente con métodos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones de la misma como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan, a aquellos descritos posteriormente. Los nuevos compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Además, en los métodos sintéticos descritos posteriormente, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de la reacción, temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se eligen para ser condiciones del estándar para esta reacción, lo cual se deberá reconocer fácilmente por un experto en la técnica. Se entiende por un experto en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula de educto debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. No todos los compuestos de la fórmula (I) que caen en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes los cuales son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes por un experto en la técnica y se pueden usar métodos alternativos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los cuales X es un grupo ácido hidroxámico -CONHOH se pueden preparar a partir de compuestos de la invención en los cuales X es un grupo ácido carboxílico -COOH . Este proceso comprende hacer reaccionar un ácido de la fórmula general (II) (en esta y las siguientes fórmulas Rl, R2, R3, R4, RIO, Rll y n tienen los significados anteriores a menos que se indique específicamente de otra forma; R13 representa un alquilo) [la] con hidroxilamina, hidroxilamina O-protegida o hidroxilamina N, O-diprotegida . Otros sustituyentes de los ácidos (II) pueden ellos mismos ser protegidos de tal reacción, y los grupos protectores se pueden remover posteriormente de la porción de ácido hidroxámico resultante. La condensación se realiza usando uno de los muchos métodos para la formación de enlaces de amida conocidos por un experto en la técnica de sistemas orgánicos, por ejemplo el método de anhídrido carbónico mezclado (cloroformiato de isobutilo) . Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los cuales X es un grupo ácido hidroxámico -CONHOH también se pueden preparar a partir de ésteres de la fórmula general (III). Este proceso comprende hacer reaccionar un éster de la fórmula general (III) con hidroxilamina o hidroxilamina 0-protegida en la presencia de una base.
[II I] [la] Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los cuales X es un grupo ácido carboxilico -COOH se pueden preparar a partir de ésteres de la fórmula general (III) por hidrólisis básica.
[III] [II] Los ésteres de la fórmula (III) se pueden preparar partir de dicloruros de fosfonilo (IV) y aminoalcoholes (V) la presencia de una base.
Los ésteres de la fórmula (III) también se pueden preparar a partir de dicloruros de fosfonilo (IV) y aminoalcoholes (VI) en la presencia de una base y alquilación subsiguiente del oxazafosfacicloalcano (VII) intermediario utilizando haloésteres (VIII) en la presencia de una base.
Los materiales de partida (IV) ya sea son comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a partir de bromuros de arilo o triflatos de arilo por fosfonación catalizada por paladio (Hirao et al., Síntesis, 56-57, 1981) seguido por cloración (H. Quast et al., Síntesis, 490, 1974 o N. N. Bhongle et al., Synthetic Communications, 17, 1071-76 (1987) ) . Los materiales de partida (V) son fácilmente obtenidos, por ejemplo por alquilación de aminoalcoholes (VI) con haloésteres (VIII). Los aminoalcoholes (V) en los cuales R3 y R4 son hidrógeno y en los cuales n=l ó 2 se pueden preparar a partir de ésteres de aminoácido homoalílico (J. Org. Chem., 59, 7766-7773 (1994)) por ozonólisis/reducción (n=l) o hidroboración/oxidación (n=2).
[VI] [VIII] M M R3=R4=H, n=2 Los materiales de partida (VI), en los cuales R4 es hidrógeno se pueden preparar usando métodos sintéticos de rutina por ejemplo de la siguiente manera: Las nitronas de la fórmula general (IX) (preparadas como se describe en Synth. Comm. 24(18), 2537-2550 (1994) o Synlett (5), 602-604 (1999)) se pueden calentar en alcoholes de ?-alquenilo para producir las isoxazolidinas (X) , las cuales se pueden reducir posteriormente por tratamiento con polvo de Zn en ácido acético a 60°C para producir aminodioles (XI). El alcohol primario se puede proteger usando cloruro de triisopropilsililo y base, la función amino se puede proteger usando bicarbonato de diterbutilo para producir los compuestos (XII). El alcohol secundario luego ya sea se puede proteger usando por ejemplo anhídrido acético y base o alquilar usando un haluro de alquilo y base, el grupo bencilo se puede remover usando 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-l , 4 -benzoquinona (DDQ) y los grupos protectores de sililo y BOC se pueden remover simultáneamente usando HC1 en etanol a 60°C para producir los compuestos (VI), en los cuales PG denota ya sea grupo alquilo o un grupo protector que se remueve en una última etapa.
[VI] Los materiales de partida (VI) en los cuales R4 es un grupo hidroxi y RIO, Rll y R13 son hidrógeno son comercxalmente disponibles. Los materiales de partida (VI), en los cuales R3 y R4 son hidrógeno ya sea son compuestos conocidos, comercialmente disponibles o se pueden preparar usando métodos sintéticos de rutina por ejemplo de la siguiente manera [XIV] 1 ) H2 , Pd/C R11 R10 [VI] las nitronas (IX) (preparadas como se describe en Synlett (%), 602-604 (1999)) se pueden condensar con alquinoles sigilados (XX) en la presencia de diisopropilamina de litio (LDA) a -70°C. Las hidroxilaminas resultantes (XIII) luego se pueden tratar con polvo de zinc en ácido acético/metanol para producir aminas (XIV) . ¦ La hidrogenación y tratamiento subsiguiente con HC1 en etanol luego puede producir aminas (VI) . Alternativamente, los materiales de partida (VI) en los cuales R3 y R4 son hidrógeno con n=l ó 2 se pueden preparar a partir de 4-amino-l-butenos sustituidos (j. Org.
Chem., 59, 7766-7773, 1994) por ozonólisis/reducción estándar (n=l) o por hidroboración/oxidación (n=2) , con el grupo amino apropiadamente protegido. Los materiales de partida (VI) en los cuales R3 y R4 son hidroxi o alcoxi se pueden preparar a partir de compuestos (XIV) por dihidroxilación . Las funciones alcohol resultantes, si es necesario, se pueden alquilar usando un haluro de alquilo y base después de la protección BOC del grupo amino, y los grupos protectores bencilo, sililo y BOC posteriormente se remueven como se describió para los compuestos (XIV) . Los materiales de partida (VI) en los cuales R4 es hidrógeno se pueden preparar a partir de compuestos (XIV) por hidroboración/oxidación o por epoxidación seguida por abertura del anillo del epóxido usando por ejemplo Red-Al. La función alcohol resultante, si es necesario, se puede alquilar usando un haluro de alquilo y bases después de la protección BOC del grupo amino, y los grupos protectores bencilo, sililo y BOC posteriormente se remueven como se describió para los compuestos (XIV) . Los materiales de partida (VI) en los cuales R4 es hidroxi o alcoxi, R3 es hidrógeno y n=l se pueden preparar a partir de ácido 4 -benciloxicarbonilamino-3-hidroxibutírico (XXI, Tetrahedron 50(47), 13347-68 (1994)) de la siguiente manera: [XXIII] [XXIV] [VI] R14 representa un alquilo o un grupo protector transitorio, tal como un grupo sililo. La alquilación o sililación se realiza por métodos sintéticos estándar. Si R14 es un sililo este grupo se escinde después de la ciclización de (VI) con un dicloruro de fosfonilo (IV) . Los materiales de partida (VIII) que contienen bromo ya sea son comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a partir de los aminoácidos correspondientes por métodos sintéticos estándar (por ejemplo, J. Org . Chem. 50(9), 1356-1359 (1985)) y esterificación subsiguiente. Los materiales de partida (VIII) que contienen yodo se pueden preparar por conversión de los ésteres de ácido bromoacético (VII) con yoduro de sodio. Los compuestos (XVI) de acuerdo con la presente invención en los cuales X es un grupo ácido fosfónico -P(O) (OH) 2 se pueden preparar por alquilación de oxazafosfacicloalcanos (VII) con haluros de fosfonato de alquilo o sililo (XV) , en la presencia de base, seguido por desprotección. La desprotección de los fosfonatos de alquilo se realiza por tratamiento con TMSI. Los fosfonatos de alilo fácilmente se convierten a ácidos fosfónicos por tratamiento con agua. Los haluros de fosfonato de alquilo (XV) son comercialmente disponibles o compuestos conocidos.
Los compuestos (XVIII) de acuerdo con la presente invención en los cuales X es una porción acetiltiometilo -CH2SCOCH3 se pueden preparar por alquilación de oxazafosfacicloalcanos (VII) con un haluro de acetiltioetilo (XVII) en la presencia de base. Los compuestos (XIX) de acuerdo con la presente invención en los cuales X es un grupo mercaptometilo -CH2SH se pueden preparar por remoción del grupo acetilo de los compuestos (XVIII) con base acuosa [XIX] La preparación de compuestos isoméricos puros de la invención se puede realizar en una de las siguientes formas: 1. Preparación de intermediarios enantioméricamente puros (V) o (VI) por síntesis enantioselectivas como se describe en J. Org. Chem. 59, 7766-7773, 1994. Además, unos cuantos aminoalcoholes VI ópticamente activos son comercialmente disponibles. El cierre del anillo subsiguiente con dicloruros de fosfonilo (IV) produce un par de diastereoisómeros que se pueden separar por cromatografía. 2. Resolución óptica de los intermediarios oxazaciclofosfano racémico (VII) usando cloruros de sililo quirales de acuerdo con el procedimientos descrito en J. Org. Chem. 43, 1111-1114 (1978) . 3. Esterificación de intermediarios de ácido carboxílico racémico (II) con alcoholes ópticamente activos tal como (-)-metanol o (-) -N-metilefedrina-, o amidación con aminas ópticamente activas tal como (-) -2-fenilglicinol u oxazolidinonas de Evan. Las amidas o ésteres diastereoisoméricos resultantes se pueden separar ya sea por cristalización o por cromatografía y se hidrolizan para producir ácidos carboxílicos ópticamente activos. . Resolución de sales diastereoméricas formadas a partir de ácidos carboxílicos racémicos (II) y bases ópticamente activas tal como quinotoxina o cincotoxina. 5. Resolución de oxazaciclofosfanos racémicos (VII) o ésteres (III) por cromatografía quiral. Después de la preparación de los intermediarios isoméricos puros por cualquiera de los métodos anteriores, los intermediarios se pueden transformar a compuestos de la fórmula I por las reacciones descritas en la presente. El desequilibrio en la actividad o producción de MPM se ha implicado en muchas enfermedades, por esto el valor terapéutico de inhibidores de MPM. Los compuestos que tienen la propiedad de inhibir las MPM, por consiguiente, se cree que son potencialmente útiles para tratar, prevenir y/o aliviar la severidad de la enfermedad, síntomas de la enfermedad, y/o periodicidad de la reocurrencia de una enfermedad o condición asociada con un desequilibrio en la actividad o producción de MPM. Las enfermedades o condiciones incluyen aquellas que involucran inflamación o descomposición del tejido, tal como artritis reumatoide, osteoartritis , osteopenias, tal como osteroporosis , periodontitis , gingivitis, epiderma de la córnea, ulceración gástrica, envejecimiento de la piel, metástasis de tumor, invasión de tumor y crecimiento de tumor; enfermedades asociadas con trastorno neuroinflamatorio, incluyendo aquellas que involucran degradación de mielina, tal como esclerosis múltiple; enfermedades dependientes de angiogénesis , las cuales incluyen condiciones artríticas y crecimiento de tumor sólido, psoriasis, retinopatías proliferativas, glaucoma neovascular, tumores oculares, angiofibromas y hemangiomas [Vu in Metalloproteases , Parks and echam (Eds.), 115-148, 1998, Academia Press; Mullins, Biochem. Biophys .Acta, 695, 117-214, 1983; Henderson, Drugs of the Future, 15, 495-508, 1990; Reich, Canees Res, 48, 3307-3312, 1988; Whitaker, Chem.Rev. , 99, 2735-2776, 1999] . Además, los inhibidores de MPM también son potencialmente útiles para tratar, prevenir y/o aliviar la severidad de la enfermedad, síntomas de la enfermedad, y/o periodicidad de la reocurrencia de una enfermedad o condición asociada con la producción en exceso de Factor de Necrosis Tumoral a (FNT-a) [Whitaker, Chem.Rev. , 99, 2735-2776, 1999] . El FNT-OÍ es una potente citosina proinflamatoria la cual se ha implicado en condiciones o enfermedades inflamatorias, artritis, asma, choque séptico, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, respuesta de fase aguda, enfermedad de Crohn, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva y apoptosis. El FNT-a se expresa en las células como una proteína de 26 kDa unida a membrana, la cual se escinde proteolíticamente para liberar una formula soluble, activa de 17 kDa. El procesamiento del FNT- se cataliza por la enzima convertasa de FNT-a (TACE) la cual es una metaloproteasa, y se ha encontrado que diversos inhibidores de MPM inhiben el procesamiento de FNT- [Moler, Nature, 370, 218, 1994]. La producción en exceso de FNT-a, por consiguiente, se puede controlar potencialmente por el tratamiento con un inhibidor de MPM. En otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de un compuesto de la fórmula I. Las formulaciones de la presente invención, tanto para uso médico veterinario como para humano, comprenden ingredientes activos en asociación con unos vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de las formulaciones y no dañinos al receptor de los mismos. Convenientemente, el ingrediente activo comprende desde 0.1-100% en peso de la formulación. Convenientemente, la unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0.07 mg y 1 g de un compuesto de la fórmula I. Por el término "unidad de dosificación" se entiende una unitaria, es decir, dosis única la cuál es capaz de ser administrada a un paciente, y la cual se puede manejar y envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis única físicamente y químicamente estable que comprende ya sea el material activo como tal o una mezcla de este con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas en una forma adecuada para la administración oral (incluyendo liberación sostenida o retardada) , recta, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa) , transdérmica, oftálmica, tópica, nasal o bucal. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma única de dosificación y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia, por ejemplo como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. , 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparar poniendo uniformemente e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas o pastillas, cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en la forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. Tales aceites pueden ser aceites comestibles, tal como por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate. Los agentes de suspensión o dispersantes adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tal como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomeros y polivinilpirrolidona . Los ingredientes activos también se pueden administrar en la forma de un bolo, electuario o pasta . Una tableta se puede hacer comprimiendo o moldeando el ingrediente activo opcionalmente con un o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máguina adecuada, los ingredientes activos en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente se mezclan por un mezclador, tal como por ejemplo lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , polietilenglicol , ceras o similares; un lubricante tal como por ejemplo oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante tal como, por ejemplo almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscaramelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, crospovidona o similares o un agente dispersante, tal como polisorbato 80. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y el vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las formulaciones para la administración rectal pueden estar en la forma de supositorios en los cuales el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tal como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácido graso de polietilenglicoles , mientras que los elíxires se pueden preparar usando palmitato de miristilo. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral convenientemente comprenden una preparación acuosa o aceitosa estéril de los ingredientes activos, la cual preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución amortiguadora. La formulación se puede esterilizar convenientemente, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de agentes esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposomales como se describe, por ejemplo, en Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, también son adecuadas para la administración parenteral. Alternativamente, el compuesto de la fórmula I se puede presentar como una preparación sólida, estéril, por ejemplo un polvo liofilizado, el cual se disuelve fácilmente en un solvente estéril inmediatamente previo al uso. Las formulaciones transdérmicas pueden estar en la forma de un yeso o un parche. Las formulaciones adecuadas para la administración oftálmica pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, los cuales pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o sistemas de polímero biodegradable, por ejemplo como se describe en Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, también se pueden usar para presentar el ingrediente activo para la administración oftálmica . Las formulaciones adecuadas para la administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicadores, emulsiones aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; soluciones o suspensiones tales como gotas . Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal incluyen formulaciones de polvo, de aspersión y de auto-propulsión, tales como aerosoles y atomizadores. Los profármacos de la presente invención también se pueden suministrar por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas del compuesto se acoplan. Además de los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de la fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, colorantes, agentes de activos de superficie, espesantes, conservadores, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluyendo anti-oxidantes ) , agentes emulsionantes y similares. En el tratamiento sistémico usando dosis diarias de la presente invención de 0.001-500 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de 0.002-100 mg/kg de peso corporal del mamífero, se administran por ejemplo 0.003-20 mg/kg de un compuesto de la fórmula I, típicamente correspondiente a una dosis diaria para un humano adulto de 0.01 a 37000 mg. En el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos, ungüentos, cremas o lociones que contienen de 0.1-750 mg/g, y preferiblemente de 0.1-500 mg/g, se administran por ejemplo 0.1-200 mg/g de un compuesto de la fórmula I. Para el uso tópico en ungüentos, gotas o geles de oftalmología que contienen de 0.1-750 mg/g, y preferiblemente de 0.1-500 mg/g, por ejemplo se administran 0.1-200 mg/g de un compuesto de la fórmula I. Las composiciones orales se formulan, preferiblemente como tabletas, cápsula, o gotas, conteniendo de 0.07-1000 mg, preferiblemente de 0.1-500 mg, de un compuesto de la fórmula I por unidad de dosificación. La invención también incluye incorporar otros ingredientes farmacológicamente activos, usados normalmente en el tratamiento de los estados de enfermedad mencionados anteriormente, dentro de la formulación de la presente invención. Tales ingredientes activos pueden ser fármacos anti-cancerigenos , tales como agentes quimioterapéuticos , agentes hormonales o modificadores de la respuesta biológica. La administración a pacientes en necesidad de la misma de los compuestos o composiciones de la presente invención se espera que sea útil en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Procedimientos Generales, Preparaciones y Ejemplos Los compuestos ejemplificados de la fórmula la se listan en la tabla 4, los compuestos e emplificados de la fórmula general (II) en la tabla 3, intermediarios de la fórmula general (III) en la tabla 2, y los intermediarios de la fórmula general (VII) en la tabla i. Excepto si se especifica de otra forma, los compuestos son racémicos. Todos los puntos de fusión son incorrectos. Para la resonancia magnética nuclear 1ti (RMN) están citados los valores de desplazamiento químico (d) (en ppm) de espectros (300 MHz) y 13C RMN (75.6 MHz), a menos que se especifique de otra forma, para soluciones de deuteriocloroformo relativas a estándares internos de tetrametilsilano (d = 0.00) o cloroformo (d = 7.25) o deuteriocloroformo (d = 76.81 para 13C RMN) . El valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d) , triplete (t), cuartete (q) ) o no (m) en el punto medio aproximado se da a menos que se cite un intervalo. (bs) indica un sinqlete amplio. Los espectros de masa se registraron en un QUATTRO II (Micromass). Los solventes orgánicos usados fueron anhidro. La cromatografía se realizó en gel de sílice. Las siguientes abreviaturas se han usado en cada parte: BOC tercbutiloxicarbonilo Cbz benciloxicarbonilo DDQ 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona EtOAc acetato de etilo LDA diisopropilamina de litio EM Espectroscopia de masa NMM N-metilmorfolina RMN Resonancia magnética nuclear ta temperatura ambiente TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio THF Tetrahidrofurano TMSI Yoduro de trimetilsililo ph fenilo Tabla 1 Compuestos de la fórmula general (VII) Comp . Prep . Rl R3 R4 RIO Rll n No. no . 201a 1 4-metoxi- H H fenilo H 0 fenilo 201b 2 -metoxi- H H feni lo H 0 fenilo 202a 3 4- (4-C1- H H fenilo H 0 fenoxi ) -fenilo 202b 4 4- (4-C1- H H fenilo H 0 fenoxi) -fenilo 203a 5 fenilo H H fenilo H 0 203b 6 fenilo H H fenilo H 0 204a 7 4- (4-C1- H H 4 -metoxi- H 0 fenoxi) -fenilo fenilo 204b 8 4- (4-C1- H H -metoxi- H 0 fenoxi) -fenilo fenilo 205a 9 -metoxi- H H -metoxi- H 0 fenilo fenilo 205b 10 -metoxi- H H 4 -me'coxi- H 0 fenilo fenilo 206a 11 4 -metoxi- H H isopropilo H 1 fenilo 206b 12 -metoxi- H H isopropilo H 1 fenilo 207* 13 4- (4-C1- H H isopropilo H 1 fenoxi) -fenilo 208* 14 4-metoxi- H H isobutilo H 1 fenilo 209* 15 4- (4-C1- H H isobutilo H 1 fenoxi) -fenilo 210 16 4- (4-C1- H H metilo metilo 1 fenoxi) -fenilo 211a 17 4- (4-C1- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 211b 18 4- (4-C1- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 211c 19 4- (4-C1- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 2 lid 20 4- (4-C1- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 212a 21 -metoxi- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 212b 22 -metoxi- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 212c 23 4 -metoxi- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 212d 24 4-metoxi- metoxi H 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 213a 25 4- (4-C1- H H fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 213b 26 4- (4-C1- H H fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 214a 27 4- (4-C1- metoxi H 2-furanilo H 1 fenoxi ) -fenilo 214b 28 4- (4-C1- metoxi H 2-furanilo H 1 fenoxi) -fenilo 215a 29 4- (4-C1- H 0-TBDMS H H 1 fenoxi) -fenilo 215b 30 4- (4-C1- H O-TBDS H H 1 fenoxi) -fenilo *Mezcla de 4 isómeros Tabla 2 Compuestos de la fórmula general (III) Comp. Prep . Rl R2 R3 R4 RIO Rll n No. no . 301a 100 -metoxi- H H H fenilo H 0 fenilo 301b 101 -metoxi- H H H fenilo H 0 fenilo 302a 102 4- (4-C1- H H H fenilo H 0 fenoxi) - fenilo 302b 103 4- (4-C1- H H H fenilo H 0 fenoxi ) - fenilo 303a 104 fenilo H H H fenilo H 0 303b 105 fenilo H H H fenilo H 0 304a 106 4- (4-C1- H H H -metoxi- H 0 fenoxi ) - fenilo fenilo 304b 107 4- (4-C1- H H H 4-metoxi- H 0 fenoxi ) - fenilo fenilo 305a 108 4 -metoxi- H H H -metoxi- H 0 fenilo fenilo 305b 109 -metoxi- H H H 4 -metoxi- H 0 fenilo fenilo 306a 110 -metoxi- H H H isopropilo H 1 fenilo 306b 111 4 -metoxi- H H H isopropilo H 1 fenilo 307 112 4- (4-C1- H H H isopropilo H 1 fenoxi ) - fenilo 308a 113 -metoxi- H H H isobutilo H 1 fenilo 308b 114 4 -metoxi- H H H isobutilo H 1 fenilo 309* 115 4- (4-C1- H H H isobutilo H 1 fenoxi ) - fenilo 310 116 4- (4-C1- H H H metilo metilo 1 fenoxi ) - fenilo 311a 117 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo 311b 118 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo 311c 119 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo 311d 120 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo 312a 121 4 -metoxi - metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 312b 122 -metoxi- H metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 312c 123 4 -metoxi- H metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 312d 124 4 -metoxi- metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 313a 125 4- (4-C1- H H H fenilo H 1 fenoxi ) - fenilo 313b 126 4- (4-C1- H H H fenilo H 1 fenoxi ) - fenilo 314* 127 -metoxi- H H H metilo H 1 fenilo 315* 128 4- (4-C1- H H H metilo H 1 fenoxi ) - fenilo 316* 129 4-metoxi- H H H 4-C1- H 1 fenilo bencilo 317 130 4- (4-C1- H H H 4-C1- H 1 fenoxi ) - bencilo fenilo 318 131 -metoxi- H H H metilo H 2 fenilo 319 132 4- (4-C1- H H H metilo H 2 fenoxi ) - fenilo 320 133 4 -metoxi- metilo H H metilo H 1 fenilo 321 134 4- (4-C1- metilo H H metilo H 1 fenoxi ) - fenilo 322a 135 4- (4-C1- H metoxi H 2-furanilo H 1 fenoxi ) - fenilo 322b 136 4- (4-C1- H metoxi H 2-furanilo H 1 fenoxi ) - fenilo 323a 137 4- (4-C1- H H o- H H 1 fenoxi ) - TBCM3 fenilo 323b 138 4- (4-C1- H H 0- H H 1 fenoxi ) - TBDMS fenilo 324b 139 4- (4-C1- H H 0H H H 1 fenoxi ) - fenilo *Mezcla de 4 isómeros Tabla 3 Compuestos de la fórmula general R4 = Hidrógeno Com . Ej . l R2 R3 RIO Rll n No. no . 401a 200 4- (4-C1- H H fenilo H 0 fenoxi) -fenilo 401b 201 4- (4-C1- H H fenilo H 0 fenoxi) -fenilo 402a 202 4- (4-C1- H H 4-metoxi- H 0 fenoxi) -fenilo fenilo 403b 203 -metoxi- H H 4-metoxi- H 0 fenilo fenilo 404 204 4- (4-C1- H H metilo metilo 1 fenoxi) -fenilo 405a 205 4- (4-C1- H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 405b 206 4- (4-C1- H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 405c 207 4- (4-C1- H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 405d 208 4- (4-C1- H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 406a 209 4 -metoxi- H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 406b 210 4 -metoxi- H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 406c 211 4 -metoxi- H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 406d 212 4 -metoxi- •H metoxi 4-Cl-fenilo H 1 fenilo 407a 213 4- (4-C1- H H fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 407b 214 4- (4-C1- H H fenilo H 1 fenoxi) -fenilo 408b 215 4- (4-C1- H metoxi 2-furanilo H 1 fenoxi) -fenilo 409 216 -metoxi- metilo H metilo H 1 fenilo 410 217 4- (4-C1- metilo H metilo H 1 fenoxi) -fenilo Tabla 4 Compuestos de la fórmula la Comp. Ej. Rl R2 R3 R4 RIO Rll n No. no . 101a 1 4 -metoxi- H H H fenilo H 0 fenilo 101b 2 4 -metoxi- H H H fenilo H 0 fenilo 102a 3 4- (4-C1- H H H fenilo H 0 fenoxi ) - fenilo 102b 4 4- (4-C1- H H H fenilo H 0 fenoxi ) - fenilo 103a 5 fenilo H H H fenilo H 0 103b 6 fenilo H H H fenilo H 0 104a 7 4- (4-C1- H H H 4 -metoxi- H 0 fenoxi ) - fenilo fenilo 104b 8 4- (4-C1- H H H 4 -metoxi- H 0 fenoxi) - fenilo fenilo 105a 9 -metoxi- H H H 4-metoxi- H 0 fenilo fenilo 105b 10 4 -metoxi- H H H 4 -metoxi- H 0 fenilo fenilo 106b 11 -metoxi- H H H isopropilo H 1 fenilo 107a 12 4- (4-C1- H H H isopropilo H 1 fenoxi ) - fenilo 107b 13 4- (4-C1- H H H isopropilo H 1 fenoxi ) - fenilo 108b 14 4-metoxi- H H H isobutilo H 1 fenilo 109a 15 4- (4-C1- H H H isobutilo H 1 fenoxi ) - fenilo 109b 16 4- (4-C1- H H H isobutilo H 1 fenoxi ) - fenilo 110 17 4- (4-C1- H H H metilo metilo 1 fenoxi ) - fenilo 111a 18 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo 111b 19 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo 111c 20 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo llld 21 4- (4-C1- H metoxi H 4-C1- H 1 fenoxi ) - fenilo fenilo 112a 22 4-metoxi- H metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 112b 23 -metoxi- H metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 112c 24 4-metoxi- H metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 112d 25 4-metoxi- H metoxi H 4-C1- H 1 fenilo fenilo 113a 26 4- (4-C1- H H H fenilo H 1 fenoxi ) - fenilo 113b 27 4- (4-C1- H H H fenilo H 1 fenoxi ) - fenilo 114* 28 4-metoxi- H H H metilo H 1 feni lo 115* 29 4- (4-C1- H H H metilo H 1 fenoxi ) - fenilo 116* 30 4-metoxi- H H H 4-C1- H 1 fenilo bencilo 117* 31 4- (4-C1- H H H 4-C1- H 1 fenoxi ) - bencilo fenilo 118 32 4-metoxi- H H H metilo H 2 fenilo 119 33 4- (4-C1- H H H metilo H 2 fenoxi ) - fenilo 120 34 4-metoxi- metilo H H metilo H 1 fenilo 121 35 4- (4-C1- metilo H H metilo H 1 fenoxi ) - fenilo 122b 36 4- (4-C1- H metoxi H 2-furanilo H 1 fenoxi) - fenilo 123a 37 4- (4-C1- H H Hidro H H 1 fenoxi ) - xi fenilo 123b 38 4- (4-C1- H H hidro H H 1 fenoxi) - xi fenilo *Mezcla de 4 isómeros Procedimiento General 1: Formación de ácidos hidroxámicos de la fórmula general (la) a partir de ácidos carboxilicos correspondientes de la fórmula general (II). Una solución de ácido carboxilico con fórmula general (II) (2.9 mmol) en THF (45 mi) se enfrió a -10°C bajo argón. NMM (0.3 mi, 3.0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.4 mi, 3.0 mmol) luego se adicionaron con agitación. Después de la agitación durante la noche a -10°C, se adicionó hidroxilamina de O-trimetilsililo (0.4 mi, 3.2 mmol), y la mezcla se dejó a -10°C por 5 h. La mezcla se acidificó entonces con ácido acético 4 M, se extrajo con EtOAc/H20. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (cloroformo/metanol/NH3 (25%)) o cristalización para producir el ácido hidroxámico de la fórmula general (la) .
Procedimiento General 2 : Formación de ácidos hidroxámicos de la fórmula general (la) a partir de los ésteres correspondientes de la fórmula general (III). A una solución de éster con la fórmula general (III) (0.20 mmol) en metanol seco (2 mi) se adicionó 0-trimetilsilil-hidroxilamina (72 1, 0.60 mmol) y metóxido de sodio (1.4 M, 214 M, 0.30 mmol). Después de la agitación a ta por 5 horas, la solución se acidificó con AcOH 4 M a pH 4, se concentró bajo presión reducida y se extrajo con EtOAc/H2Ü. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (cloroformo/metanol/NH3 (25% ac. ) ) o cristalización para producir el ácido hidroxámico de la fórmula general (la).
Procedimiento General- 3: Formación de ácidos carboxílicos de la fórmula general (II) a partir de los ésteres de oxazafosfacicloalcano correspondientes de la fórmula general (III) ¦ Una solución de éster con la fórmula general (III) (0.26 mmol) en metanol (2 mi) e hidróxido de sodio acuoso (2 , 2 mi) se agitó durante la noche a ta, se acidificó con AcOH 4 M y se extrajo con EtOAc/H20. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc, y las capas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (cloroformo/metanol/ácido acético) o por cristalización para producir el ácido carboxilico de la fórmula general (II).
Procedimiento General 4 : Formación de ésteres de oxazafosfacicloalcano de la fórmula general (III) por ciclización de dicloruros de fosfonilo de la fórmula general (IV) con aminoalcoholes de la fórmula general (V). Una solución de aminoalcohol de la fórmula general (V) (0.42 mmol) y NMM (0.85 mmol) en CH2C12 seco (20 mi) se enfrió a -40°C bajo argón, y se adicionó una solución de dicloruro de fosfonilo de la fórmula general (IV) (0.42 mmol) en CH2C12 seco (10 mi) . La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, luego a ta durante la noche. Después se enfrió con agua, la fase acuosa se extrajo con EtOAc . La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ( cloroformo/metanol ) para producir el éster de oxazafosfacicloalcano de la fórmula general (III).
Procedimiento General 5. Formación de oxazafosfacicloalcanos de la fórmula general (VII) por ciclización de dicloruros de fosfonilo de la fórmula general (IV) con aminoalcoholes de la fórmula general (VI). Una solución de aminoalcohol de la fórmula general (VI) (1.0 mmol) y trietilamina (2.2 mmol) en CH2C12 seco (25 mi) se enfrió a 0°C bajo argón, y se adicionó una solución de dicloruro de fosfonilo de la fórmula general (IV) (1.1 mmol) en CH2CI2 seco (2 mi) . La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, luego a ta durante la noche. Después del enfriamiento con agua, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se volvió a extraer completamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (pentano/acetato de etilo) o por cristalización para producir el oxazafosfacicloalcano de la fórmula general (VII).
Procedimiento General 6. Formación de ésteres de oxazafosfacicloalcano de la fórmula general (III) por alquilación de oxazafosfacicloalcanos de la fórmula general (VII) con ésteres de ácido bromo- o yodoacético de la fórmula general (VIII) . Una solución de oxazafosfacicloalcano de la fórmula., general (VII) (0.76 mmol) en THF seco (4 mi) se adicionó a -70°C, y se adicionó por goteo n-butil-litio (0.76 mmol) . La mezcla se agitó a -70°C por 2 horas, seguido por adición de una solución de éster de ácido bromo- o yodoacético de la fórmula general (VIII) (1.52 mmol) en THF seco (1.5 mi) . La mezcla se removió del baño de enfriamiento y se agitó a ta durante la noche, se enfrió con agua y se extrajo con EtOAc/H20. La fase acuosa se volvió a extraer completamente con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSC ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para producir el éster de oxazafosfacicloalcano de la fórmula general (III).
Preparación 1: (±) -2- ( 4 -Metoxifenil ) -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 1, compuesto 201a).
Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-Amino-3-fenil-l-propanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico . 1C-RMN (CDCI3) d 162.5, 142.5, 133.1, 129.0, 128.2, 126.2, 122.3, 114.3, 66.4, 57.1, 55.4, 34.9.
Preparación 2: (+) -2- ( -Metoxifenil ) -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2, compuesto 201b). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-Amino-3-fenil-l-propanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 163.0, 143.4, 134.5, 128.9, 128.1, 126.0, 122.0, 113.9, 65.2, 56.0, 55.4, 35.1.
Preparación 3: (+) -2- [ 4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1 , 3 , 2-oxazafosforinano (diastereómero 1, compuesto 202a). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-Amino-3-fenil-l-propanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 160.5, 154.4, 142.4, 133.3, 130.1, 129.6, 129.1, 128.3, 126.2, 125.5, 121.2, 118.1, 66.4, 57.1, 34.8.
Preparación 4: (±) -2- [ 4- ( 4-cloro enoxi ) -fenil] -2-oxo-4 -fenil-1 , 3 , 2-oxazafosforinano (diastereómero 2, compuesto 202b). Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 3-Amino-3-fenil-l-propanol y dicloruro 4 - ( 4-clorofenoxi ) fenilfos fónico . 13C-RMN (CDCI3) d 160.9, 154.3, 143.3, 134.7, 130.1, 129.6, 128.9, 128.1, 126.0, 125.1, 121.3, 117.6, 65.4, 56.1, 34.9.
Preparación 5: (±) -2, 4-difenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 1, compuesto 203a) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-7Amino-3-fenil-l-propanol y dicloruro fenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 142.4, 131.9, 131.2, 131.1, 129.0, 128.8, 128.3, 126.2, 66.5, 57.1, 34.9.
Preparación 6: (±) -2, 4-Difenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2, compuesto 203b) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-Amino-3-fenil-l-propanol y dicloruro fenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 143.3, 132.3, 132.3, 128.9, 128.5, 128.2, 126.0, 65.5, 56.1, 34.9.
Preparación 7j {±) - 2 - [4 - ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -4 - (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 1, compuesto 204a) Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 3-Amino-3- (4-metoxifenil) -1-propanol y dicloruro 4- ( -clorofenoxi ) fenilfosfónico . 1H-RMN (CDCI3) d 7.79 (m, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 7.06 (dd, 2H) , 7.00 (m, 2H), 6.91 (bd, 2H) , 4.55-4.35 (m, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.24 (bd, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) .
Preparación 8j ( +) -2- [4 - ( -Clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil ) -2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2, compuesto 204b) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-Amino-3- ( 4-metoxifenil ) -1-propanol y dicloruro 4 - ( 4 -clorofenoxi )fenilfosfónico. 13C-RMN (CDCI3) d 160.9, 159.4, 154.4, 135.4, 134.6, 130.0, 129.6, 127.2, 125.2, 121.2, 117.6 114.2, 65.5, 55.5, 55.3, 35.0.
Preparación 9j (±) -2, 4-Bis (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 1, compuesto 205a) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-Amino-3- ( 4 -metoxifenil ) -1-propanol y dicloruro 4 -metoxifenilfosfónico . ^"H-RMN (CDCI3) d 7.76 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 6.92 (m, 2H), 4.43 (m, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.16 (bd, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) .
Preparación 10: (±) -2, -Bis (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinano (diastereómero 2, compuesto 205b) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 3-Amino-3- (4-metoxifenil) -1-propanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico . 1H-RMN (CDC13) d 7.92 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 4.70 (m, 2H) , 4.33 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) .
Preparación 11: (±) -2- (4-Metoxifenil) -4- ( 1-metiletil ) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 1, compuesto 206a). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino-5-metil-l-hexanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 162.2, 133.0, 122.6, 113.7, 65.1, 57.2, 55.3, 35.0, 33.8, 29.8, 19.4, 17.3.
Preparación 12: (±) -2- ( 4-Metoxifenil) -4- ( 1-metiletil ) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepano (diastereómero 2, compuesto 206b). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino-5-metil-l-hexanol y dicloruro -metoxifenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 162.6, 133.4, 122.3, 114.0, 67.3, 57.1, 55.3, 33.2, 32.9, 29.5, 19.0, 18.5.
Preparación 13j (±) -2- [4 - (4-Clorofenoxi) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros, compuesto 207). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino-5-metil-l-hexanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . 1H-RMN (CDC13) d 7.88-7.73 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 2H) , 7.06-6.93 (m, 4H), 4.66-4.00 (m, 2H) , 3.30-2.60 (m, 1H) , 3.09-2.50 (bs, 1H) , 2.07-1.38 (m, 5H) , 0.97-0.80 (d, 3H) , 0.97-0.80 (d, 3H) .
Preparación 14: (±) -2- ( 4-Metoxifenil ) -4- (2-metilpropil ) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros, compuesto 208) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino-6-metil-l-heptanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico . 1H-RMN (CDCI3) d 7.85-7.70 (m, 2H) , 6.98-6.90 (m, 2H) , 4.65-3.40 (m, 3H), 3.83 (s, 3H) , 3.0-2.6 (bs, 1H) , 2.06-1.73 (m, 3H), 1.70-1.08 (m, 4H) , 0.94-0.77 (d, 3H) , 0.84-0.50 (d, 3H) .
Preparación 15j (±) -2- [4 - ( 4 -Clorofenoxi ) -fenil] -4- (2-metilpropil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros, compuesto 209) Procedimiento general 5.
Materiales de partida: 4-7Amino-6-metil-l-heptanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . XH-RMN (CDCI3) d 7.88-7.75 (m, 2H) , 7.36-7.28 (m, 2H) , 7.05-6.90 (m, 4H), 4.7-3.4 (m, 3H) , 2.84 (bs, 1H) , 2.10-1.74 (m, 3H) , 1.70-1.09 (m, 4H) , 0.94-0.71 (d, 3H) , 0.85-0.50 (d, 3H) .
Preparación 16: (±) -2- [4- ( 4-Clorofenoxi) -fenil] -4, 4-dimetil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (Compuesto 210). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino-4-metil-l-pentanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 159.8, 154.7, 133.0, 130.0, 129.3, 127.7, 121.0, 117.7, 65.5, 52.7, 43.5, 33.6, 26.3, 26.2.
Preparación 17: (+) -4- ( 4-Clorofenil ) -2- [ - ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereóme o 1, compuesto 211a). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- (4-clorofenil) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4- (4-clorofenoxi) fenilfosfónico . 1H-RMN (CDCI3) d 7.83 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.17 (m, 2H), 7.03 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 4.85 (bt, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.07 (bs, 1H) , 2.30-2.07 (m, 2H) .
Preparación 18: (±) -4- (4-Clorofenil) -2- [4- ( -clorofenoxi ) - fenil] -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2, compuesto 211b). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- (4-clorofenil) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4 -( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . 13C-RMN (CDC13) d 160.5, 154.4, 141.4, 133.4, 133.3, 130.1, 130.0, 129.1, 127.4, 124.8, 121.2, 177.8, 75.4, 63.5, 56.4, 49.6, 43.4.
Preparación 19: (±) -4- ( 4-Clorofenil ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 3, compuesto 211c) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- ( 4-clorofenil) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4 -( -clorofenoxi) fenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 160.6, 154.3, 141.0, 133.7, 133.1, 130.1, 129.6, 129.2, 127.3, 121.2, 117.8, 78.3, 65.2, 57.5, 52.1, 43.6. Preparación 20: (+) -4- ( 4-Clorofenil) -2- [ 4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 4, compuesto 211d). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- ( 4-clorofenil) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4- ( 4 -clorofenoxi ) fenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 160.9, 154.2, 142.0, 133.9, 133.6, 130.1, 129.7, 129.0, 127.6, 124.5, 121.2, 117.9, 78.8, 67.0, 57.2, 51.6, 40.1.
Preparación 21: (±) -4- (4-Clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 1 , compuesto 212a) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- ( -clorofenil ) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico . 1H-RMN (CD3OD) d 7.80 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.44 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H), 3.65 (m, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 2.09 (m, 1H) .
Preparación 22: (+) -4- ( 4 -Clorofenil ) -2- ( 4-metoxifenil ) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2 , compuesto 212b) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- (4-clorofenil) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4 -metoxifenilfosfónico . 13C-RMN (CD3OD) d 164.4, 143.2 , .134.2 , 129.8, 129.0, 122.5, 115.2, 76.9, 64.8, 56.6, 55.9, 50.5, 43.9.
Preparación 23: (±) -4- (4-Clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 3^ compuesto 212c) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- ( 4-clorofenil ) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4 -metoxifenilfosfónico . 1C-RMN (CDC13) d 162.6, 141.2, 133.6, 132.8, 129.2, 127.3, 121.7, 114.1, 78.4, 65.0, 57.6, 55.3, 52.0, 43.5 Preparación 24: (±) -4- ( 4-Clorofenil ) -2- ( 4-metoxifenil ) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 4, compuesto 212d) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- ( 4-clorofenil ) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4-metoxifenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 163.0, 142.0, 133.8, 133.6, 129.0, 127.6, 121.4, 114.1, 78.9, 67.0, 57.2, 55.4, 51.4, 40.5 Preparación 25: (± ) -2- [ 4- ( 4-Clorofenoxi ) -fenil ] -4-fenil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 1, compuesto 213a). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino-4-fenil-l-butanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . ^-RMN (DMSO-d6) d 7.78 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H) , 7.11 (m, 4H) , 5.45 (m, 1H) , 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 1H) , 2.07-1.70 (m, 4H) Preparación 26: ( + ) -2- [4- ( -Clorofenoxi ) -fenil] -4-fenil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2, compuesto 213b). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino-4-fenil-l-butanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . 13C-RMN (CDC13) d 160.3, 154.6, 143.3, 133.1, 130.0, 129.4, 129.0, 127.8, 125.7, 125.4, 121.1, 117.9, 65.2, 56.3, 38.6, 29.8 Preparación 27j (±) -2- [4- (4-Clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 1, compuesto 214a) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- (2-furanil) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . ^-RMN (CDCI3) d 160.4, 155.1 (d) , 154.5, 141.8, 133.5 (d) , 130.0, 129.5, 125.4 (d) , 121.0, 117.8 (d) , 110.2, 105.9, 75.9, 65.2 (d), 56.9, 44.9, 36.1. Preparación 28j (±) -2- [4 - ( 4 -Clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2, compuesto 214b). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4-Amino- (2-furanil) -2-metoxi-l-butanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 160.5, 155.0 (d) , 154.5, 142.1, 133.3 (d) , 130.0, 129.4, 124.8 (d) , 121.2, 117.9 (d) , 110.3, 105.2, 75.1, 63.7 (d) , 56.4, 44.7, 41.2.
Preparación 29: (±) -2- [4- ( -Clorofenoxi) -fenil] -5- [ terc-butildimetilsililoxi] -2-oxo-l, 3f 2-oxazafosforepano (diastereómero 1, compuesto 215a) . Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4 -Amino-3- ( terc-butildimetilsililoxi) -1-butanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) fenilfosfónico . 13C-R N (CDC13) d 160.6 (d) , 155.0, 133.6 (d) , 130.4, 129.7, 125.4 (d) , 121.4, 118.3 (d) , 68.4, 59.8 (d) , 46.2, 38.4, 26.2, 18.5, -4.3.
Preparación 30: (+) -2- [ 4- ( 4 -Clorofenoxi ) -fenil ] -5- [ terc-butildimetilsililoxi] -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepano (diastereómero 2, compuesto 215b). Procedimiento general 5. Materiales de partida: 4 -Amino-3- (terc-butildimetilsililoxi ) -1-butanol y dicloruro 4- ( 4-clorofenoxi ) feniifosfónico . 13C-RMN (CDCI3) d 160.6 (d) , 155.0, 133.5 (d) , 130.4, 129.7, 125.8 (d) , 121.4, 118.3 (d) , 72.6, 61.2 (d) , 47.8, 39.4, 26.1, 18.4, -4.3, -4.4.
Preparación 100: (+) -2- (4-Metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1 , 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 301a) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 201a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 170.0, 162.8, 139.9, 134.8, 129.0, 127.8, 127.4, 121.5, 113.8, 63.0, 60.8, 60.7, 55.3, 46.2, 34.1, 14.0.
Preparación 101: (±) -2- (4-Metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1 , 3, 2-oxaza osforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 301b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 201b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 170.5, 162.5, 140.8, 133.9, 128.8, 128.0, 127.0, 123.9, 113.9, 65.1, 62.0, 60.9, 55.4, 46.8, 35.7, 14.1.
Preparación 102: (±) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1 , 3 , 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 302a). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 202a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 169.9, 160.7, 154.4, 139.6, 134.9, 130.0, 129.5, 129.1, 127.9, 127.3, 124.8, 121.2, 117.6, 63.2, 60.8, 60.7, 46.1, 34.0, 14.0.
Preparación 103: (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4- fenil-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 302b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 202b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 170.5, 160.4, 154.5, 140.7, 134.0, 130.0, 129.5, 128.9, 128.1, 127.1, 126.9, 121.1, 117.9, 65.3, 62.1, 60.9, 46.9, 35.7, 14.1.
Preparación 104: (±) -2, 4-difenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinan- 3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 303a). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 203a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 169.9, 139.6, 132.6, 132.1, 130.8, 129.1, 128.3, 127.9, 127.4, 63.3, 60.8, 60.7, 46.1, 33.9, 14.0.
Preparación 105: (+) -2, 4-difenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 303b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 203b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 170.5, 140.7, 133.1, 131.8, 131.7, 128.8, 128.5, 128.0, 126.9, 65.4, 62.1, 60.9, 46.8, 35.6, 14.1.
Preparación 106: (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 304a). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 204a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 170.0, 160.7, 159.4, 154.4, 134.9, 131.4, 130.0, 129.5, 128.6, 124.9, 121.2, 117.6, 114.4, 63.4, 60.8, 60.1, 55.4, 46.0, 34.1, 14.0.
Preparación 107: (±) -2- [4- ( 4 -diclorofenoxi ) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxaza os orinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 304b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 204b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 170.5, 160.4, 159.4, 154.5, 134.0, 132.4, 130.1, 128.2, 121.1, 117.8, 114.2, 65.4, 61.5, 60.9, 55.3, 46.7, 35.7, 14.1.
Preparación 108 : (±) -2, 4 -bis (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3,2-oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 305a) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 205a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 170.1, 162.7, 159.3, 134.8, 131.7, 128.6, 121.6, 114.4, 113.8, 63.2, 60.7, 60.2, 55.3, 46.0, 34.2, 14.0.
Preparación 109: (±) -2, -bis (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3,2- oxazafosforinan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 305b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 205b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 170.6, 162.4, 159.4, 133.9, 132.6, 128.3, 123.8, 114.2, 113.9, 65.2, 61.4, 60.8, 55.4, 55.3, 46.7, 35.8, 14.1.
Preparación 110: (±) -2- ( 4 -metoxifenil) -4- ( 1-metiletil ) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxaza osforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 306a) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 206a y yodoacetato de etilo. XH-RMN (CDCI3) 7.90 (m, 2H) , 6.93 (m, 2H) , 4.68 (m, 1H) , 4.21 (q, 2H), 4.27-3.70 (m, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 2.66 (m, 1H) , 2.10-1.40 (m, 4H), 1.29 (t, 3H) , 0.81 (d, 3H), 0.58 (d, 3H) Preparación 111: (±) -2- (4-metoxifenil) -4- (1-metiletil) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 306b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 206b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.6, 161.8, 132.9, 124.4, 113.5, 68.4, 65.1, 60.9, 55.2, 52.3, 29.4, 29.1, 25.3, 20.8, 20.0, 14.2.
Preparación 112 : (±) -2- [4 - ( -clorofenoxi ) -fenil] -4- (1- metiletil ) -2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 307). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 207 y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 171.5, 159.5, 154.9, 133.2, 129.9, 127.7, 120.8, 117.8, 68.5, 65.3, 61.0, 52.3, 29.3, 29.0, 25.2, 20.8, 20.0, 14.2.
Preparación 113: (±) -2- ( 4-metoxifenil ) -4- ( 2-metilpropil ) -2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 308a) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 208 y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 172.8, 162.3, 133.7, 122.0, 113.7, 64.7, 61.0, 55.3, 53.3, 43.1, 42.6, 31.4, 29.5, 24.5, 22.6, 22.0, 14.2.
Preparación 114: (+) -2- ( -metoxifenil ) -4- (2-metilpropil) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 308b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 208 y yodoacetato de etilo. 13C-RMN ( CDCI3 ) d 171.8, 161.9, 132.9, 124.7, 113.5, 65.2,. 61.0, 58.4, 55.3, 51.1, 40.8, 30.8, 25.0, 24.6, 22.7, 21.7, 14.2.
Preparación 115 : (±) -2 - [4 - ( -clorofenoxi) -fenil] -4- (2- metilpropil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros, compuesto 309) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 209 y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 171.7, 159.6, 154.9, 133.2, 129.9, 129.1, 128.0, 120.8, 117.8, 65.4, 61.1, 58.4, 51.1, 40.8, 30.9, 25.0, 24.6, 22.6, 21.7, 14.2 Preparación 116: (±) -2- [ 4- ( -clorofenoxi ) -fenil ] -4 , 4 -dimetil-2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (compuesto 310) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 210 y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 173.2, 159.7, 154.7, 133.2, 129.9, 128.3, 121.0, 117.7, 64.4, 61.0, 57.1, 46.0, 37.8, 29.1, 27.2, 25.6, 14.2.
Preparación 117: (+ ) -4- ( 4-clorofenil ) -2- [ 4 -( 4-clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 311a). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 211a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.1, 160.3, 154.5, 140.7, 133.4, 133.4, 130.1, 129.6, 128.8, 128.2, 127.8, 121.1, 118.1, 76.4, 64.0, 61.2, 57.8, 57.4, 49.4, 36.0, 14.2.
Preparación 118: ( + ) -4 - ( 4-clorofenil ) -2- [ - ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 311b). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 211b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.7, 160.5, 154.5, 137.2, 134.2, 133.9, 130.0, 129.8, 129.5, 128.6, 124.7, 121.2, 117.9, 75.4, 63.2, 60.9, 56.3, 51.9, 44.1, 35.4, 14.0.
Preparación 119: ( + ) -4- ( 4-clorofenil ) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 3, compuesto 311c) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 211c y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.0, 160.6, 154.4, 136.8, 134.2, 134.1, 134.1, 130.1, 129.8, 128.6, 124.2, 121.2, 117.8, 78.4, 64.6, 60.9, 57.7, 54.1, 43.7, 35.5, 14.0.
Preparación 120: (±) -4- ( 4-clorofenil ) -2- [4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 4, compuesto 311d) .
Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 211d y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.6, 160.3, 154.5, 140.4, 133.6, 133.5, 130.1, 128.9, 128.0, 127.4, 121.0, 118.3, 79.1, 65.7, 61.2, 59.6, 56.7, 48.7, 36.8, 14.2.
Preparación 121: ( ±) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo- 1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 312a). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 212a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.2, 162.3, 140.8, 133.2, 128.8, 128.3, 124.8, 114.1, 76.5, 63.9, 61.1, 57.7, 57.4, 55.4, 49.4, 36.0, 14.2.
Preparación 122 : (±) -4 - (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 312b). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 212b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.8, 162.5, 137.3, 135.9, 133.8, 129.8, 128.6, 121.6, 113.9, 75.5, 63.0, 60.8, 56.3,. 55.3, 51.8, 44.1, 35.3, 14.0. Preparación 123 : (±) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- (4-metoxifenil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 3, compuesto 312c) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 212c y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 171.1, 162.6, 137.0, 133.9, 129.8, 128.6, 121.2, 114.0, 78.5, 64.5, 60.8, 57.6, 55.4, 54.0, 43.8, 35.4, 14.0.
Preparación 124 : (±) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 4, compuesto 312d) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 212d y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.7, 162.4, 140.5, 133.4, 133.3, 128.9, 128.0, 124.3, 114.2, 79.2, 65.5, 61.1, 59.6, 56.7, 55.4, 48.7, 36.7, 14.2.
Preparación 125: (±) -2- [4- ( 4-clorofenoxi) -fenil] -4-fenil-2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 313a) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 213a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 171.6, 160.0, 154.7, 142.2, 133.5, 130.0, 129.3, 128.5, 127.7, 127.5, 126.9, 120.9, 118.2, 64.0, 63.1, 61.0, 49.2, 31.3, 27.3, 14.2.
Preparación 126: ( + ) -2- [4- ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -4-fenil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 313b) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 213b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 171.5, 160.3, 154.7, 139.0, 134.2, 130.0, 129.4, 128.4, 128.0, 125.2, 121.0, 117.9, 64.9, 60.6, 58.4, 44.0, 29.7, 29.6, 14.0.
Preparación 127: (±) -2- (4-metoxifenil) - -metil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros, compuesto 314 ) . Procedimiento general 4. Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de ( + ) - N- ( 4-hidroxi-l-metilbutil) glicina . XH-RMN (CDCI3) d 8.00-7.70 (m, 2H) , 7.00-6.85 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 4.39 (dd, 1H) , 4.30-3.14 (m, 3H) , 4.19 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.15-1.35 (ra, 4H) , 1.27 (t, 3H) , 1.17-1.05 (d, 3H) .
Preparación 128: (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-metil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros, compuesto 315) . Procedimiento general . Materiales de partida: dicloruro 4- (4-clorofenoxi) fenilfosfónico y éster etílico de ( + )-N-(4- hidroxi-l-metilbutil ) glicina . XH-RMN (CDCI3) d 8.05-7.85 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.07-6.90 (m, 4H), 4.55 (m, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.19 (m, 3H) , 3.92-3.65 (dd, 1H), 3.50-3.15 (m, 1H) , 2.15-1.45 (m, 4H) , 1.26 (t, 3H) , 1.20-1.05 (d, 3H) .
Preparación 129: (±) -4- (4-clorofenilmetil) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros, compuesto 316) . Procedimiento general 4. Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de (+) -N- ( 4 -hidroxi-1- ( 4-clorofenilmetil ) butil ) glicina . ¦"¦H-RMN (CDCI3) d 7.85 (m, 2H) , 7.25-6.70 (m, 6H) , 4.60 (m, 1H) , 4.50-4.30 (dd, 1H) , 4.30-3.75 (m, 7H) , 3.45-3.15 (m, 1H), 2.90 (m, 1H) , 2.80-2.40 (dd, 1H) , 2.20-1.50 (m, 4H) , 1.35-1.20 (t, 3H) .
Preparación 130 : (±) -4- ( -clorofenilmetil ) -2- [4 - (4-clorofenoxi ) -fenil ) ] -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros, compuesto 317). Procedimiento general 4. Materiales de partida: dicloruro 4- (4-clorofenoxi ) fenilfosfónico y éster etílico de ( +)-W-(4-hidroxi-1- (4-clorofenilmetil) butil ) glicina .
E (EI+) : 547 (M+", 0.5%), 474 (10%), 422 (100%).
Preparación 131: (±) -2- (4-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforocan-3-acetato de etilo (compuesto 318). Procedimiento general 4. Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de ( + ) -N- ( 5-hidroxi-l-metilpentil ) glicina .
Preparación 132: (+) -2- [4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -4-metil-2-oxo-1, 3 , 2-oxazafosforocan-3-acetato de etilo (compuesto 319). Procedimiento general 4. Materiales de partida: dicloruro 4-(4-clorofenoxi ) fenilfosfónico y éster etílico de ( + )-2V-(5-hidroxi-l-metilpentil ) glicina .
Preparación 133: (±) -2- ( 4-metoxifenil) -a, 4 -dimetil-2-???- 1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (compuesto 320). Procedimiento general 4. Materiales de partida: dicloruro 4-metoxifenilfosfónico y éster etílico de ( + ) -N- (4-hidroxi-l-metilbutil) alanina.
Preparación 134: (+) -2- [ - ( -clorofenoxi ) -fenil ] - , 4 -dimetil-2-oxo-l , 3 , 2-oxaza osforepan-3-acetato de etilo (compuesto 321) . Procedimiento general 4.
Materiales de partida: dicloruro 4- (4-clorofenoxi ) fenilfosfónico y éster etílico de ( + )-iV-(4-hidroxi-l-metilbutil ) alanina .
Preparación 135 : (±) -2- [4 - ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -4- (2-furanil ) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 322a). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 214a y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 8.00 (m, 2H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.05 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H), 6.28 (m, 1H) , 6.14 (m, 1H) , 4.89 (t, 1H) , 4.83 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H) , 4.00-3.85 (m, 3H) , 3.67 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H) , 3.42 (m, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H), 0.89 (t, 3H) .
Preparación 136: (±) -2- [4 - ( -clorofenoxi ) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 322b). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 214b y yodoacetato de etilo. 13C-RMN (CDCI3) d 171.6, 160.3 (d) , 154.7, 152.7 (d) , 142.5, 133.8 (d) , 130.0, 129.3, 124.5 (d) , 121.1, 117.8 (d) , 110.2, 108.9, 75.1, 63.5 (d) , 60.9, 56.3, 48.0 (d) , 44.6 (d) , 34.9, 14.1.
Preparación 137: (±) -5- ( terc-butildimetilsililoxi ) -2- [ 4 -( 4-clorofeno i ) -fenil ] -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 1, compuesto 323a) . Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 215a y bromoacetato de etilo. 13C-RMN (CDC13) d 172.3, 160.5 (d) , 155.0, 134.0 (d) , 130.3, 129.7, 125.2 (d) , 121.5, 118.1 (d) , 69.6, 61.2, 60.2 (d) , 51.2 (d) , 50.9 (d) , 38.2, 26.2, 18.4, 14.6, -4.5.
Preparación 138: (+) -5- (terc-butildimetilsililoxi) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 323b). Procedimiento general 6. Materiales de partida: Compuesto 215b y bromoacetato de etilo . 13C-RMN (CDCI3) d 171.0, 160.1 (d) , 154.3, 133.3 (d) , 129.8, 129.2, 124.3 (d) , 120.9, 117.6 (d) , 68.0, 61.0, 60.8 (d) , 54.2 (d), 49.7 (d) , 38.6, 25.5, 17.8, 14.0, -5.0, -5.1.
Preparación 139: (±) -2- [4- ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -5-hidroxi-2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 2, compuesto 324b) . Procedimiento: El compuesto 323b se trató con TBAF (1 eq.) en THF a 60°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea produjo el compuesto del título. 13C-RMN (CDCI3) d 171.3 (d) , 160.6 (d) , 154.4, 133.6 (d) , 130.0, 129.5, 124.0 (d) , 121.2, 117.7 (d) , 67.4, 61.3, 61.1 (d) , 53.8 (d) , 49.7 (d) , 38.3, 14.2.
Ejemplo 200: Ácido ( ± ) -2- [ 4- ( 4 -clorofenoxi ) -fenil ] -2 -oxo-4 -fenil-1 , 3 , 2-oxazafosforinan-3-acético (diastereómero 1 , compuesto 401a) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 302a. 1H-RMN (CDCI3) d 7.87 (m, 2H) , 7.43 (bd, 2H) , 7.35-7.25 (m, 4H), 7.21 (bt, 1H), 6.99-6.88 (m, 4H) , 6.16 (bs, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.32 (dd, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) .
Ejemplo 201: Ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acético (diastereómero 2, compuesto 401b) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 302b. 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.83 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.30-6.85 (m, 9H), 4.75 (m, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H), 2.27 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) .
Ejemplo 202: Ácido (±) -2- [4- ( 4-cloro enoxi ) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinan-3-acét ico (diastereómero 1, compuesto 402a) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 304a. 13C-RMN (CD3OD) d 173.5, 162.4, 161.0, 156.0, 136.2, 133.1, 131.2, 130.7, 129.7, 125.7, 122.6, 118.8, 115.4, 65.7, 61.5, 55.8, 47.2, 35.3.
Ejemplo 203: Ácido (+) -2 , 4-bis ( 4 -metoxifenil ) -2-oxo-l, 3 , 2-oxazafosforinan-3-acético (diastereómero 1, compuesto 403b) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 305b. (CD3OD) d 7.84 (m, 2H) , 7.10 (dd, 2H) , 7.06 (bd, 2H) , 6.83 (bd, 2H) , 5.00-4.50 (m, 2H) , 4.41 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.62 (dd, 1H) , 3.04 (bt, 1H) , 2.25 (m, 2H) .
Ejemplo 204: Ácido (±) -2- [ - ( -clorofenoxi ) -fenil ] -4 , 4-dimet i1-2 -oxo-1 , 3, 2-oxazafosforepan- 3-acético (compuesto 404) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 310. 13C-RMN (CD3OD) d 178.5, 161.6, 156.1, 134.6, 131.2, 130.6, 129.5, 122.4, 118.7, 66.1, 58.5, 48.1, 38.7, 28.8, 27.7, 26.5.
Ejemplo 205: ácido (±) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 1, compuesto 405a). Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 311a. 1H- MN (CD3OD) d 7.85 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.15-7.05 (m, 4H) , 6.91 (m, 2H) , 5.20 (m, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H), 3.96 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.31 (dd, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) .
Ejemplo 206: ácido (±) -4- ( 4-clorofenil ) -2- [ - ( 4-clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 2, compuesto 405b). Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 311b. 13C-RMN (CD3OD) d 176.6, 162.1, 156.0, 139.2, 135.4, 134.7, 131.2, 131.1, 130.7, 129.6, 125.9, 122.5, 118.8, 77.0, 65.1, 56.6, 53.6, 46.2, 36.3.
Ejemplo 207: ácido (±) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil ] -6-metoxi-2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 3, compuesto 405c). Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 311c. 13C-RMN (CD3OD) d 176.7, 162.4, 155.9, 140.7, 135.6, 134.6, 131.2, 130.8, 129.7, 125.4, 122.6, 118.8, 80.1, 79.5, 68.1, 58.1, 57.3, 37.3.
Ejemplo 208: ácido ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [ 4- ( 4-clorofenoxi) - fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 4, compuesto 405d) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 311d. 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.79 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.24-7.12 (m, 6H), 6.79 (m, 2H) , 5.44 (m, 1H) , 4.28 (m, 2H) , 4.08 (dd, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 2.96 (dd, 1H) , 2.02 (bt, 2H) .
Ejemplo 209: ácido (±) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 1, compuesto 406a). Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 312a. 13C-RMN (CD3OD) d 175.8, 164.3, 142.4, 134.4, 134.3, 129.9, 129.8, 125.2, 115.4, 77.6, 65.7, 58.5, 57.5, 56.0, 50.7, 37.1.
Ejemplo 210: ácido (±) -4- ( 4-clorofenil )- 6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 2, compuesto 406b) Procedimiento general 3.
Materiales de partida: Compuesto 312b. 13C-RMN (CD3OD) d 175.8, 164.4, 139.1, 135.1, 134.8, 131.1, 129.6, 122.4, 115.1, 77.0, 64.9, 56.6, 56.0, 53.4, 45.5, 36.2.
Ejemplo 211: ácido (±) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 3, compuesto 406c) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 312c. 13C-RMN (CD3OD) d 175.8, 164.6, 140.1, 135.2, 134.7, 130.9, 129.6, 122.0, 115.2, 80.0, 67.4, 57.5, 57.2, 56.0, 47.2, 37.0.
Ejemplo 212: ácido (±) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- ( 4 -metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 4, compuesto 406d) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 312d. 13C-RMN (CD3OD) d 176.2, 164.3, 142.6, 134.3, 134.3, 129.7, 129.5, 125.4, 115.5, 80.4, 67.3, 60.5, 56.9, 56.1, 50.7, 37.9.
Ejemplo 213: ácido ( ± ) 2- [ - ( 4-clorofenoxi ) -fenil ] -4-fenil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (dias bereóm o 1, compuesto 407a) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 313a. 13C-RMN (CD3OD) d 177.0, 161.8, 156.2, 143.9, 134.7, 131.2, 130.6, 129.5, 128.5, 128.2, 122.3, 119.2, 65.1, 64.7, 51.3, 32.5, 28.3.
Ejemplo 214: ácido (±) 2- [ 4 -( 4-clorofenoxi ) -fenil ] -4 -fenil-2 -oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 1_¿_ compuesto 407b) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 313ba. 13C-RMN (CD3OD) d 176.5, 162.1, 156.1, 141.0, 135.5, 131.2, 130.6, 129.5, 129.4, 128.8, 126.2, 122.5, 118.8, 66.9, 60.5, 46.7, 31.3, 30.5.
Ejemplo 215: ácido ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi ) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (diastereómero 2, compuesto 408b). Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 322b. 1 C-RMN (CD3OD) d 175.8, 162.1, 156.1, 154.0 (d) , 144.0, 135.0 (d) , 131.2, 130.7, 125.5 (d) , 122.5, 118.8 (d) , 111.3, 110.3, 76.6, 65.1 (d) , 56.5, 49.4 (d) , 45.9 (d) , 35.9.
Ejemplo 216: ácido (+) -2- (4-metoxifenil) -a, 4-dimetil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acético (compuesto 409). Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 320.
Ejemplo 217: ácido ( + ) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] - , -dimetil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acético ( compuesto 410) . Procedimiento general 3. Materiales de partida: Compuesto 321.
Ejemplo 1: ácido (+) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-1 , 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1 , compuesto 101a) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 301a. 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.5-9.5 (bs, 1H) , 8.5-9.0 (bs, 1H) , 7.88 (m, 2H), 7.57 (bd, 2H) , 7.43 (bt, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 5.00-4.77 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 1.95 (db, 1H) .
Ejemplo 2: ácido (±) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-4-fenil-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2 , compuesto 101b) Procedimiento general 2.
Materiales de partida: Compuesto 301b. 13C-RMN (DMSO-d6) d 166.1, 161.8, 141.0, 133.3, 128.5, 127.5, 126.5, 124.3, 114.0, 65.0, 60.7, 55.2, 45.2, 34.8.
Ejemplo 3: ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 102a) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 302a. 1H-RMN (DMSO-de) d 10.5-9.75 (bs, 1H) , 9.0-8.5 (bs, 1H) , 7.96 (m, 2H), 7.55 (bd, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.44 (bt, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H), 7.08 (dd, 2H) , 5.02-4.80 (m, 1H), 4.15 (m, 2H) , 3.51 (m, 1H) , 2.98 (dd, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H) .
Ejemplo 4: ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2-oxo-4-fenil-1, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 102b). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 302b. ^"H-RMN (DMSO-de) d 10.5-9.8 (s, 1H) , 9.0-8.5 (s, 1H) , 7.84 (rn, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.30-7.10 (m, 7H) , 7.02 (m, 2H) , 4.66 (m, 2H), 4.36 (m, 1H) , 3.67 (dd, 1H) , 2.88 (t, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) .
Ejemplo 5: ácido (±) -2, 4-di enil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinan- 3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 103a) Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 303a. 13C-RMN (DMSO-d6) d 164.8, 140.0, 132.1, 131.7, 131.6, 128.6, 128.1, 127.4, 127.0, 63.0, 59.8, 44.3, 33.1.
Ejemplo 6: ácido (±) -2, 4-difenil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 103b). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 303b. 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.6-9.80 (bs, 1H) , 9.0-8.5 (bs, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.56 (m, 3H) , 7.21 (m, 3H) , 6.97 (dd, 2H) , 4.67 (m, 2H) , 4.39 (m, 1H) , 3.72 (dd, 1H) , 2.87 (bt, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) .
Ejemplo 7: ácido (±) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 104a) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 304a. 13C-RMN (CD3OD) d 168.0, 162.5, 161.0, 156.0, 136.1, 132.9, 131.8, 131.2, 129.7, 125.5, 122.6, 118.9, 115.4, 65.6, 62.1, 55.8, 45.8, 35.3.
Ejemplo 8: ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 104b). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 304b. 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.6-9.8 (bs, 1H) , 9.0-8.5 (bs, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.96 (m, 2H) , 6.82 (m, 2H) , 4.62 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.61 (dd, 1H), 2.87 (bt, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) .
Ejemplo 9: ácido (±) -2, 4-bis ( -metoxifenil ) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1 , compuesto 105a) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 305a. 1H-RMN (CD3OD) d 7.92 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.05 (dd, 2H) , 6.97 (m, 2H) , 4.87 (m, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H) , 3.14 (dd, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) .
Ejemplo 10: ácido (±) -2 , 4-bis ( 4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 105b) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 1H-RMN (CD3OD) d 7.84 (m, 2H) , 7.10 (dd, 2H) , 7.06 (m, 2H) , 6.83 (m, 2H), 5.00-4.30 (m, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.63 (dd, 1H) , 3.04 (bt, 1H) , 2.26 (m, 2H) .
Ejemplo 11: ácido (+) -2- (4-metoxifenil) -4- (1-metiletil) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 106b). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 306b. 13C-RMN (CDC13) d 168.6, 162.5, 133.0, 121.5, 114.0, 69.2, 66.3, 55.3, 53.0, 31.1, 30.3, 24.9, 20.7, 19.7.
Ejemplo 12: ácido (+) -2- [4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 107a) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 307. 13C-RMN (CD3OD) d 170.5, 162.0, 156.1, 135.6, 131.2, 130.7, 125.6, 122.4, 118.6, 67.1, 64.6, 43.5, 31.1, 30.5, 29.1, 21.2, 20.9.
Ejemplo 13: ácido (±) -2- [4- ( 4 -clorofenoxi ) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 107b) . Procedimiento general 2.
Materiales de partida: Compuesto 307. 13C-RMN (CD3OD) d 169.7, 161.5, 156.2, 134.5, 131.2, 130.5, 127.9, 122.3, 118.8, 69.6, 67.2, 52.3, 30.8, 30.2, 26.2, 21.3, 20.2.
Ejemplo 14: ácido (±) -2- ( -metoxifenil ) -4- (2-metilpropil) -2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereomero 2, compuesto 108b). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 308b. 13C-RMN (CDCI3) d 168.6, 162.5, 133.1, 121.9, 114.0, 66.4, 59.7, 55.4, 52.0, 41.6, 32.5, 24.9, 24.6, 22.7, 22.1.
Ejemplo 15: ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil]-4- (2-metilpropil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 109a) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 309. 1H-RMN (CD3OD) d 8.03 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.10-6.98 (m, 4H) , 4.64 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.87 (dd, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 2.14-1.65 (m, 4H) , 1.54 (m, 1H) , 1.32 (m, 1H) , 1.11 (m, 1H) , 0.69 (d, 3H) , 0.42 (d, 3H) .
Ejemplo 16: ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil) -4- (2-metilpropil ) -2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 109b). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 309. 13C-RMN (CDC13) d 168.3, 160.6, 154.3, 133.3, 130.1, 129.7, 124.7, 121.2, 117.8, 66.5, 60.0, 52.3, 41.7, 32.7, 24.9, 24.7, 22.6, 22.1.
Ejemplo 17: ácido (± ) -2- [ 4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil J -4 , -dimetil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (compuesto 110) . Procedimiento general 1. Materiales de partida: Compuesto 310. ^-RM (CD3OD) d 8.02 (m, 2H) , 7.40 (ra, 2H) , 7.10-7.00 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 4.11 (dd, 1H) , 3.85 (dd, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.83 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.29 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) .
Ejemplo 18: ácido (+) -4- ( 4-clorofenil ) -2- [ 4 -( 4-clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto Illa) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 311a. 13C-RMN (CD3OD) d 169.3, 162.2, 155.9, 141.6, 134.8, 134.5, 131.3, 130.9, 129.9, 129.8, 127.9, 122.6, 119.2, 77.4, 66.2, 59.0, 57.6, 36.7.
Ejemplo 19: ácido (±) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 111b) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 311b. 13C-RMN (CD3OD) d 170.0, 162.3, 155.9, 138.7, 135.4, 135.0, 131.3, 131.0, 130.8, 129.8, 125.4, 122.6, 118.9, 76.9, 65.1, 56.6, 53.5, 43.7, 36.2.
Ejemplo 20: ácido (±) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 3, compuesto lile) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 311c. 13C-RMN (CD3OD) d 169.6, 162.5, 155.9, 138.9, 135.6, 135.0, 131.3, 131.0, 130.9, 129.8, 125.0, 122.7,. 118.8, 79.6, 66.7, 57.7, 56.1, 43.9, 36.7.
Ejemplo 21: ácido (±) -4- ( 4-clorofenil ) -2- [ 4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 4, compuesto llld) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 311d. 1H-RMN (CD3OD) d 7.88 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.20-7.05 (m, 6H) , 6.78 (m, 2H) , 5.49 (m, 1H) , 4.41 (dd, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 4.14 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.11 (dd, 1H) , 2.30-2.00 (m, 2H) .
Ejemplo 22: ácido (+) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 112a). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 312a. 13C-RMN (CD30D) d 169.4, 164.4, 141.7, 134.5, 129.9, 129.8, 124.6, 115.5, 77.5, 66.1, 58.9, 57.6, 56.1, 36.7.
Ejemplo 23: ácido ( + ) -4- ( 4-clorofenil ) -6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 112b). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 312b. 13C-RMN (CD3OD) d 170.2, 164.5, 138.9, 135.0, 131.0, 129.8, 122.1, 115.2, 77.0, 65.0, 56.6, 56.0, 53.5, 43.9, 36.3.
Ejemplo 24: ácido (+) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 3, compuesto 112c) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 312c. 13C-RMN (CD3OD) d 169.7, 164.6, 139.0, 135.2, 135.0, 131.0, 129.8, 121.8, 115.2, 79.7, 66.7, 57.7, 56.1, 56.0, 44.0, 36.6.
Ejemplo 25: ácido (±) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 4, compuesto 112d) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 312d. 13C-RMN (CD30D) d 169.8, 164.4, 142.2, 134.5, 134.4, 129.8, 129.5, 125.0, 115.5, 80.4, 67.3, 60.8, 57.0, 56.1, 48.2, 37.8.
Ejemplo 26: ácido (±) -2- [ 4- ( 4-clorofenoxi) -fenil] -4-fenil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 113a) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 313a. 13C-RMN (CD3OD) d 69.8, 162.0, 156.1, 143.1, 134.8, 131.2, 130.7, 129.6, 128.7, 128.2, 127.9, 122.4, 119.2, 65.3, 65.1, 32.3, 28.2.
Ejemplo 27: ácido (±) -2- [ 4- ( 4-clorofenoxi ) fenil ] -4-fenil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 113b) Procedimiento general 2.
Materiales de partida: Compuesto 313b. 13C-RMN (CD3OD) d 170.2, 162.2, 156.0, 140.3, 135.5, 131.2, 130.7, 129.6, 129.4, 129.1, 125.9, 122.5, 118.9, 66.8, 60.0, 43.9, 30.9, 30.5.
Ejemplo 28: ácido (±) -2- (4-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros, compuesto 114 ) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 314. 1H-RMN (CD3OD) d 7.85 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 4.51 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.92 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.69 (dd, 1H) , 2.20-1.90 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.10 (d, 3K) .
Ejemplo 29: ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-metil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros, compuesto 115). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 315. 1H-RMN (DMSO-de) d 10.8-9.8 (bs, 1H) , 9.2-8.7 (bs, 1H) , 8.00- 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.88 (dd, 1H) , 3.55 (dd, 1H) , 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H) , 0.90-1.10 (d, 3H) . Ej emplo 30j ácido (±) -4- ( 4-clorofenilmetil) -2- (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros, compuesto 116) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 316. 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.1, 161.2, 138.1, 132.5 (d) , 130.6, 130.4, 128.2, 124.9 (d) , 113.5 (d) , 64.3 (d) , 55.1, 48.7 (d) , 37.0, 29.1, 28.3 (d) , 27.8, 24.1.
Ejemplo 31: ácido (±) -4- (4-clorofenilmetil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenilj -2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros, compuesto 117). Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 317. 1H-RMN (CD3OD) d 8.00-7.70 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.15-6.90 (m, 6H) , 4.56 (m, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H), 3.83 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H), 1.95-1.45 (m, 3H) .
Ejemplo 32: ácido (±) -2- (4-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforocan-3-acetohidroxámico (compuesto 118) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 318.
Ejemplo 33: ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4-metil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforocan-3-acetohidroxámico (compuesto 119) .
Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 319.
Ejemplo 34: ácido (±) -2- ( 4 -metoxifenil ) - , 4-dimetil-2-oxo-1, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (compuesto 120). Procedimiento general 1. Materiales de partida: Compuesto 409.
Ejemplo 35: ácido (±) -2- [4- (4-clorofeno i) -fenil] -a, 4-dimetil-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (compuesto 121) . Procedimiento general 1. Materiales de partida: Compuesto 410.
Ejemplo 36: ácido (±) -2- [ 4 -( 4-clorofenoxi ) -fenil ] -4- ( 2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-l , 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 122b) . Procedimiento general 2. Materiales de partida: Compuesto 322b. 13C-RMN (CD3OD) d 170.1, 162.2, 156.0, 153.6 (d) , 144.2, 135.1 (d), 131.2, 130.7, 125.4 (d) , 122.6, 118.8 (d) , 111.4, 110.5, 76.5, 65.1 (d), 56.5, 49.3 (d) , 44.1 (d) , 35.8.
Ejemplo 37: ácido (±) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5-hidroxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1, compuesto 123a). Procedimiento: Una solución del compuesto 323a en THF se trató con TBAF por 1.5 horas a 60°C. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea para producir un intermediario lactona, 2- [ 4- ( 4-cloro-fenoxi ) -fenil ] -2-oxo-3 , 7-dioxa-l-aza-2A-fosfa-biciclo [ 4.3.1 ] decan-8-ona, la cual se convirtió al compuesto del titulo siguiendo el procedimiento general 2. 13C RMN (D S0-d6) d 167.3, 159.1 (d) , 154.3, 133.5 (d) , 130.0, 128.1, 125.5 (d), 121.2, 117.4 (d) , 66.1, 59.6 (d) , 51.6 (d) , 49.7 (d) , 36.7.
Ejemplo 38: ácido ( + ) -2- [ 4- ( 4-clorofenoxi ) -fenil ] -5-hidroxi-2-oxo-l, 3, 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 2, compuesto 123b). Procedimiento general 2. Material de partida: Compuesto 324b. EM (ES+) : [M + Na]+ = 449 (100%); (ES-): [M - H]~ = 425 (100%) .
Ejemplo 39: Cápsulas que contienen el compuesto 102a El compuesto 102a se disolvió en aceite de coco fraccionado a una concentración final de 10 mg/ml. Diez partes en peso de gelatina, 5 partes en peso de glicerina, 0.08 partes en peso de sorbato de potasio, y 14 partes en peso de agua destilada se mezclaron con untamente con calentamiento y se formaron en cápsulas de gelatina suave. Luego estas se llenaron cada una con 500 µ? de la solución aceitosa del compuesto 102a.
Ejemplo 40: Tableta que contiene el compuesto 102a Compuesto 102a (sustancia activa) 50 mg Lactosa 125 mg Almidón 12 mg Metil celulosa 2 mg Carboximetil celulosa de sodio 10 mg Estearato de magnesio 1 mg La sustancia activa, lactosa y almidón se mezclaron a un estado homogéneo en un mezclador adecuado y humedecido con un 5 por ciento de solución acuosa de metil celulosa 15 cps. El mezclado se continuó hasta que los gránulos se formaron. Si es necesario, la granulación húmeda se pasa a través de un tamiz adecuado y se seca hasta un contenido de agua de menos de 1% en un secador adecuado, por ejemplo lecho fluido u horno de secado. Los gránulos secos se pasaron a través de un tamiz de 1 mm y se mezclaron a un estado homogéneo con carboximetil celulosa de sodio. Se adicionó estearato de magnesio, y el mezclado se continuó por un periodo de tiempo corto. Las tabletas con un peso de 200 mg se produjeron a partir de la granulación por medio de una máquina formadora de tabletas adecuada.
Ejemplo 41: Formulación para inyección que contiene el compuesto 102a Compuesto 102a (sustancia activa) 1% Cloruro de sodio c.s. Etanol 10% Agua para inyección para hacer 100% La sustancia activa se disolvió en etanol (10%) luego se adicionó agua para inyección hecha isotónica con cloruro de sodio para hacer 100%. La mezcla se llenó en ampollas y se esterilizó. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de conformidad con la fórmula I caracterizado porque n es 0, 1, 2 ó 3; X representa ácido hidroxámico (CONHOH) , ácido carboxílico, ácido fosfónico, grupo acetiltiometilo o un grupo mercaptometilo ; Rl es en donde E, cuando está presente, representa un enlace o metileno o etileno opcionalmente sustituido ,-s y t son independientemente 0, 1, 2 ó 3 ; A y A' independientemente representan un enlace, o un di- o tri-radical de hidrocarburo heterocíclico o cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado; Z representa un enlace, O, S, C(O) , C(0)NR7, NR7C (O) o NR7 , en donde R7 es hidrógeno, hidroxi, radical hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, ramificado o recto; R5 representa un enlace, diradical alcano o alqueno, uno o más diradicales éter (R-O-R' ) o diradicales amina (R-N-R' ) , en donde R y R' independientemente representan diradicales alcano o alqueno con un contenido de C desde 0 a 3 ; R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, radial hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, recto o ramificado, radical hidrocarburo heterocíclico o cíclico opcionalmente sustituido, insaturado, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R8, CO(0)R8, S(0)2R9, en donde cada R8 y R9 independientemente representa hidrógeno, halógeno, un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, ramificado o recto; R2 , RIO y Rll independientemente representan hidrógeno o (Ci_ 8) alquilo, (C2-6) alquenilo, (C3-8) cicloalquilo, aril (C0-6) alquilo o heteroaril (C0-6) alquilo , todos los cuales se pueden opcionalmente sustituir; R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, hidroxi o alcoxi ; siempre que si A, A' , Z y R5 son todos enlaces, y s y t son ambos 0 (cero) , entonces R6 es diferente de hidrógeno, y que al menos uno de R3 , R4 , RIO y Rll es diferente de hidrógeno; y una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa CONHOH. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n es 0 ó 1. 4. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de alcoxifenilo o fenoxifenilo opcionalmente sustituido con halógeno, radical hidrocarburo sustituido con halógeno, ciano, fenilalquilo o naf ilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o nitro, radical hidrocarburo, bifenilo opcionalmente sustituido con halógeno, bencilfenoxilo, fenil - (NH) -C (O) - fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o ciano y metoxi . 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxifenilo, 4 -( 4 -cloro- fenoxi )- fenilo , 4- (4-bromofenoxi) -fenilo, 4- (4 -trifluorometilfenoxi ) -fenilo, 4'-bromo-4 -bifenililo, N- (4 -clorbenzoil ) -4-aminofenilo, 4-nitrofenilo, N-benzoil-4-aminofenilo, 4 - fenoxifenilo . 6. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (C1-8) alquilo, (C2- 6)alquenilo y aril (C0-6) alquilo . 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, alilo, isobutilo, n-butilo, n-octilo y bencilo. 8. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente metoxi o hidrógeno. 9. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque RIO representa alquilo o fenilo o alcoxifenilo opcionalmente sustituido. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque RIO representa fenilo, -halo-fenilo y en particular 4 -cloro-fenilo, 4-metoxifenilo, metilo, isopropilo e isobutilo. 11. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque Rll representa hidrógeno o alquilo. 12. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el átomo de C que porta R tiene la configuración R. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de Ácido ( +) -2- (4 -metoxifenil ) -2 -oxo-4 - fenil - 1 , 3,2- oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1) , Ácido {±) -2 - (4 -metoxifenil ) -2 -oxo-4 - fenil - 1 ,3,2-oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2) , Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2 -oxo-4 -fenil-1 , 3,2-oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] - 2 -oxo-4 -fenil-1 ,3,2-oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (^) -2 , 4 -difenil -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1) , Ácido (+_) -2 , 4-difenil-2-oxo-l , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2) , Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4 -metoxifenil ) -2-oxo-1, 3 , 2-oxazafosforinan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxi enil) -2-oxo-1,3,2- Ácido (+) -2 , 4 -bis (4 -metoxifenil ) -2-oxo-l , 3,2-oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido (+) -2,4-bis (4 -metoxifenil ) -2-oxo-l ,3,2-oxazafosforinan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -2- (4 -metoxifenil) -4- (1-metiletil) -2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -2- (4-metoxifenil) -4- (2-metilpropil ) -2-oxo-l, 3,2- oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4- (2-metilpropil) -2-oxo-1, 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetohidroxámico (diastereómero 1) , Ácido (+) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4- (2-metilpropil) -2-oxo- 1,3, 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2) , Ácido ( +) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4 , 4 -dimetil -2 -oxo-1,3, 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico , Ácido (+ ) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan- 3 -acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( +) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4 - clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi - 2 -oxo- 1,3,2 -oxazafosforepan- 3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido ( +) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2 -oxo- 1 ,3,2 -oxazafosforepan- 3 -acetohidroxámico (diastereómero 3), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi-2 -oxo- 1 ,3,2 -oxazafosforepan- 3 -acetohidroxámico (diastereómero 4), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4 -metoxifenil ) -2-oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( +) -4- (4 -clorofenil) -6 -metoxi - 2 - ( -metoxifenil ) -2-oxo 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4 -metoxifenil ) -2-oxo 1 , 3 , 2-oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 3), Ácido (+) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4 -metoxifenil ) -2-oxo 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 4), Ácido {+) 2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] - -fenil -2 -oxo- 1 , 3,2-oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido {+) 2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4 -fenil -2 -oxo- 1, 3,2-oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2), Ácido ( +) -2 - (4 -metoxifenil) -4 -metil -2 -oxo- 1 ,3,2-oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros) , Ácido (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4 -metil -2 -oxo- 1 , 3,2-oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros), Ácido (+) -4- (4 -clorofenilmetil ) -2- (4 -metoxifenil ) -2-oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros) , Ácido (+) -4- (4 -clorofenilmetil) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] 2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (mezcla de 4 isómeros) , Ácido ( +) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi - 2 -oxo- 1 ,3,2 -oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 2) , Ácido ( +) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5 -hidroxi -2 -oxo- 1 , 3 , 2 oxazafosforepan-3 -acetohidroxámico (diastereómero 1), Ácido ( + ) -2- [4 - (4-clorofenoxi) -fenil] -5-hidroxi-2 -oxo- 1 ,3,2-oxazafosforepan-3 - acetohidroxámico (diastereómero 2) ; y los ácidos carboxílicos correspondientes. 14. Isómero de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque está en forma pura, o como una mezcla de isómeros del compuesto . 15. Compuesto de conformidad con la fórmula III [III] caracterizado porque Rl , R2 , R3 , R4 , RIO, Rll y n son de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-11, y en donde R13 representa alquilo; y una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona de la lista que consiste de (+) -2- (4 -metoxifenil) -2 -oxo-4 - fenil - 1 , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1) , ( + ) -2- (4 -metoxifenil) -2 -oxo-4 -fenil- 1, 3 , 2 -oxazafosforinan- 3 -acetato de etilo (diastereómero 2), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2 -oxo-4 - fenil - 1 , 3 , 2 - oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1), ( + ) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -2 -oxo-4 - fenil - 1 , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2), (+_) -2 , 4 -difenil -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1) , ( + ) -2 , 4 -difenil -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforinan- 3 -acetato de etilo (diastereómero 2) , ( + ) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4- (4-metoxifenil) -2-oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4- (4 -metoxifenil) -2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2), ( +_) -2 , 4 -bis (4 -metoxifenil ) -2 -oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1) , (+) -2,4-bis (4 -metoxifenil ) -2 -oxo-1 ,3,2 -oxazafosforinan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2) , (+) -2- (4-metoxifenil) -4- ( 1 -metiletil ) -2 -oxo-1 , 3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- (4 -metoxifenil) -4- ( 1 -metiletil ) -2 -oxo-1 , 3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2), ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- ( 1 -metiletil ) -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1), (+ -2- (4 -metoxifenil ) -4- (2 -metilpropil ) -2-oxo-l , 3 , 2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2), ( + ) - 2- (4 -metoxifenil) -4- (2 -metilpropil ) -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2 -metilpropil ) -2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros) , ( + ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4 , -dimetil -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo, (+_) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4 -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan- 3 -acetato de etilo (diastereómero 1) , {+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4 -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2) , ( + ) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4 -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo-1, 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero 3) , {+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4 -clorofenoxi ) -fenil] -6-metoxi-2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 4) , (+) -4- (4-clorofenil ) -6-metoxi-2 - (4-metoxifenil) -2 -oxo- 1 ,3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1) , ( + ) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4 -metoxifenil ) -2 -oxo-1, 3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2) , (j -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4 -metoxifenil ) -2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepan- 3 -acetato de etilo (diastereómero 3), ( + ) -4- (4-clorofenil) -6-metoxi-2- (4 -metoxifenil ) -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 4) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] - -fenil -2 -oxo-1 , 3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4 -fenil -2 -oxo- 1 , 3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2), { + ) - 2 - (4 -metoxifenil) -4 -metil -2 -oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros) , (+_) - 2 - [4 - (4-clorofenoxi) -fenil] -4 -metil -2 -oxo- 1 ,3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros), (+) -4- (4 -clorofenilmetil ) -2- (4 -metoxifenil ) -2 -oxo-1, 3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros), ( + ) -4- (4 -clorofenilmetil ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil) ] -2-oxo-1, 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (mezcla de 4 isómeros) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero
1) , (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-1, 3 , 2-oxazafosforepan-3-acetato de etilo (diastereómero
2) , ( + ) -5- ( terc-butildimetilsililoxi) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2 -oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 1) , ( + ) -5- (terc-butildimetilsililoxi) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -2 -oxo-1 ,3,2 -oxazafosforepan- 3 -acetato de etilo (diastereómero 2), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5-hidroxi-2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepan-3 -acetato de etilo (diastereómero 2) . 17. Isómero de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 15-16, caracterizado porque esta en forma pura, o como una mezcla de isómeros del compuesto . 18. Compuesto de conformidad con la fórmula VII caracterizado porque Rl , R3 , R4 , RIO, Rll y n son de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-11; y una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable . 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (+) -2 - (4 -metoxifenil ) -2 -oxo-4 - fenil -1 , 3 , 2 -oxazafosforinano (diastereómero 1) , (+) -2- (4-metoxifenil) -2 -oxo-4 - fenil - 1 , 3 , 2 -oxazafosforinano (diastereómero 2), ( + ) -2- [4 - (4 -clorofenoxi) -fenil] -2 -oxo-4 - fenil - 1,3,2-oxazafosforinano (diastereómero 1) , ( + ) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -2 -oxo-4 - fenil - 1 , 3 , 2 - oxazafosforinano (diastereómero 2), (+) -2,4 -difenil-2-oxo-l , 3 , 2 -oxazafosforinano (diastereómero 1) , (+) -2 , 4 -difenil -2 -oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforinano (diastereómero 2) , (+ ) -2- [4- (4 -clorofenoxi ) -fenil] -4- (4 -metoxifenil) -2-oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforinano (diastereómero 1), ( ) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4- (4 -metoxifenil ) -2-oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforinano (diastereómero 2), {+) -2 , 4-bis (4-metoxifenil) -2-oxo-l, 3 , 2 -oxazafosforinano . (diastereómero 1) , (+) -2 , 4 -bis (4 -metoxifenil) -2 -oxo-1 ,3,2 -oxazafosforinano (diastereómero 2), ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4 - (1-metiletil ) -2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepano (diastereómero 1) , (+) -2- (4-metoxifenil) -4- (1-metiletil) -2-oxo- 1 , 3 , 2-oxazafosforepano (diastereómero 2) , (+) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -4- (1-metiletil) -2-oxo-l, 3,2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros) , ( + ) -2- (4-metoxifenil) -4 - (2 -metilpropil ) -2-oxo-l , 3,2-oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros) , (^) -2- [4- (4 -clorofenoxi ) -fenil] -4- ( 2 -metilpropil ) -2-oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforepano (mezcla de 4 isómeros), ( + ) - 2- [4- (4 -clorofenoxi ) -fenil] -4, 4 -dimetil -2 -oxo-1 , 3,2-oxazafosforepano, ( +) -4- (4 -clorofenil ) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepano (diastereómero 1), (+) -4- (4 -clorofenil ) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepano (diastereómero 2), (+) -4- (4 -clorofenil ) -2- [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepano (diastereómero
3), (+) -4- (4-clorofenil) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -6-metoxi oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepano (diastereómero
4), (+) -4 - (4 -clorofenil ) -2 - (4 -metoxifenil ) -6-metoxi -2 -oxo- 1 , 3 oxazafosforepano (diastereómero 1) , (+) -4- (4 -clorofenil ) -2- (4-metoxifenil) -6 -metoxi -2 -oxo- 1 , 3 oxazafosforepano (diastereómero 2), (^) -4 - (4 -clorofenil ) -2 - (4-metoxifenil ) -6 -metoxi -2 -oxo- 1 , 3 oxazafosforepano (diastereómero 3), ( +) -4- (4 -clorofenil) -2- (4-metoxifenil) -6 -metoxi -2 -oxo- 1, 3 oxazafosforepano (diastereómero 4) , ( + ) -2 - [4- (4 -clorofenoxi) -fenil] - -fenil -2 -oxo- 1 , 3,2-oxazafosforepano (diastereómero 1) , ( +) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4 -fenil -2 -oxo- 1 , 3,2-oxazafosforepano (diastereómero 2) , ( +) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo- 1 , 3 , 2 -oxazafosforepano (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -4- (2-furanil) -6-metoxi-2-oxo-1 , 3 , 2-oxazafosforepano (diastereómero 2), (+ ) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5- [terc-butildimetil - sililoxi] -2-oxo-l, 3, 2 -oxazafosforepano (diastereómero 1), (+) -2- [4- (4-clorofenoxi) -fenil] -5- [terc-butildimetil - sililoxi] -2 -oxo-1 , 3 , 2 -oxazafosforepano (diastereómero 2). 20. Isómero de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 18-19, caracterizado porque está en forma pura, o como mezcla de isómeros del compuesto. 21. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-14 como un ingrediente activo, opcionalmente junto con otros ingredientes farmacológicamente activos, y opcionalmente junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. 22. Uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-14, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran trastornos de descomposición de tejido, inflamación o proliferativos . 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis , osteopenias, osteroporosis , periodontitis , gingivitis, epiderma de la córnea, ulceración gástrica, envejecimiento de la piel, metástasis de tumor, invasión de tumor, crecimiento de tumor, esclerosis múltiple, enfermedades dependientes de angiogénesis , condiciones artríticas, crecimiento de tumor sólido, psoriasis, retinopatías proliferativas, glaucoma neovascular, tumores oculares, angiofibromas , hemangiomas, asma, choque séptico, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, respuesta de fase aguda, enfermedad de Crohn, infección micobacteriana , meningitis, insuficiencia cardíaca congestiva y apoptosis.
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