KR20040043651A - 프로비타민 ｃ 및 이의 제조방법 - Google Patents

프로비타민 ｃ 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20040043651A
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성혜란
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Abstract

본 발명은 프로비타민 C 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1의 프로비타민 C 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
(상기 화학식 1에서,
R1, R2및 R3는 H이고, R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
(상기 화학식 2에서,
m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH2CH2CH3이다.)
본 발명의 프로비타민 C는 L-아스코르브산에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 중간 결합체를 결합시킨 것으로서 피부와 친유성(lipophilicity)이 유사하여 경피 흡수성이 우수하고 화학적 안정성이 우수하다.

Description

프로비타민 Ｃ 및 이의 제조방법{PROVITAMIN C AND PREPARATION METHOD OF THE SAME}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 프로비타민 C 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 본 발명은 L-아스코르브산에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 중간 결합체를 결합시킨 것으로서 피부와 친유성이 유사하여 경피 흡수성이 우수하고 화학적 안정성이 우수한 프로비타민 C 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
하기 화학식 6의 L-아스코르브산(비타민 C)은 여러 가지 과일과 채소들로부터 얻어지는 천연물로서 프로릴 하이드록실라제(prolyl hydroxylase)의 활성을 촉진하여 하이드록시프로린(hydroxyprolin) 생합성을 촉진함으로써 삼중 헬릭스(triple helix) 구조인 콜라겐 생합성을 촉진하여 피부주름 제거 및 피부주름 생성 억제에 탁월한 효능을 가진 화합물이다. 또한 L-아스코르브산은 멜라닌의 생성을 억제함으로써 피부 미백 효과를 가지고 자외선 차단제로서의 기능도 한다. 이와 같은 이유로 L-아스코르브산은 피부관리용 화장품에 범용되고 있다.
L-아스코르브산은 경구투여할 경우 혈액을 통해 피부까지 도달하는 양이 미량이므로 피부 미용을 위해서는 피부에 직접 L-아스코르브산을 바르는 것이 효과적이다. 그러나 L-아스코르브산은 친수성(hydrophilicity)이 높아 피부로의 분배가 낮아 경피 흡수가 어렵다는 단점이 있을 뿐만 아니라 L-아스코르브산은 열, 공기 또는 빛에 노출되어 활성을 잃는 등 화학적으로 매우 불안정한 화합물이다.
L-아스코르브산의 화학적 안정성을 개선하기 위하여 일본특허 제07082127호 및 제05331020호에는 소디움 L-아스코르베이트 모노포스페이트(sodium L-ascorbate monophosphate), 일본특허 제08269074호에는 5,6-이소프로필렌-L-아스코르브산-2-포스페이트(5,6-isopropylidene-L-ascorbic acid-2-phosphate) 등의 인산계 비타민 C를 개시하고 있다.
상기 인산계 비타민 C는 쉽게 산화가 일어날 수 있는 2번 또는 3번 위치의 엔디올(enediol)이 인산(phosphoric acid)기로 치환되어 화학적으로 안정할 뿐만 아니라 지방산(fatty acid)으로 아실화(acylation)되어 높은 친유성을 나타내기도 한다. 그러나 이들 인산계 비타민 C 유도체들은 화학적 안정성은 우수하지만 화장품 오일(cosmetic oil)에 잘 녹지 않는 단점을 가지고 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 L-아스코르브산에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 중간 결합체를 결합시킨 것으로서 피부와 친유성이 유사하여 경피 흡수성이 우수하고 화학적 안정성이 우수한 프로비타민 C를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 상기 프로비타민 C의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 상기 프로비타민 C를 유효성분으로 포함하는 피부관리용 화장품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 프로비타민 C를 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1, R2및 R3는 H이고, R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
m은 1 내지 6의 정수가 바람직하고, 1 내지 3의 정수가 보다 바람직하며, n은 5 내지 500의 정수가 바람직하고, 10 내지 400의 정수가 보다 바람직하고, 40 내지 230의 정수가 가장 바람직하며, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이다.)
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 4의 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 탈수소화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 하기 화학식 5의 화합물을 산으로 탈보호 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 프로비타민 C 제조방법을 제공한다.
(상기 화학식 3에서,
m은 1 내지 6의 정수가 바람직하고, 1 내지 3의 정수가 보다 바람직하며, n은 5 내지 500의 정수가 바람직하고, 10 내지 400의 정수가 보다 바람직하고, 40 내지 230의 정수가 가장 바람직하며, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이고, Y는 할로겐 원소이다.)
(상기 화학식 5에서,
R4는 상기 화학식 2의 화합물이다)
본 발명은 또한 하기 화학식 1의 프로비타민 C 0.01 내지 10 중량%를 유효성분으로 포함하는 피부관리용 화장품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1, R2및 R3는 H이고, R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이다.)
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 프로비타민 C는 L-아스코르브산과 폴리에틸렌글리콜 사이에 가수 분해가 가능한 새로운 중간 결합체(self-immolating linker)를 도입하여 제조된 것으로서, 피부 내의 가수분해효소에 의해 L-아스코르브산으로 쉽게 가수분해될 수 있다.
본 발명의 프로비타민 C를 제조하기 위해서 사용된 폴리에틸렌글리콜 유도체에서 폴리에틸렌글리콜은 직선형이나 가지 형태의 중성 고분자로 다양한 분자량을 가지고 있으며 유기용매인 메틸렌크로라이드와 물에 잘 용해되는 물질로서, 무독성이며 미국 식품의약국(FDA)에 의해서 사용이 승인되어 있는 안전한 물질이다.
본 발명의 새로운 프로비타민 C는 하기 화학식 1로 표현된다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1, R2및 R3는 H이고, R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이다.)
본 발명의 상기 화학식 1의 프로비타민 C는 생체 내에서 가수분해될 때 자발적으로 분해가 가능한 새로운 중간 결합체가 도입되어 있어 생체 내에서 효소의 접근시 빠르게 가수분해가 이루어지고, 2차적으로 새로운 중간 결합체의 자발적인 분해가 신속하게 이루어져 L-아스코르브산으로의 전환이 신속하게 이루어지므로 피부와 친유성이 유사하여 경피 흡수성이 우수하다.
또한, L-아스코르산 자체의 분자 구조 내에서 이중결합에 2개의 수산기가 붙은 구조(엔디올기)를 가지므로 환원성이 매우 강하다. 그러나 2번 위치의 수산기에 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 화합물을 치환기로 결합시키면L-아스코르브산의 환원성이 약해져 화학적 안정성이 우수해진다.
상기 화학식 1의 프로비타민 C의 합성방법은 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 4의 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 탈수소화(dehydrogenation) 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고 상기 화학식 5의 화합물을 산으로 탈보호(deprotection) 반응시키는 방법이다.
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서,
m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이고, Y는 할로겐 원소이다.)
[화학식 4]
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서,
R4는 상기 화학식 2의 화합물이다)
상기 화학식 3의 화합물은 클로로메틸 클로로포르메이트(chloromethyl chloroformate)를 출발물질로 하여 순차적으로 포르메이트기(formate moiety)에 싸이올(thiol)기를 도입한 다음, 클로로메틸기(chloromethyl moiety)에 폴리에틸렌글리콜-숙신산(PEG-succinic acid)을 도입하고 싸이올기를 SO2Cl2로 치환시킴으로써 얻는다.
앞서 설명한 상기 화학식 3의 화합물의 합성방법을 보다 상세히 설명하기로 한다.
클로로메틸 클로로포르메이트(Chloromethyl chloroformate)를 출발물질로 하여 여기에 에탄싸이올(ethanethiol) 및 Et3N을 도입함으로써 알리파틱 싸이오카르본산 에스테르(aliphatic thiocarbonic acid ester)를 합성한다.
그 다음 클로로메틸기의 클로라이드를 요오드로 치환시킨다. 요오드로의 치환반응 경우 TLC 상에서 두 화합물의 Rf위치가 동일하여 반응의 진행 유무를 판단하기 어려우나 TLC 판을 요오드로 염색할 경우 위치는 동일하나 스폿(spot) 위치의 색이 다르다는 점 그리고 결정적으로 반응 후1H NMR 상에서 프로톤(proton)의 ppm이 다운필드(downfield)로 이동되는 것을 통해서 요오드의 생성을 확인할 수 있다. 일반적으로 요오드 화합물은 불안정하지만 이 경우 염기인 NaHCO3에 의해 소량 생성된 HI가 중화되므로 매우 안정하여 반응진행이 용이하다.
요오드와 카르복실산의 커플링 반응은 물과 CH2Cl2의 2 상으로 진행된다. 생성물은 헥산/에틸 아세테이트(hexane/ethyl acetate) = 9/1 전개용매를 이용하여 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 얻는다. 그리고 생성물을 SO2Cl2와 반응시키면 부생성물인 EtSCl은 단순히 증발을 통해서도 깨끗하게 제거할 수 있다. EtSCl이 제거되는 것은1H NMR을 통하여 확인 가능하다.
상기 방법으로 제조된 화학식 3의 화합물 및 5, 6 위치의 수산기가 아세탈기로 보호된 하기 화학식 4의 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 탈수소화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고, 이 화학식 5의 화합물의 아세탈기를 산을 이용하여 탈보호 반응시킴으로써 상기 화학식 1의 새로운 프로비타민 C를 제조할 수 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서,
R4는 상기 화학식 2의 화합물이다)
상기 반응에서 유기용매로는 디클로로메탄 또는 클로로포름이 바람직하고, 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine) 또는 N-메틸모포린의 염기가 바람직하게 사용될 수 있다.
이때 L-아스코르브산의 2번 위치 수산기와 선택적으로 상기 화학식 3의 화합물을 반응시키기 위해서 L-아스코르브산의 5, 6번 위치 수산기를 미리 아세탈기로 보호해두는 것이 바람직하다.
그 다음 상기 방법으로 제조된 화학식 5의 화합물에 산을 처리하여 보호기인 아세탈기를 제거하여 상기 화학식 1의 새로운 프로비타민 C를 제조할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 5의 화합물의 탈보호 반응에 사용될 수 있는 산으로는 2N 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 바람직하다.
상기 화학식 1의 프로비타민 C를 유효성분으로 포함하는 피부관리용 화장품 조성물은 생체 내에서 효소의 접근시 빠르게 가수분해가 이루어지고, 2차적으로 새로운 중간 결합체의 자발적인 분해가 신속하게 이루어져 L-아스코르브산으로의 전환이 신속하게 이루어지므로 경피 흡수성이 우수하다.
상기 피부관리용 화장품 조성물 중의 상기 화학식 1의 프로비타민 C의 함량은 화장품 조성물에 대하여 0.01 내지 10 중량%가 바람직하다. 또한 본 발명의 화장품 조성물에는 상기 화학식 1의 프로비타민 C 이외 당업계에 널리 사용되는 성분이 포함될 수 있음은 물론이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 보다 명확히 표현하기 위한 목적으로 기재될 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 비교예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
폴리에틸렌글리콜을 포함하는 중간체 합성
에탄싸이올(7.41 mL, 100 mmol)에 디에틸에테르를 넣고 트리에틸아민(13.94 mL, 100 mmol)을 첨가한 후, 0 내지 5 ℃를 유지하고 여기에 클로로메틸 클로로포르메이트(8.89 mL, 100 mmol)를 2시간 동안 적가하였다. 추가적으로 30분을 더 교반한 후에 실온으로 온도를 올리고 다시 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 여과한 후 0.01 N HCl, 5% NaHCO3및 물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시켰다. 회전식 진공 증발기에서 감압 건조시킨 다음 진공 건조하여 클로로메틸 에탄싸이올포르메이트 13.3 g(86%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 2.87 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)
상기 클로로메틸 에탄싸이올포르메이트(12.97 g, 84 mmol)에 아세톤을 넣고 요오드화나트륨(25 g, 168 mmol), 탄산수소나트륨(0.7 g, 8.4 mmol)을 첨가하고 40℃에서 5시간 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 여과한 후 아세톤을 날리고 헥산으로 묽히고 5% NaHCO3, 1% Na2S2O3및 물로 씻어 주고 MgSO4로 건조하였다. 회전식 진공 증발기에서 감압 건조시킨 다음 진공 건조하여 요오드메틸 에탄싸이올포르메이트 17 g(82%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.95 (s, 2H), 2.87 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)
그 다음 탄산수소나트륨(11.4 g, 136 mmol)과 테트라부틸암모늄아황산(23 g, 68 mmol)을 물에 녹인 후 여기에 에틸렌글리콜을 포함하는 카르복실산(11.9 g, 68 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 다시 디클로로메탄을 첨가하고 30분 동안 교반하고 여기에 상기 요오드메틸 에탄싸이올포르메이트(16.8 g, 68 mmol)를 첨가하고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 물로 씻어서 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 회전식 진공 증발기에서 감압 건조시킨 다음 진공 건조하여 생성물 16 g(81%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.81 (q, 2H), 3.30(s, 3H), 3.50 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 5.71 (s, 2H)
0 내지 5 ℃에서 상기 생성물(16 g, 54 mmol)에 SO2Cl2(4.3 mL, 54 mmol)를 15분 동안 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 회전식 진공 증발기에서 감압 건조시킨 다음 진공 건조하여 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 중간체 화합물 15 g(99%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 4H),3.30(s, 3H), 3.53 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 5.75 (s, 2H)
(실시예 2)
프로비타민 C 합성
L-아스코르브산(10 g, 56.8 mmol)에 아세톤을 넣고, 아세틸 클로라이드(0.2 mL, 2.8 mmol)를 첨가한 후 40 ℃에서 3.5 시간 동안 가열한 후 15 ℃로 냉각시킨 다음 여과하여 고체를 얻었다. 얻은 고체에 에틸 아세테이트를 첨가하고 교반해 준 후, 다시 여과하였다. 얻은 고체를 오산화인 분위기 하에서 진공 건조하여 7.5 g(63%)의 흰색 5,6-O-이소프로피리딘 아스코르브산을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 6H), 3.87 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 8.44 (br s, 1H), 11.24 (br s, 1H)
상기에서 얻은 얻은 5,6-O-이소프로피리딘 아스코르브산(2.16 g, 10 mmol)을 클로로포름에 녹인 후, 0 ℃에서 N-메틸모포린(1.0 g, 10 mmol)과 상기 실시예 1에서 얻은 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 중간체(2.69 g, 10 mmol)를 적가하였다. 그리고 상온에서 24 시간 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 회전식 진공 증발기에서 감압 건조시킨 다음 2N HCl THF용액에 녹인 후 상온에서 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트를 넣어서 추출한 후 유기층을 물로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 회전식 진공 증발기에서 감압 건조시킨 다음 진공 건조하여 프로비타민 C 3.8 g(79%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 6H), δ 2.67 (s, 4H), 3.30(s, 3H),3.53 (t, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 8.44(br s, 1H)
본 발명의 프로비타민 C는 L-아스코르브산에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 중간 결합체를 결합시킨 것으로서 피부와 친유성이 유사하여 경피 흡수성이 우수하고 화학적 안정성이 우수하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 프로비타민 C:
    [화학식 1]
    (상기 화학식 1에서,
    R1, R2및 R3는 H이고, R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
    [화학식 2]
    (상기 화학식 2에서,
    m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 m이 1 내지 3의 정수인 프로비타민 C.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 n이 10 내지 460의 정수인 프로비타민 C.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 n이 40 내지 230의 정수인 프로비타민 C.
  5. (a) 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 4의 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 탈수소화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b)하기 화학식 5의 화합물을 산으로 탈보호 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 프로비타민 C 제조방법:
    [화학식 3]
    (상기 화학식 3에서,
    m는 1 내지 6의 정수이고, n는 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이고, Y는 할로겐 원소이다.)
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    (상기 화학식 5에서,
    R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
    [화학식 2]
    (상기 화학식 2에서,
    m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이다.)
    [화학식 1]
    (상기 화학식 1에서,
    R1, R2및 R3는 H이고, R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
    [화학식 2]
    (상기 화학식 2에서,
    m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 프로비타민 C 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 염기는 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 프로비타민 C 제조방법.
  8. 하기 화학식 1의 프로비타민 C 0.01 내지 10 중량%를 유효성분으로 포함하는피부관리용 화장품 조성물:
    [화학식 1]
    (상기 화학식 1에서,
    R1, R2및 R3는 H이고, R4는 하기 화학식 2의 화합물이다)
    [화학식 2]
    (상기 화학식 2에서,
    m은 1 내지 6의 정수이고, n은 5 내지 500의 정수이고, X는 O, S 또는 NH이고, R5는 OCH3, OCH2CH3또는 OCH2CH2CH3이다.)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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