KR20040015356A - Ｇａｂａａ 수용체 리간드로서의, 헤테로아릴 치환된융합형 비시클릭 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

Ｇａｂａａ 수용체 리간드로서의, 헤테로아릴 치환된융합형 비시클릭 헤테로아릴 화합물 Download PDF

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KR20040015356A KR10-2004-7000563A KR20047000563A KR20040015356A KR 20040015356 A KR20040015356 A KR 20040015356A KR 20047000563 A KR20047000563 A KR 20047000563A KR 20040015356 A KR20040015356 A KR 20040015356A
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마누카 고쉬
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식(I) 또는 화학식(II)로 표시될 수 있는, 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리디진, 이미다조피리미딘 및 이미다조티아졸과 같은 헤테로아릴 치환된 융합형 비시클릭 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다:
(I) (II)
구체적으로, 본 발명은 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 높은 선택도와 높은 친화도로 결합하는 이러한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 특정 중추신경계(CNS) 질병의 치료에 사용되는 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 또한, 본 발명은, 기타 CNS 제제의 효능을 증강시키도록 하나 이상의 기타 CNS 제제와 함께 사용하기 위한 화학식(I) 또는 화학식(II)의 벤즈이미다졸, 피리딜이미다졸 및 관련 비시클릭 헤테로아릴 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 조직 절편에서의 GABAA수용체의 위치화에 대한 프로브로서 사용하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＧＡＢＡＡ 수용체 리간드로서의, 헤테로아릴 치환된 융합형 비시클릭 헤테로아릴 화합물 {HETEROARYL SUBSTITUTED FUSED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS GABAA RECEPTOR LIGANDS}
상기 GABAA수용체 수퍼패밀리(superfamily)는 주요 억제성 신경전달물질,γ-아미노부티르산, 또는 GABA를 통하여 작용하는 수용체 부류 중 하나를 나타낸다. 광범위하게는, 포유동물의 뇌 전반에 불균등하게 분포되어 있지만, GABA는 GABAA수용체라고 불리는 단백질 복합체를 통하여 자체 작용의 대부분을 조절하는데, 이것에 의해 클로라이드 컨덕턴스(conductance) 및 막의 분극이 변경된다. 신경전달물질의 작용 부위 이외에도, 항불안제 및 진정제로 사용되는 벤조디아제핀을 포함하는 다수개의 약물이 이 수용체에 결합된다. GABAA수용체는 일반적으로 그러나 반드시 그런 것은 아니나, GABA에 대한 반응을 개시하는 클로라이드 채널을 포함함으로써, 클로라이드를 세포내로 유입시킨다. 이것에 의해 순차적으로 세포막 전위의 과분극을 통한 신경 활성이 둔화된다.
GABAA수용체는 5개의 단백질 서브유닛으로 구성되어 있다. 이러한 GABAA수용체 서브유닛에 대한 다수개의 cDNAs가 클로닝되었으며, 이들의 주요 구조가 결정되었다. 이들 서브유닛이 4개의 막 스패닝 나선으로 구성된 기본적인 모티브를 공유한다 하더라도, 이들을 다수개의 군으로 분류시키기 위한 충분한 서열 다양성이 존재한다. 현재까지, 적어도 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ및 2ρ 서브유닛이 동정되었다. 천연 GABAA수용체는 전형적으로 2α, 2β및 1γ로 구성되어 있다. (메세지 분포, 지놈 위치화 및 생화학적 연구결과와 같은) 다양한 증거들로부터, 대부분의 자연발생적인 수용체 조합물들이 α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2및 α5β3γ2라는 사실이 제안되었다[참조문헌: Mohler et. al. Neuroch. Res. 1995; 20(5):631~636].
GABA에 대한 GABAA수용체의 결합 부위(수용체 복합체 당 2개)는 α 및 β 서브유닛으로부터의 아미노산에 의해 형성된다. α 및 γ 서브유닛으로부터의 아미노산은 함께, 수용체 당 하나의 벤조디아제핀 부위를 형성한다. 벤조디아제핀은 상기 GABAA수용체와 연관된 벤조디아제핀 결합 부위와 상호작용함으로써, 이들의 약리작용을 나타낸다. 벤조디아제핀 부위(이것을 때때로 벤조디아제핀 또는 BDZ 수용체라고 지칭함) 이외에도, 상기 GABAA수용체는 다수개의 기타 부류의 약물에 대한 상호작용 부위를 함유하는데, 여기에는 스테로이드 결합 부위, 피크로톡신(picrotoxin) 부위 및 바르비투레이트(barbiturate) 부위가 포함된다. GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위는 GABA 또는 상기 수용체에 결합되는 기타 부류의 약물에 대한 상호작용 부위와 중첩되지 않는 수용체 복합체상의 별개의 부위이다[참조: Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6thed., 1991, pp. 145~148, Oxford University Press, New York].
전통적인 알로스테릭(allosteric) 메커니즘에 있어서, 벤조디아제핀 부위에 대한 약물의 결합은 GABA에 대한 GABA 수용체의 친화도를 증가시킨다. GABAA수용체 채널을 개방시키는 GABA의 능력을 증강시키는 벤조디아제핀 및 관련된 약물은, GABA 증강도 수준에 따라 효능제 또는 부분 효능제로서 공지되어 있다. β-카르볼린 유도체와 같은, 동일 부위를 점유하나 GABA의 작용을 네거티브하게 조절하는 기타 부류의 약물을 역 효능제라고 한다. 효능제 및 역 효능제 모두와 동일한 부위를 점유하며 GABA 활성에 전혀 또는 거의 영향을 주지 않는 제 3 부류의 화합물이 존재하나, 이 화합물은 효능제 또는 역 효능제의 작용을 차단할 것이므로, 이러한 화합물을 GABAA수용체 길항제라고 지칭한다.
벤조디아제핀 부위에서 작용하는 약물의 중요한 알로스테릭 조절 효과는 초기에 이미 인지되었고, 상이한 수용체 서브타입 수용체에서의 활성 분포는 강력한 약리학적인 발견의 영역이었다. 벤조디아제핀 부위에서 작용하는 효능제는 항불안효과, 진정효과 및 수면효과를 나타낸다고 공지되어 있는 반면, 이 부위에서 역 효능제로서 작용하는 화합물은 앵시오제닉(anxiogenic) 효과, 인지 증강 효과 및 전경련(proconvulsant) 효과를 나타낸다. 벤조디아제핀이 항불안제로서 오랜 기간 동안 약제학적 용도로서 사용되고 있긴 하지만, 이러한 화합물은 종종 다수의 원치 않는 부작용을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 여기에는, 인지 손상, 진정 작용, 운동 실조, 에탄올 효과의 증강, 및 내성 및 약물 의존성 경향이 포함될 수 있다.
GABAA선택적 리간드는 또한 특정의 기타 CNS 활성 화합물의 효과를 증강시키는 작용을 할 수 있다. 예를 들어, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제물질(SSRI)을 단독으로 사용하는 것보다, GABAA선택적인 리간드와 조합시켜 사용하는 경우에 훨씬 더 큰 항우울제 활성을 나타낼 수 있다는 증거가 있다.
본 발명은, 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리디진, 이미다조피리미딘 및 이미다조티아졸과 같은 헤테로아릴 치환된 융합형 비시클릭 헤테로아릴 화합물, 보다 구체적으로는 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 대해 높은 선택도 및 높은 친화도로 결합하는 이러한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 특정 중추신경계(CNS) 질병의 치료에서 사용되는 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 기타 CNS 제제의 효과를 증강시키기 위해 하나 이상의 기타 CNS 제제와 함께 사용되는 이러한 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리디진, 이미다조피리미딘 및 이미다조티아졸 화합물, 및 관련 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조직 절편에서 GABAA수용체의 위치화에 대한 프로브로서 사용되는 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 (하기) 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물, 구체적으로는, 사람 GABAA수용체를 포함하여, GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 결합하는, 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리디진, 이미다조피리미딘 및 이미다조티아졸을 제공한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 GABAA수용체에 대해 높은 선택도 및/또는 높은 친화도로 결합한다. 바람직한 화합물은 이러한 수용체의 효능제, 길항제 또는 역 효능제로서 작용한다. 그 자체로서, 이들은 다양한 CNS 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 화학식(I) 및/또는 화학식(II)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 유효량의 화학식(I) 및/또는 화학식(II)의 화합물을 사용하여, 특정 CNS 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 환자는 사람 또는 기타 포유동물일 수 있다. 유효량의 본 발명의 화합물을 사용한 특정 CNS 장애를 앓고 있는 사람, 길들여진 반려동물(애완동물) 또는 가축의 치료가 본 발명에 포함된다.
별도의 일면에서, 본 발명은 기타 CNS 활성 화합물의 작용을 증강시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법에는 또 다른 CNS 활성 화합물의 투여와 함께, 유효량의 화학식(I) 및/또는 화학식(II)의 화합물을 투여하는 것이 포함된다.
추가로, 본 발명은 조직 절편에서의 GABAA수용체의 위치화에 대한 프로브로서 사용되는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 일 구체예는 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Z1(화학식(I)에서)는 질소 또는 CR1이고; Z2는 질소 또는 CR2이고; Z3는 질소 또는 CR3이고; Z4는 질소 또는 CR4이고; Z5는 질소 또는 탄소이고; Z6는 질소 또는 탄소이고; 단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5및 Z6중 오직 2개만이 질소이다.
R1, R2, R3및 R4는 하기 기로부터 독립적으로 선택된다:
(i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬 및 할로알콕시;
(ii) 각각이 R20으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, (시클로알킬)알킬, -NH(R10), -N(R10)(R11), 히드록시알킬, 아미노알킬, (R10)NH알킬, (R10)(R11)N알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 모노- 및 디알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴;
(iii) 화학식의 기
(상기 식에서, G는 알킬, -O-, -C(=O)-, 또는 -CH2-C(=O)-이고,
RA는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R20으로 치환되거나 치환되지 않는다);
(iv) 화학식의 기
(상기 식에서, J는 N, CH 또는 C-알킬이고, RB및 RC는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알카노일, 헤테로아릴, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나; RB와 RC및 이들이 결합되어 있는 원자는, a) 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 및 b) 0, 1, 2 또는 3개의 옥소, O, S, SO, SO2또는 N-RD를 포함하는 4 내지 10원의 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하며, 여기서 RD는 (1) 수소; 또는 (2) Ar1, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는Ar1알킬이고, Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다); 및
(v) -OC(=O)RE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, -HC=N(알콕시), -HC=N(알킬), -NREC(=O)RF, -NHS(O)nRE및 -NRES(O)nRF(여기서 n은 0, 1 또는 2 이고, RE및 RF는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다).
R5는, (i) 수소, 할로겐, 시아노 또는 할로알킬; (ii) 각각이 0 내지 3개의 이중 결합 및/또는 0 내지 3개의 삼중 결합을 포함하며, R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬; 또는 (iii) 각각이 할로알킬, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R11), 카르복사미도, (R10)NH카르보닐, (R10)(R11)N카르보닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
R10및 R11은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 알카노일, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Q는 -C(R6)(R7), -N(알킬)- 또는 산소를 나타내며, 여기서 R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 알킬을 나타내는데; 단, X2가 질소인 경우, Q는 산소가 아니다.
R20는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아미노알킬, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로부터 각각 독립적으로 선택되된다.
R30는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시; 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아미노알킬, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
기는,
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로아릴기를 나타내고, 이는 각각의 탄소 원자에서 R에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 치환에 이용될 수 있는 각각의 질소 원자에서 R'에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
상기 기에서 R은 할로겐, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
R'는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(알킬), 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
X1및 X2는 독립적으로 질소, 탄소 또는 CH를 나타낸다.
Y는 질소, 탄소, -CH-, -CH2-이거나 존재하지 않는다.
W는 각각이 R30, -C(=O)ORE, -C(=O)NRE, -C(O)RE, -ORE및 -S(O)mRE(여기서, m은 0, 1 또는 2 이다)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식(II)에서, R1및 R2는, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, (시클로알킬)알킬, 모노- 및 디알킬아미노 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(II)에 나타나 있는 나머지 치환기, 예를 들어 Q, R5, W, X1, X2및 Y는 화학식(I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
상세한 설명
화학적 기호 및 용어에 대한 설명
본 발명을 상세하게 기술하기 전에, 본원에 사용된 특정 용어들에 대한 정의를 제공하는 것이 도움이 될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 기술되어 있다. 특정 화합물은, 변수를 포함하는 일반식을 사용하여 본원에서 기술되어 있다. 별다르게 지시되지 않는 한, 이러한 화학식 내에 있는 각 변수는 기타 변수와는 독립적으로 정의된다.
화학식(I)은 화학식(III) 내지 화학식(XXIV)로서 예시된 서브 화학식에 제한되는 것은 아니며, 등록 번호 약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 부가염을 포함한다. 화학식(II)은 화학식(XV) 내지 화학식(XXVI)로서 예시된 서브 화학식에 제한되는 것은 아니며, 이의 약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 부가염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 표현은, 지나친 독성, 염증, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증없이 사람 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 상당한 효율/위험비에 상응하는 음향 의학 진단의 범주내에 있는 이러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하도록 본원에서 사용된다. 본원에서 사용된, "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이것의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되는 상기 기술된 화합물의 유도체를 지칭한다. 당업자는 다양한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가염을 인지할 것이다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로는, 여기에 제한되는 것은 아니나, 아민과 같은 염기성 잔기의 광물성 또는 유기성 산염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기성 염 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어 비독성의 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 종래 비독성 염 또는 4차 암모늄염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술파민산, 술피닐산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래한 것들; 및 아세트산, HOOC-(CH2)n-ACOOH(여기에서, n은 0 내지 4이다)등과 같은 알카노익산, 타르타르산, 말레인산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 시트르산, 아스코르브산, 팔모산, 말레프산, 히드록시말레인산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서, n은 0 내지 4이다) 등과 같은 유기산으로 부터 제조된 염이 포함된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 종래의 화학적 방법에 의한 염기 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리산 또는 유리 염기 형태의 이러한 화합물과 화학적양론양의 적당한 산 또는 염기를 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다) 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 하기 참조 문헌에서 적당한 염의 리스트가 확인된다[참조: Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418(1985)].
본 발명은 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물의 수화물을 포함한다.
본 발명은 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물의 모든 결정형을 포함한다. 특정 결정형이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물의 아실화된 전구약물을 포함한다. 당업자는 화학식(I) 및 화학식(II)로 포함되는 화합물의 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 아실화된 전구약물을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다. 본 발명은 추가로, 기술된 화합물의 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 당업자는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물을 분해시킬 수 있는 방법을 용이하게 인지할 것이다. 본원에 사용된 화학식(I) 및 화학식(II)의 정의에는 가능하게는 호변 이성질체 및 회전 이성질체와 같은 이성질체가 포함된다.
본원에서 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 면을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성형 또는 라세미형으로 분리될 수 있다. 라세미형(라세미화물)의 분해, 비대칭 합성 또는 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해서와 같은 광학적 활성형을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 라세미화물의 분해는 예를 들어, 분해제의 존재하의 결정화 또는 예컨대 키랄성 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체 등이 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 안정한 이성질체 모두는 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되며, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체형으로 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체형이 특별하게 지시되는 않는 한, 모든 키랄형(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 라세미형 뿐만 아니라 구조상 모든 기하학적 이성질체형이 의도된다.
화합물의 임의 구성성분 또는 화학식에 1회 이상 가변 기가 출현하는 경우, 각 경우에서의 이것의 정의는 모든 기타 경우에서의 그것의 정의와는 무관하다.따라서, 예를 들어, 0 내지 3 R*(여기에서, R*는 R과 같은 임의의 가변 기를 나타낸다)로 치환되는 것으로 확인되는 경우, 이러한 기는 3개 이하의 R*기로 임의적으로 치환되고, R*는 각각의 경우에 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만, 이러한 조합이 허용될 수 있다.
아릴기, 헤테로아릴기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리와 같은 임의의 기가 "하나 이상의 치환기로 치환되는"으로 언급되는 경우, 이러한 기는 1 내지, 치환된 기의 원자가를 초과하지 않으면서 허용될 수 있는 최대 치환기의 수를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 기들은 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 이러한 기는 둘 이상의 옥소 치환기로 치환되지는 않는다.
두개의 문자 또는 부호 사이에 있지 않는 대시 "―"는 치환기의 결합 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -C(=O)NH2는 탄소 원자를 통해 결합된다.
본원에서 사용된 "알킬" 은 특정된 탄소수를 갖는, 선형 및 분지형의 포화된 지방족 탄화수소기 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 탄소수가 1 내지 6개인 알킬기를 포함한다. C1-Cn알킬이 본원에서 또 다른 기, 예를 들어 아릴C1-C4알킬과 함께 사용되는 경우에, 지시된 기, 이 경우에는 아릴기가 특정 탄소수, 이 경우에는 1 내지 4개의 탄소수를 갖는 알킬쇄에 의해 결합된다. 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 알킬기는 C1-C6및 C1-C4알킬기이다.
"알케닐"은, 에테닐 및 프로페닐과 같은, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 1개 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 탄화수소쇄를 포함하는 것으로 의도된다.
"알키닐"은, 에티닐 및 프로피닐과 같은, 쇄를 따라 임의의 안정된 지점에 존재할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 탄화수소쇄를 포함하는 것으로 의도된다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 지시된 탄소수를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알카노일"은 카르보닐 브릿지를 통해 결합된 지시된 탄소수를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
"알콕시카르보닐"은 하기 화학식의 기를 나타낸다:
본원에서 사용된, 용어 "모노- 및 디-알킬아미노"는 2차 (모노알킬아미노) 또는 3차 알킬아미노기를 포함하는데, 여기서 알킬기는 상기 정의한 바와 같고, 지시된 탄소수를 갖는다. 알킬 아미노기의 결합 지점은 질소 상에 있다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 예로는 에틸아미노, 디메틸아미노, 메틸-프로필 아미노가 포함된다. 용어 "모노- 및 디-알킬아미노알킬"은, 상기한 바와 같은, 모노- 또는 디-알킬아미노기로 치환된 상기 알킬기를 지칭하는데 사용된다. 용어 "모노- 및 디-알킬아미노카르보닐"은 카르보닐 브릿지를 통해 결합된, 상기한 바와 같은 모노- 또는 디-알킬아미노기를 지칭하는데 사용된다.
본원에서 사용된, 용어 "아미노알킬"은 NH2에 의해 말단 위치에서 치환된 알킬기, 예를 들어 3-프로필아민기를 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬술피닐"은, 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 8개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 6개의, 하나 이상의 술폭시드(SO) 결합기를 갖는 이러한 기를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬술포닐"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 8개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 6개의, 하나 이상의 술포닐(SO2) 결합기를 갖는 이러한 기를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬티오"는 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 8개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 6개의, 하나 이상의 티오에테르 결합을 갖는 이러한 기를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "아릴"은 방향족 고리내에 탄소만을 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 이러한 방향족기는 탄소 또는 비탄소 원자, 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 개별적인, 융합형 또는 펜던트형의 고리를 함유하며, 고리 성분으로서 헤테로원자를 함유하지 않는 6 내지 약 18개의 고리 원자를 갖는다. 구체적으로 바람직한 아릴기는, 페닐, 및 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸, 및 비페닐을 포함한다.
"카르복사미드"는 식 -C(=O)NH2로 표시되는 기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 특정 탄소수, 대개 3 내지 약 8개의 탄소수를 갖는 포화된 탄화수소 고리기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 시클로알킬기는 고리 탄소수 3 내지 7개의 것이다. 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 및 노르보르넨 또는 어데맨탄 등과 같은 가교되거나 케이징된 포화된 고리기가 포함된다.
용어 "(시클로알킬)알킬"에 있어서, 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같으며, 결합 지점은 알킬기 상에 있다. 이러한 용어는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실메틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 용어 "(시클로알킬)알콕시"에 있어서, 시클로알킬 및 알콕시는 상기 정의된 바와 같고, 결합 지점은 알콕시기의 산소 내에 있다. 용어 "시클로알킬옥시"는 상기 정의된 바와 같고 산소 브릿지를 통해 결합된 시클로알킬기를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 특정 탄소수를 갖는 분지형및 선형의 포화된 지방족 탄화수소기 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 상기 정의된 할로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 원자가 탄소인 1개 이상의 방향족 고리를 함유하는 안정한 5 내지 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 지칭하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우에는, 이러한 헤테로원자가 서로 인접하지 않은 것으로 이해된다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는 것이 특히 바람직하다.
바람직한 헤테로아릴기에는 이미다졸릴, 피롤릴, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸, 피리미디닐 및 티에틸이 포함된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 나머지 고리 원자가 탄소인, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 시클릭기를 지칭하는데 사용된다. 헤테로시클로알킬기는 바람직하게는 3 내지 약 8개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐기가 포함된다.
본원에 사용된, 용어 "헤테로시클릭"기는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 원자를 갖는, 3 내지 7원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 모노시클릭기를 포함하도록 의도된다. 나머지 고리 원자는 탄소이다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는, 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 이것의 펜던트 기에 결합되어, 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본원에서 기술된 헤테로시클릭 고리는, 생성되는 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릭기 내의 헤테로원자의 총수가 4를 초과하지 않는 것이 바람직하며, 헤테로시클릭기 내의 S 및 O 원자의 총수가 2를 초과하지 않는 것, 보다 바람직하게는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
헤테로아릴 및 헤테로시클릭기의 부가적인 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 피리미디닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이속솔릴, 디히드로-벤조디옥시닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 시놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 이소크로마닐, 크로마노닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐,이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴노옥살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드 및 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드가 포함된다.
용어 "옥소"는 카르보닐기를 지칭한다. 옥소기가 치환기로서 나타나는 경우, 치환된 위치의 허용된 원자가는 초과되지 않는다.
GABA 수용체 리간드
본 발명은 치환기, 예를 들어 R1, R2, R3, R4, Q 및 W가 하기 정의된 바와 같은 화학식(I) (상기 도시되어 있음)의 특정 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 하기 기로부터 선택된다:
(i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시;
(ii) 각각이 R20으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, ((C3-C8)시클로알킬)(C1-C4)알킬, -NH(R10), -N(R10)(R11), 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (R10)NH-, (C1-C6)알킬, (R10)(R11)N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬티오, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 및 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴;
(iii) 화학식의 기
(상기 식에서, G는 (C1-C6)알킬, -O-, -C(=O)-, 또는 -CH2-C(=O)-이고,
RA는 3 내지 8원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R20으로 치환되거나 치환되지 않는다);
(iv) 화학식의 기
(상기 식에서, J는 N, CH 또는 C-(C1-C6)알킬이고,
RB및 RC는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C6)알카노일, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나; RB와 RC및 이들이 결합되어 있는 원자는, a) 0개, 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 및 b) 0, 1, 2 또는 3개의 옥소, O, S, SO2또는 N-RD를 포함하는 4 내지 10원의 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하며, 여기서 RD는 (1) 수소; 또는 (2) Ar1, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 또는 Ar1(C1-C6)알킬이고, Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다); 및
(v) -OC(=O)RE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, -HC=N(C1-C6알콕시), -HC=N(C1-C6알킬), -NREC(=O)RF, -NHS(O)nRE, 및 -NRES(O)nRF(여기서 n은 0, 1 또는 2 이고, RE및 RF는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아릴, 및 3 내지 8원의 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다).
R5는, (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) 각각이 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 3개의 이중 결합 및/또는 1 내지 3개의 삼중 결합을 포함하는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 또는 이의 유사체; 또는 (iii) 각각이 할로(C1-C6)알킬, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R11), 카르복사미도, (R10)NH카르보닐, (R10)(R11)N카르보닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시,헤테로시클로(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 3 내지 8원의 아릴, 3 내지 8원의 아릴(C1-C4)알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 8원의 헤테로아릴(C1-C4)알킬이다.
R10및 R11은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R20는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R30는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
Q는 -C(R6)(R7), N(C1-C6알킬) 또는 산소를 나타내고, 여기서 R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내며; 단, X2가 질소인 경우, Q는 산소가 아니다.
R은 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
R'는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬(C1-C4알킬), 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
W는 3 내지 8원의 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R30, -C(=O)ORE, -C(=O)NRE, -C(O)RE, -ORE및 -S(O)mRE(여기서, m은 0, 1 또는 2 이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
이러한 화합물은 화학식(III)의 화합물로서 일컬어질 것이다. 화학식(III)에 상세히 정의되지 않은 변수, 예를 들어 R5는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물 및 염을 포함한다:
상기 식에서, X3및 X4는 독립적으로 CH, CR, N, O, S, NH 및 N(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, X1, X2, X3및 X4중 하나 이상은 CH 또는 CR이다.
화학식(IV)에서 R은 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, (C1-C4)알킬 및 -O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식(IV)에 나타나 있는 나머지 치환기, 예를 들어 Z1-Z6, R5및 Q는 화학식(III)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명은,
Z1이 CR1이고, Z2가 CR2이고, Z3가 CR3이고, Z4가 질소이거나;
Z1이 CR1이고, Z2가 CR2이고, Z3가 질소이고, Z4가 CR4이거나;
Z1이 CR1이고, Z2가 질소이고, Z3가 CR3이고, Z4가 CR4이거나;
Z1이 질소이고, Z2가 CR2이고, Z3가 CR3이고, Z4가 CR4인 화학식(IV)의 화합물 및 염을 포함한다.
본 발명은 X2가 탄소이고 Q가 산소인 화학식(IV)의 화합물 및 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 X2가 탄소이고 Q가 -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-인 화학식(IV)의 화합물 및 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 Q가 C(R6)(R7)인 화학식(IV)의 화합물 및 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 표 I에 도시된 화학식(V) 내지 화학식(XIV)의 화합물에 관한 것이다. 화학식(V) 내지 화학식(XIV)에 나타나 있는 치환기, 예를 들어 Z1-Z6, Q, W, R 및 R'는 화학식(III)에 대해 정의한 바와 같다. 화학식(V) 내지 화학식(X) 및 화학식(XII) 내지 화학식(XIV)의 특정한 바람직한 화합물에서, 이러한치환기는 화학식(IV)에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명은 Q가 C(R6)(R7)인 화학식(V) 내지 화학식(XIV)의 화합물 및 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 Q가 C(R6)(R7)이고, R이 (i) 수소, 할로겐 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시; 및 (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R'가 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8시클로알킬(C1-C4알킬)로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화학식(V) 내지 화학식(XIV)의 화합물에 관한 것이다.
R1, R2, R3및 R4는,
(i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
(ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 및
(iii) RA가 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 화학식의 기로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 이러한 구체예에서 R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타낸다.
R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. R30은 화학식(III)의 화합물 및 염에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 표 II에 도시된 화학식(XV) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식(XV) 내지 화학식(XXIV)에 나타나 있는 치환기는 화학식(IV)에 대해 정의한 바와 같다.
화학식(XV) 내지 화학식(XXIV)의 바람직한 화합물 및 염은 Q가 C(R6)(R7)인 화합물 및 염이다.
화학식(XV) 내지 화학식(XXIV)의 그 밖의 바람직한 화합물 및 염은 Q가 C(R6)(R7)이고; R이 (i) 수소, 할로겐 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시; 및 (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 및 염이다.
본 발명의 이러한 구체예에서 R1, R2, R3및 R4는,
(i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
(ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 및
(iii) RA가 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 화학식의 기로부터 독립적으로 선택된다.
R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타낸다. 바람직하게는 R5는 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다.
R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는 W는 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜이며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. R30는 화학식(III)에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 R1및 R4가 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 기가 다음과 같이 정의되는 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다:
상기 기는 각각의 탄소 원자에서 R에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 치환에 이용될 수 있는 각각의 질소 원자에서 R'에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, R, R' 및 W는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 R1및 R4가 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직하게는, R1및 R4는 수소, 에틸, 메틸, 메톡시 및 1-히드록시-에틸로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 R1및 R4가 둘 모두 수소인 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물을 포함한다.
화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염에 대한 바람직한 R2값은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 헤테로시클로알킬을 포함한다. 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물에 대한 특히 바람직한 R2값은 수소, 시아노, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 피롤리디닐을 포함한다.
특정한 구체예에서, 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염에 대한 R3는 수소, 시아노, 할로겐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 히드록시로 치환된 C2-C6알케닐, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C1-C3알카노일, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시로 치환된 C1-C6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 및 C1-C2할로알킬 중 하나 이상으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 특히, 본 발명은 R3가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티에닐, 1,3-티아졸릴, 피리딜, 아세틸, 트리플루오로메틸, 3-히드록시-3-메틸부톡시, 2-히드록시-2-메틸-3-부테닐, 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 및 트리플루오로메틸페닐로부터 선택되는 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 염을 포함한다. 특정한 바람직한 구체예에서, 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 염 중의 R3는 수소, C1-C6알킬, 아세틸, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
특히, 본 발명은 R5가 에틸 또는 프로필인 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 염을 포함한다.
화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 염에 대한 바람직한 W값은 페닐, 티아졸릴, 피리딜 및 피리미딜을 포함하며, 이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 및 C1-C2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 특히, 본 발명은 W가 티아졸릴, 피리미디닐, 페닐, 2-피리딜, 3-플루오로페닐 및 3-플루오로-2-피리딜로부터 선택되는 화학식(V) 내지 화학식(XXIV)의 화합물 및 염을 포함한다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은, R1및 R2가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노,할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7)시클로알킬, C1-C4알킬, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 및 아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식(II) (상기 도시되어 있음)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 이러한 구체예에서 R5는 (i) 수소, 할로겐, 시아노 또는 할로알킬; (ii) 각각이 0 내지 3개의 이중 결합 및/또는 0 내지 3개의 삼중 결합을 포함하며 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬; 또는 (iii) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노, -NH(R10)알킬, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R11), 카르복사미도, (R10)NH 카르보닐, (R10)(R11)N 카르보닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되는 (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, 헤테로시클로(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 3 내지 8원헤테로아릴, 또는 3 내지 8원 헤테로아릴(C1-C4)알킬을 나타낸다.
Q는 R6및 R7이 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 C(R6)(R7), N(C1-C6알킬) 또는 산소를 나타내며, 단, X2가 질소인 경우, Q는 산소가 아니다.
R10및 R11은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C6)알카노일, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R30은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, 3 내지 8원 헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R은 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
R'은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬(C1-C4알킬), 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
W는 3 내지 8원의 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 R30, -C(=O)ORE, -C(=O)NRE, -C(O)RE, -ORE및 -S(O)mRE(여기서 m은 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 기로 치환되거나 치환되지 않는다. RE는 화학식(II)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다. 이러한 화합물은 화학식(XV)의 화합물로서 일컬어질 것이다.
본 발명은 하기 화학식(XVI)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 발명의 이러한 구체예에서 R5는 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R6및 R7은 수소 또는 (C1-C6)알킬을 독립적으로 나타낸다. 화학식(XVI)에 나타나 있는 나머지 치환기, 예를 들어 R1및 R2는 화학식(XVI)에 대해 정의한 바와 같다.
화학식(XVI)의 특정한 바람직한 화합물 및 염은, W가 페닐, 2-티아졸일, 또는 2-피리딜을 나타내는 것들이고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 군으로 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식(XVI)의 그밖의 바람직한 화합물 및 염은, W가 페닐, 2-티아졸일, 또는 2-피리딜을 나타내는 것들로서, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 군으로 치환되거나 치환되지 않으며, R1및 R2는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 헤테로시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리디진, 이미다조피리미딘 및 이미다조티아졸과 같은, 헤테로아릴 치환된 융합 비시클릭 헤테로아릴 화합물에 관한 것이고, 이의 바람직한 구체예는 사람 GABAA수용체를 포함하는 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 높은 친화력으로 결합한다. GABAA수용체에 대한 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 친화력은, 실시예 17에 제시된 분석법과 같은 표준 GABAA수용체 방사선리간드 결합 분석법을 이용하여 측정될 수 있다. 화학식(I) 및/또는 화학식(II)의 바람직한 화합물은 실시예 17에 제시된 분석법과 같은 GABAA수용체 방사선리간드 결합 분석법에서, Ki가 1 마이크로몰 미만이거나, 보다 바람직하게는 이러한 검정에서 100nM 미만이거나, 가장 바람직하게는 10nM 미만을 나타낸다. 사람 GABAA수용체를 포함하는 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 높은 친화력으로 결합하는 바람직한 벤즈이미다졸 및 피리딜이미다졸 유도체가 또한 본 발명에 포함된다. 어떠한 특정 이론에도 구속되지 않길 바라며, 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물과 벤조디아제핀 부위와의 상호작용이 이들 화합물의 약제학적 용도를 초래하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 추가로 CNS 질환의 증상을 변화시키기에 충분한 양의 본 발명의 화합물로 이러한 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 특정 수용체의 서브타입에서 효능제 활성 또는 역 효능제 활성을 나타내는 화학식(I) 및/또는 화학식(II)의 화합물이 특정 CNS 질환을 치료하는데 특히 유용하다. 예를 들어, α2β3γ2및 α3β3γ2수용체 서브타입에서 효능제로서 작용하는 화학식(I) 및/또는 화학식(II)의 화합물은 불안 장애, 예컨대 공황장애, 강박장애 및 범불안 장애; 외상후 스트레스 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 장애의 치료에 유용하다. α2β3γ2및 α3β3β2수용체 서브타입에서 효능제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 또한, 우울증 또는 양극성 장애의 치료 및 수면 장애의 치료에 유용하다. α5β3γ2수용체 서브타입 또는 α1β2γ2및 α5β3γ2수용체 서브타입에서 역 효능제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 다운증후군, 신경퇴행성 질환 예컨대, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 및 뇌졸중 관련 치매로부터 초래된 것들을 포함하는 인지기능 장애의 치료에 유용하다. α5β3γ2에서 역 효능제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 기억-장애 환자에서 기억, 특히 단기 기억의 개선을 통해 인지기능 장애를 치료하는데 유용하다. α1β2γ2수용체 서브타입에서 효능제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 경련성 장애 예컨대, 간질을 치료하는데 유용하다. 벤조디아제핀 부위에서 길항제로서 작용하는 화합물은 벤조디아제핀 남용의 영향을 역행시키고, 약물 및 알코올 중독을 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 및/또는 질병은 하기를 포함한다:
우울증, 예를 들어, 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 양극성 장애의 우울 상태.
불안, 예를 들어, 범불안 장애(GAD), 광장공포증, 공황 장애, +/- 광장공포증, 사회공포증, 특이적 공포증, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애(OCD), 기분부전장애, 기분 및 불안의 교란으로 인한 조절장애, 격리불안장애, 예기불안 급성 스트레스 장애, 조절 장애, 순환성 기분장애.
수면 장애, 예를 들어, 원발성 불면증, 일주기 수면장애, 수면장애 NOS, 초수면, 악몽장애, 수면공포 장애, 우울증 및/또는 불안장애 또는 기타 정신 장애에 대한 이차 수면장애, 물질 유도된 수면장애.
인지 장애, 예를 들어, 인지 장애, 기억 장애, 단기 기억 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 최소인지장애(MCI), 노화와 관련된 인지력 감퇴(ARCD), 뇌졸중, 외상성 뇌손상, AIDS 관련 치매, 및 우울증, 불안장애 또는 정신이상과 관련된 치매.
주의력 결핍 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD).
언어 장애, 예를 들어, 운동성 티크, 간대성 말더듬, 비유창성, 언어 차단저해, 구음 장애, 토레트(Tourete's) 증후군 또는 경련성 발어를 포함하는 말더듬,
정신 이상, 예를 들어, 정신 분열증, 환각 질환.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하여, GABAA수용체 조절에 대한 반응 장애, 예를 들어, 불안장애, 우울증, 수면 장애 또는 인지기능 장애를 GABAA수용체 조절에 의해 치료하기 위한 약제 조성물을 제공한다. 약제 조성물은, 상기한 것과 같은 치료학적인 유효량의 1종 이상의 GABAA수용체 조절물질을 보유하는 용기, 및 환자의 GABAA수용체 조절에 대한 반응 장애를 치료하는데 사용될, 함유된 GABAA수용체 리간드의 사용을 지시하는 설명서(예를 들어, 라벨링)를 포함하는 포장된 약제 조성물을 포함한다.
별도의 일면에서, 본 발명은 기타 CNS 활성 화합물의 작용을 증강시키는 방법을 제공하는데, 이 방법에는 유효량의 본 발명의 화합물을 또 다른 CNS 활성 화합물과 조합시켜 투여하는 것이 포함되어 있다. 이러한 CNS 활성 화합물에는 불안 장애에 대한 세로토닌 수용체(예를 들어, 5-HT1A) 효능제 및 길항제; 불안 장애 및 우울증에 대한 뉴로키닌 수용체 길항제 또는 코르티코트로핀 방출 인자 수용체(CRF1) 길항제; 수면 장애에 대한 멜라토닌 수용체 효능제; 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애에 대한 니코틴성 효능제, 무스카린성 제제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 도파민 수용체 효능제가 있지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 GABA 효능제 화합물을 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 조합시켜 투여함으로써, 선택적인 SSRI의 항우울증 활성의 효력을 증강시키는 방법을 제공한다.
문헌[Da-Rocha, et al., J. Psychopharmacology(1997) 11(3) 211~218; Smith, et al., Am. J. Psychiatry(1998) 155(10) 1339~45; or Le, et al., Alcohol and Alcoholism(1996) 31 Suppl. 127~132]에 기재된 것과 유사한 방식으로, 조합 투여할 수 있다. 또한, 니코틴성 효능제, 무스카린성 효능제 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 조합시켜 GABAA수용체 리간드 3-(5-메틸이속사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일) 메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈진을 사용하는 것에 대한 논의가, PCT 국제 공보 제 WO 99/47142, WO 99/47171 및 WO 99/47131호에 각각 기재되어 있다. 또한, SRI와 조합시켜 GABAA수용체 리간드, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진을 사용하는 것에 대한 논의가 PCT 국제 공보 제 WO 99/37303호에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 Ro 15-1788(플루마제닌)과 같은 벤조디아제핀 화합물 또는 GABA가 GABAA수용체에 결합되는 것을 억제하는 방법으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물을 함유하는 용액을 GABAA수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기에서 상기 화합물은 시험관내에서 GABAA수용체에 벤조디아제핀 또는 GABA가 결합하는 것을 억제시키기에 충분한 농도로 존재한다. 본 방법은, 생체내에서, 예를 들어 시험관내에서 GABAA수용체에 벤조디아제핀 화합물 또는 GABA가 결합하는 것을 억제하는데 충분한 양의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물을 투여한 환자에서, GABAA수용체에 벤조디아제핀 화합물이 결합하는 것을 억제하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 벤조디아제핀 약물 과량 복용을 치료하는데 유용하다. 벤조디아제핀 화합물이 GABAA수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 화합물의 양은 GABAA수용체 결합 분석법, 예컨대, 실시예 17에 설명된 분석법을 통해 용이하게 결정될 수 있다. 시험관내 결합을 측정하는데 사용된 GABAA수용체는 다양한 종류의 공급원, 예를 들어 랫트의 외피 시료 또는 클로닝된 사람 GABAA수용체를 발현하는 세포로부터 수득될 수 있다.
본 발명은, 또한 신호 변환 활성, 상세하게는 GABAA수용체의 클로라이드 이온 컨덕턴스를 변경시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법에는 상기 수용체를 발현하는 세포를 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 본 방법은, 예를 들어 시험관내에서 GABAA수용체의 신호 변환 활성을 변경시키는데 충분한 양의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물을 투여한 환자의 생체내에서 GABAA수용체의 신호 변환 활성을 변경시키는 것을 포함한다. GABAA수용체의 신호 변환 활성을 변경시키기에 충분한 화합물의 양은, 실시예 18에 기재된 분석법과 같은 GABAA수용체 신호 변환 분석법을 통해 결정될 수 있다. 생체내에서 GABA 수용체를 발현시키는 세포에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 신경 세포 또는 뇌 세포가 있다. 상기 세포를, 본 화합물을 함유하는 체액과의 접촉을 통해, 예를 들어 뇌척수액과의 접촉을 통해 본 화합물과 접촉시킬 수 있다. 시험관내 GABAA수용체의 신호 변환 활성의 변경은, 이러한 세포들이 GABA의 존재하에 본 발명의 화합물과 접촉할 때, GABAA수용체를 발현시키는 세포의 전기생리학적인 검출가능한 변화로부터 측정될 수 있다.
세포내 기록 또는 패치-클램프 기록은 세포의 전기생리학적인 변화를 정량하는데 이용될 수 있다. 또한 ,GABAA수용체를 발현시키는 동물 세포에서 전기생리학적 변화의 발생을 인지하기 위해, 본 발명의 화합물을 제공한 동물의 거동에서의 재현가능한 변화를 이용할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 GABAA수용체 리간드 및 이의 표지된 유도체는, 또한GABAA수용체에 결합하는 잠재적인 약제의 성능을 측정하는데 있어서 표준물질 및 시약으로서 유용하다. 본 발명에서 제공된 GABAA수용체 리간드의 방사선표지된 유도체는 또한 양자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)용 방사선 추적물질로서 유용하다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은, 세포 또는 조직 샘플에서 GABAA수용체의 존재를 입증하는데 이용될 수 있다. 이는 다수의 매칭된 세포 또는 조직 샘플을 제조함에 의해 수행될 수 있고, 이 중의 하나 이상은 실험 샘플로서 제조되고 이 중의 하나 이상은 대조군 샘플로서 제조된다. 본 발명의 여하한 화합물 또는 염과 사전에 접촉되지 않은 하나 이상의 매칭된 세포 또는 조직 샘플을, 선택된 화합물 또는 염의 검출가능하게-표지된 제조물을 포함하는 실험 용액과 처음 측정된 몰 농도에서 접촉시킴에 의해 (세포 및 조직 샘플 내에서 GABAA수용체에 대한 RO15-1788의 결합하는 가능하게 하는 조건하에) 실험 샘플을 제조한다. 대조군 샘플을 실험 샘플과 동일한 방식으로 제조하며, 또한 이는 본 발명의 동일한 화합물 또는 염의 표지되지 않은 제조물을 보다 큰 몰 농도로 함유한다.
이후, 실험 샘플 및 대조군 샘플을 세척하여, 결합되지 않은 검출가능하게-표지된 화합물을 제거한다. 결합된 검출가능하게-표지된 화합물의 잔여량을 측정하고, 실험 샘플 및 대조군 샘플 중의 검출가능하게-표지된 화합물의 양을 비교한다. 비교 결과, 여하한 대조군 샘플에서 검출되는 것 보다 하나 이상의 세척된 실험 샘플에서 보다 많은 양의 검출가능한 표지가 인지되고, 이는 실험 샘플 중의GABAA수용체의 존재를 입증한다.
이 방법에서 이용된 검출가능하게-표지된 화합물을, 방사선 활성 표지 또는 직접적으로나 간접적으로 발광성인 표지로 표지화할 수 있다. 이 방법에 조직 구획을 이용하고 검출가능하게-표지된 화합물이 방사선 표지될 때, 결합되고 표지된 화합물이 자동방사선 사진에 의해 인지되어 자동방사선 사진을 생성한다. 실험 또는 대조군 샘플 중의 검출가능한 표지량은 자동방사선 사진을 검토하여 자동방사선 사진의 노출 밀도를 비교함에 의해 측정될 수 있다.
약제 조성물
화학식(I)의 화합물은, 종래의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위체 제형으로서 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입제 또는 스프레이에 의해서, 또는 직장으로 투여할 수 있다. 환제, 캡슐, 엘릭서(elixir), 시럽, 로젠지(lozenge), 구내정제 등의 형태로서의 경구투여가 특히 바람직하다. 본원에 사용된 비경구란 용어는, 피하, 피내, 혈관내(예를 들어, 정맥내), 근육내, 척수, 경막내 등의 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및/또는 화학식(II)의, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 제형이 제공된다. 1종 이상의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물은, 1종 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 필요에 따라 그밖의 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 화학식(I) 및/또는 화학식(II)의 화합물을 함유하는 약제 조성물은, 예를 들어, 정제, 구내정제,로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서와 같이, 경구용으로서 적합한 형태일 수 있다.
약제 조성물 및 이러한 조성물을 제조하기 위해 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있는 경구용 조성물은, 약제 엘리건트(elegant) 및 기호제(palatable preparation)를 제공하기 위해서, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는, 정제를 제조하기에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제에는, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어 옥수수 전분 또는 알기닌산과 같은 응집제 및 붕해제; 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 미코팅되거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해서, 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료를 사용할 수 있다.
또한, 경구용 제형은, 활성 물질이 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카롤린과 같은 불활성의 고체 희석제와 혼합되는 경질의 젤라틴 캡슐, 또는 활성 물질이 물 또는, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질과 혼합되는 연질의 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은, 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와 혼합하여 활성물질을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 현탁제이고; 결합제 또는 습유제는, 예를 들어 레시틴과 같은 자연 발생적인 포스파티드, 또는 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은, 장쇄의 지방족 알코올과 산화 에틸렌과의 축합생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은, 헥시톨 및 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르와 산화 에틸렌과의 축합 생성물, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은, 지방산과 무수 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 산화 에틸렌과의 축합생성물일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 1종 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일에 현탁시키거나, 무기 오일, 예컨대, 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 농후화제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 상기된 바와 같은 성분, 및 착향제가 첨가되어 풍미 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대, 아스코르브산의 첨가에 의해서 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 과립 및 분산 가능한 분말은 분산제 또는 습윤화제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성성분을제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제는 상기된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 피넛 오일, 또는 무기 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 천연 검, 예를 들어, 아카시아검 또는 트라가칸트 검(gum tragacanth), 천연 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 헥시톨, 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모놀레에이트, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모놀레에이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈로 제형될 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 보존제, 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 무균의 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제에 적합한 것들을 사용함으로써 공지된 기술에 따라서 제형될 수 있다. 무균의 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올중의 용액으로서 비독성 및 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매중의 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 비휘발성 오일이 통상적으로는 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 모노- 또는 디글리세라이드를포함한 비휘발성 배합오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제제에 사용된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 온도에서 고형물이지만 직장의 온도에서는 액체이며 그로 인해서 직장에서 용융되어 약물을 방출시킬 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식(I)의 화합물은 무균의 매질중에 비경구적으로 투여될 수 있다. 비히클 및 사용된 농도에 따라서 약물은 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다.
비-사람 동물에게 투여하기 위해서, 조성물은 또한 동물 사료 또는 음용수에 첨가될 수 있다. 이러한 동물 사료 및 음용수 조성물을 제형하여 동물이 동물 사료와 함께 적절한 양의 조성물을 섭취하도록 하는 것이 용이할 것이다. 사료 또는 음용수에 첨가를 위한 예비 혼합물로서 조성물을 제공하는 것이 용이할 것이다.
약 0.1mg 내지 약 140mg/체중Kg/일의 용량 수준이 상기된 질환의 치료에 유용하다(약 0.5mg 내지 약 7g/환자/일). 담체 물질과 혼합되어 단일 용량형을 생성시키는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정의 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 용량 단위형은 일반적으로는 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 횟수는 또한 사용될 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 다양할 것이다. 그러나, 대부분의 질환을 치료하기 위해서는, 일일 4회 이하의 투여가 바람직하다. 불안증, 우울증, 또는 인지장애를 치료하기 위해서는, 일일 1 또는 2회 투여가 특히 바람직하다. 수면장애를 치료하기 위해서는, 효과적인 농도에 신속하게 도달하는 단일 용량이 바람직하다.
그러나, 특정의 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특이적 화합물, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율, 약물 조합 및 치료중인 특정 질환의 중증도에 따라서 다양할 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 어떠한 약리학적 특성을 지닐 것이다. 이러한 특성은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 수성 용액중의 높은 용해도(바람직하게는, 500ng/ml 이상), 경구 생체이용률, 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합, 임상 관련 EKG 효과의 부재, 및 바람직한 시험관내 및 생체내 수명이 포함된다. CNS 질환을 치료하는데 사용된 화합물의 혈관 뇌 문맥의 투과가 필요하지만, 말초혈관 질환을 치료하는데 사용된 화합물의 낮은 뇌 수준이 종종 바람직하다.
검정을 수행하여 요구되는 약리학적 특성을 예측할 수 있다. 생이용성을 예측하기 위해서 사용된 검정은 카코-2(Caco-2) 세포 단층을 포함한 사람 장내 세포 단층을 가로지르는 수송을 포함한다. 배양된 간세포에 대한 독성은 화합물 독성을 예측하는데 사용될 수 있다. 사람에서의 화합물의 혈관 뇌 문맥 통과는 화합물이 정맥내 투여된 실험용 동물에서의 화합물의 뇌 수준으로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 검정으로부터 예측될 수 있다. 이러한 검정은 문헌[Oravcova, et. al., Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27]에 기재되어 있다.
화합물 수명은 화합물의 투여 횟수에 반비례적이다. 시험관내 화합물의 수명은 문헌[Kuhnz and Gieschen, Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127]에 기재된 바와 같은 마이크로솜 수명의 검정으로부터 예측될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명에서의 화학식(I) 및 화학식(XXVI)의 화합물의 일반적인 제조예가 반응식 1 내지 9에 도시되어 있다. 이하 약자는 반응식 및 이에 이어지는 실시예에서 사용된다:
AIBN: 2,2'-아자비스이소부트로니트릴
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
NBS: N-브로모숙신아미드
NCS: N-클로로숙신아미드
THF: 테트라히드로푸란
반응식 1
반응식 1은 화학식(I)의 화합물의 제조에 사용된 클로로메틸 또는 메실메틸 융합된 이미다조 화합물을 합성하는 경로를 나타낸다. 단계 1은 이미다조 산 에스테르를 형성시키기 위한 알파-브로모케토에스테르와 2-아미노피리딘, 2-아미노피리미딘, 2-아미노피라진, 4-아미노피리미딘, 3-아미노피리다진 또는 다른 적절한 아미노헤테로방향족의 반응과 관련이 있다. 요구되는 알파-브로모케토에스테르는 촉매량의 AIBN의 존재하에 사염화탄소중에서의 상응하는 알파-히드록시에스테르와 N-브로모숙신이미드(여기서, R"는 알킬이다)의 반응에 의해서 제조된다. 단계 1은 Z1이 질소인 경우에 이성체성 혼합물을 생성시킨다. 단계 2에서, 이미다조 산 에스테르는 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 다른 적절한 환원제를 사용함으로써 상응하는 알콜로 환원된다. Z2또는 Z3이 질소인 경우, 반응식 1의 단계 2로부터 낮은 수율이 얻어진다. 융합된 헤테로방향족 고리의 환원이 발생되는 경우에, 이미다조 산 에스테르로부터 알콜로의 전환은 에스테르를 가수분해하고, 산을 산 클로라이드로 전환시키고, 산 클로라이드를 나트륨 보로히드라이드 또는 다른 적절한 환원제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 단계 3에서, 알콜은 티오닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드로 반응시킴으로써 상응하는 메실레이트 또는 클로라이드로 전환된다. R5가 H인 화학식(I)의 화합물은 단계 2'에서 도시된 바와 같이 1,1'-디클로로아세톤을 적절한 아미노헤테로방향족 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 본 기술 분야의 전문가라면 반응식 1에서의 출발물질, 시약 및 반응이 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 중간체를 용이하게 생성시키도록 변화될 수 있다.
반응식 2
반응식 2는 선택된 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물의 합성에서 중간체인 아릴 및 헤테로아릴 이미다졸에 대한 두 경로를 예시한다.
첫 번째 경로에서, 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드가 글리옥살 및 수산화암모늄으로 처리되어 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 이미다졸을 형성시킨다. 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드의 아릴 또는 헤테로아릴 이미다졸로의 직접적인 전환이 2-(1H-이미다조일-2-일)-티아졸의 제조에서 낮은 수율을 제공하는 경우에 팔라듐 (0) 촉매된 가교 결합과 연관된 두 번째 경로가 이용된다. 이러한 경로에서, 메톡시메틸-보호된 이미다졸은 부틸 리튬으로 처리된 다음, 트리-n-부틸틴 클로라이드로 처리되어 상응하는 2-(트리-n-부틸틴)-이미다졸을 생성시킨다. 2-(트리-n-부틸틴)-이미다졸 중간체는 분해를 피하기 위해서 주위해서 취급되어야 한다. 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(반응식 2에서 ArX로 도시됨)와의 이어지는 팔라듐 (0) 촉매된 결합은 상응하는 2-아릴 또는 2-헤테로아릴 메톡시메틸-보호된 이미다졸을 제공한다. 산으로 메톡시메틸 보호기를 제거하면 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 요구된 아릴 또는 헤테로아릴 이미다졸이 제공된다.
반응식 3
반응식 3은 적절한 클로로메틸 융합된 이미다조 화합물과 아릴 또는 헤테로아릴 이미다졸을 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경로를 제공한다. 단계 1에서, 클로로메틸 융합된 이미다조 화합물은 적절한 염기의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 이미다졸과 반응되어 화학식(I)의 화합물을 생성시킨다. 적절한 염기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 수소화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 반응식 3에서 R5가 H인 경우, 단계 1'는 R5가 Br 또는 Cl인 클로로메틸 융합된 이미다조 화합물을 생성시키는데 사용될 수 있다. 단계 2'에서 할로이미다조화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 이미다졸과 반응시키면 R5가 Br 또는 Cl인 화학식(I)의 화합물이 생성된다. 단계 3'에서 R5가 Br인 화학식(I)의 화합물은 임의로 팔라듐(0)의 존재하에 테트라메틸틴의 작용에 의해서 R5가 메틸인 화학식(I)의 화합물로 전환된다. 단계 1', 2' 및 3'은 Z2또는 Z3이 질소이고 R5가 메틸인 화학식(I)의 화합물을 제조하기에 용이한 방법이다.
반응식 4
반응식 4는 Z3가 치환된 화학식(I)의 화합물을 수득하는 방법을 제공한다. Z1, Z2, 또는 Z4를 치환시키기 위해 유사한 화학이 사용될 수 있다. 이 반응식에서, Z3가 할로겐(바람직하게는 브롬)인 화학식(I)의 화합물을 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 아릴 또는 알킬 주석 시약과 커플링시켜, Z3가 아릴 또는 알킬인 화학식(I)의 화합물을 수득한다. 당업자는 일부 경우에 아릴 또는 알킬 주석 시약 대신에 적합한 아릴 또는 알킬 보론산이 사용될 수 있음을 인식할 것이다. Z2가 질소이고, Z3가 Br 또는 Cl인 경우, 질소 또는 산소 친핵제(NuH)가 Z3를 치환시키는데 사용되어 Z2가 질소 또는 산소인 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, Z2가 N이고 Z3가 알킬아미노인 화학식(I)의 화합물은 이러한 경로에 의해 용이하게 생성된다.
반응식 5
반응식 5는 R5가 시아노인 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 사용된다. 이 반응식에서, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 아세트산중의 포름알데히드와 반응시켜 해당 히드록시메틸 유도체를 생성시킨다. 상기 1차 알코올을 산화시켜 알데히드를 수득하고, 후속하여 이 알데히드를 옥심으로 전환시키고탈수시켜 니트릴을 수득한다. 3-시아노-이미다조[1,2-al피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르의 에틸 에스테르기를 선택적으로 환원시켜 해당 알코올을 수득하고, 이를 클로로메틸 유도체로 전환시켜 반응식 3에서 기술한 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 아미다졸과 반응시킨다. 당업자는 상기 합성 경로가 R5가 CN이고 Z1, Z2, Z3및 Z4가 CR1, CR2, CR2, 및 CR4인 화학식(I)의 많은 다른 화합물을 합성하기 위해 대체 출발물질 및 시약을 사용하도록 용이하게 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 6
반응식 6은 R5가 트리플루오로메틸인 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 사용된다. 이 반응식에서, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 N-브로모석신이미드로 브롬화시켜 공지된 3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 생성시킨다. 생성된 3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 플루오르화 칼륨 및 염화 구리(I)의 존재하에 트리플루오로메틸트리에틸실란과 반응시켜 해당 3-트리플루오로메틸 유도체를 수득한다. 이물질을 반응식 1 및 3에 설명된 바에 따라 화학식(I)의 화합물로 전환시킨다. 아세트산중의 포름알데히드와 반응시켜 해당 히드록시메틸 유도체를 생성시킨다. 당업자는 상기 합성 경로가 R5가 CF3이고 Z1, Z2, Z3및 Z4가 CR1, CR2, CR2, 및 CR4인 화학식(I)의 많은 다른 화합물을 합성하기 위해 대체 출발물질 및 시약을 사용하도록 용이하게 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 7
반응식 7은 화학식(I)의 아릴 및 헤테로아릴 피라졸 화합물을 합성하는 방법을 도시한다. 이 경로에서, 2-(2,2-디메톡시에틸)-[1,3]디티안(J. Het. Chem. 1987, 1221)을 n-부틸리튬과 반응시킨 후, 클로로메틸 융합된 이미다조 화합물과 반응시켜 해당 알킬화 생성물을 생성시킨다. [1,3]디티안을 제거하여 해당 케톤 아세탈 유도체를 수득한다. 이 물질을 탈보호시켜 케톤 알데히드를 수득하고, 인시투(in situ) 반응시켜 화학식(I)의 목적하는 피라졸 화합물을 수득한다. 바람직하지 않은 이성체 피라졸을 실리카겔상 크로마토그래피에 의해 분리한다. 당업자는 상기 합성 경로가 Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 N 또는 CR1, CR2, CR2, 및 CR4인 화합물을 포함하여, 화학식(I)의 많은 다른 피라졸 화합물을 합성하기 위해 대체 출발 물질 및 시약을 사용하도록 용이하게 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 8
반응식 8은 Z4및 Z6이 질소인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경로를 예시한다. 이 경로에서, 알킬 니트릴을 옥살산 디에틸 에스테로와 축합시켜 해당 3-알킬-3-시아노-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르를 수득한다. 3-알킬-3-시아노-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르를 히드라진 일수화물로 처리하여 5-아미노-4-알킬-lH-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 후속하여 3-옥소부티르산 에틸 에스테르 또는 등가 시약과 반응시켜 3-알킬-5-메틸-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]-피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 이어서, 저온에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 상기 에틸 에스테르를 환원시킨다. 반응식 1 및 3에서 설명한 바와 같이 추가로 합성 변환시켜 Z4및 Z6이 질소인 화학식(I)의 화합물을 수득한다. 당업자는 상기 합성 경로가 Z4및 Z6이 질소인 화학식(I)의 많은 다른 화합물을 합성하기 위해 대체 출발 물질 및 시약을 사용하도록 용이하게 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 9
반응식 9는 2-아미노티아졸로부터 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 관련된 다양한 합성 변환은 반응식 1, 3 및 8에서 설명하였다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 예시하지만, 하기 실시예는 본 발명의 범주 또는 사상을 기술된 특정 방법으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자는 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명에 포함되는 화합물을 생성하기 위하여 출발 물질이 변경될 수 있고 추가의 단계들이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 본 합성에서 사용되는 출발 물질 및 시약은 달리 언급되지 않으면, 표준 시판품 등급의 것이다. 일부 경우에, 상기 변환의 일부를 달성하는 데에특정 반응 작용기의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 보호기에 대한 필요성 및 이러한 보호기를 결합 및 제거하는 데에 필요한 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
3-플루오로-(1H-이미다졸-2-일)벤젠의 합성
수산화 암모늄 포화 수용액(30mL)를 메탄올중의 3-플루오로벤즈알데히드 (12.4g, 100mmol) 및 글리옥살(40%(wt) 수용액 17.5mL, 120mmol)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에, 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 벤젠을 첨가하고 증발시켜 잔류 수분을 제거하였다. 생성된 거무스름한 오일을 실리카겔상 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다. 에테르/헥산으로 분쇄시켜 3-플루오로-(1H-이미다졸-2-일)벤젠을 백색 고체로 수득하였다. LRMS m/z (M=1) 163.2.
실시예 2
3-클로로-4-플루오로-(1H-이미다졸-2-일)벤젠의 합성
MeOH(60mL)중의 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드(0.032mol), 글리옥살(40% 수용액, 0.038mol) 및 수산화 암모늄(28% 수용액, 0.16mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 물과 CH2Cl2간에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH(95/5)로 용리시켜 정제하여 3-클로로-4-플루오로-(1H-이미다졸-2-일)벤젠을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (CDC13) δ7.88 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.17 (s, 2H). LRMS m/z (M+l) 197.0.
실시예 3
2,3,4-트리플루오로-(1H-이미다졸-2-일)벤젠의 합성
수산화 암모늄 포화 용액(26mL)을 메탄올(100mL) 중의 2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드(5.0g, 31.2mmol) 및 글리옥살(40%(wt) 수용액 10.75mL, 93.7mmol)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에, 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 벤젠을 첨가하고 증발시켜 잔류 수분을 제거하였다. 생성된 거무스름한 오일을 실리카겔상 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황갈색고체를 수득하였다. 에테르/헥산으로 분쇄시켜 2,3,4-트리플루오로-(1H-이미다졸-2-일)벤젠을 백색 고체로 수득하였다. LRMS m/z (M+1) 199.10.
실시예 4
1-에톡실메틸-2-트리부틸스타닐-1H-이미다졸의 합성
1.6 M n-BuLi (12.0 mL, 19.2 mmol)을 N2하에 -78℃에서 THF (30 mL) 중의 1-에톡시메틸-1H-이미다졸 [Tang, C. C.,: Davalian, D.; Huang, P.,; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3918에 개시된 절차를 통해 가용함] (2.20g, 17.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반시키고 즉시 트리부틸 틴 클로라이드 (5.7 mL, 20.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시키고 실온까지 데웠다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 여과하여 여액을 진공에서 농축시켰다. 다시 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 여과하여 여액을 진공에서 농축시켰다. 수득된 오일의1H NMR은 1-에톡시메틸-2-트리부틸스타나닐-1H-이미다졸: 1-에톡시메틸-1H-이미다졸의 2:1 혼합물임을 나타내었다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 반응(실시예 5)에 사용하였다.
실시예 5
2-(1-에톡시메틸-1H-이미다졸-2-일)-티아졸의 합성
톨루엔 (20 mL) 중의 미정제 1-에톡시메틸-2-트리부틸스타나닐-1H-이미다졸 (이전 실시예), 2-브로모티아졸 (1.05 mL, 11.6 mmol, 미정제 1-에톡시메틸-2-트리부틸스타나닐-1H-이미다졸의1H NMR의 적분에 기초하여 1.0 당량), 및 Pd(PPh3)4(0.67g, 0.58 mmol)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 회수된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 2:1 헥산:EtOAc (+0.5% Et3N)의 용리액으로 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 실리카 겔 상에서 다시 플래시 크로마토그래피 하였다. 2:1 헥산:EtOAc (+0.5% Et3N)으로 용리시켜 연노란색 오일로서 2-(1-에톡시메틸-1H-이미다졸-2-일)-티아졸 (26%)을 수득하였다.
실시예 6
2-(1H-이미다졸-2-일)-티아졸의 합성
진한 HCl (10ml)을 실온에서 1:1 EtOH-H2O 24 mL 중의 2-(1-에톡시메틸-1H-이미다졸-2-일)-티아졸 (940mg, 4.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10N 수성 NaOH 약 12 mL를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 역으로 적정하여 약 pH 4로 만들었다. 고체 NaHCO3를 포화점에서 첨가하여 대략 pH 8로 만들었다. 그 후, 혼합물을 THF 및 EtOAc의 혼합물을 사용하여 2회 추출하였다. 회수된 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 오일성 고체로 농축시켰으며, 이것을 소량의 CH2Cl2로 분쇄하였다. 고체를 여과하여 회수하였다. 여액을 농축시키고, 오일성 고체를 CH2Cl2로 한 번 더 적정하였다. 두 번째 수득된 고체를 여과로 회수하고 첫 번째 수득된 고체와 합쳤다. 생성물, 2-(1H-이미다졸-2-일)-티아졸을 약간 미색 고체로서 수득하였다.
실시예 7
3-{1-[(3-프로필이미다조[1,2-A]피리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-2-일}벤조니트릴
단계 1. 3-브로모-2-옥소-헥산산 에틸 에스테르의 제조
참고문헌[JSC Perkin Trans. Ⅰ 1972, 2584]에 개시된 방법을 수정하여, 무수 CCl4(60ml) 중의 2-히드록시-헥산산 에틸 에스테르 (5g, 31 mmol), N-브로모숙신이미드 (12g, 67 mmol) 및 촉매 AIBN의 혼합물을 환류시켰다. 약 20분 동안 가열시킨 후, 반응이 적갈색 기체의 발생과 함께 개시되었다. 4시간 동안 환류시킨 후, 수득된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 3-브로모-2옥소-헥산산 에틸 에스테르를 어두운 액체로서 수득하였다.
단계 2. 3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 제조
THF (5 mL) 중의 3-브로모-2-옥소-헥산산 에틸 에스테르 (2.4g, 10 mmol)의 용액을 무수 THF (5ml) 중의 2-아미노피리딘(940mg, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 에탄올 (50ml)을 첨가하고, 용액을 자기 교반으로 환류시키면서 6시간 동안 가열하였다. 수득된 어두운 혼합물을 감압하에 증발시키고, EtOAc(100ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3수용액(30mL), 물(30mL), 염수(30mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 노란-오렌지색 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르로부터 재결정시켜 크림색 고체로서 순수한 3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3. 2-히드록시메틸-3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘의 제조
LiAlH4(THF 중의 1M, 4.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 무수 THF (50 ml) 중의 3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1g, 4.3 mmol)의 용액에 자기 교반과 함께 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 수득된 연노란색 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고 나서, EtOAc 75 mL 및 포화 수성 Na2SO42mL를 첨가하여 급냉시켰다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압하에 증발시켜 2-히드록시메틸-3-(1-프로필)-이미다졸[1,2-a]피리딘을 무색 필름으로 수득하였다.
단계 4. 2-클로로메틸-3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘의 제조
티오닐 클로라이드 (125mg, 1.06 mmol)을 CH2Cl2(3ml) 중의 2-히드록시메틸-3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘 (100mg, 0.53 mmol)의 용액에 0℃에서 자기 교반과 함께 질소하에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc (20ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(10ml), 물(10ml), 및 염수(10ml)로 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켜 2-클로로메틸-3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 3-{1-[(3-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-2-일}벤조니트릴의 제조
NaH (60 중량%의 13.5 mg, 0.34 mmol)를 무수 DMF (3.5 ml) 중의 3-시아노(1H-이미다졸-2-일)벤젠 (57.2 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 2-클로로메틸-3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘 (70.5mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 감압하에 농축하고, 실리카 겔(5% MeOH/CHCl3) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 3-{1-[(3-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-2-일}벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 8
6-클로로-2-{[2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]메틸}-3-프로필이미다조[1,2-A]피리딘의 합성
Kt-BuO (THF 중의 1M의 0.69 mL, 0.69mmol)을 무수 DMA (1 mL) 중의 3-플루오로-(1H-이미다졸-2-일)벤젠 (88mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 2-클로로메틸-6-클로로-3-(1-프로필)-이미다졸로[1,2-a]피리딘 (140mg, 0.58mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반시키고, 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물(3mL), 염수(3 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 노란색 고체를 수득하였다. EtOAc 및 이어서 5%MeOH/CH2Cl2의 용리액으로 실리카 겔 상에서 순차적으로 크로마토그래피 하여 크림색 노란색 고체로서 6-클로로-2-{[2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]메틸}-3-프로필이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다.
실시예 9
'2-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-A]피리딘의 합성
단계 1. 3-트리플루오로메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 제조
무수 DMF (4.1 mL) 중에 에틸 3-브로모-이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1g, 3.7 mmol), 트리에틸트리플루오로-메틸실란 (754 mg, 4.09 mmol), 요오드화 구리(Ⅰ) (779 mg, 4.09 mmol) 및 불화칼륨 (238mg, 4.09 mmol)을 함유하는 혼합물을 파이렉스 유리로 밀봉된 튜브 내에서 자기 교반과 함께 80℃에서 가열하였다. 40시간 후, 수득된 어두운 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물/포화 NH4Cl 용액(50mL, 1:1)의 혼합물에 부었다. 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 EtOAc (20mL×3)으로 세척하고, 회수된 여액의 유기 층을 분리시키고, 염수(30mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 어두운 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 용매 경사(35%-45% EtOAc/헥산)을 이용하는 방사 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 에틸 3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. 2-히드록시메틸-3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘의 제조
LiAlH4(THF 중의 1M, 0.60 mL, 0.60 mmol)의 용액을 무수 THF (3 mL) 중의 3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (110mg, 0.5mmol)의 용액에 자기 교반과 함께 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 수득된 연노란색 용액을 주위 온도까지 1시간 동안 승온시키고 2M 수성 KOH 0.35ml를 첨가하여 급랭시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc (10mL×3)으로 추출하고, 회수된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 자체로 고형화되는 연노란색 오일을 수득하였다. 방사 크로마토그래피 (35%-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색고체로서 2-히드록시메틸-3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘을 수득하였다.
단계 3. 2-클로로메틸-3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘의 제조
CH2Cl2(3.2mL) 중의 2-히드록시메틸-3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘 (70mg, 0.32 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (72mg, 0.71mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 자기 교반과 함께 메탄술포닐 클로라이드 (39mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 CH2Cl2(30mL)로 희석시키고, 물(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 증발시켜 무색 고체로서 2-클로로메틸-3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘을 수득하였다.
단계 4. '2-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
DMF (3mL) 중의 2-클로로메틸-3-트리플루오메틸-이미다졸로[1,2-a]피리딘(93.7 mg, 0.32 mmol), 2-플루오로-6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘 (104mg, 0.64 mmol) 및 탄산세슘 (211 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 질소하에 50℃에서 8시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (30mL) 및 물(10mL)로 분할시키고, 유기 층을 분리시키고, 물(10mL), 염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켜 연노란색 고체를 수득하였다. 방사 크로마토그래피 (3% MeOH/CH2Cl2/0.1% NH4OH)로 정제하여 무색 고체로서 '2-{[2-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (75.5 mg)을 수득하였다.
실시예 10
6-클로로-2-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일메틸]-3-메틸-이미다조[1,2-A]피리딘의 합성
단계 1. 6-클로로-2-[2-(2,2-디메톡시-에틸)-[1,3]디티안-2-일메틸]-3-메틸-이미다졸[1,2-a]피리딘의 제조
헥산 중의 n-BuLi 용액(1.6M, 1.4㎖)을 -50℃에서 THF 중의 2-(2,2-디메톡시-에틸)-[1,3]디티안(450㎎, 문헌[J. Het. Chem, 1987, 1221]에 따라 제조)의 용액에 적가하였다. 다음에 상기 혼합물을 1 시간 동안 -30℃로 가온시켰다. -50℃로 냉각시킨 후에, 3㎖의 THF 중의 6-클로로-2-클로로메틸-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (300㎎) 용액을 적가하였고; 다음에 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시켰다. NH4Cl 수용액으로 켄칭시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중의 5% MeOH로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피 컬럼상에서 정제하여 6-클로로-2-[2-(2,2-디메톡시-에틸)-[1,3]디티안-2-일메틸]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다.
단계 2. 6-클로로-2-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일메틸]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
혼합 용매 (아세톤/CH2CN/H2O, 5/5/5㎖) 중의 6-클로로-2-[2-(2,2-디메톡시-에틸)-[1,3]디티안-2-일메틸]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(200㎎), HgCl2(200㎎), 및 CaCO3(100㎎)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 추가의 HgCl2(200㎎) 및 CaCO3(100㎎)를 첨가하고, 다음에 2 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2및 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 물로 세척하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산/H2O(10/1㎖) 중에 용해시키고 용액을 0.5 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 20㎎의 (6-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진을 첨가한 후에 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 수성 NaHCO3로 염기성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC 플레이트, 10% MeOH/CH2Cl2상에서 정제하여 6-클로로-2-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일메틸]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 11
1-[3-에틸-2-(2-티아졸-2-일-이미다졸-1-일메틸)이미다노[1,2-B]피리다진-6-일]에타논의 합성
무수 톨루엔(5㎖) 중의 6-클로로-3-에틸-2-(2-티아졸-2-일-이미다조-1-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진(100㎎, 0.26mmol), 1-에톡시비닐트리부틸스탄난(142㎎, 0.39mmol) 및 PdCl2(Ph3P)2(10㎎)의 혼합물을 5 시간 동안 밀봉 튜브에서 110℃로 가열하였다. 냉각 시에, 물(2㎖) 및 농축 HCl(2㎖)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 탄산나트륨 용액으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드(3×15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합쳐 건조시키고(NaSO4) 용매를 제거하였다. 잔류물을 PTLC(메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올)에 의해 정제하여 1-[3-에틸-2-(2-티아졸-2-일-이미다졸-1-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]에타논을 고형물로서 수득하였다.
실시예 12
4-[3-에틸-2-(2-티아졸-2-일-이미다졸-1-일메틸)이미다조[1,2-B]피리다진-6-일옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
실온에서 N2하에서 THF(10㎖) 중의 3-메틸-1,3-부탄디올(92㎎, 0.88mmol)의 용액에 tBuOK(THF 중의 1M, 0.88㎖, 0.88mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 6-클로로-3-에틸-2-(2-티아졸-2-일-이미다졸-1-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진(46㎎, 0.12mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 시에 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물에 포화 NH4Cl 수용액(8㎖)을 첨가하고 메틸렌 클로라이드(15×3㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 건조시키고(Na2SO4) 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 PTLC(메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[3-에틸-2-(2-티아졸-2-일-이미다졸-1-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시]-2-메틸-부탄-2-올을 오일로서 수득하였다.
실시예 13
5-에틸-6-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-이미다졸-1-일메틸]-이미다조[2,1-B]티아졸의 합성
단계 1. 5-에틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
에탄올(40㎖) 중의 2-아미노티아졸(2g, 20mmol) 및 3-브로모-2-옥소-펜타논산 에틸 에스테르 (4.4g, 20mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 건조될 때까지 진공으로 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 중의 5% 메탄올)에 의해 정제하여 5-에틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에테르를 오일로서 수득하였다.
단계 2. 5-에틸-6-히드록시메틸-이미다조[2,1-b]티아졸의 제조
디이소부틸알루미늄 히드라이드(THF 중의 1M, 11㎖, 11mmol)을 THF(20㎖) 중의 5-에틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 (800㎎, 3.6mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl(10%, 2㎖)을 첨가하고 혼합물을 추가 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 pH가 10을 초과할 때까지 수산화나트륨(2N)을 첨가하여 중화시킨 후에 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합쳐 건조시키고 용매를 제거하여 5-에틸-6-히드록시메틸-이미다조[2,1-b]티아졸을 고형물로서 수득하였다.
단계 3. 6-클로로메틸-5-에틸-이미다조[2,1-b]티아졸의 제조
티오닐 클로라이드(메틸렌 클로라이드 중의 2M, 10㎖)을 5-에틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메탄올(700㎎, 3.8mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 모든 휘발성 물질을 건조될 때까지 제거하여 6-클로로메틸-5-에틸-이미다조[2,1-b]티아졸을 고형물로 수득하였다.
단계 4. 5-에틸-6-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-이미다졸-1-일메틸]-이미다조[2,1-b]티아졸의 제조
DMF(6㎖) 중의 6-클로로메틸-5-에틸-이미다조[2,1-b]티아졸(120㎎, 0.6mmol), 2-플루오로-6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘(82㎎, 0.6mmol) 및 탄산칼륨(278㎎, 2.4mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 염수(15㎖) 및 메틸렌 클로라이드(20㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합쳐 염수(3×15㎖)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 제조용 TLC에 의해 정제하여 32㎎의 5-에틸-6-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-이미다졸-1-일메틸]-이미다조[2,1-b]티아졸을 오일로서 수득하였다.
실시예 14
본 발명의 추가 화합물
표 1 내지 8에 도시된 화합물을 반응식 1 내지 9에 도시된 방법에 따라 제조하였고 추가로 실시예 1 내지 13에 설명하였다. 표 셀에 도시된 "X"는 표의 맨 위에 도시된 구조식의 기의 결합 지점을 의미한다.
실시예 15
본 발명의 방사선표지된 프로브 화합물의 제조
본 발명의 화합물을, 방사선동위원소인 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체를 사용하여 합성함으로써 방사선표지된 프로브로서 제조하였다. 방사선동위원소를 바람직하게는 하나 이상의 탄소(바람직하게는14C), 수소(바람직하게는3H), 황(바람직하게는35S) 또는 요오드(바람직하게는125I)로부터 선택하였다. 이러한 방사선표지된 프로브는 통상적으로 방사선표지된 프로브 화합물의 주문 합성에 전문화된 방사선동위원소 공급자에 의해 합성되었다. 이러한 공급자에는 애머샴 코포레이션(Amersham Arlington Heights, IL), 캠브리지 이소토프 라보래토리, 인크. (Cambridge Isotope Laboratories, Inc, Andover, MA); SRI 인터내셔날(SRI International, Menlo Park, CA), 위자드 라보래토리(Wizard Laboratories, West Sacramento, CA); ChemSyn 라보래토리(ChemSyn Laboratories, Lexena, KS), 아메리칸 래디오라벨드 케미칼스, 인크.(American Radiolabeled Chemicals, Inc. St. Louis, MO) 및 모라베크 바이오케미칼스 인크.(Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA)이 포함된다.
트리튬 표지된 프로브 화합물을 또한 통상적으로 중수소 아세트산 중의 백금 촉매된 교환, 중수소 트리플루오로아세트산 중의 산 촉매 교환 또는 중수소 기체를 이용한 혼성 촉매 교환을 통해 촉매적으로 제조하였다. 이러한 제법은 또한 기질로서 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 단락에서 나열된 임의의 공급자에 의해 주문 방사선표지로서 수행된다. 또한, 특정 전구체는 적절한 경우 트리튬 기체를 이용한 트리튬-할로겐 교환, 불포화된 결합의 트리튬 기체 환원, 또는 나트륨 보로트리티드를 사용한 환원을 거칠 수 있다.
실시예 16
수용체의 자동방사선 사진법
수용체의 자동방사선 사진법(수용체 맵핑)을, 상기 실시예에 설명된 바와 같이 제조된 본 발명의 방사선표지된 화합물을 사용하여 문헌[Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York)의 섹션 8.1.1 내지 8.1.9에서 쿠하르(Kuhar)에 의해 설명된 바와 같이 시험관 내에서 수행하였다.
실시예 17
결합 검정
GABAA의 벤조디아제핀 영역에 대한 바람직한 본 발명의 화합물의 높은 친화성 및 높은 선택성을 토마스 및 톨맨(참조: Thomas and Tallman, J. Bio. Chem. 1981; 156: 9838-9842, 및 J. Neurosci. 1983; 3:433-440)에 의해 설명된 결합 검정을 사용하여 확인할 수 있었다.
랫트 피질 조직을 절개하고 완충액 A(0.05M Tris HCl 완충액, pH 7.4, 4℃)의 25 부피(w/v) 중에서 균질화하였다. 이러한 조직 균질화물을 20 분 동안 20,000 x g로 저온(4℃)에서 원심분리하였다. 상청액을 경사분리시키고 펠릿을 동일한 부피의 완충액 중에 재균질화하고 20,000 x g에서 다시 원심분리하였다. 이러한 원심분리 단계의 상청액을 경사분리시켰다. 생성된 펠릿을 밤새 -20℃에서 저장할 수 있다. 다음에, 펠릿을 해동하고 25 부피의 완충액 A(원래의 wt/vol)에 재현탁시키고 20,000 x g에서 원심분리하고 상청액을 경사분리시켰다. 이러한 세척 단계를 1회 반복하였다. 펠릿을 마지막으로 50 부피의 완충액 A 중에 재현탁시켰다.
인큐베이션은 100㎕의 조직 균질화물, 100㎕의 방사선리간드, (0.5nM3H-Ro15-1788[3H-플루마제닐], 특이 활성 80 Ci/mmol), 및 시험 화합물 또는 대조군(하기 참조)를 함유하고 완충액 A를 사용하여 총 부피를 500㎕로 하였다. 인큐베이션을 4℃에서 30분 동안 수행하고 나서 빠르게 와트만 GFB 필터를 통하여 여과하여 유리 및 결합 리간드를 분리하였다. 필터를 새 완충액 A로 2회 세척하고 액체 신틸레이션 카운터로 계산하였다. 비특이적 결합(대조군)을,3H Ro15-1788을 10μM 디아제팜(Research Biochemicals International, Natick, MA)으로 대체하여 결정하였다. 데이터를 3회 수집하여 평균을 구하고 각 화합물에 대해 총 특이적 결합의 억제 백분율(총 특이적 결합 = 총 - 비특이적)을 계산하였다.
경쟁 결합 커브를, 백분율 억제에 대하여 상기 설명된 방법에 의해 커브 당 획득된 10-12내지 10-5M의 화합물 농도 범위를 스패닝(spanning)하여 11개 이하의 값으로 획득할 수 있었다. Ki값을 챙-프루소프(Cheng-Prussof) 식에 따라 계산하였다. 표 6 내지 8에 기재된 화합물 각각을 이러한 방식을 시험하였고 각각은 <4μM의 Ki를 가지는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 화합물을 100nM 미만의 Ki 값을 나타냈고, 본 발명의 보다 바람직한 화합물을 10nM 미만의 Ki값을 나타냈다.
실시예 18
전기생리학
하기 검정을 사용하여 GABAA수용체의 벤조디아제핀 영역에서 본 발명의 화합물이 효능제, 길항제, 또는 역 효능제로서 작용하는 지를 결정하였다.
검정을 변형을 가하여 문헌[White and Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) 및 White, Gurley, Hartnett, Stirling, and Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995]에 설명된 바와 같이 수행하였다. 전기생리학 기록을 -70mV의 막 홀딩 전위에서의 2개의 전극 전압 클램프 기술을 사용하여 수행하였다. 제노푸스 라에비스(Xenopus Laevis) 난모세포를 효소적으로 분리시키고 각각 α, β, 및 γ 서브유닛의 4:1:4의 비율로 혼합된 비폴리아데닐화된 cRNA를 주입하였다. 문헌[White et al. Publication]에 설명된 α, β, 및 γ 서브유닛의 9개의 조합 중에서 바람직한 조합은 α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2, 및 α5β3γ2이다. 바람직하게는 각 조합에서 서브유닛 cRNA의 모두는 사람 클론이거나 모두 랫트 클론이다. 이들 클로닝된 서브유닛의 각각의 서열은 GENBANK 예를 들어, 사람 α1, GENBANK 등록 번호 X14766, 사람 α2, GENBANK 등록 번호 A28100, 사람 α3, GENBANK 등록 번호 A28102; 사람 α5, GENBANK 등록 번호 A28104; 사람 β2, GENBANK 등록 번호 NM 021911, 사람 β3, GENBANK 등록 번호 M82919 및 등록 번호 Z20136; 사람 γ2, GENBANK 등록 번호 X15376; 랫트 α1, GENBANK 등록 번호L08490; 랫트 α2, GENBANK 등록 번호 L08491, 랫트 α3, GENBANK 등록 번호 L08492; 랫트 α5, GENBANK 등록 번호 L08494; 랫트 β2, GENBANK 등록 번호 X15467, 랫트 β3, GENBANK 등록 번호 X15468; 및 랫트 γ2, GENBANK 등록 번호 L08497로부터 입수가능하다. 각 서브유닛 조합에 대하여, 각 구성 서브유닛에 대한 충분한 메시지가 주입되어 1μM GABA가 적용되는 경우에 >10 nA의 전류 진폭을 제공한다.
화합물을 최대 재현가능(evokable) GABA 전류의 10% 미만을 재현하는 GABA 농도(예를 들어 1μM 내지 9μM)에 대해 평가하였다. 각 난모세포는 농도/효과 관계를 평가하기 위하여 평가될 화합물(시험 화합물)의 증가하는 농도에 노출시켰다. 시험 화합물 효능을 전류 진폭의 변화 백분율로 계산하였다: 100*((Ic/I)-I), 여기서 Ic는 시험 화합물의 존재하에 관찰되는 GABA 재현된 전류 진폭이고, I는 시험 화합물의 부재하에 관찰되는 GABA 재현된 전류 진폭이다.
벤조디아제핀 부위에 대한 시험 화합물의 특이성은 하기 농도/효과 커브를 완결시킴에 의해 결정하였다. 난모세포를 충분히 세척하여 이전에 적용된 시험 화합물을 제거한 후에, 난모세포를 GABA + 1μM Ro15-1788에 노출시킨 후에 GABA + 1μM Ro15-1788 + 시험 화합물에 노출시켰다. 화합물의 첨가에 기인한 변화 백분율을 상기에 설명된 바와 같이 계산하였다. RO15-1788의 백분율에서 관찰된 임의의 변화 백분율을 1μM RO15-1788의 부재하에 관찰된 전류 진폭의 변화 백분율로부터 뺐다. 이러한 네트 값을 표준 방법에 의해 평균 효능 및 EC50값의 계산을 위하여 사용하였다. 평균 효능 및 EC50값을 평가하기 위해 농도/효과 데이터를 셀간에 평균을 구하고 병참 방정식(logistic equation)에 맞추었다.
본 발명의 바람직한 구체예를 상기 기술하였으나, 하기 청구범위에 제시된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 변형이 가능하다는 것이 이해될 것이다.

Claims (96)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    Z1은 질소 또는 CR1이고;
    Z2는 질소 또는 CR2이고;
    Z3는 질소 또는 CR3이고;
    Z4는 질소 또는 CR4이고;
    Z5는 질소 또는 탄소이고;
    Z6는 질소 또는 탄소이고;
    단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5및 Z6중 오직 2개 만이 질소이며;
    R1, R2, R3및 R4는 하기 기로부터 독립적으로 선택되며:
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬 및 할로알콕시;
    (ii) 각각이 R20으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, (시클로알킬)알킬, -NH(R10), -N(R10)(R11), 히드록시알킬, 아미노알킬, (R10)NH알킬, (R10)(R11)N알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, 알킬티오, 모노- 및 디알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴;
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, G는 알킬, -O-, -C(=O)-, 또는 -CH2-C(=O)-이고,
    RA는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R20으로 치환되거나 치환되지 않는다);
    (iv) 화학식의 기
    (상기 식에서, J는 N, CH 또는 C-알킬이고,
    RB및 RC는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알카노일, 헤테로아릴, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나;
    RB와 RC및 이들이 결합되어 있는 원자는,
    a) 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 및
    b) 0, 1, 2 또는 3개의 옥소, O, S, SO, SO2또는 N-RD를 포함하는 4 내지 10원의 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하며, 여기서 RD는 (1) 수소; 또는 (2) Ar1, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 Ar1알킬이고, Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다); 및
    (v) -OC(=O)RE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, -HC=N(알콕시), -HC=N(알킬), -NREC(=O)RF, -NHS(O)nRE및 -NRES(O)nRF(여기서 n은 0, 1 또는 2 이고,
    RE및 RF는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는,
    (i) 수소, 할로겐, 시아노 또는 할로알킬;
    (ii) 각각이 0 내지 3개의 이중 결합 및/또는 0 내지 3개의 삼중 결합을 포함하며, R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬; 또는
    (iii) 각각이 할로알킬, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R11), 카르복사미도, (R10)NH카르보닐, (R10)(R11)N카르보닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R10및 R11은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 알카노일, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 -C(R6)(R7), -N(알킬)- 또는 산소를 나타내며, 여기서 R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 알킬을 나타내는데; 단, X2가 질소인 경우, Q는 산소가 아니며;
    R20는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아미노알킬, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R30는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시; 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아미노알킬, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    기는,
    질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로아릴기를 나타내고, 이는 각각의 탄소 원자에서 R에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 치환에 이용될 수 있는 각각의 질소 원자에서 R'에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,
    R은 할로겐, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(알킬), 및 3 내지 7원의 카르보시클릭및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X1및 X2는 독립적으로 질소, 탄소 또는 CH를 나타내고;
    Y는 질소, 탄소, -CH-, -CH2-이거나 존재하지 않으며;
    W는 각각이 R30, -C(=O)ORE, -C(=O)NRE, -C(O)RE, -ORE및 -S(O)mRE(여기서, m은 0, 1 또는 2 이다)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 하기 기로부터 선택되며:
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시;
    (ii) 각각이 R20으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, ((C3-C8)시클로알킬)(C1-C4)알킬, -NH(R10), -N(R10)(R11), 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (R10)NH-, (C1-C6)알킬, (R10)(R11)N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬티오, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 및 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴;
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, G는 (C1-C6)알킬, -O-, -C(=O)-, 또는 -CH2-C(=O)-이고,
    RA는 3 내지 8원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R20으로 치환되거나 치환되지 않는다);
    (iv) 화학식의 기
    (상기 식에서, J는 N, CH 또는 C-(C1-C6)알킬이고,
    RB및 RC는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C6)알카노일, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나;
    RB와 RC및 이들이 결합되어 있는 원자는,
    a) 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 및
    b) 0, 1, 2 또는 3개의 옥소, O, S, SO2또는 N-RD를 포함하는 4 내지 10원의 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하며, 여기서 RD는 (1) 수소; 또는 (2) Ar1, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 또는 Ar1(C1-C6)알킬이고, Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다); 및
    (v) -OC(=O)RE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, -HC=N(C1-C6알콕시), -HC=N(C1-C6알킬), -NREC(=O)RF, -NHS(O)nRE, 및 -NRES(O)nRF(여기서 n은 0, 1 또는 2 이고,
    RE및 RF는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아릴, 및 3 내지 8원의 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1,2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는,
    (i) 수소, 할로겐 또는 시아노;
    (ii) 각각이 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 3개의 이중 결합 및/또는 1 내지 3개의 삼중 결합을 포함하는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 또는 이의 유사체; 또는
    (iii) 각각이 할로(C1-C6)알킬, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R11), 카르복사미도, (R10)NH카르보닐, (R10)(R11)N카르보닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, 헤테로시클로(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 3 내지 8원의 아릴, 3 내지 8원의 아릴(C1-C4)알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 8원의 헤테로아릴(C1-C4)알킬이고;
    R10및 R11은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R20은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R30은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Q는 -C(R6)(R7), N(C1-C6알킬) 또는 산소를 나타내고, 여기서 R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내며; 단, X2가 질소인 경우, Q는 산소가 아니며;
    R은 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬(C1-C4알킬), 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    W는 3 내지 8원의 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R30, -C(=O)ORE, -C(=O)NRE, -C(O)RE, -ORE및 -S(O)mRE(여기서, m은 0, 1 또는 2 이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  3. 제 2항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식에서, X3및 X4는 독립적으로 CH, CR, N, O, S, NH 및 N(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, X1, X2, X3및 X4중 하나 이상은 CH 또는 CR이며; 여기서, R은 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, (C1-C4)알킬 및 -O(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  4. 제 3항에 있어서, Z1이 CR1이고, Z2가 CR2이고, Z3가 CR3이고, Z4가 질소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  5. 제 3항에 있어서, Z1이 CR1이고, Z2가 CR2이고, Z3가 질소이고, Z4가 CR4임을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 3항에 있어서, Z1이 CR1이고, Z2가 질소이고, Z3가 CR3이고, Z4가 CR4임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 3항에 있어서, Z1이 질소이고, Z2가 CR2이고, Z3가 CR3이고, Z4가 CR4임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  8. 제 3항에 있어서, X2가 탄소이고, Q가 산소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 3항에 있어서, X2가 탄소이고, Q가 -NH- 또는 -N(C1-C6알킬)-임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  11. 제 10항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  12. 제 11항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시; 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3및 R4는,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(C1-C6)알킬,할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  13. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  14. 제 13항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  15. 제 14항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시; 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3및 R4는,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  16. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  17. 제 16항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  18. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  19. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  20. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  21. 제 20항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  22. 제 2항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  23. 제 22항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  24. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  25. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  26. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  27. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  28. 제 27항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  29. 제 28항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시; 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3및 R4는,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  30. 제 29항에 있어서, R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  31. 제 30항에 있어서,
    R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    W가 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜이며, 이들 각각이 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  32. 제 31항에 있어서, R1및 R4가 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  33. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  34. 제 33항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  35. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  36. 제 35항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  37. 제 36항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시; 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2및 R3은,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬,(Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  38. 제 37항에 있어서, R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  39. 제 38항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시; 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2및 R3은,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  40. 제 39항에 있어서, R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  41. 제 40항에 있어서, W가 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜을 나타내며, 이들 각각이 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  42. 제 39항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  43. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  44. 제 43항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  45. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  46. 제 45항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  47. 제 46항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬 및 할로(Cl-C6)알콕시, 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, Cl-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2, R3및 R4는,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, (Cl-C6)알카노일, (Cl-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시, 모노- 및 디(Cl-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(Cl-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내며;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  48. 제 47항에 있어서, R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  49. 제 48항에 있어서, W가 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜을 나타내고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  50. 제 47항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  51. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  52. 제 51항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  53. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  54. 제 53항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  55. 제 54항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬 및 할로(Cl-C6)알콕시, 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, Cl-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2및 R4는,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, (Cl-C6)알카노일, (Cl-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시, 모노- 및 디(Cl-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(Cl-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내며;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고, 이들 각각은 1 내지 4개의 R30기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  56. 제 55항에 있어서, R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  57. 제 56항에 있어서, W가 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜을 나타내고, 이들각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  58. 제 55항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  59. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  60. 제 59항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  61. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  62. 제 61항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  63. 제 62항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬 및 할로(Cl-C6)알콕시, 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, Cl-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R3및 R4는,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, (Cl-C6)알카노일, (Cl-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시, 모노- 및 디(Cl-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(Cl-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내며;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  64. 제 63항에 있어서, R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  65. 제 64항에 있어서, W가 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜을 나타내고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  66. 제 63항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  67. 제 3항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  68. 제 67항에 있어서, Q가 C(R6)(R7)임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  69. 제 68항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    각각의 R은,
    (i) 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬 및 할로(Cl-C6)알콕시, 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, Cl-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3및 R4는,
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 및 아미노;
    (ii) 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, (Cl-C6)알카노일, (Cl-C6)알킬 에테르, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(Cl-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 3 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 할로(Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알콕시, 모노- 및 디(Cl-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 및 모노- 및디(C1-C6)알킬아미노(Cl-C6)알킬; 및
    (iii) 화학식의 기
    (상기 식에서, RA는 5 내지 7원의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 히드록시, 할로겐, (Cl-C6)알킬, 할로(Cl-C6)알킬, (Cl-C6)알콕시, 할로(Cl-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
    R5는 수소, 할로겐, (Cl-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6알킬을 나타내며;
    W는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미디닐을 나타내고, 이들 각각은 1 내지 4개의 R30기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  70. 제 69항에 있어서, R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  71. 제 70항에 있어서, W가 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜을 나타내고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  72. 제 69항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  73. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, (시클로알킬)알킬, 모노- 및 디알킬아미노 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는,
    (i) 수소, 할로겐, 시아노 또는 할로알킬;
    (ii) 각각이 0 내지 3개의 이중 결합 및/또는 0 내지 3개의 삼중 결합을 포함하고 R30으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬; 또는
    (iii) 알킬, 할로알킬, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R11), 카르복사미도, (R10)NH카르보닐, (R10)(R11)N카르보닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디-알킬아미노, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, (시클로알킬)알콕시, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 일키닐, 아미노알킬 및 모노- 및 디-알킬아미노알킬로 치환된 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내며;
    Q는, R6및 R7이 독립적으로 수소, 불소 또는 알킬을 나타내는 C(R6)(R7), N(알킬) 또는 산소를 나타내고, 단, X2가 질소인 경우, Q는 산소가 아니며;
    R10및 R11은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 알카노일, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R30은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디알킬아미노로 치환된 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아미노알킬, 및 모노- 및 디알킬아미노알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    기는, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 고리는 각각의 탄소 원자에서 R에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 치환에 이용될 수 있는 각각의 질소 원자에서 R'에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,
    R은, 할로겐, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'은, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬(알킬), 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X1및 X2는 독립적으로 질소, 탄소 또는 CH를 나타내고;
    Y는 질소, 탄소, -CH-, -CH2-이거나 존재하지 않으며;
    W는 각각이 R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NRE, -C(O)RE, -ORE및 -S(O)mRE로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는헤테로아릴을 나타내고, 여기서 RE는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, m은 0, 1 또는 2이다.
  74. 제 73항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    R1및 R2는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7)시클로알킬, C1-C4알킬, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 및 아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는,
    (i) 수소, 할로겐, 시아노 또는 할로알킬;
    (ii) 각각이 0 내지 3개의 이중 결합 및/또는 0 내지 3개의 삼중 결합을 포함하며 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬; 또는
    (iii) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R11), 카르복사미도, (R10)NH카르보닐, (R10)(R11)N카르보닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노,아미노, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되는 (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, 헤테로시클로(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 3 내지 8원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 8원의 헤테로아릴(C1-C4)알킬을 나타내며;
    Q는, R6및 R7이 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 C(R6)(R7), N(C1-C6알킬) 또는 산소를 나타내며, 단, X2가 질소인 경우, Q는 산소가 아니며;
    R10및 R11은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, (C1-C6)알카노일, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R30은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알콕시, 3 내지 8원의 헤테로시클로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R은 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8시클로알킬)(C1-C4)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로알콕시, 카르복사미도, 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R'은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬(C1-C4알킬), 및 3 내지 7원의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 옥소, 히드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    W는 3 내지 8원의 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 R30, -C(=O)ORE, -C(=O)NRE, -C(O)RE, -ORE및 -S(O)mRE(여기서 m은 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  75. 제 74항에 있어서, 하기 화학식으로 표시됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식에서, R5는 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
  76. 제 75항에 있어서, W가 페닐, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜을 나타내고, 이들 각각은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  77. 제 76항에 있어서, R1및 R2가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 헤테로시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  78. 제 1항 또는 제 73항에 따른 화합물 또는 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  79. GABAA수용체를 발현시키는 세포를, 세포의 전기생리학을 검출가능하게 변경시키기에 충분한 농도의 제 1항 또는 제 78항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기에서 세포의 전기생리학의 검출가능한 변경은 GABAA수용체의 신호 변환 활성의 변경을 나타내는, GABAA수용체의 신호 변환 활성을 변경시키는 방법.
  80. GABAA수용체를 발현시키는 세포를, 이러한 세포의 시험관 내에서의 클로라이드 컨덕턴스를 검출가능하게 변경시키기에 충분한 농도의 제 1항 또는 제 78항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하여, GABAA수용체의 신호 변환 활성을 변경시키는 방법.
  81. 제 80항에 있어서, 세포가 이종 GABAA수용체를 재조합적으로 발현시키고, 세포의 전기생리학의 변경이 세포내 기록(recording) 또는 패치 클램프(patch clamp) 기록에 의해 검출됨을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 80항에 있어서, 세포가 동물의 생체내에서 접촉되는 신경 세포이고, 용액이 체액이며, 세포의 전기생리학의 변경이 동물 거동의 재현가능한 변화로서 검출됨을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 82항에 있어서, 동물이 사람이고, 세포가 뇌세포이며, 유체가 뇌척수액임을 특징으로 하는 방법.
  84. GABAA수용체를 발현시키는 세포를, 시험관내에서 Ro15-1788이 클로닝된 사람 GABAA수용체를 발현시키는 세포에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 농도의 제 1항 또는 제 78항에 따른 화합물 또는 염에 노출시키는 것을 포함하여, GABAA수용체의 신호 변환 활성을 변경시키는 방법.
  85. 유효량의 제 1항 또는 제 78항의 화합물 또는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 불안증, 우울증, 수면장애, 정신분열증, 주의력결핍-과다활동 장애를 치료하거나, 기억력을 증진시키는 방법.
  86. 세포 또는 조직 샘플을 제 1항 또는 제 78항에 따른 표지된 화합물 또는 염과 접촉시키고;
    세포 또는 조직 샘플을 세척하여 결합되지 않은 표지된 화합물 또는 염을 제거하고;
    세포 또는 조직 샘플내의 표지된 화합물 또는 염의 존재를 검출하는 것을 포함하여, 세포 또는 조직 샘플내의 GABAA수용체 존재를 입증하는 방법.
  87. 제 86항에 있어서, 세포 또는 조직 샘플이 조직 절편임을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 86항에 있어서, 표지된 화합물 또는 염이 방사선활성 표지, 또는 직접적 또는 간접적 발광 표지를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  89. 제 86항에 있어서, 샘플 중의 표지 화합물량 또는 염량의 각 측정이 자동방사선 사진을 판독함으로써 수행되고, 비교가 자동방사선 사진의 노출 밀도를 비교함으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  90. 용기내에 제 1항 또는 제 78항의 약제 조성물을 포함하며;
    불안증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제 조성물의 사용 설명서, 우울증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제 조성물의 사용 설명서, 수면 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제 조성물의 사용 설명서, 정신분열증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제 조성물의 사용 설명서 및 주의력결핍-과다활동 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제 조성물의 사용 설명서 중 하나 이상을 추가로 포함하는 패키징된 약제 조성물.
  91. 용기에 제 1항 또는 제 78항의 약제 조성물을 포함하며;
    알츠하이머 치매를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제 조성물의 사용 설명서 또는 환자의 기억력을 증진시키기 위한 약제 조성물의 사용 설명서 중 하나 이상을 추가로 포함하는 패키징된 약제 조성물.
  92. 불안증, 우울증, 수면장애, 정신분열증 또는 주의력결핍-과다활동 장애를 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 또는 제 78항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  93. 기억력 증진용 약제를 제조하기 위한 제 1항 또는 제 78항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  94. 제 1항 또는 제 78항에 있어서, 4℃에서 0.05M Tris HCl 완충액 중에 있는 랫트 피질 조직으로부터의3H-플루마제닐(Flumazenil)의 변위(displacement)를 측정하는 GABAA수용체 결합 검정에서, 화합물의 Ki가 1마이크로몰 이하임을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 94항에 있어서, GABAA수용체 결합 검정에서, 화합물의 Ki가 100나노몰 이하임을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 94항에 있어서, GABAA수용체 결합 검정에서, 화합물의 Ki가 10나노몰 이하임을 특징으로 하는 화합물.
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