KR20040032917A - 원발성 불면증을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

원발성 불면증을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택되고 0.0025 내지 50mg 범위 내에서 유효량을 갖는 하나 이상의화합물 및 임의로 하나 이상의 치료제를 포함하는, 원발성 불면증 환자에서 수면의 회복적 질을 치료 및 개선시키기 위한 약제에 관한 것이다.

Description

원발성 불면증을 치료하기 위한 방법{METHOD FOR TREATING PRIMARY INSOMNIA}
본 발명은 비회복적 수면으로 특징지워지는 원발성 불면증(DSM-IM에 의해 정의되는 경우; ICD-10에 의해 정의되는 경우 비기질적인(nonorganic) 불면증)을 치료하기 위한 방법, 이를 위한 약제의 제조에 있어서 멜라토닌 또는 다른 화합물의 용도, 및 원발성 불면증에서 수면의 질 및 양 둘다를 개선하는데 사용하기 위한 화합물의 배합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
복합적인 수면 장애는, 특히 서부 산업국에서 만연하며, 성인 인구의 약 3분의 1이 적어도 가끔식 수면 장애를 겪는다고 보고되어 있으며, 수면장애 인구의 절반 이상이 수 년간 수면 불평을 가지고 있다. 특정 배합의 화학적 화합물을 사용하여 다양한 수면 장애을 치료하는 방법을 기술하고 있는 미국 특허 제5,776,969호(James)에는, 특히 원발성 불면증이 기술되고 정의되어 있으며, 이러한 불면증은 비회복성 수면으로 특징지워지거나 그렇지 않을 수 있다.
DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)（미국 정신과 협회,1994）의 제4의 개정판에서는 원발성 불면증의 정의에 대해 다음과 같이기술하고 있다; “유력한 증상(complaint)은，1개월 이상 동안，수면의 시작과 유지의 곤란，또는 비회복성 수면이다． 수면 방해（또는 관련된 주간 피로）는 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능을 하는 분야에서 임상적으로 피로 및 손상을 유발한다. 상기 정의한 바에 의하면，비회복성 수면이 주간 기능을 하는데 있어 손상을 초래한다면, 비회복성 수면만으로도 원발성 불면증으로 진단하기에 충분하다.
ICD-10(International Classification of Diseases)（세계보건기구(WHO),1991）의 제10 개정판에서는 비기질적인 불면증을 “수면의 불만족스러운 양 및/또는 질의 상태라고 기술하고 있다. 또한 수면의 양에서는 주관적이거나 객관적으로 정상적 한도 이내에 있는 것으로 판단되어지지만 불충분한 수면의 질로부터 상당히 고통받는 사람들이 있다.”고 기술하고 있다.
ICD-10으로부터의 진단 지침서에서는 원발성 불면증의 명확한 진단을 위한 필수적인 임상의 특징들을 다음과 같이 기술하고 있다：
a)증상이 취침곤란 또는 수면 유지의 곤란, 또는 불충분한 수면의 질에 대한 것이다.；
b)수면 방해가 적어도 1개월 동안 1주일당 3회 이상 발생된다.
c)밤에 또한 낮 동안에 불면증에 대한 몰두와 이의 결과에 대한 지나친 근심을 갖는다.
d)수면의 불만족스러운 양 및/또는 질이 사회적 및 직업적 기능을 수행하는데 현저한 고통 또는 방해를 유발한다. 이와 같이，ICD-10에서는 불면증의 진단에서 수면의 질 및 수면의 양이 동일하게 중요하다고 반복적으로 강조하고 있다. 따라서, 본 발명은 원발성 불면증（DSM-IV）또는 비기질적인 불면증（ICD-10）에 관한 것이다.
정상적인 사람에 있어서, 천연 호르몬 멜라토닌은 주간에 비해 야간에 혈중 농도가 증가되며(Zisapel의 미국 특허 제5,498,423호), 야간에 멜라토닌의 부족이 수면 장애의 존재와 연관되는 것으로 보이기 때문에, 특별히 노인들에게 지배적이지는 않지만, 수면 장애를 경감시키기 위해 외인성 멜라토닌을 투여하는 가능성에 대해 조사되었으며 많은 과학적인 문헌의 주제로서 연구되어져 왔다.
이에, 예를 들어 문헌(James, S.P., et al.,Neuropsychopharmacology1990，3：19-23)에서는，멜라토닌(1 및 5mg) 및 위약을 평균 33.4세의 수면다원검사적(polysomnographically)으로 예비선별된 불면증 환자 10명 각각에게 하룻밤 동안 오후 10시 45분에 투여하였다. 이들 환자들은(반드시 비회복성 수면에 관련된 불면증을 가지고 있지 않을 수 있다) PSG에 의해 입증가능한 정도로 양적인 수면 부족을 가지고 있었다. 멜라토닌의 투여로 입면 잠시(sleep latency), 수면 효율성(sleep efficiency), 총 수면 시간(total sleep time), 또는 수면 시작 후 기상(wake after sleep onset)이 바뀌지 않았다. 이들 환자들은 오전에 보다 많은 수면을 하지 않았으나 수면의 질이 개선되었으며 총 수면시간이 멜라토닌을 투여했을 때 더 짧아졌다고 믿었다.
정신생리적 불면증을 가진 환자에게 1주일간 오전 8시에 멜라토닌 (5mg)을 투여하였으나, 수면의 질 또는 양에 있어서의 변화가 보고되지 않았다: 15명 중 8명의 환자는 적극적인 멜라토닌 처리 기간 동안 차이를 구별할 수 없었다(Ellis,C.M., et al., J.Sleep Res., 1996, 5: 61-65).
멜라토닌(0.5 내지 5mg)의 즉시 방출 및 조절된 방출 제형을 수면 유지 불면증을 가지고 있는 수면다원검사적으로 예비선별된 노인 환자에게 수면 30분 전에 투여하고 추가적으로 0.5mg 멜라토닌의 즉시 방출 제형을 밤새 중간 정도로 투여하였다(Hughes, R.J., et al.,Sleep, 1998, 21: 52-68). 2가지 멜라토닌 제형이 입면 잠시를 감소시켰으나 수면 시작 후 기상 시간(수면 유지 불면증에 중요한 변수) 또는 총 수면 시간은 변화시키지 않았다. 감정 및 경각(alertness)에 대해 보고된 수면 질 또는 주간 측정에서 멜라토닌-유도된 변화는 발견되지 않았다.
멜라토닌(os당 75mg)을 14일간 계속해서 13명의 불면증 환자에게 매일 오후 10시에 투여한 결과, 총 수면시간 및 주간 경각에 대한 주관적 평가에서 유의적 증가가 나타났으나, 13명 중 7명의 환자들은 안녕(well-being)에 대한 주관적인 느낌들에 대해서 어떤 유의적 효과도 나타나지 않았다(MacFarlane J.G.，et al.,Biol Psychiatry1991，30(4)：371-6).
이와 같이，상기한 공개 문헌들로부터는, 본 발명에 의해 고려된 투여량의 외인성 멜라토닌(또는 다른 멜라토닌 작용제(melatonergic agent), 멜라토닌 효능제(agonist) 및 멜라토닌 길항제)의 투여에 의해 비회복성 수면으로 특징지워지는 원발성 불면증에 걸린 환자들에서 수면의 회복적 질을 개선시킬 수 있다는 것을 전혀 알 수 없었다.
그러나，상기의 공개된 문헌들의 결과와는 대조적으로，본 발명자들은 놀랍게도 멜라토닌(및 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제)이원발성 불면증으로 고통받고 있는 환자에 있어서 수면의 질을 실질적으로 회복시킨다는 것을 발견하였다. 본 발명에서 사용하기 위한 적당한 멜라토닌 효능제 및 길항제는 미국 특허 제5,151,446호；미국 특허 제5,318,994호；미국 특허 제5,385,944호；미국 특허 제5,403,851호; 및 국제 공개 공보 제WO 97/00069호에 기술되어 있는 화합물들을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
상기 언급된 미국 특허 및 인용된 문헌에 기재된 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은, 한 가지 관점으로, 원발성 불면증으로부터 고통 받는 환자에서 수면의 회복적 질을 치료 및 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서, 0.0025 내지 50mg 범위 내의 유효량의 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 약제는 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 산화방지제, 용해제, 유화보조제 또는 담체들을 포함한다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 원발성 불면증으로부터 고통받고 있는 환자에게 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 0.0025 내지 50mg의 범위 내의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 수면의 회복적 질을 치료 및 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 관점으로, 본 발명은, 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제 중에서 선택된 하나 이상의 화합물, 및 불안 완화제, 항우울제, 수면제, 진정제, 항고혈압제, 진통제, 도파민성 효능제, 항정신병제, 부신경안정제, 식욕 감퇴제 및 소염제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제, 및 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 산화방지제, 용해제, 유화보조제 또는 담체를 포함하는, 원발성 불면증에 있어서 수면의 질 및 양 둘다 개선하는데 사용하기위한 약제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또는 본 발명에서 유용한 약제는 바람직하게는 다음 특성중 하나 이상을 갖는 것으로 특징지워진다;
(i) 경구, 직장, 비경구, 경볼(transbuccal), 폐내(예를 들어 흡입)또는 경피 투여 적합하고;
(ii) 각각의 단위가 0.025 내지 10mg 범위의 상기한 하나 이상의 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이며;
(iii) 장기 방출 형태이며;
(iv) 체내에서 하나 이상의 화합물을 예정된 기간에 걸쳐 서서히 방출하는 데포우(depot) 형태이며;
(v) 불안완화제, 항우울제, 수면제, 진정제, 항고혈압제, 진통제, 도파민성 효능제, 항정신병제, 부신경안정제, 식욕 감퇴제 및 소염제로부터 선택된 하나 이상의추가의 치료제를 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 약제에 있어서, 하나 이상의 화합물은 바람직하게는 원발성 불면증(상기 정의됨)으로부터 고통 받는 환자에서 수면의 회복적 질을 개선하기에 효과적인 양으로 존재하며, 하나 이상의 치료제는 바람직하게는 환자에서 수면의 양을 개선하는데 효과적인 양으로 존재한다.
원발성 불면증(상기 정의됨)으로 고통받는 환자에서 회복적 수면 질을 치료하고 개선하기 위한 본 발명의 방법에 있어서, 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량이 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 산화방지제, 용해제, 유화보조제 및 담체들 중 하나 이상을 포함하는 약제의 형태로 투여된다. 보다 바람직하게, 약제는 상기 (i), (ii), (iii), 및 (iv)의 특징 중 하나 이상에 의해 더욱 특징지워진다.
본 발명의 약제에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 산화방지제, 용해제, 유화보조제 및 담체들은 약제학적 제제에서 편리하게 사용되는 것들이다.
경구 투여를 위해, 약제는 정제, 캡슐제, 유제, 용액제, 시럽제 또는 현탁제로 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 상기 약제는 앰플, 또는 수성 또는 오일성 비히클내 현탁액, 용액 또는 유액의 형태로 사용될 수 있다. 현탁제, 용해제 및/또는 분산제에 대한 필요성은 물론 특정 실시 형태에서 사용되는 비히클에서 활성 화합물의 용해도 또는 다른 다른 사실을 고려할 것이다. 상기 약제는 예를 들어 생리학적으로 허용되는 보존제 및 산화방지제를 추가로 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기재와 함께 좌약으로서 사용되어질 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 예를들어 불안 완화제, 항우울제, 수면제(벤조디아제핀 및 비-벤조디아제핀), 진정제, 항고혈압제, 진통제, 도파민성 효능제, 항정신병제, 부신경안정제, 식욕 감퇴제 및 소염제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하여 수면의 양을 증진시키는데 유용한 것으로 당업계에 공지된 다른 화합물과 함께(다시말하면, 동시에, 분리하여 또는 순차적으로) 투여되어질 수 있다. 그러한 추가적 치료제의 예로는 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 암모삭핀, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카퓨리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로르디아제폭시드, 클로미파라민, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로레테이트, 클로자핀, 사이프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에치클로르비놀, 에토미데이트, 훼노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로콸론, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타콸론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트리프틸린, 옥사제팜, 파랄데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈,페르랄핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 콰제팜, 레클라제팜, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 터마제팜, 티오리다진, 트라카졸레이트, 트라닐사이프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 발프로에이트, 벤라팍신, 잘레플론, 졸라제팜, 졸리뎀, 조피클론 및 이의 염 및 이의 배합물을 들 수 있다.
항우울제의 적합한 부류는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMA), 세라토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출인자(CRF) 길항제, 알파-아드레노리셉터 길항제 및 비전형적 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 삼환식 화합물 및 2급 아민 삼환식 화합물을 포함한다. 3급 아민 삼환식 화합물의 적합한 예로는 아미트리프탈린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 2급 아민 삼환식 화합물의 적합한 예로는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트리프틸린 및 프로트리프틸린, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 플루옥세틴, 플루복사민, 파라옥세틴 및 세르트랄린, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)는 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레질린, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMA)는 모클로베마이드, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명에서 사용한 가능한 세라토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제는 벤라팍신, 및 이의 허용 가능한 염을 포함한다. 허용 가능한 CRF 길항제는 국제공개공보 제WO94/13643호, 제WO94/13644호, 제WO94/13361호, 제WO94/13676호 및 제WO94/13677호(상기 언급된 문헌의 전체 내용이 본원에 참고로 인용됨)에 기재된 화합물을 포함한다. 적합한 비전형적 항우울제는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 허용 가능한 불안 완화제의 부류는 벤조디아제핀 및 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출인자(CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 효능제 또는 길항제는 특히 5-HT1A 수용체 부분 효능제인 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 이프사리론, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
추가적인 치료제의 예로서, 소염성의 코르티코스테로이드, 예를들어 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 부데소니드, 및 기타 미국 특허 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 기술되어 있는 것들을 들 수 있으며, 상기 미국 특허의 내용이 본원에 참조로 인용된다. 덱사메타손(Decadron.TM.)이 특히 바람직하다.
멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및/또는 길항제로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 광선 요법 및 전기적 자극, 예를 들어 스케줄에 따른 밝은 빛 투여, 보통 강도의 빛에 노출, 어두운 빛 또는 어둠에의 노출과 같은 물리적 방법을 함께 이용하여 투여되어질 수 있다. 본 발명의 한가지 양태에서, 투여는 치료와 암흑 처리의 부가적인 효과를 제공하기 위하여 투여시에 어둡거나 적색인 고글 착용이 수반될 수 있다. 또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 식이장애, 예를들어 수면의 질이 손상될 수 있는 폭식성 신경증(bulimia nervosa)이나 폭식증의 치료 또는 예방을 위한 식욕 감퇴제가 될 수 있다. 적합한 식욕 감퇴제는 예를들어 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르테르민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 디페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르프슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라민, 펜테르민, 페닐프로파놀아민, 피실로렉스 및 시부트라민이다. 보다 바람직한 식욕감퇴제는 암페타민 및 이의 유도체, 예를들어 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로터민, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, N-에틸암페타민, 펜플루라민, 펜프로포렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르프슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로파놀아민, 피실로렉스 및 시부트라민이다. 특히 적합한 부류의 식욕감퇴제는 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로테르민, 덱스펜플루르아민, 펜플루아민, 피실로렉스 및 시부트라민을 포함한 할로겐화된 암페타민 유도체이다. 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 특히 바람직한 할로겐화된 암페타민 유도체는 펜플루라민, 덱스펜플루라민을 포함한다. 비만에 대한 보조적 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 화합물은 또한 선택적 세라토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 함께 사용될 수 있다. 적합한 선택적 세라토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파로섹틴 및 세르트랄린을 포함한다. 이들 모든 화합물들의 약제학적으로 허용 가능한 염도 물론 포함된다.
실시예 1
방법. 원발성 불면증의 노인 환자(76세[SD 8]) 40명에서 수면 양 및 질에 대한 멜라토닌의 장기 방출의 제형의 효과가 임의(randomized), 이중맹검(double-blind), 2개의 대등(parallel) 그룹 연구로 실험되어졌다. 피실험자들에게 멜라토닌(2mg 장기 방출 제형) 또는 위약을 매일 밤 3주 동안 처리하였다. 철야 수면다원검사(polysomnographic)의 기록은 수면의 양적인 면을 측정하기 위하여 마지막 2일 동안 수행되었다. 실험실에서 수면 기록 후 매일 아침마다, 주간 각성(vigillance)을 평가하기 위해 베터리 심동적 테스트(battery of psychomotortest)가 모든 환자에게 행해졌다. 또한, 환자들은 전날 밤에 그들이 감지한 수면의 질을 다이어리에 매일매일 기록하였다.
결과. 수면 유도, 입면 잠시(SL), 수면 개시 전의 기상 기간(DWAPSO)과 수면 개시 전 잠들기 위해 소비된 시간의 %(DWAPSOP)에 의해 측정은 멜라토닌의 경우 위약에 비교하여 유의적으로 향상되었다: SL 시간은 평균 (p=0.011)이 9분 감소되었으며, 또한 DWAPSO 및 DWAPSOP도 유의적으로 향상되었다: (각각 p=0.011 및 p=0.02). 수면 유지 변수(기상 횟수, 수면 개시 후 기상 기간(DWASO), 수면 효율, 총 수면 시간)은 멜라토닌과 위약간에 차이가 없었다. 수면 구조 또는 철야 EEG 스펙트럼 분석에서 그룹간의 차이점이 없었다.
결론.이들 결과는 수면 개시에 있어 수면제의 효과와 유사한 멜라토닌의 유용한 효과를 보였다. 멜라토닌의 수면 효과는 멜라토닌이 사람에 있어 일반적인 수면 구조를 변화시키지 않으면서 수면을 개선시키는 것을 보여주는 문헌에서의 보고와 상통하였다. 이러한 뚜렷한 수면 효과와 대조적으로, 정신운동적 기술(psychomotor skill)은 위약 처리 그룹과 비교하여 멜라토닌 처리 그룹에서 상당히 더 높았다: 멜라토닌 (vs 위약) 처리하에서의 Critical Flicker fusion 테스트 및 총 반응 시간에 대한 상당한 치료 효과가 처리의 말기에 관측되었다.
이와 같은 결과들은 초기 원발성 불면증 환자들에게서 멜라토닌에 의한 수면 효과(입면 잠시의 단축)와 향상된 주간 각성의 관계를 최초로 보이는 것으로서, 이들 환자에서 수면의 회복치가 증가한다는 것을 제시한다. 입면 잠시를 단축하는 수면제의 경우 향상된 수면의 질은 오전 중의 손상된 정신운동 기술과 연관되거나 기껏해야 유의적인 저하가 없다는 것과 연관된다. 어떤 수면제도 주간 각성을 증가시키는 것을 보여주지 않았다. 놀랍게도, 환자들은 그들의 다이어리에 위약과 비교하여 멜라토닌의 경우 보다 수면에 들기 쉽다고 평가하지 않았다. 실제로, 환자들은 멜라토닌으로 수면의 질이 개선되었다고 판단했으며 위약 처리의 경우에는 그러하지 않았다. 따라서, 수면의 회복치는 수면의 질에 있어서 감지된 개선과 연관될 수 있다.
실시예 2
방법.원발성 불면증의 노인 환자(68.5세[SD 8.3]) 170명에서 주관적으로 평가된 수면 질 및 주간 각성에 있어 멜라토닌의 장기 방출 제형의 효과가 임의, 이중맹검, 2개의 대등 그룹 연구로 실험되어졌다. 피실험자들은 기준선을 정하기 위하여 위약을 2주 동안 처리하였고, 그리고 난 후 멜라토닌 (하룻밤 당 장기 방출 제형 2mg) 또는 위약을 가지고 3주 동안 처리하였다. 기준선 및 처리 기간의 마지막 3일 동안 환자들에게 전날 밤의 수면의 질 및 오전 시간 중의 느낌을 평가하였다. 수면의 질에 대한 질문은 "당신은 약물을 사용한 수면의 질과 약물을 사용하지 않은 수면을 비교하면 어떻습니까?" 였다. 환자들은 2개의 종점을 갖는 100mm의 선영(hatch)을 갖지 않는 수평선에 그들이 감지한 수면의 질의 수준에 표시하였다.좌측 종점에는 보통 보다는 수면을 못 이룬다가 표시되었고 우측 종점에는 보통 보다 수면을 잘 이룬다가 표시되었다. 기상 상태에 대한 질문은 "지금 기분이 어떠십니까?" 였다. 환자들은 2개의 종점을 갖는 100mm의 선영을 갖지 않는 수평선에 감지된 기상 상태의 수준을 표시하였다. 좌측 종점에는 피곤이라고 표시하였고 우측 종점에는 "경각(alert)"이라고 표시하였다. 우측 종점으로부터 환자가 표시한 거리(mm)를 측정하였다(값의 감소는 보다 나은 수면 및 덜 피로한 상태를 표시한다). 3일 밤에 걸친 평균 거리가 계산되었다.
결과.수면의 질 및 주간 경각 둘다 위약에 비해 멜라토닌 처리시 상당히 개선되었다. 표 1은 편안한 수면과 오전중 보다 적은 피로간의 관계를 보여준다.
원발성 불면증환자에서 주관적으로 평가된 수면의 질 및 주간 경각에 대한 멜라토닌 및 위약의 효과
응답 멜라토닌, mm 평균 (SE)변화 위약, mm 평균 (SE)의 변화
감지된 수면의 질에 있어서의 변화 -24.3(2.6)* -17.6(2.1)
감지된 주간 경각에 있어서의 변화 -16.8(2.7)* -6.6(2.0)
* 위약으로부터 차이는 p<0.05일 때 유의적이다.
결론.이들 결과들은 이들 원발성 불면증 환자들에게서 멜라토닌이 수면의 회복치를 증가시킨다는 것을 보여준다.
실시예 3
방법.원발성 불면증 환자 (20 내지 80세) 131명에서 주관적으로 평가된 수면의 질 및 주간 각성에 대한 멜라토닌의 효과는 임의, 이중맹검, 대등 그룹 연구로 실험되어졌다. 피실험자들은 기준선을 정하기 위하여 위약을 1주 동안 처리하였고 그리고 난 후 멜라토닌 (하룻밤 당 장기 방출 제형 2mg) 또는 위약을 3주 동안 처리하였다. 기준선과 처리 기간의 마지막 3일간 환자들은 실시예 2에서 기술된 바와 같이 전날 밤의 수면의 질과 오전중 그들의 느낌을 평가하였다.
결과.55세 이상 환자에 있어서, 노년층에서의 기타 실험에서 확인되는 바와 같이(실시예2) 수면의 질 및 주간 경각이 향상되었다. 놀랍게도, 55세 초과의 환자들에서는 위약과 비교하여 수면의 질 및 주간 경각에 유의적인 악화가 발견되었다. 그 결과는 하기 표 2에 나타나있다.
55세 이상 및 55세 미만의 원발성 불면증 환자에서 주관적으로 평가된 수면의 질 및 주간 각성에 대한 멜라토닌 및 위약의 효과(mm(SE) 평균)
응답 멜라토닌 위약
감지된 수면의 질에 있어서의 변화55세 이상의 환자들 -13.1(4) -7.4(3)
감지된 주간 각성에 있어서의 변화55세 이상의 환자들 -16.3(3.7) -7.5(3.3)
감지된 수면의 질에 있어서의 변화55세 미만의 환자들 -1.6(2) -13.7(5)
감지된 주간 각성에 있어서의 변화55세 미만의 환자들 +2.9(3) -4.0(4)
결론.노인들의 40%가 불안 또는 "선잠(light sleep)" 및 원하지 않는 주간 수면을 포함한 수면 문제에 대하여 불평을 하는 것과 같이, 노년층에서는 유지 및 비회복적 수면 문제를 더 갖기쉽다(Vitiello,Michael GeriatricsVol. 54(1):47-52, 1999). 보통 젊은 사람들은 수면 개시 문제를 가지며(Roth, Thomas and Roehrs,Timothy Sleep, Vol 19(8): S48-49, 1996), 그들의 주요 문제는 비회복적 수면이 아닌 수면 부족 때문일 수 있다. 명백히 이들 결과(표 2)는 멜라토닌이 비회복적 수면에 관련된 원발성 불면증에 효과적임을 나타내나, 멜라토닌은 다른 병인론(예를 들어 수면을 개시할 능력 부족에 따른 수면 부족)에 관련된 불면증에 치명적일 수 있다.
실시예 4
방법.정신운동적 기술(psychomotor skill) 및 주행능(driving performance)에 있어서 멜라토닌(장기 방출 제형 2mg), N, N, 6-트리메틸-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세타미드 (졸피뎀; 10mg) 및 위약의 효과는 59.4세(SD 3.2)의 건강한 노인 지원자들에서 평가되었다. 임의, 이중맹검, 교차 연구(crossover study)에서 피실험자들은 기준선을 설정하기 위하여 저녁에 정제 형태의 위약을 주었으며 그리고 난 후 처리 사이에 어떤 처리도 없이 1주일 동안 저녁에 임의 순서로 정제 형태의 멜라토닌, 졸피뎀 또는 위약을 주었다. 배터리 심동적 테스트, 주행능 및 주행테스트 동안의 기상 EEG는 정제 투여 후 예정된 간격으로 실험하였다.
결과.위약과 비교하여 일부 심각한 손상이 졸피뎀에서 보여졌으며 복용 후 12.5 시간에 해결되었다. 졸피뎀으로 밝혀진 효과는 주의, 일시적인 제2의 기억 및 운동 조정의 측정으로 나타내어졌다. 기억력 (recall)(즉시 및 지연)에 대한 메모리 효율은 위약 및 멜라토닌 2mg과 비교하여 졸피뎀 10mg으로 감소되었다. 멜라토닌에 의한 어떠한 인지 효과도 없었으며, 부작용도 확인되지 않았다. 주행능에 있어, 변수(절대 속도, 속도 제한으로부터 이탈 및 이상적인 노선으로부터의 이탈)의 표준편차 및 충돌의 횟수에 대하여 졸피뎀 10mg은 유의한 차이를 나타내었다. 실제, 절대 속도에 대한 표준 편차 및 속도 제한으로부터의 이탈 및 이상적 노선 변수는 졸피뎀 10mg 투여한 지 2시간 후에 증가되었다. 이들 표준 편차는, 주행이 불규칙적이어서 속도 뿐만 아니라 로드 홀딩도 동요시킨다는 것을 제시한다. 이상적 노선 변수에서 관측된 차이는 졸피뎀 10mg을 처리한 그룹에서 투여 2시간 후 계측된 충돌 횟수의 증가로 입증되었다. 멜라토닌(장기 방출 제형 2mg)에서는 이러한 효과가 나타나지 않았다.
결론.이들 결과는 (졸피뎀의 경우와 같이) 환자들에 의해 보고된 수면의 질의 향상이 주간 각성의 향상과 관련이 없으므로 반드시 회복적 수면 향상을 나타내지는 않았다는 것을 나타낸다. 보다 일반적으로, 본 실시예는 멜라토닌이 비불면증 환자들에 있어 각성을 향상시키지 않았다는 것을 입증한다.
실시예 5: 장기 방출 멜라토닌 제형의 제조
실시예 1 내지 4에서 사용된 장기 방출 경구 투여 제형은 아크릴계 수지 Eudragit (Rohm Pharma)의 미분 매쓰와 함께 직접 압축하여 제조하였다. 멜라토닌(2mg; Sygena, 스위스)을 인산수소칼슘 40mg 및 락토즈 80mg과 건조 상태에서 연마된 테이블 매쓰(40mg Eudragit RSPO)로 섞었으며 그 혼합물을 직경 7mm 원통형 펀치에서 2.5톤으로 압축하였다.
본 발명의 특정 양태가 상기에서 구체적으로 기술되었으나, 당업자라면 명백히 알 수 있는 바와 같이 본 발명을 이러한 실시예의 범위로 제한하고자 하는 것은 아니며 많은 개량과 변화가 가능하다. 본 명세서에서 상세히 설명되어 있지 않은 이러한 개량과 변형은 명백하게 본 발명과 균등한 것으로 간주된다.

Claims (10)

  1. 원발성 불면증을 앓는 환자에서 수면의 회복적 질(restorative quality of sleep)을 치료 또는 개선하며 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 산화방지제, 용해제, 유화보조제 또는 담체를 추가로 포함하는 약제의 제조에 있어, 0.0025 내지 50mg 범위 내에서 유효량을 갖는 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제(melatonergic agent), 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 약제가 다음과 같은 하나 이상의 특징을 갖는 용도:
    (i) 경구, 직장, 비경구, 경볼(transbuccal), 폐내(예: 흡입) 또는 경피 투여에 적합;
    (ii) 각 단위가 0.025 내지 10mg 범위 내의 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태;
    (iii) 장기 방출 제형(prolonged release formulation);
    (iv) 체내에서 예정된 기간에 걸쳐 멜라토닌을 서서히 방출하는 데포우(depot) 형태;
    (v) 불안 완화제, 항우울제, 수면제, 진정제, 항고혈압제, 진통제, 도파민성 효능제, 항정신병제, 부신경안정제, 식욕 감퇴제 및 소염제로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 추가로 포함.
  3. 제 2항에 있어서, 장기 방출 제형이 아크릴계 수지를 포함하는 용도.
  4. 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택되고 0.0025 내지 50mm의 범위 내에서 유효량을 갖는 하나 이상의 화합물, 및 불안 완화제, 항우울제, 수면제, 진정제, 항고혈압제, 진통제, 도파민성 효능제, 항정신병제, 부신경안정제, 식욕 감퇴제 및 소염제로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 치료제, 및 추가로 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 산화방지제, 용해제, 유화보조제 및 담체를 포함하는, 원발성 불명증 환자에서 수면의 회복적 질을 치료하거나 개선시키는데 사용하기 위한 약제.
  5. 제 4항에 있어서, 다음과 같은 특징 중 하나 이상을 갖는 약제:
    (i) 경구, 직장, 비경구, 경볼(transbuccal), 폐내(예: 흡입) 또는 경피 투여에 적합;
    (ii) 각 단위가 0.025 내지 10mg 범위 내의 멜라토닌, 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태;
    (iii) 장기 방출 제형;
    (iv) 체내에서 예정된 기간에 걸쳐 서서히 멜라토닌을 방출하는 데포우 형태.
  6. 제 5항에 있어서, 장기 방출 제형이 아크릴계 수지를 포함하는 약제.
  7. 멜라토닌, 다른 멜라토닌 제제, 멜라토닌 작용제 및 멜라토닌 길항제로부터 선택되고 0.0025 내지 50mg의 범위 내에서 유효량을 갖는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 원발성 불면증 환자에서 수면의 회복적 질을 치료 및 개선시키기 위한 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 멜라토닌이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 산화방지제, 용해제, 유화보조제 및 담체를 추가로 포함하는 약제의 형태로 투여되는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 약제가 다음과 같은 하나 이상의 특징을 갖는 방법:
    (i) 경구, 직장, 비경구, 경볼(transbuccal), 폐내(예: 흡입) 또는 경피 투여에 적합;
    (ii) 각 단위가 0.025 내지 10mg 범위 내의 멜라토닌, 다른 멜라토닌 작용제, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태;
    (iii) 장기 방출 제형;
    (iv) 체내에서 예정된 기간에 걸쳐 멜라토닌을 서서히 방출하는 데포우 형태;
    (v) 불안 완화제, 항우울제, 수면제, 진정제, 항고혈압제, 진통제, 도파민성 효능제, 항정신병제, 부신경안정제, 식욕 감퇴제 및 소염제로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 추가로 포함.
  10. 제 9항에 있어서, 장기 방출 제형이 아크릴계 수지를 포함하는 방법.
KR10-2004-7002245A 2001-08-14 2002-08-12 원발성 불면증을 치료하기 위한 방법 KR20040032917A (ko)

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